ES2290345T3 - Compuestos heterociclicos y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos heterociclicos y metodos de uso. Download PDF

Info

Publication number
ES2290345T3
ES2290345T3 ES02787747T ES02787747T ES2290345T3 ES 2290345 T3 ES2290345 T3 ES 2290345T3 ES 02787747 T ES02787747 T ES 02787747T ES 02787747 T ES02787747 T ES 02787747T ES 2290345 T3 ES2290345 T3 ES 2290345T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
hydrogen
benzenesulfonyl
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02787747T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Thomas Bach
Prasad Koteswara Kapa
George Tien-San Lee
Eric M. Loeser
Michael Lloyd Sabio
James Lawrence Stanton
Thalaththani Ralalage Vedananda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2290345T3 publication Critical patent/ES2290345T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula en donde L es radical en el cual R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio; R3 es hidrógeno o arilo; o R2 y R3 combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los cuales están únicos forman un anillo de 5 a 7 miembros; n es cero o un entero desde 1 hasta 2; Y es hidrógeno; o Y y R2 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están únicos forman un enlace siempre que n sea 1; R4 es hidrógeno.

Description

Compuestos heterocíclicos y métodos de uso.
La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con métodos para tratar condiciones asociadas con las familias del Receptor Retinoide X (RXR) y del Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisomas (PPAR) con los tres subtipos PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma.
Las solicitudes de patente del estado del arte WO 92 03423 A, WO 00 50418, WO 00 35442, WO 99 00387, WO 99 32466, EPA-0 557 843 y EP-A-0 769 498, describen compuestos que están estructuralmente relacionados con la presente fórmula (I), pero que no caen dentro de la definición de la presente fórmula (I).
El problema a ser resuelto por la presente solicitud es la provisión de compuestos adicionales útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con las familias del Receptor Retinoide X (RXR) y el Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisomas (PPAR) con los tres subtipos PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma. Ninguno de los documentos anteriormente mencionados está dirigido a un problema técnico de este tipo.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula
1
en donde
L es
2
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio;
R_{3} es hidrógeno o arilo; o
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los cuales están únicos forman un anillo de 5 a 7 miembros;
n es cero o un entero desde 1 hasta 2;
Y es hidrógeno; o
Y y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están únicos forman un enlace siempre que n sea 1;
R_{4} es hidrógeno; o
R_{4} y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un enlace siempre que n sea 1, y R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un enlace; o
L es
3
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo;
R'' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o halógeno;
m es un entero desde 1 hasta 2;
Y es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno; o
R_{4} y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un enlace siempre que m sea 1;
R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, aralquilo o heteroaralquilo; o
R y R' combinados juntos forman un grupo metilendioxi siempre que R y R' estén unidos a átomos de carbono adyacentes entre sí; o
R y R' combinados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros siempre que R y R' estén unidos a átomos de carbono adyacentes entre sí; o
R-C y R'-C pueden ser independientemente reemplazados por nitrógeno;
X es -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en donde Z es un enlace, O, S, S(O), S(O)_{2}, -C(O)- o -C(O)NR_{5}- en el cual
R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo;
p es un entero desde 1 hasta 8;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es -O(CH_{2})_{r}- o -S(CH_{2})_{r}- en el cual r es cero o un entero desde 1 hasta 8; o
Q es -O(CH_{2})_{1-8}O-, -S(CH_{2})_{1-8}O-, -S(CH_{2})_{1-8}S-, -C(O)- o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, que pueden estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos, y en donde,
alquilo opcionalmente sustituido se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tiene de 1 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más de los grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidina y heterociclilo;
alquilo inferior se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono;
alquileno se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectados por enlaces sencillos que pueden ser sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo o alcoxi inferiores;
cicloalquilo se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados entre alquilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo y arilsulfonilo, sulfonamido, y heterociclilo;
arilo se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tal como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados entre alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquilo y arilsulfonilo, sulfonamido, y heterocicloilo;
heterociclilo o heterociclo, se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático completamente saturado o insaturado opcionalmente substituido, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de los siguientes:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halo;
(d)
oxo (esto es = O);
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino opcionalmente sustituidos;
(f)
alcoxi;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxi;
(i)
heterociclooxi;
(j)
alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfonamido, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoarilo o sulfonamidodialquilo;
(o)
arilo;
(p)
alquilcarboniloxi;
(q)
arilcarboniloxi;
(r)
ariltio;
(s)
ariloxi;
(t)
alquiltio;
(u)
formilo;
(v)
carbamoilo;
(w)
aralquilo; o
(x)
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino o halo.
En otro aspecto la presente invención prevé el uso de compuestos de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para tratar condiciones mediadas por la actividad del receptor PPAR en mamíferos. Tales condiciones incluyen dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedades inflamatorias del intestino), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y la prevención de condiciones en las cuales están implicadas el deterioro de la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia y resistencia a la insulina, tal como la diabetes tipo 1 y tipo 2 y el Síndrome X. Se prefieren los compuestos de la invención que sean agonistas dobles de los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma.
La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos, con las composiciones farmacéuticas que los contiene, con los métodos para preparar los compuestos y con el uso de compuestos de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para tratar condiciones mediadas por las familias RXR y PPAR, incluida la activación de los PPAR, utilizando tales compuestos. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con ligandos para otros receptores nucleares que se sabe que forman complejos heterodiméricos con los receptores
RXR.
Además, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos heterocíclicos de la invención para el tratamiento de las condiciones mencionadas aquí anteriormente.
Más abajo se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir a los compuestos de la presente invención. Estas definiciones aplican a los términos de acuerdo a como se los utiliza a todo lo largo de las especificaciones y de las reivindicaciones a menos que se los limite de otra forma en casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor, por ejemplo, en donde un punto de unión de un cierto grupo se limite a un átomo específico dentro de ese grupo, el punto de unión se define por medio de una flecha en el átomo específico.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo no sustituidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo incluido indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y similares.
El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo como se describió anteriormente que tienen de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los anteriores grupos alquilo que tienen al menos dos átomos de carbono y además contienen un doble enlace carbono-carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los anteriores grupos alquilo que tienen al menos dos átomos de carbono y contienen además un triple enlace carbono-carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un Puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectados por medio de enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})_{x}- en donde x es 1 a 6), que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo o alcoxi inferiores.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo y arilsulfonilo, sulfonamido, heterociclilo y similares.
Los ejemplos de grupos de hidrocarburos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los ejemplos de grupos de hidrocarburos bicíclicos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Los ejemplos de grupos de hidrocarburos tricíclicos incluyen adamantilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-.
El término "acilo" se refiere a alcanoilo, aroilo, heteroaroilo, arilalcanoilo o heteroarilalcanoilo.
El término "alcanoilo" se refiere a alquilo-C(O)-.
El término "alcanoiloxi" se refiere a alquilo-C(O)-O-.
El términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a alquilo-NH- y (alquilo)_{2} N-, respectivamente.
El término "alcanoilamino" se refiere a alquilo-C(O)-NH-.
El término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-.
El término "alquilaminotiocarbonilo" se refiere a alquilo-NHC(S)-.
El término "trialquilsililo" se refiere a (alquilo)_{3}Si-.
El término "trialquilsililoxi" se refiere a (alquilo)_{3}SiO-.
El término "alquiltiono" se refiere a alquilo-S(O)-.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquilo-S(O)_{2}-.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquilo-O-C(O)-.
El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquilo-O-C(O)O-.
El término "carbamoil" se refiere a alquilo-NHC(O)-, (alquilo)_{2}NC(O)-, arilo-NHC(O)-, alquilo(arilo)-NC(O)-, heteroarilo-NHC(O)-, alquilo(heteroarilo)-NC(O)-, aralquilo-NHC(O)- y alquilo(aralquilo)-NC(O)-.
El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, grupos bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido por uno a cuatro sustituyentes, tales como alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquilo y arilsulfonilo, sulfonamido, heterocicloilo y similares.
El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe bajo arilo.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo.
El término "aralquiltio" se refiere a aralquilo-S-.
El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxi.
El término "arilsulfonilo" se refiere a arilo-S(O)_{2}-.
El término "ariltio" se refiere a arilo-S-.
El término "aroilo" se refiere a arilo-C(O)-.
El término "aroilamino" se refiere a arilo-C(O)-NH-.
El término "ariloxicarbonilo" se refiere a arilo-O-C(O)-.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático completamente saturado o insaturado opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente también estar oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfoxido, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen indolilo, dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo y similares.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
El término "heterociclilo" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 ó 3 de los siguientes:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halo;
(d)
oxo (esto es = O);
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino opcionalmente sustituidos;
(f)
alcoxi;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxi;
(i)
heterociclooxi;
(j)
alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfonamido, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoarilo o sulfonamidodialquilo;
(o)
arilo;
(p)
alquilcarboniloxi;
(q)
arilcarboniloxi;
(r)
ariltio;
(s)
ariloxi;
(t)
alquiltio;
(w)
formilo;
(x)
carbamoil;
(w)
aralquilo; o
(x)
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino o halo.
El término "heterociclooxi" denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzofurilo y similares; opcionalmente disustituido, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo.
El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroarilo-S(O)_{2}-.
El término "heteroaroilo" se refiere a heteroarilo-C(O)-.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alquilo.
Abarcados por la invención están los derivados de prodrogas, por ejemplo, cualquiera de los derivados de un éster de una prodroga farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de la invención que se pueden convertir por medio de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los ácidos carboxílicos libres.
