ES2290415T3 - Composicion capilar que contiene un compuesto n-oxido de pirimidina, su utilizacion para estimular el crecimiento de las fibras queratinicas y/o frenar su caida. - Google Patents
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Abstract
Derivado N-óxido de pirimidina de fórmula (A) o una de sus sales: donde: - n representa un número entero de 2 a 12; - R1 representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR'', -NR''R" o -COOR'', teniendo R1 de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR''R"; - R2 representa hidrógeno, -NR3R4, -OR3 o -SR3, representando R3 y R4 independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR'', -NR''R" o -COOR'', teniendo R2 de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R3 y R4 también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo; - representando R'' y R", iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C1-C3 lineal o ramificado saturado.
Description
Composición capilar que contiene un compuesto
N-óxido de pirimidina, su utilización para estimular el crecimiento
de las fibras queratínicas y/o frenar su caída.
La invención tiene por objeto una composición
cosmética o farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un
compuesto N-óxido de pirimidina, destinada a inducir y/o estimular
el crecimiento de las fibras queratínicas humanas y en particular
del cabello y/o de las pestañas y/o a frenar su caída. Se relaciona
además con un procedimiento de tratamiento cosmético destinado a
estimular el crecimiento de las fibras queratínicas humanas tales
como el cabello y las pestañas y/o a frenar su caída y con la
utilización de este compuesto N-óxido de pirimidina como principio
activo donador de NO y/o inhibidor de la
lisil-hidroxilasa, destinado en particular a
inducir y/o estimular el crecimiento del cabello de las pestañas y/o
a frenar su caída.
La invención tiene también por objeto nuevos
derivados de N-óxido de pirimidina que presentan una actividad
donadora de NO y/o como inhibidores de la
lisil-hidroxilasa.
El crecimiento del cabello y su renovación están
principalmente determinados por la actividad de los folículos
pilosos y de su ambiente matricial. Su actividad es cíclica y
conlleva esencialmente tres fases, a saber, la fase anágena, la fase
catágena y la fase telógena.
A la fase anágena (fase activa o de
crecimiento), que dura varios años y en el curso de la cual el
cabello se alarga, le sucede una fase catágena muy corta y
transitoria que dura varias semanas. En el curso de esta fase, el
cabello sufre una evolución, el folículo se atrofia y su
implantación dérmica aparece cada vez más alta.
La fase terminal o fase telógena, que dura
varios meses, corresponde a una fase de reposo del folículo y el
cabello acaba por caerse. Al final de este período de reposo, se
regenera un nuevo folículo, en el mismo lugar, y otro ciclo
recomienza.
La cabellera se renueva, pues, permanentemente
y, sobre los 150.000 cabellos aproximadamente que componen una
cabellera, aproximadamente un 10% están en reposo y serán
reemplazados en unos varios meses.
En la edad adulta, el sistema vascular de la
piel está concluido y no se modifica ya, salvo a nivel de los
folículos pilosos, donde sufre importantes variaciones en cada ciclo
piloso. Los folículos pilosos son, en efecto, una estructura
cutánea ricamente innervada y muy vascularizada. El fenómeno de
desarrollo de la microcirculación de los folículos pilosos es
denominado angiogénesis. Al inicio de cada fase anágena, es
necesario desarrollar una fuerte activación de la angiogénesis con
el fin de redesarrollar la microrred vascular perifolicular. La
involución de esta microrred y la desaparición de los capilares
sanguíneos de la papila dérmica van a la par con el cambio de fase
y el paso a la fase catágena. En este estadío, los microvasos
sanguíneos se colapsan y desaparecen.
Paralelamente, en las zonas alopécicas, se
instala una fibrosis perifolicular, los folículos se miniaturizan
ciclo tras ciclo y progresivamente la vascularización específica de
los bulbos disminuye.