Los ejemplos de tales ésteres de los ácidos carboxílicos son preferiblemente ésteres inferiores de alquilo, ésteres de cicloalquilo, ésteres inferiores de alquenilo, bencil ésteres, ésteres inferiores de alquilo mono o disustituidos, por ejemplo, los ésteres inferiores de alquilo \omega-(amino, mono o dialquilamino inferiores, carboxi, alcoxicarbonilo inferiores), los ésteres inferiores de alquilo \alpha-(alcanoiloxi inferiores, alcoxicarbonilo inferiores o dialquilaminocarbonilo inferiores), tales como el pivaloiloxi-metil éster, y similares convencionalmente utilizados en el arte.
Los compuestos de la invención que dependen de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diastereoisómeros resultantes, los isómeros ópticos, esto es, los enantiómeros, y los isómeros geométricos están incluidos en la presente invención.
Los compuestos preferidos de la fórmula I en donde
X es -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en donde Z es un enlace, O, S, -C(O)- o -C(O)NR_{5}- en los cuales
R5 es hidrógeno, alquilo o aralquilo;
p es un entero desde 1 a 8;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es -O(CH_{2})_{r}- o -S(CH_{2})_{r}- en los cuales r es cero o un entero desde 1 a 8; o
Q es -O(CH_{2})_{1-8}O-, -S(CH_{2})_{1-8}O-, -S(CH_{2})_{1-8}S-, -C(O)- o -C(O)NR_{6}- en los cuales R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, que pueden estar opcionalmente sustituidos o pueden contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
en donde
L es
5
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R_{2} y R_{3} son hidrógeno; o
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un anillo de 6 miembros;
n es cero o un entero desde 1 a 2;
Y es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno; o
L es
6
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R'' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o halógeno;
m es un entero desde 1 a 2;
Y es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno;
R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6}; o
R y R' combinados forman ambos un grupo metilendioxi siempre que R y R' estén únicos a átomos de carbono adyacentes entre sí;
Z es un enlace, O, S o -C(O)NR_{5}- en el cual R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo;
p es un entero desde 1 a 5;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es -O(CH_{2})_{r}- o -S(CH_{2})_{r}- en los cuales r es cero; o
Q es -C(O)- o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Más preferidos son los compuestos de la fórmula IA en donde
L es
7
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
n es cero o un entero desde 1 a 2; o
L es
8
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R'' es hidrógeno;
m es un entero desde 1 a 2;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
R' es hidrógeno;
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 5;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es O, S o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- en los cuales R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Los más preferidos son los compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
L es
10
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
n es cero o 1; o
L es
11
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
m es 1;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6;
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 5;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p es 1; o
Q es O, S o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- en los cuales R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Más preferidos son los compuestos de fórmula IB en donde
L es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno; y n es cero o 1;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 4;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p es 1; o
Q es O o S;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de fórmula IB en donde
L es
13
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 4;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p es 1; o
Q es O o S;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Más preferidos son también los compuestos de fórmula IB en donde el centro asimétrico en el radical L está en la configuración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Más preferidos son también los compuestos de fórmula IB, designados como el grupo A, en donde
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es O o S;
p es 2;
Q es a -NR_{6}- en el cual R_{6} es un alquilo inferior;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Se prefieren los compuestos en el grupo A en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Más preferidos son también los compuestos de fórmula IB, designados como el grupo B, en donde
R1 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace;
p es 2;
Q es a -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es un alquilo opcionalmente sustituido;
\global\parskip1.000000\baselineskip
W es arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Se prefieren los compuestos en el grupo B en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Más preferidos son también los compuestos de fórmula IB, designados como el grupo C, en donde
R1 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 2 a 3;
Q es O o S;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Los preferidos son los compuestos en el grupo C en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Otro grupo preferido de compuestos en el grupo C son los compuestos
en donde
W se selecciona del grupo que consiste de:
14
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Más preferidos son también los compuestos de fórmula IB, designados como el grupo D, en donde
R1 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es O o S;
p es un entero desde 1 a 2;
Q es un enlace;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Los preferidos son los compuestos en el grupo D en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Otro grupo preferido de compuestos en el grupo D son los compuestos en donde W se selecciona del grupo que consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Aún otro grupo preferido de compuestos en el grupo D son también los compuestos, en donde
R1 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es O o S;
p es 2;
Q es un enlace;
W se selecciona del grupo que consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
16
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
Modalidades particulares de la invención son:
Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-methil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluoromethil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(4-{3-[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-propoxi}-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(4-{2-[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-etoxi}-bencenosulfonil)-pirrolidine-2-carboxíli-
co;
(R)-1-{3-Methoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidine-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-propil-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carbo-
xílico;
Ácido (R)-1-[4-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-propil-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-car-
boxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-
carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2, 3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-
carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-in-
dol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-propil-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-in-
dol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-
1H-indole-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; y
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carbo-
xílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-in-
dol-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un enantiómero de los mismos; o una mezcla de enantiómeros de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, especialmente sales catiónicas tales como las sales de metal alcalino o alcalinotérreo, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como las sales de amonio, tales como las sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris-(hidroximetil)-metilamonio.
Similarmente, las sales de adición ácida, tal como de ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maléico, probablemente son proveidas como un grupo básico, tal como piridilo, constituyen parte de la estructura.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar arrancando con análogos de ácido sulfónico de la fórmula
19
en el cual R y R' tienen los significados dados aquí, X' representa X como se definió aquí, o X' es un grupo convertible en X. Los compuestos de fórmula II pueden ser tratados primero con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para formar cloruros de sulfonilo de la fórmula
20
en donde R, R' y X' tienen el significado dado aquí anteriormente, utilizando las condiciones de reacción descritas aquí, o utilizando condiciones bien conocidas en el arte.
Los cloruros de sulfonilo de fórmula III en donde R, R' y X' tienen el significado dado aquí anteriormente pueden reaccionar entonces con aminas de la fórmula
21
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, Y, R'' y m tienen el significado dado aquí, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina en un solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano para obtener compuestos de la fórmula
22
en donde R, R' y X' tienen el significado dado aquí anteriormente y L representa
23
radical en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, Y, R'' y m tienen el significado dado aquí anteriormente. Las aminas de fórmula IV y V se pueden obtener por medio de los métodos descritos aquí o de modificaciones de los mismos, o por métodos conocidos en el arte.
Los compuestos de fórmula I' en donde X' representa X como se define aquí se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula I' en donde X' es un grupo convertible en X utilizando los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o utilizando métodos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, compuestos de fórmula I' en los cuales X' es benciloxi se pueden convertir primero en compuestos de la fórmula
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R' y L tienen el significado dado aquí anteriormente, por ejemplo, por reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un solvente polar orgánico, tal como acetato de etilo o etanol. Los fenoles resultantes de la fórmula VI pueden ser tratados entonces con un agente de alquilación de la fórmula
(VII)Lg-(CH_{2})_{p}-Q-W
en donde p, Q y W tienen el significado que se definió aquí y Lg representa un grupo saliente tal como bromo, cloro o trifluorometanosulfonato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano para formar compuestos de fórmula I' en los cuales X' es -O-(CH_{2})_{p}-Q-W y p, Q y W tienen el significado que se definió aquí.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I' en donde X' es -O-(CH_{2})_{p}-Q-W, y p, Q y W que tienen el significado según se definió aquí se pueden obtener a partir de los análogos del ácido sulfónico de fórmula II en los cuales X' es hidroxilo, y R y R' tienen el significado según se definió aquí, por medio de la conversión de un compuesto de fórmula II en su sal de metal dialcalino, por ejemplo, una sal disódica, utilizando una base acuosa, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, en un solvente polar, tal como 1,4-dioxano, seguido por tratamiento con un agente de alquilación de fórmula VII en donde p, Q y W tienen el significado según se definió aquí y Lg representa un grupo saliente, tal como bromo, cloro o trifluorometanosulfonato para formar compuestos de la fórmula
25
en donde R, R', p, Q y W tienen el significado según se definió aquí.
Los compuestos de fórmula VIII en donde R, R', p, Q y W que tienen el significado según se definió aquí se pueden tratar con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para producir cloruros de sulfonilo de la fórmula
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R', p, Q y W tienen el significado según se definió aquí. Los cloruros de sulfonilo de fórmula IX pueden reaccionar con las amines de fórmulas IV o V, o las sales de adición ácida de las mismas, en las cuales R_{1} es hidrógeno, y R_{2}, R_{3}, n, Y, R'' y m tienen los significados según se definió aquí, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio acuoso en un solvente polar, tal como 1,4-dioxano para formar compuestos de fórmula I' en los cuales X' es -O-(CH_{2})_{p}-Q-W y p, Q y W tienen los significados definidos aquí.
En forma similar, los compuestos de fórmula I' en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí anteriormente, y X' es tiol se pueden convertir en compuestos de fórmula I' en los cuales X' es -S-(CH_{2})_{p}-Q-W. Por ejemplo, tioles de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' que tienen los significados según se definió aquí pueden ser dimerizados por medio de métodos bien conocidos en el arte para formar disulfuros de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' tienen los significados según se definió aquí.
Los compuestos de fórmula XI en donde R y R' tienen los significados según se definió aquí se pueden convertir en los análogos bis sulfonilcloruro de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' tienen los significados según se definió aquí, por medio de tratamiento con ácido clorosulfónico en un solvente inerte, tal como diclorometano seguido por hidrólisis básica utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso. Las sales disódicas resultantes pueden ser tratadas entonces con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para formar cloruros de sulfonilo de fórmula XII.
Los cloruros de sulfonilo de fórmula XII en donde R y R' tienen los significados según se definió aquí pueden reaccionar con aminas de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, Y, R'' y m tienen los significados según se definió aquí, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina en un solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano para producir disulfuros de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' tienen los significados según se definió aquí anteriormente y L representa
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
radical en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, Y, R'' y m tienen los significados según se definió aquí anteriormente.
Los disulfuros de fórmula XIII en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí se pueden reducir a tioles de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí anteriormente, por medio de tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio o trifenilfosfina en un solvente polar, tal como etanol o tetrahidrofurano, respectivamente.
Los tioles de fórmula XIV pueden ser tratados entonces con un agente de alquilación de la fórmula
(VII)Lg-(CH_{2})_{p}-Q-W
en donde p, Q y W tienen los significados según se definió aquí y Lg representa un grupo saliente, tal como bromuro, cloruro o trifluorometanosulfonato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano para formar compuestos de fórmula I' en los cuales X' es -S-(CH_{2})_{p}-Q-W, y p, Q y W tienen los significados definidos aquí.
Preferiblemente, el agente de alquilación de fórmula VII se lo selecciona del grupo en donde p es un entero desde 2 a 5, Q es O, Lg es cloruro o bromuro y W es
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o el agente de alquilación de fórmula VII se lo selecciona del grupo en donde p es 1 a 2, Q es un enlace, Lg cloruro o bromuro y W es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\newpage
o el agente de alquilación de fórmula VII se lo selecciona del grupo en donde p es 2, Q es un enlace, Lg cloruro o bromuro y W es
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes de alquilación de fórmula VII se los puede preparar utilizando los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o utilizando métodos conocidos en el arte, por ejemplo, 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol y 4-clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-oxazol se los puede preparar utilizando los métodos descritos en la Solicitud Internacional de Patente PCT No. WO 00/64888 o de acuerdo con J. Med. Chem., Vol. 43, páginas 995-1010 (2000). El 1-(3-bromopropoxi)-4-fenoxi-2-propilbenceo se lo puede preparar como se describe en la Solicitud Internacional de Patente PCT No. WO 00/78312.
Preferiblemente, los agentes de alquilación de fórmula VII tienen la fórmula
37
en donde R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o arilo, se los puede preparar por tratamiento de un compuesto de la fórmula
38
en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados como se definió para la fórmula VIIa, con un agente de cloración, tal como el oxicloruro de fósforo (POCl_{3}), en acetonitrilo. Es esencial que la reacción se lleve a cabo en acetonitrilo con el propósito de obtener agentes de alquilación de fórmula VIIa con alto rendimiento y pureza química, esto es, los agentes de alquilación de fórmula VIIa se obtienen de acuerdo al presente método con alta regioselectividad, preferiblemente superior al 99% de selectividad. La cloración se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente, por ejemplo, a temperatura del laboratorio.
Los compuestos de fórmula VIIb se pueden preparar por medio de condensación de un aldehído de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados como se definió para la fórmula VIIb, con la 2,3-butadiona monooxima de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido clorhídrico gaseoso y un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o ácido acético, preferiblemente ácido acético glacial, para producir compuestos de fórmula VIIb en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados según se definió aquí anteriormente.
En una modalidad preferida, el agente de alquilación de fórmula VIIa es 4-clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol.
Alternativamente, los fenoles de fórmula VI y los tioles de fórmula XIV pueden reaccionar también con alcoholes de la fórmula
(VII')HO-(CH_{2})_{p}-Q-W
en donde p, Q y W tienen los significados definidos aquí, bajo las condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, para producir compuestos de fórmula I' en los cuales X' es -O-(CH_{2})_{p}-Q-W o -S-(CH_{2})_{p}-Q-W, respectivamente, y p, Q y W tienen los significados según se definió aquí. Los alcoholes de fórmula VII'' se pueden preparar por medio de los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o por medio de métodos bien conocidos en el arte.
Los compuestos de fórmula I' en donde X' es -(CH_{2})_{p}-Q-W, y p y W tienen los significados según se definió aquí y Q representa O o S, se pueden obtener por medio de reacción de compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R' y p tienen los significados según se definió aquí anteriormente, y Pg representa un grupo de protección, tal como acilo, por ejemplo, acetilo o alcoxicarbonilo inferior, con ácido clorosulfónico en un solvente inerte, tal como diclorometano seguido por un tratamiento posterior con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para producir sulfonil cloruros de la fórmula
42
en donde R, R', p y Pg tienen los significados según se definió aquí anteriormente.
Los sulfonil cloruros de fórmula XVI se pueden acoplar con aminas de fórmula VI o V como se describió aquí anteriormente para formar compuestos de la fórmula
43
en donde R, R', p, Pg y L tienen el significado según se definió aquí. La remoción posterior del grupo de protección utilizando base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso en un solvente polar, tal como metanol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, en particular cuando Pg es acetilo, produce alcoholes de la fórmula
44
en donde R, R', p y L tienen los significados según se definió aquí.
Los alcoholes de fórmula XVIII se pueden acoplar con fenoles de fórmula W-OH o con tioles de fórmula W-SH, por ejemplo, bajo condiciones de Mitsunobu, para formar compuestos de fórmula I' en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí, y X' representa -(CH_{2})_{p}-Q-W, en la cual p y W tienen los significados según se definió aquí, y Q es O o S, respectivamente.
Alternativamente, los alcoholes de fórmula XVIII se pueden convertir en compuestos de la fórmula
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R', p y L tienen los significados según se definió aquí y Lg representa a un grupo saliente, tal como cloruro, bromuro o trifluorosulfonato, utilizando los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o utilizando métodos bien conocidos en el arte. La reacción posterior con fenoles de fórmula W-OH o tioles de fórmula W-SH en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, o de hidruro de sodio en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano produce compuestos de fórmula I' en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí, y X' representa -(CH_{2})_{p}-Q-W, en la cual p y W tienen los significados según se definió aquí, y Q es O o S, respectivamente.
Los compuestos de fórmula I' en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí, y X' representa -C(O)NR_{5}-(CH_{2})_{p}-Q-W, y R_{5}, p, Q y W tienen los significados definidos aquí, se pueden preparar por medio de reacción de un derivado activado de un ácido carboxílico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
46
en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí y R_{1} es un alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, con aminas o sales de adición ácida de las mismas de la fórmula
(XXI)R_{5}-NH-(CH_{2})_{p}-Q-W
en donde R_{5}, p, Q y W tienen los significados según se definió aquí. Los ácidos carboxílicos de fórmula XX y las aminas de fórmula XXI se pueden preparar utilizando los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o utilizando métodos conocidos en el arte.
En forma similar, los compuestos de fórmula I' en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí, y X' representa -Z-(CH_{2})_{p}-C(O)NR_{6}-W, y Z, p, R_{6} y W tienen los significados según se definió aquí, se pueden preparar por medio de la reacción de un derivado activado de un ácido carboxílico de la fórmula
47
en donde R, R', L, Z y p tienen los significados según se definió aquí y R_{1} es un alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, con amines o sales de adición ácida de las mismas de la fórmula
(XXIII)R_{6}-NH-W
en donde R_{6} y W tienen los significados según se definió aquí. Los ácidos carboxílicos de fórmula XXII y las aminas de fórmula XXIII se pueden preparar utilizando los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o utilizando métodos conocidos en el arte.
En el proceso citado aquí, los derivados activados de ácidos carboxílicos, por ejemplo, aquellos de fórmulas XX y XXII, incluyen cloruros ácidos, bromuros y fluoruros, anhídridos mezclados, ésteres de alquilo inferiores y ésteres activados de los mismos, y aductos formados con agentes de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato y similares. Los anhídridos mezclados son preferiblemente aquellos del ácido piválico, o hemiésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tal como análogos de etilo o isobutilo. Los ésteres activados incluyen, por ejemplo, ésteres de succinimida, de ftalimida o de 4-nitrofenilo. La reacción de un derivado activado de un ácido carboxílico, por ejemplo, aquellos de fórmulas XX o XXII, con una amina, por ejemplo, aquellas de fórmulas XXI o XXIII, respectivamente, se pueden llevar a cabo en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina en un solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. Los ácidos carboxílicos de fórmulas XX y XXII se pueden convertir en sus derivados activados utilizando métodos descritos aquí o en el estado del arte.
Los compuestos de fórmula I' en donde R, R' y L tienen los significados según se definió aquí, y X' representa -Z-(CH_{2})_{p}-NR_{5}C(O)-W, -Z-(CH_{2})_{p}-NR_{5}C(O)NH-W o -Z-(CH_{2})_{p}-NR_{5}C(O)O-W, y Z, p, R_{5} y W tienen los significados según se definió aquí, se pueden obtener por reacción de las aminas de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R', Z, p, R_{5} y L tienen los significados según se definió aquí, y R_{1} es un alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, con un agente de derivatización en N, tal como un derivado del ácido carboxílico activado, un isocianato o un cloroformato, respectivamente, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina en un solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. Las aminas de fórmula XXIV se pueden preparar utilizando los métodos descritos aquí o modificaciones de los mismos, o utilizando métodos conocidos en el arte.
Los compuestos de fórmula I' en la cual R, R', L y X' tienen los significados según se definió aquí, y R_{1} es un alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo se pueden convertir en compuestos de la fórmula I' en el cual R_{1} es hidrógeno utilizando las condiciones de reacción descritas aquí o modificaciones de las mismas, o utilizando métodos conocidos en el arte, por ejemplo, compuestos de fórmula I' en los cuales R_{1} es alquilo inferior, tal como metilo o etilo, pueden ser tratados con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio o de potasio; en un solvente polar, tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano para producir compuestos de fórmula I' en los cuales R, R', L y X' tienen los significados según se definió aquí, y R_{1} es hidrógeno.