El fenómeno de angiogénesis observado en el
curso de la fase anágena depende de numerosos factores tróficos, de
citokinas o de otras moléculas biológicamente activas aportadas por
la circulación sanguínea o producidas localmente, en particular por
los fibroblastos de la papila dérmica o los queratinocitos del bulbo
capilar. Entre estos factores tróficos, se puede citar el factor de
crecimiento de las células endoteliales (también llamado factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) en terminología anglosajona).
Este factor es esencial para la angiogénesis y aumenta la
permeabilidad vascular. Estudios han mostrado que la expresión de
este factor aumentaba en el curso de la fase anágena del ciclo
piloso. Así, este factor contribuye al mantenimiento de una
microvascularización funcional alrededor del folículo piloso y
especialmente de la base del bulbo y de la papila dérmica, así como
al aporte de nutrientes necesario para el buen crecimiento del
cabello.
La microcirculación perifolicular juega, pues,
un papel primordial en el proceso de crecimiento piloso aportando
los factores y los nutrientes necesarios para el crecimiento del
folículo.
La caída o pérdida natural del cabello puede ser
estimada, como media, en varios cientos de cabellos al día para un
estado fisiológico normal. Este proceso de renovación física
permanente sufre una evolución natural en el curso del
envejecimiento, los cabellos se vuelven más finos y sus ciclos más
cortos.
Además, en ciertas dermatosis del cuero
cabelludo con característica inflamatoria, tales como, por ejemplo,
la psoriasis o las dermatitis seborreicas, la caída del cabello
puede acentuarse mucho y los ciclos de renovación de los folículos
pueden estar muy perturbados.
\newpage
Además, diferentes causas pueden conllevar una
pérdida importante, temporal o definitiva, del cabello. Puede
tratarse de caída y de alteración del cabello en el transcurso de
una gestación (posparto), en el curso de estados de desnutrición o
de desequilibrios alimentarios o también en el curso de estados de
astenia o de disfunción hormonal, como puede ser el caso en el
curso o el transcurso de la menopausia. Puede también tratarse de
caída o de alteraciones del cabello en relación con fenómenos
estacionales.
Puede tratarse igualmente de una alopecia, que
se debe esencialmente a una perturbación de la renovación capilar
que conlleva, en un primer momento, la aceleración de la frecuencia
de los ciclos en detrimento de la calidad del cabello y luego de su
cantidad. Se produce entonces un empobrecimiento progresivo de la
cabellera y una miniaturización progresiva del cabello, junto a un
aislamiento de los bulbos por una progresión del espesor de la
matriz colagénica perifolicular y de la vaina conjuntiva externa. La
revascularización se hace, pues, más difícil ciclo tras ciclo. Los
ciclos de crecimiento sucesivos dan lugar a cabellos cada vez más
finos y cada vez más cortos, que se transforman poco a poco en un
vello no pigmentado. Hay zonas que se afectan preferencialmente,
especialmente los golfos temporales o frontales en el hombre, y en
la mujer se constata una alopecia difusa del vértice.
Por el papel primordial de la microcirculación
perifolicular antes indicado, todo defecto de esta última conllevará
una disminución del aporte de los elementos nutritivos y gaseosos
(oxígeno especialmente) necesarios para el crecimiento capilar que
da lugar a alteraciones del crecimiento del cabello y la
instauración progresiva de una
alopecia.
alopecia.
El término alopecia cubre también toda una
familia de afecciones del folículo piloso que tienen como
consecuencia final la pérdida definitiva, parcial o general, del
cabello. Se trata más particularmente de la alopecia androgénica.
En un número importante de casos, la caída precoz del cabello
sobreviene en sujetos predispuestos genéticamente, y se trata
entonces de alopecia androcronogenética; esta forma de alopecia
afecta especialmente a los hombres.
Es sabido, además, que ciertos factores, tales
como un desequilibrio hormonal, un estrés fisiológico o la
malnutrición, pueden acentuar el fenómeno de caída del cabello.