Los compuestos de partida y los intermedios que son convertidos a los compuestos de la invención en una forma descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tal como los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo, están opcionalmente protegidos por grupos de protección convencionales que son comunes en química orgánica preparativa. Los grupos protegidos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo son aquellos que pueden ser convertidos bajo condiciones suaves en grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo libres sin destruir la estructura molecular o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas.
El propósito de introducir grupos de protección es proteger los grupos funcionales de reacciones indeseadas con componentes de reacción bajo las condiciones utilizadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y la escogencia de grupos de protección para una reacción particular es conocida por aquellos capacitados en el arte y depende de la naturaleza del grupo funcional que se va a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), de la estructura y de la estabilidad de la molécula de la cual el sustituyente es una parte y de las condiciones de reacción.
Los grupos de protección conocidos que reúnen estas condiciones y su introducción y remoción son descritos, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan a cabo de acuerdo a métodos estándar, en presencia o en ausencia de diluyente, preferiblemente tal como aquellos que son inertes con los reactivos y son solventes de los mismos, o catalizadores, que condensan a dichos otros agentes respectivamente y/o en atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas (preferiblemente en o cerca de el punto de ebullición de los solventes utilizados), y a presión atmosférica o súper atmosférica. Los solventes preferidos, catalizadores y las condiciones de reacción se exponen en los Ejemplos ilustrativos en el apéndice.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la cual un producto intermedio obtenible en cualquier etapa de la misma es utilizado como material de partida y las etapas restantes se llevan a cabo, o en el cual se forman los materiales de partida in situ bajo las condiciones de reacción, o en el cual se utilizan los componentes de la reacción en la forma de sus sales o las antípodas ópticamente puras.
Los compuestos de la invención y los intermedios pueden ser convertidos también en cualquier otro de acuerdo con métodos generalmente conocidos per se.
La invención también se relaciona con cualquiera de los nuevos materiales de partida y de los procesos para su elaboración.
Dependiendo de la escogencia de los materiales de partida y de los métodos, los compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como los isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. Los posibles isómeros anteriormente mencionados o mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta invención.
Cualquiera de las mezclas resultantes de isómeros se pueden separar sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos puros u ópticos, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, por medio de cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios se puede resolver dentro de los antípodas ópticos por medio de métodos conocidos, por ejemplo, por medio de separación de las sales diastereoisómeras de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando al compuesto ácido o básico ópticamente activo. El ácido carboxílico intermedio puede resolverse entonces en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada de las sales D- o L-(alfa-metilbencilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietilamina, brucina o estricnina). Los productos racémicos también pueden ser resueltos por medio de cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución utilizando un adsorbente quiral.
Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen ya sea en forma libre, o como una sal de los mismos si los grupos formadores de sales están presentes.
Los compuestos ácidos de la invención pueden ser convertidos en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un hidróxido acuoso de metal alcalino, convenientemente en presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de estas últimas soluciones, se pueden precipitar las sales con éteres, por ejemplo, dietil éter. Las sales resultantes se pueden convertir en compuestos libres por medio de tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también pueden ser utilizadas para purificación de los compuestos obtenidos.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en sales de adición ácida, especialmente en sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tal como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un haluro ácido; o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos alcanocarboxílicos (C_{1}-C_{4}) los cuales, por ejemplo, están sustituidos o no por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maléico o fumárico, tal como los ácidos hidroxilo-carboxílicos, por ejemplo, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tal como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tal como los ácidos alquil sulfónicos (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos que están sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maléico.
En vista de la cercana relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que un compuesto sea mencionado en este contexto, se piensa también en una sal correspondiente, dado que es posible o apropiado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluidas sus sales, se pueden obtener también en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal; administración transdérmica y parenteral en mamíferos, incluido el hombre, para el tratamiento de condiciones mediadas por receptores PPAR, in particular, PPAR\alpha y PPAR\gamma. Tales condiciones incluyen a aquellas condiciones mencionadas aquí anteriormente con respecto al tratamiento para el cual los compuestos de la presente invención pueden ser empleados. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la elaboración de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de los mismos junto con o en mezcla con excipientes o portadores adecuados ya sea para aplicación enteral o parenteral. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tal como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulgentes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, ellas pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo a una mezcla convencional, métodos de granulación o de recubrimiento, respectivamente, y contener aproximadamente 0,1-75%, preferiblemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un excipiente. Los excipientes adecuados incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende una pieza de soporte, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con excipientes, opcionalmente una barrera que controla la velocidad de suministro del compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se definió anteriormente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en el estado del arte. Tales agentes terapéuticos incluyen insulina, derivados de la insulina y miméticos; secretagogues de insulina tal como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida y Amaril; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonilurea, tal como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de insulina, tal como los inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B), inhibidores de la GSK3 (glicógeno sintasa quinasa-3) o ligandos del RXR; biguanidas, tal como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa, tal como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 tipo glucagón), análogos de GLP-1, tal como Exendina-4, y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV), por ejemplo isoleucin-tiazolidida; DPP728 y LAF237, agentes hipolipidémicos, tales como los inhibidores de la reductasa de la coenzima A 3-hidroxilo-3-metil-glutaril (HMG-CoA), por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina y rivastatina, inhibidores de la escualeno sintasa o FXR (receptor X del hígado) y ligandos LXR (receptor farnesoide X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente, antes o después de otros ingredientes activos, ya sea separadamente por la misma o por una ruta de administración diferente, o juntos en la misma formulación farmacéutica.
Una unidad de dosificación para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg puede contener aproximadamente entre 1 mg y 1000 mg, convenientemente aproximadamente entre 5-500 mg del ingrediente activo. La dosis terapéuticamente efectiva de compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, la edad y de la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado.
Los compuestos de la presente invención enlazan a los receptores PPAR, y por lo tanto pueden emplearse para el tratamiento de condiciones mediadas por los PPAR, en particular, PPAR\alpha y PPAR\gamma. Tales compuestos pueden ser empleados por lo tanto para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedades inflamatorias del intestino), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. En particular, Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en mamíferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y prevención de condiciones en las cuales están implicadas el deterioro de la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia y resistencia a la insulina, tal como la diabetes tipo 1 y tipo 2 y el Síndrome X.
Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en ensayos in vitro y in vivo, utilizando mamíferos adecuados, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Dichos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo ya sea entéricamente, parenteralmente, convenientemente en forma intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosis in vitro puede estar aproximadamente en el rango de concentraciones entre 10^{-5} molar y 10^{-10} molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en un rango que depende de la ruta de administración, aproximadamente entre 1 y 500 mg/kg, preferiblemente aproximadamente entre 5 y 100 mg/kg.
Los compuestos de la invención enlazan a los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma y por lo tanto pueden ser empleados como agonistas duales de los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma en mamíferos.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención puede ser evaluada por medio de los métodos siguientes o de los métodos bien descritos en el estado del arte:
El enlazamiento funcional in vitro a los receptores PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma se determina de la siguiente manera:
Los ensayos de enlazamiento funcional para los receptores PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma son una variación del ensayo del ligando receptor dependiente del coactivador (CARLA) (ver Krei y colaboradores, "Fatty Acids, Eicosanoids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay", Molecular Endocrinology, Vol. 11, páginas 779-791 (1997)). El presente ensayo CARLA utiliza un método de detección TR-FRET previamente revisado (ver Hemmila, "LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTS", J. Biomol. Screening, Vol. 4, páginas 303-307 (1999); Mathis, "HTRF Technology", J. Biomol. Screening, Vol. 4, páginas 309-313 (1999)). Todos los ensayos incluyeron 3 nM de las proteínas de fusión glutationa-S-transferasa (GST) de cualquier dominio de enlazamiento del ligandos hPPAR\alpha (LBD) (aminoácidos 167-468) (GST-hPPAR\alpha LBD), GST-hPPAR\delta LBD (aminoácidos 139-442) o GST-hPPAR\gamma LBD (aminoácidos 175-476); anticuerpo anti-GST marcado con Eu 3 nM (Wallac); péptido coactivador-1 del receptor esteroide (SRC-1) biotinilado 30 nM (un péptido biotinilado N-terminal, CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS, derivado de los aminoácidos 676-700 de SRC-1); y aloficocianina marcada con estreptavidina 10 nM (APC; Prozime). El enlazamiento de un ligando a PPAR LBD altera la conformación del LBD y le permite al péptido SRC-1 biotinilado enlazarse. Esto pone al anticuerpo anti-GST marcado con Eu y al ACP marcado con estreptavidina en estrecha proximidad, facilitando así la transferencia de energía de fluorescencia. El péptido SRC-1 biotinilado se prepara por medio de métodos estándar de síntesis de péptidos en fase sólida. Los LBD de GST-PPAR se expresan en los vectores pGEX (Amersham Pharmacia) en la cepa BL21 de E. coli (DE3) utilizando condiciones de expresión estándar a 18ºC. En algunos casos los LBD de GST-PPAR se coexpresan con groESL. Las proteínas de fusión GST se purifican sobre columnas de afinidad de sefarosa con glutationa (Amersham Pharmacia) utilizando el método descrito por el fabricante. El amortiguador del ensayo contenía Tris 50 mM pH 7,4, KCl 50 mM, BSA al 0,1% y DTT 1 mM (ditiotreitol). El ensayo se lleva acabo en placas de 96 pozos con la mitad del área negra en un volumen final de 25 mL. Después de mezclar todos los componentes, se deja la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente antes de leer la señal de TR-FRET (Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta contra el Tiempo) sobre un lector de placas Wallac Victor 2 (midiendo la relación de señales a 665 nM y 620 nM). Los valores de EC_{50} se estiman con el programa incluido XL Fit de Excel (ID Business Solutions, Guildford, Surrei, UK) utilizando una ecuación logística de 4 parámetros.
La disminución in vivo de la actividad de la glucosa y de la insulina se puede evaluar de la siguiente manera:
Se alojan ratones macho adultos C57BL ob/ob (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) de 11 semanas de edad a razón de seis por jaula en un salón con ciclo de luz invertido (luz desde las 6:00 p.m. hasta las 6:00 a.m.) y se les da acceso a alimento para roedor de Purina y agua a placer. El día 1, se toman muestras de sangre de la cola a las 8:00 am y se determinan los niveles de glucosa en plasma. Se distribuyen los animales en forma aleatoria a los grupos de control y con el compuesto. Se enfrentaron los valores medios de glucosa en plasma de los grupos. Se dosifican entonces en forma oral los animales con el vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5% con Tween-80 al 0,2%) o con los compuestos (a razón de 30 mg/kg) en el vehículo. Los ratones se dosifican diariamente durante un total de 3 días. El día 4, se toman muestras de sangre basal. Se analizan las concentraciones de glucosa en las muestras de plasma utilizando un Analizador Bioquímico de Canal Dual YSl2700 (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) y las concentraciones de insulina utilizando un ensayo de ELISA.
Como ilustración de la invención, el compuesto del Ejemplo 1 demuestra un EC_{50} de aproximadamente 27 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\alpha, un EC_{50} de aproximadamente 23 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\gamma, y un EC_{50} de aproximadamente 173 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\delta; el compuesto del Ejemplo 5-10 demuestra un EC_{50} de aproximadamente 3 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\alpha, un EC_{50} de aproximadamente 3 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\gamma, y un EC_{50} de aproximadamente 1250 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\delta; y el compuesto del Ejemplo 6-39 demuestra un EC_{50} de aproximadamente 7 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\alpha, un EC_{50} de aproximadamente 2 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\gamma, y un EC_{50} de aproximadamente 1165 nM en el ensayo de enlazamiento del receptor PPAR\delta. Además, dichos compuestos disminuyen significativamente los niveles de glucosa en suero y de insulina después de tres días con una dosis diaria de aproximadamente 30 mg/kg p.o. en los ratones ob/ob.
Los siguientes Ejemplos están encaminados a ilustrar la invención y no pretenden constituirse en limitaciones para la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se llevan a cabo a presión reducida, preferiblemente aproximadamente entre 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y de los materiales de partida se confirma por medio de métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y NMR. Las abreviaturas utilizadas son aquellas que son convencionales en el arte.
Ejemplo 1 Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
49
A. Ácido (R)-1-(4-benziloxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de ácido (R)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2,89 g, 14,5 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (37,7 mL, 37,7 mmol) en agua (79 mL) agitada a temperatura ambiente se le añade gota a gota una solución de cloruro de 4-benciloxibencenosulfonil (4,1 g, 14,5 mmol) en dioxano (104 mL). Después de completada la adición, se monitorea el pH de la mezcla de reacción y se la mantiene entre 7-8 por medio de la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso 1 N durante las siguientes 2 horas. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vierte la solución sobre hielo molido y se acidula la mezcla resultante a pH 2-3 con ácido clorhídrico acuoso 1 N (15 mL). Se extrae el producto en diclorometano (2 x 150 mL). Se lava el extracto con agua (150 mL), salmuera (150 mL), se lo seca sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO_{4}), se lo filtra y concentra para producir 5,5 g de ácido (R)-1-(4-benciloxibencenesulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un aceite: [M+1]^{+} = 410,32, [M-1]^{-} = 408,24.
B. Éster metílico del ácido (R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
Una solución del compuesto A del título, ácido (R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (5,55 g, 13,6 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,52 g, 2,7 mmol) en metanol (260 mL) se calienta bajo atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 4 horas. Se le permite a la solución permanecer durante la noche a temperatura ambiente lo cual resulta en la formación de un sólido cristalino. Se recogen los cristales por medio de filtración al vacío y se secan al alto vacío. Se obtiene una segunda cosecha de cristales a partir del licor madre que es aislada y secada al alto vacío. Se obtiene un rendimiento combinado de 3,84 g del éster metílico del ácido (R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un producto cristalino puro: [M+1]^{+} = 424,27.
C. Éster metílico del ácido (R)-1-(4-hidroxil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una suspensión del compuesto B del título, se le añade éster metílico del ácido (R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (3,00 g, 7,1 mmol) en etanol (200 mL) bajo atmósfera de nitrógeno sobre 10% de paladio sobe carbono (0,3 g). Se hidrogena la mezcla resultante a 46 psi durante 18,5 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de Celite por medio de filtración al vacío. Se concentra el filtrado al vacío para producir 1,31 g del éster metílico del ácido (R)-1-(4-hidroxil-benceno-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico que es utilizado sin purificación adicional: [M+1]^{+} = 334,22, [M-1]^{-}= 332,16.
D. Éster metílico del ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una solución del compuesto C del título, el éster metílico del ácido (R)-1-(4-hidroxil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (1,31 g, 3,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a temperatura ambiente se le añade carbonato de potasio anhidro (2,16 g, 15,6 mmol) en una porción. Después de 15 minutos, se le añade una solución de bromuro de 3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propano-1 (1,37 g, 3,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 64 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción, se diluye el filtrado con agua (150 mL) y y se extrae la mezcla resultante con éter (2 x 150 mL). Se lava el extracto orgánico con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se lo seca sobre MgSO_{4} anhidro, se lo filtra y concentra in vacuo para producir 2,32 g de éster metílico del ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico crudo. La purificación del producto crudo por cromatografía (SiO_{2}: 100 g; eluyente 30% \rightarrow 50% acetato de etilo en hexano) produjo 1,47 g del éster metílico del ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-benceno-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico puro como una goma incolora:
[M+1]^{+} = 602,49.
E. Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del compuesto D del título, el éster metílico del ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (1,47 g, 2,44 mmol) en metanol (50 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añade gota a gota hidróxido de sodio acuoso 1 N (4,9 mL, 4,9 mmol). Después de la adición completa, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de los cuales se añaden 5 mL de tetrahidrofurano para facilitar la disolución del material de partida. Se agita la mezcla durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, se reparte el residuo entre agua (50 mL) y éter (50 mL). Se separa la capa acuosa y se la acidula con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El producto se extrae en diclorometano. Se lava el extracto con salmuera, se lo seca sobre sulfato de sodio anhidro (Na_{2}SO_{4}), se lo filtra y concentra para producir 1,02 g del ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un sólido espumoso de color blanco. Se trata el sólido con etanol (1 mL) lo cual resulta en la disolución del sólido y se deja que los cristales comiencen a formarse. Se separan los cristales y se lo seca al alto vacío a 40ºC para producir 0,85 g de ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico puro: [M+1]^{+} = 588,46, [M-1]^{-} = 586,41.
Ejemplo 2 Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
50
A. Sal disódica del ácido 4-hidroxibencenosulfónico
Una solución de la sal sódica dihidratada del ácido 4-hidroxibencenosulfónico (20 g, 86 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 1 N (86 mL, 86 mmol) es agitada y calentada a 50-60ºC durante 1 hora. Se concentra la solución al vacíoa 50ºC para producir un sólido. Se suspende el sólido en tolueno anhidro y se lo concentra al vacío. Se repite este proceso dos veces. Se seca el sólido a 50ºC al alto vacío durante 18 horas para producir 21,34 g de la sal sódica del ácido 4-hidroxibencenosulfónico.
B. Sal sódica del ácido 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfónico
Una mezcla del compuesto A del título, sal sódica del ácido 4-hidroxibencenosulfónico (3,50 g, 16,1 mmol) y 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol (4,00 g, 19,3 mmol) en 20 mL de N,N-dimetilformamida es agitada y calentada bajo atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 18 horas. Se filtra la mezcla de reacción enfriada y se lava el sólido obtenido completamente con diclorometano. Se seca el sólido durante la noche para producir 1,42 g de la sal sódica del ácido 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfónico: [M+1]^{+} = 346,05, [M-1]^{-} = 344,02.
C. Cloruro de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo
A una solución de cloruro de tionilo (8,0 mL) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida agitada bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añade el compuesto B del título, la sal sódica del ácido 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfónico (1,42 g, 3,8 mmol) en una porción. La suspensión resultante se agita a 0ºC durante 10 minutos. Se remueve el baño de hielo y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añaden tres gotas más de la N,N-dimetilformamida, después de lo cual resulta una solución clara después de agitar durante una hora adicional. Se concentra la solución al vacío hasta un residuo sólido. Se reparte el residuo entre agua (20 mL) y acetato de etilo (20 mL). Se separa la capa orgánica y se la lava sucesivamente con agua (3 x 20 mL), hidróxido de sodio acuoso 0,1 N (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL). Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se la filtra y concentra al vacío pata producir un aceite que solidifica lentamente para producir 0,48 g de cloruro de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo: [M+1]^{+} = 363,99.
D. Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una solución del compuesto C del título, el clorhidrato del ácido (R)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (0,92 g, 4,6 mmol), hidróxido de sodio acuoso 1 N (12,0 mL, 12 mmol) y agua (25 mL) a temperatura ambiente se le añade gota a gota una solución del cloruro de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo (1,65 g, 4,6 mmol) en dioxano (33 mL). Después de completar la adición, se monitorea el pH de la mezcla de reacción y se lo mantiene entre 7-8 por medio de la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso 1 N durante las siguientes 2 horas. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vierte la solución sobre hielo molido y se acidula la mezcla resultante a pH 2-3 con ácido clorhídrico acuoso 1 N (11 mL). Se recolecta el precipitado que se forma, se lo lava con agua y se lo seca bajo alto vacío durante la noche para producir 1,5 g del ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico: [M+1]^{+} = 491,2, [M-1]^{-} = 489,1
Ejemplo 3 Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
51
A. Ácido 4,4'-ditiobisbencenosulfónico
A una solución de fenil disulfuro (4,36 g, 20 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0ºC se le añade gota a gota una solución de ácido clorosulfónico (4,64 g, 2,95 mL, 40 mmol) en diclorometano (60 mL). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora seguido por 1,5 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad al vacíoy se reparte el residuo entre éter dietílico y agua. Se separa la fase acuosa, se la convierte en básica con hidróxido de sodio acuoso 2 N y se la concentra al vacío hasta la mitad del volumen. La solución resultante se refrigera durante la noche. Se descarta el precipitado formado durante la noche, se concentra adicionalmente el filtrado durante la noche al vacío hasta que comienza a aparecer un sólido. Se coloca la mezcla en el refrigerador durante 2 horas. La mezcla es triatada con etanol, se filtra el sólido formado, se lo lava dos veces con etanol y se lo seca al alto vacío durante la noche a temperatura ambiente para producir 6,0 g del ácido 4,4'-ditiobisbencenosulfonico como un sólido de color blanco: [M-1]^{-} = 398,8.
B. Cloruro de 4,4'-ditiobisbencenosulfonilo
Al cloruro de tionilo (70 mL) a 0ºC se le añade el compuesto A del título, el ácido 4,4'-ditiobisbencenosulfónico (5,9 g, 14 mmol) en porciones seguido por la N,N-dimetilformamida (1,4 mL). La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad al vacío y se la trata con acetato de etilo seguido por hielo y agua. Se separa la fase orgánica, se la lava con agua, se la satura con bicarbonato de sodio y salmuera, se la seca sobre sulfato de sodio y se la concentra al vacío para producir 4,0 g del cloruro de 4,4'-ditiobisbencenosulfonilo como un sólido de dolor canela.
C. 4,4'-Ditiobis-[Ácido (R)-1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico]
A una solución del clorhidrato del ácido (R)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (4,35 g, 21,7 mmol), hidróxido de sodio acuoso 1 N (43,5 mL, 43,5 mmol) y agua (20 mL) a 0ºC se le añade gota agota una solución del compuesto B el título, el cloruro de 4,4'-ditiobisbencenosulfonilo (3,0 g, 7,24 mmol) en dioxano (60 mL). Después de completar la adición, se monitorea el pH de la mezcla de reacción y se lo mantiene entre 7-8 por medio de la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso 1 N durante las siguientes 2 horas. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción, se vierte el filtrado sobre hielo molido y se acidula la mezcla resultante a un pH 2-3 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso 1 N, agua, salmuera y se la seca sobre sulfato de sodio y se la concentra al vacío para producir 4,0 g del ácido 4,4'-ditiobis-(1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico) como un sólido espumoso: [M-1]^{-} = 667,25.
D. Ácido (R)-1-(4-mercapto-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de borohidruro de sodio (0,185 g, 4,86 mmol) en etanol (60 mL) a 0ºC se le añade en porciones el compuesto C del título, el ácido 4,4'-ditiobis-(1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico) (0,65 g, 0,973 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se trata la mezcla de reacción con hielo/agua, se la acidula con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se hace extracción con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se los seca sobre sulfato de sodio y se los concentra al vacío para producir 0,63 g del ácido (R)-1-(4-mercapto-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como una goma: [M-1] = 333,9.
E. Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico
A una solución del compuesto D del título, el ácido (R)-1-(4-mercapto-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (0,56 g, 1,67 mmol) en dioxano (8 mL) se le añade hidróxido de sodio acuoso 1 N (3,4 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente. Se trata la solución resultante gota a gota con una solución de 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazole (0.423 g, 2.04 mmol) en dioxano (4 mL). Después de agitar durante 1,5 horas, se concentra la mezcla de reacción casi hasta la sequedad al vacío. Se coloca el residuo en agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidula con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se extrae en acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se las seca sobre sulfato de sodio. Se concentra la fase orgánica al vacío y se la seca durante la noche al alto vacío para producir 0,68 g del ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como una goma: [M-1]^{-} = 504,9.
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga que el Ejemplo 1 por medio del tratamiento del compuesto C del título en el Ejemplo 1 con el agente de alquilación apropiado, o siguiendo el protocolo descrito en los Ejemplos 2 ó 3:
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\newpage
(Continuación)
54
Ejemplo 5
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a los Ejemplos previos:
55
56
(Continuación)
57
Ejemplo 6
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a los Ejemplos previos o utilizando los métodos descritos aquí:
58
59
(Continuación)
60
(Continuación)
61
Ejemplo 7 
\global\parskip0.950000\baselineskip
4-Clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol
62
A. Clorhidrato de la sal del 4,5-dimetil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol-3-oxido
En una solución de 4-trifluorometil benzaldehído (400,0 g, 2,3 mol) y 2,3-butanodiona monooxima (212 g, 2,055 mol) en 800 mL de ácido acético glacial a 2-5ºC, se burbujea lentamente cloruro de hidrógeno gaseoso (250 g) durante 1,5 horas. Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora más. Se añaden 3,75 L de t-butil metil éter mientras se mantiene la temperatura entre 5-25ºC (la adición de los primeros 400 mL es exotérmica). Se agita la suspensión resultante durante 30 minutos, luego se la enfría hasta 10ºC y se recolectan los sólidos por filtración. Se lava la torta del filtrado con 500 mL de t-butil metil éter, y se la seca a 55-60ºC (20 mbar) durante 18 horas para producir 550 g (91% de rendimiento) del clorhidrato de la sal del 4,5-dimetil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol-3-oxido: punto de fusión 182-184ºC (con descomposición).
B. 4-Clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol
La suspensión del compuesto A del título, el clorhidrato del 4,5-dimetil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol 3-oxido (500 g, 1,70 mol) en 4,06 L de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se la enfría a 10ºC. Se añaden 491 g (3,17 mol) de POCl_{3} a 15ºC durante un período de 30 minutos. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas, y se enfría la mezcla a 10ºC, y se añaden lentamente 6 L de agua dentro de la mezcla de reacción (la adición de los primeros 400 mL de agua es muy exotérmica). Se agita luego la suspensión a temperatura ambiente durante 6 horas más, y se recolectan los sólidos por filtración, se los lava con 2 L de agua y se los seca hasta peso constante a 50ºC (20 mbar) para producir 4-clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol como un sólido de color blanco (400 g, 85% de rendimiento): punto de fusión 97-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 9203423 A [0002]
\bullet EP 0557843 A [0002]
\bullet WO 0050418 A [0002]
\bullet EP 0769498 A [0002]
\bullet WO 0035442 A [0002]
\bullet WO 0064888 A [0089]
\bullet WO 9900387 A [0002]
\bullet WO 0078312 A [0089]
\bullet WO 9932466 A [0002]
Literatura citada en la descripción que no es de patente
\bulletJ. Med. Chem., 2000, vol. 43, 995-1010 [0089]
\bulletMCOMIE. Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0105]
\bulletGREENE; WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley y Sons, Inc, 1999 [0105]
\bulletKREY y colaboradores, Fatty Acids, Eicosanoids, y Hypolipidemic Agents Identified as Ligands de Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay. Molecular Endocrinology, 1997, vol. 11, 779-791 [0128]
\bulletHEMMILA. LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTS. J. Biomol. Screening, 1999, vol. 4, 303-307 [0128]
\bulletMATHIS. HTRF Technology. J. Biomol. Screening, 1999, vol. 4, 309-313 [0128]

Claims (36)

1. Un compuesto de la fórmula
63
en donde
L es
64
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio;
R_{3} es hidrógeno o arilo; o
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los cuales están únicos forman un anillo de 5 a 7 miembros;
n es cero o un entero desde 1 hasta 2;
Y es hidrógeno; o
Y y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están únicos forman un enlace siempre que n sea 1;
R_{4} es hidrógeno; o
R_{4} y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un enlace siempre que n sea 1, y R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un enlace; o
L es
65
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo;
R'' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o halógeno;
m es un entero desde 1 hasta 2;
Y es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno; o
R_{4} y Y tomados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un enlace siempre que m sea 1;
R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, aralquilo o heteroaralquilo; o
R y R' combinados juntos forman un grupo metilendioxi siempre que R y R' estén unidos a átomos de carbono adyacentes entre sí; o
R y R' combinados junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros siempre que R y R' estén unidos a átomos de carbono adyacentes entre sí; o
R-C y R'-C pueden ser independientemente reemplazados por nitrógeno;
X es -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en donde Z es un enlace, O, S, S(O), S(O)_{2}, -C(O)- o -C(O)NR_{5}- en el cual
R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo;
p es un entero desde 1 hasta 8;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es -O(CH_{2})_{r}- o -S(CH_{2})_{r}- en el cual r es cero o un entero desde 1 hasta 8; o
Q es -O(CH_{2})_{1-8}O-, -S(CH_{2})_{1-8}O-, -S(CH_{2})_{1-8}S-, -C(O)- o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, que pueden estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos, y en donde,
alquilo opcionalmente sustituido se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tiene de 1 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más de los grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidina y heterociclilo;
alquilo inferior se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono;
alquileno se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectados por enlaces sencillos que pueden ser sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo o alcoxi inferiores;
cicloalquilo se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados entre alquilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo y arilsulfonilo, sulfonamido, y heterociclilo;
\newpage
arilo se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tal como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados entre alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquilo y arilsulfonilo, sulfonamido, y heterocicloilo;
heterociclilo o heterociclo, se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático completamente saturado o insaturado opcionalmente substituido, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de los siguientes:
(a)
alquilo;
(b)
hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c)
halo;
(d)
oxo (esto es = O);
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino opcionalmente sustituidos;
(f)
alcoxi;
(g)
cicloalquilo;
(h)
carboxi;
(i)
heterociclooxi;
(j)
alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido;
(k)
mercapto;
(l)
nitro;
(m)
ciano;
(n)
sulfonamido, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoarilo o sulfonamidodialquilo;
(o)
arilo;
(p)
alquilcarboniloxi;
(q)
arilcarboniloxi;
(r)
ariltio;
(s)
ariloxi;
(t)
alquiltio;
(u)
formilo;
(v)
carbamoilo;
(w)
aralquilo; o
(x)
arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino o halo.