En general, cualquier factor que conlleve un
aumento del aporte sanguíneo a nivel del folículo piloso, ya sea
activando la angiogénesis, ya sea oponiéndose a su regresión, ya sea
también actuando sobre los microvasos para limitar su constricción,
tendrá un efecto beneficioso sobre el aporte energético necesario
para el buen crecimiento de este mismo folículo.
Se investigan desde hace muchos años en la
industria cosmética o farmacéutica composiciones que permitan
suprimir o reducir la alopecia, y especialmente inducir o estimular
el crecimiento del cabello o reducir su caída. Una de las vías
exploradas es el mantenimiento de la vascularización alrededor del
folículo piloso.
Así, uno de los compuestos conocidos para
mantener la vascularización perifolicular es el verapamilo, que es
un antagonista potente (CI_{50Ca2+} = 38 nM) de los canales del
calcio de tipo L. El verapamilo y otros antagonistas de canales de
calcio como el diltiazem y la nifedipina están descritos como
activos en el tratamiento de la caída del cabello, en particular
por sus efectos sobre la microcirculación (confiere los documentos
de Shiseido JP88/062680 y de Coppe J. BE/89/000305). La
CI_{50Ca2+} representa la concentración inhibidora del 50% de la
liberación de Ca^{2+}.
Además, existen documentos que describen la
utilización de donadores de NO (monóxido de nitrógeno) para
aplicación sobre el cuero cabelludo, para estimular el crecimiento
de cabellos actuando sobre la microcirculación del cuero cabelludo.
Así, el documento patente de Proctor (EP 0.327.263) describe la
utilización de compuestos protectores del radical NO, en asociación
con agentes reductores, antioxidantes y atrapadores de radical
hidroxilo. Otro documento patente de E. Fossel (WO 99/13717)
describe la utilización de la arginina y de sus derivados, como
substrato de la NO-sintasa, para la formación in
vivo de NO y su utilización (entre otros) en el tratamiento de
la alopecia. Otro documento patente de Shiseido
(JP-A-07316023) describe igualmente
la utilización de la arginina y de sus derivados en el tratamiento
de la alopecia.
Estas substancias conocidas presentan efectos
indeseables. En particular, presentan actividades múltiples, que
pueden perturbar el equilibrio iónico y fisiológico de las células
cutáneas. Dicho de otro modo, su actividad múltiple hace difícil su
control de acción sobre las células.
La presente invención se relaciona con la
utilización de nuevos compuestos particulares que permiten remediar
los inconvenientes anteriores. Estos compuestos presentan además una
actividad local específica. Aseguran una revascularización del
folículo piloso, de su región periférica y/o del cabello después de
cada ciclo de crecimiento, así como una inhibición de la formación
y de la instalación de la fibrosis perifolicular, factor agravante
de una mala vascularización del cabello.
Como molécula conocida que actúa específicamente
sobre la formación y la instalación de la fibrosis perifolicular,
se pueden citar el aminexil (N-óxido de
2,4-diaminopirimidina), descrito en el documento WO
96/09048 y que tiene una actividad inhibidora de la expresión de la
lisil-hidroxilasa. La
lisil-hidroxilasa y la
prolil-hidroxilasa son enzimas implicadas en la
formación de las fibras de colágeno; el desbaratamiento de sus
funciones es uno de los factores responsables de la fibrosis
perifolicular.
Se conoce también por el documento
GB-A-2.198.132 la utilización de los
derivados N-óxido de 2,6-diaminopirimidina en
composiciones que inducen y estimulan el crecimiento de los cabellos
y reducen la caída de los cabellos. También se conocen derivados de
N-óxido de pirimidina en los documentos
EP-A-0.408.442,
EP-A-0.459.890,
US-A-5.328.914 y
EP-A-0.522.964 en composiciones que
inducen y estimulan el crecimiento de los cabellos y reducen la
caída de los cabellos.