o el compuesto,
4-Clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de la fórmula
66
en donde
L es
67
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R_{2} y R_{3} son hidrógeno; o
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos forman un anillo de 6 miembros;
n es cero o un entero desde 1 a 2;
Y es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno; o
L es
68
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R'' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o halógeno;
m es un entero desde 1 a 2;
Y es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6}; o
R y R' combinados forman ambos un grupo metilendioxi siempre que R y R' estén únicos a átomos de carbono adyacentes entre sí;
Z es un enlace, O, S o -C(O)NR_{5}- en el cual R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo;
p es un entero desde 1 a 5;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es -O(CH_{2})_{r}- o -S(CH_{2})_{r}- en los cuales r es cero; o
Q es -C(O)- o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, en donde
L es
69 
\vskip1.000000\baselineskip
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
n es cero o un entero desde 1 a 2; o
L es
\vskip1.000000\baselineskip
70
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R'' es hidrógeno;
m es un entero desde 1 a 2;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
R' es hidrógeno;
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 5;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p sea 1; o
Q es O, S o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- en los cuales R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
L es
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
n es cero o 1; o
\global\parskip0.900000\baselineskip
L es
73
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
m es 1;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6;
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 5;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p es 1; o
Q es O, S o -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o
Q es -NR_{6}-, -NR_{5}C(O)NH- o -NR_{5}C(O)O- en los cuales R_{5} es hidrógeno, alquilo o aralquilo siempre que p no sea 1;
W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde
L es
74
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno; y n es cero o 1;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 4;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p es 1; o
Q es O o S;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde
L es
75
radical en el cual
R_{1} es hidrógeno;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 1 a 4;
Q es un enlace siempre que Z no sea un enlace cuando p es 1; o
Q es O o S;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde centro asimétrico en el radical L está en la configuración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde
R_{1} es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es O o S;
p es 2;
Q es a -NR_{6}- en el cual R_{6} es un alquilo inferior;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde
R1 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace;
p es 2;
Q es a -C(O)NR_{6}- en el cual R_{6} es un alquilo opcionalmente sustituido;
W es arilo o heterociclilo; o
W y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 10, en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es un enlace, O o S;
p es un entero desde 2 a 3;
Q es O o S;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, en donde W se selecciona del grupo que consiste de:
76
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es O o S;
p es un entero desde 1 a 2;
Q es un enlace;
W es arilo o heterociclilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
16. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 15, en donde
R es hidrógeno, cloro, n-propilo o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
17. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 15, en donde W se selecciona del grupo que consiste de:
77
78
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
18. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 5, en donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o alcoxi C_{1-6};
Z es O o S;
p es 2;
Q es un enlace;
W se selecciona del grupo que consiste de
79
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
19. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de:
Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-methil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluoromethil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benceno-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-azetidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(4-{3-[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-propoxi}-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(4-{2-[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-etoxi}-benceno-sulfonil)-pirrolidine-2-carboxílico;
(R)-1-{3-Methoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidine-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-propil-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benceno-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-propil-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benceno-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-
carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencenosul-fonil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilsulfanil]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2, 3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-
carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-in-
dol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-propil-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benceno-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-
1H-indole-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; y
Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benceno-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benceno-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un enantiómero de los mismos; o una mezcla de enantiómeros de los mismos.
20. Un compuesto de la reivindicación 1 que es el ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo; o una mezcla de enantiómeros del mismo.
21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como un medicamento.
22. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento para la activación de los Receptores Activados por los Proliferadores de Peroxisomas.
23. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones mediadas por los PPAR.
24. El uso de acuerdo a la reivindicación 23, en donde la condición mediada por los PPAR se selecciona de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino irritable, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales están implicados el deterioro de la tolerancia a la glucosa, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina.
\newpage
25. El uso de acuerdo a la reivindicación 24, en donde la condición en la cual están implicados el deterioro de la tolerancia a la glucosa, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, es la diabetes tipo I, tipo II o el Síndrome X.
26. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 es administrado en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, un derivado de la insulina o un mimético; un secretagogue de insulina; un ligando insulinotrópico del receptor de sulfonilurea; un sensibilizador de insulina; biguanida; un inhibidor de la alfa-glucosidasa; GLP-1, un análogo o mimético de GLP-1; un inhibidor de DPPIV; un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA; un inhibidor de la escualeno sintasa; FXR o un ligando LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina.
27. El uso de acuerdo a la reivindicación 26, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado entre insulina, Glipizida, Amaril; nateglinida, repaglinida; metformina; acarbosa; GLP-1 , Exendin-4, isoleucin-tiazolidida; DPP728, LAF237, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina, rivastatina, ácido nicotínico y aspirina.
28. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
29. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, un derivado de la insulina o un mimético; un secretagogue de insulina; un ligando insulinotrópico del receptor de sulfonilurea; un sensibilizador de insulina; biguanida; inhibidores de la alfa-glucosidasa; GLP-1, un análogo o mimético de GLP-1; un inhibidor de DPPIV; un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA; un inhibidor de la escualeno sintasa; FXR o un ligando LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, Glipizida, Amaril; nateglinida, repaglinida; metformina; acarbosa; GLP-1 , Exendin-4, isoleucin-tiazolidida; DPP728, LAF237, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina, rivastatina, ácido nicotínico y aspirina.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 29 ó 30 para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, hipertensión, obesidad, Síndrome X, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, deterioro de la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia, resistencia a la insulina, diabetes tipo 1 y tipo 2.
32. Un método para la preparación de agentes de alquilación de la fórmula
80
en donde R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o arilo; en donde el método comprende tratar un compuesto de la fórmula
81
en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados como se definió para la fórmula VIIa; con un agente de cloración en acetonitrilo.
33. El método de acuerdo a la reivindicación 32, en donde el agente de cloración es oxicloruro de fósforo.
34. El método de acuerdo a la reivindicación 32, en donde el agente de alquilación de fórmula VIIa es 4-clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazol.
35. El método de acuerdo a la reivindicación 32, en donde un compuesto de fórmula VIIb se prepara por condensación de un aldehído de la fórmula
82
en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados como se definió en dicha reivindicación; con 2,3-butadiona monooxima de la fórmula
83
en presencia de un catalizador ácido y de un solvente orgánico; para producir compuestos de fórmula VIIb.
36. El método de acuerdo a la reivindicación 35, en donde el catalizador ácido es ácido clorhídrico gaseoso y el solvente orgánico es ácido acético glacial.
ES02787747T 2001-11-21 2002-11-20 Compuestos heterociclicos y metodos de uso. Expired - Lifetime ES2290345T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33198601P 2001-11-21 2001-11-21
US331986P 2001-11-21
US39690602P 2002-07-18 2002-07-18
US396906P 2002-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290345T3 true ES2290345T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=38460593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02787747T Expired - Lifetime ES2290345T3 (es) 2001-11-21 2002-11-20 Compuestos heterociclicos y metodos de uso.

Country Status (29)

Country Link
US (4) US7183304B2 (es)
EP (1) EP1448523B1 (es)
JP (2) JP4171700B2 (es)
KR (1) KR100607019B1 (es)
CN (2) CN100429201C (es)
AR (1) AR037655A1 (es)
AT (1) ATE370931T1 (es)
AU (1) AU2002352073B8 (es)
BR (1) BR0214305A (es)
CA (1) CA2463154C (es)
CO (1) CO5590897A2 (es)
DE (1) DE60222006T2 (es)
DK (1) DK1448523T3 (es)
EC (1) ECSP045103A (es)
ES (1) ES2290345T3 (es)
HU (1) HUP0402236A3 (es)
IL (1) IL161258A0 (es)
MX (1) MXPA04004869A (es)
MY (1) MY134965A (es)
NO (1) NO327255B1 (es)
NZ (1) NZ532080A (es)
PE (1) PE20030565A1 (es)
PL (1) PL368637A1 (es)
PT (1) PT1448523E (es)
RU (1) RU2345983C2 (es)
SI (1) SI1448523T1 (es)
TW (1) TW200303742A (es)
WO (1) WO2003043985A1 (es)
ZA (1) ZA200402310B (es)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1741446E (pt) † 2000-01-21 2008-05-09 Novartis Pharma Ag Combinações incluindo inibidores da dipeptidilpeptidase-iv e agentes anti-diabéticos
ES2311117T3 (es) * 2002-12-10 2009-02-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa.