Así, después de numerosos esfuerzos, el
solicitante ha puesto a punto nuevos derivados N-óxido de pirimidina
que poseen actividades locales específicas, por una parte una
actividad inhibidora de la expresión de la
lisil-hidroxilasa y por otra parte una actividad
vasodilatadora local, temporal y transitoria, que permite, además,
un aporte energético y gaseoso a nivel del bulbo piloso. En
particular, estos derivados son precursores de NO.
Los derivados N-óxido de pirimidina según la
invención ejercen, pues, en contacto con la piel y secuencialmente,
una actividad doble, lo que permite utilizarlos ventajosamente como
principio activo para estimular y/o inducir el crecimiento del
cabello y/o disminuir su caída y/o aumentar su densidad.
Los inventores han visto además que estos
derivados podían tener un efecto beneficioso sobre el brote de las
pestañas, pero también de determinados pelos humanos. Estos
derivados tienen, además, un efecto beneficioso sobre la piel, los
labios y las uñas.
La presente invención tiene, pues, por objeto un
derivado N-óxido de pirimidina de fórmula (A) o una de sus
sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado.
La invención tiene también por objeto una
composición que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable,
una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (A) o de una
de sus sales, tal como se ha definido anteriormente. Esta
composición está, en particular, destinada a inducir y/o estimular
el crecimiento de las fibras queratínicas y/o frenar su caída y/o
aumentar su densidad.
La invención se relaciona también con la
utilización de al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus
sales, tal como se ha definido anteriormente, como agente para
inducir y/o estimular el crecimiento de las fibras queratínicas de
los seres humanos y/o frenar su caída y/o aumentar su densidad. Por
aumentar la densidad de las fibras queratínicas, y especialmente la
densidad capilar, se entiende aumentar el número de fibras
queratínicas, especialmente de cabellos, por cm^{2} de piel, tal
como el cuero cabelludo.
La invención se relaciona aún con la utilización
cosmética de al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus
sales en una composición cosmética de cuidado y/o de maquillaje de
las fibras queratínicas del ser humano para reducir la caída de las
fibras queratínicas y/o aumentar su densidad. Tiene también por
objeto la utilización de al menos un compuesto de fórmula (A) o de
una de sus sales para la preparación de una composición de cuidado
y/o de tratamiento de las fibras queratínicas del ser humano,
destinada a inducir y/o estimular el crecimiento de las fibras
queratínicas y/o frenar su caída y/o aumentar su densidad.
Las fibras queratínicas humanas a las cuales se
aplica la invención son especialmente los cabellos, las cejas, las
pestañas, los pelos de la barba y del bigote y el vello púbico. Más
especialmente, la invención se aplica a los cabellos y/o a las
pestañas humanas.
En particular, la invención se relaciona con la
utilización cosmética de al menos un compuesto de fórmula (A) o de
una de sus sales en una composición cosmética de cuidado capilar del
ser humano, como agente para tratar la alopecia de origen natural y
en particular la alopecia androgénica o androcronogenética, o con la
utilización de al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus
sales para la preparación de una composición capilar del ser
humano, destinada a tratar la alopecia de origen natural y en
particular androgénica o androcronogenética. Así, esta composición
permite mantener en buen estado la cabellera y/o luchar contra la
caída natural de los cabellos, en particular de los hombres.
La invención tiene aún por objeto la utilización
cosmética de al menos un derivado de fórmula (A) o de una de sus
sales, tal como se ha definido antes, en una composición cosmética
de cuidado y/o de maquillaje de las pestañas del ser humano o para
la preparación de una composición de cuidado y/o de tratamiento de
las pestañas del ser humano, para, o destinada a, inducir y/o
estimular el crecimiento de las pestañas y/o aumentar su densidad.
Esta composición permite así mantener en buen estado las pestañas
y/o mejorar su estado y/o su aspecto.
La invención se relaciona con la utilización de
al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus sales como
agente precursor de NO. Tiene aún por objeto la utilización de al
menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus sales para la
fabricación de una composición destinada a tratar los trastornos
ligados a una reducción de la microcirculación o vascularización
cutánea y especialmente de un folículo piloso en el ser humano.