DE10300099A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1638963B1 (en) 2003-05-20 2009-09-09 Novartis AG N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
JP2009513523A (ja) * 2003-07-08 2009-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゼンスルホニルアミノ化合物およびそれらを含む医薬組成物
DE10335449A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Bicyclische Indolinsulfonamid-Derivate
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
FR2869904B1 (fr) * 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
GT200500246A (es) * 2004-09-09 2006-04-17 Combinacion de compuestos organicos
RU2007131501A (ru) * 2005-01-18 2009-02-27 Новартис АГ (CH) Способы применения двойных агонистов ppar и устройств для доставки лекарственных средств, содержащих такие соединения
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
FR2886293B1 (fr) 2005-05-30 2007-08-24 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composes de l'indoline
CA2610354C (en) 2005-05-31 2011-03-29 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
GT200600302A (es) * 2005-07-13 2007-03-19 Agonistas de ppara/y y procesos de preparación
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
CA2626446A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
GB0526257D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2402320A1 (en) 2006-03-31 2012-01-04 Novartis AG Anorectic agents
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
AR060404A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Novartis Ag Compuestos organicos utiles como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv
MX2008013097A (es) 2006-04-18 2008-10-27 Ardea Biosciences Inc Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de metiletilcetona.
AR063311A1 (es) 2006-10-18 2009-01-21 Novartis Ag Compuestos organicos
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
RU2443699C2 (ru) 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
US9305735B2 (en) 2007-09-28 2016-04-05 Brigham Young University Reinforced polymer x-ray window
US20100285271A1 (en) 2007-09-28 2010-11-11 Davis Robert C Carbon nanotube assembly
US8498381B2 (en) 2010-10-07 2013-07-30 Moxtek, Inc. Polymer layer on X-ray window
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2559455A1 (en) 2008-07-15 2013-02-20 Novartis AG Heteroaryl derivatives as DGAT1 inhibitors
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8247971B1 (en) 2009-03-19 2012-08-21 Moxtek, Inc. Resistively heated small planar filament
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
WO2010114636A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Compositions for treatment of alzheimer's disease
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
EP2491030B1 (en) * 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
US7983394B2 (en) 2009-12-17 2011-07-19 Moxtek, Inc. Multiple wavelength X-ray source
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8526574B2 (en) 2010-09-24 2013-09-03 Moxtek, Inc. Capacitor AC power coupling across high DC voltage differential
EP2625172B1 (en) 2010-10-07 2016-12-07 Novartis AG New crystalline forms of the sodium salt of (4- {4- [5- ( 6 - trifluoromethyl - pyridin- 3 - ylamino ) - pyridin- 2 -yl]-phenyl} - cyclohexyl) -acetic acid
MX2013008192A (es) 2011-01-13 2013-12-16 Novartis Ag Inhibidores de bace-2 para tratamiento de transtornos metabolicos.
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
US8804910B1 (en) 2011-01-24 2014-08-12 Moxtek, Inc. Reduced power consumption X-ray source
US8750458B1 (en) 2011-02-17 2014-06-10 Moxtek, Inc. Cold electron number amplifier
US8929515B2 (en) 2011-02-23 2015-01-06 Moxtek, Inc. Multiple-size support for X-ray window
US8792619B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Moxtek, Inc. X-ray tube with semiconductor coating
KR20140019834A (ko) 2011-04-14 2014-02-17 노파르티스 아게 글리코시드 유도체 및 그의 용도
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8989354B2 (en) 2011-05-16 2015-03-24 Brigham Young University Carbon composite support structure
US9076628B2 (en) 2011-05-16 2015-07-07 Brigham Young University Variable radius taper x-ray window support structure
US9174412B2 (en) 2011-05-16 2015-11-03 Brigham Young University High strength carbon fiber composite wafers for microfabrication
CN103764635B (zh) 2011-07-08 2016-01-20 诺华股份有限公司 新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
US9187439B2 (en) 2011-09-21 2015-11-17 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2856334A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Christina Hebach Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013082106A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
US8761344B2 (en) 2011-12-29 2014-06-24 Moxtek, Inc. Small x-ray tube with electron beam control optics
SG11201406526WA (en) 2012-04-27 2014-11-27 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors
WO2013163508A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Novartis Ag Tetrahydropyran dgat1 inhibitors
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2943488B1 (en) 2013-01-11 2018-03-28 Novartis AG Meglumine salt forms of 2-((1 r,4r)-4-(4-(5-(benzoxazol-2-ylamino)pyridin-2-yl)phenyl)cyclohexyl) acetic acid and their use as dgat1 inhibitors
US9173623B2 (en) 2013-04-19 2015-11-03 Samuel Soonho Lee X-ray tube and receiver inside mouth
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
US10588980B2 (en) 2014-06-23 2020-03-17 Novartis Ag Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules
EP3157947A1 (en) 2014-06-23 2017-04-26 Novartis AG Hsa-gdf-15 fusion polypeptide and use thereof
CN108367053A (zh) 2015-12-22 2018-08-03 诺华股份有限公司 使用生长分化因子15(gdf-15)治疗或改善代谢性疾病的方法
EP3437651A1 (en) 2017-08-03 2019-02-06 Université de Strasbourg Peptides for treatment and prevention of nonalcoholic fatty liver disease
HRP20260171T1 (hr) 2017-12-14 2026-04-24 Université De Strasbourg Peptidi za liječenje i prevenciju bolesti nealkoholne masne jetre
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
AU2019408382B2 (en) 2018-12-21 2024-09-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Peptides for treatment and prevention of diabetes and associated disorders
WO2022219495A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Novartis Ag 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
EP4476212A1 (en) 2022-02-10 2024-12-18 Novartis AG 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8525578D0 (en) * 1985-10-17 1985-11-20 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
JP2606735B2 (ja) * 1988-02-19 1997-05-07 石原産業株式会社 ２―アミノ―４，６―ジクロロピリミジンの製造方法
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
IE70217B1 (en) 1990-08-15 1996-10-30 British Bio Technology Benzimidazole derivatives process for their preparation and application
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
DE10199033I2 (de) * 1992-04-22 2003-01-09 Ligand Parmaceuticals Inc Retinoid-x Rezeptor selektive Verbindungen
ATE259227T1 (de) * 1995-09-18 2004-02-15 Ligand Pharm Inc Behandlung von niddm (nichtinsulinabhängige diabetes mellitus) mit rxr agonisten
KR100266467B1 (ko) * 1995-09-27 2000-10-02 우에노 도시오 설폰아미드 유도체
FR2765222B1 (fr) * 1997-06-27 1999-12-31 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
PE20000127A1 (es) * 1997-12-22 2000-03-14 Novartis Ag Derivado de bencenosulfonamida
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
FR2790260B1 (fr) * 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
NZ515086A (en) 1999-04-28 2003-10-31 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
DE60005973T2 (de) * 1999-08-27 2004-05-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Biaryl-oxa(thia)zolderivate und ihre verwendung als ppars modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP1448523B1 (en) 2007-08-22
RU2004119037A (ru) 2006-01-10
NO20042147L (no) 2004-05-25
CN100429201C (zh) 2008-10-29
US20070135502A1 (en) 2007-06-14
PL368637A1 (en) 2005-04-04
CA2463154C (en) 2012-02-14
EP1448523A1 (en) 2004-08-25
SI1448523T1 (sl) 2008-02-29
ATE370931T1 (de) 2007-09-15
CA2463154A1 (en) 2003-05-30
HK1068874A1 (en) 2005-05-06
AU2002352073B8 (en) 2006-11-09
HUP0402236A3 (en) 2010-03-29
RU2345983C2 (ru) 2009-02-10
AR037655A1 (es) 2004-12-01
CN1589260A (zh) 2005-03-02
NZ532080A (en) 2006-08-31
KR100607019B1 (ko) 2006-08-01
CN101362731B (zh) 2011-01-19
ZA200402310B (en) 2005-01-05
KR20050044556A (ko) 2005-05-12
AU2002352073B2 (en) 2006-10-19
US20110251171A1 (en) 2011-10-13
WO2003043985A1 (en) 2003-05-30
MY134965A (en) 2008-01-31
PT1448523E (pt) 2007-11-26
DE60222006T2 (de) 2008-04-30
DE60222006D1 (de) 2007-10-04
CO5590897A2 (es) 2005-12-30
TW200303742A (en) 2003-09-16
JP2005511634A (ja) 2005-04-28
JP2009024001A (ja) 2009-02-05
MXPA04004869A (es) 2005-04-11
IL161258A0 (en) 2004-09-27
DK1448523T3 (da) 2007-12-27
HUP0402236A2 (hu) 2005-02-28
US7183304B2 (en) 2007-02-27
US20040248936A1 (en) 2004-12-09
BR0214305A (pt) 2004-10-26
NO327255B1 (no) 2009-05-25
PE20030565A1 (es) 2003-08-14
US20090118160A1 (en) 2009-05-07
CN101362731A (zh) 2009-02-11
AU2002352073A1 (en) 2003-06-10
JP4171700B2 (ja) 2008-10-22
ECSP045103A (es) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2290345T3 (es) Compuestos heterociclicos y metodos de uso.
US7538135B2 (en) Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
ES2331131T3 (es) Heterociclos de nitrogeno n-acil como ligandos de los receptores activados por los proliferadores de las peroximas.
US20100152255A1 (en) Organic Compounds
HK1068874B (en) Heterocyclic compounds and methods of use
AU2004272285B2 (en) Organic compounds