La invención se relaciona con la utilización de
al menos un compuesto de fórmula (A) o una de sus sales como
inhibidor de la lisil-hidroxilasa, y más
específicamente como precursor del inhibidor de la
lisil-hidroxilasa, así como la utilización de este
compuesto (A) o de una de sus sales para la fabricación de una
composición destinada a tratar los trastornos ligados a la síntesis
y/o liberación de lisil-hidroxilasa.
Como trastornos ligados a una reducción de la
microcirculación y/o a la síntesis y/o liberación de
lisil-hidroxilasa, se pueden citar el depósito de
colágeno, la psoriasis, las úlceras crónicas, el aumento de
celulitis y/o de grasa y el síndrome de Raynaud. Así, los derivados
de fórmula (A) pueden ser utilizados para la preparación de
composiciones antienvejecimiento, adelgazantes o que confieren a la
piel un esplendor de la tez o una luminosidad (llamado efecto de
buen semblante) o a los labios color, o para la preparación de una
composición destinada a luchar contra el síndrome de Raynaud, las
úlceras o la psoriasis. Esta composición permite especialmente un
alisamiento y/o una disminución de las arrugas.
Además, la invención tiene por objeto la
utilización cosmética de al menos un derivado de fórmula (A) o de
una de sus sales en una composición cosmética antienvejecimiento,
antiarrugas, adelgazante o que confiere a la piel un esplendor de
la tez o una luminosidad de la tez o a los labios color, y la
utilización de al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus
sales para la preparación de una composición fisiológicamente
aceptable destinada a tratar los signos del envejecimiento
intrínsecos y/o extrínsecos, las sobrecargas de peso, las úlceras,
el síndrome de Raynaud y/o la psoriasis y/o a mejorar la
cicatrización cutánea. Los signos del envejecimiento extrínsecos
son, en particular, los debidos a las radiaciones ultravioletas
(lámparas U.V. o sol intenso).
Por su actividad precursora de NO, los derivados
según la invención permiten también luchar contra las micosis
cutáneas, los trastornos inflamatorios como los eritemas,
especialmente solares o de lupus, las reacciones de
hipersensibilidad de contacto y/o las manifestaciones alérgicas, el
eczema, los pruritos y las pieles sensibles, incluyendo el cuero
cabelludo sensible, pero también contra las hipermelanosis.
Además, la invención tiene también por objeto la
utilización de al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus
sales para la fabricación de una composición fisiológicamente
aceptable, destinada a tratar las micosis cutáneas, los trastornos
inflamatorios, las reacciones de hipersensibilidad de contacto, las
manifestaciones alérgicas, el eczema, los pruritos, las pieles
sensibles y/o la hipermelanosis.
La presente invención se relaciona igualmente
con un procedimiento de tratamiento cosmético de las fibras
queratínicas humanas y/o de la piel, incluyendo en ella el cuero
cabelludo, destinado especialmente a estimular el crecimiento de
las fibras queratínicas humanas, tales como el cabello y las
pestañas, del ser humano y/o a frenar su caída, caracterizado por
consistir en aplicar sobre las fibras queratínicas humanas y/o la
piel una composición cosmética que contiene una cantidad eficaz de
al menos un compuesto de fórmula (A) o de una de sus sales, en
dejar ésta en contacto con las fibras queratínicas y/o la piel y
eventualmente en aclarar las fibras queratínicas y/o la piel.
Este procedimiento de tratamiento presenta las
características de un procedimiento cosmético en la medida en que
permite mejorar la estética de las fibras queratínicas, y en
particular del cabello y de las pestañas, dándoles un mayor vigor y
un aspecto mejorado. Además, puede ser utilizado cotidianamente
durante varios meses, sin prescripción médica.
Más especialmente, la presente invención se
relaciona con un procedimiento de cuidado cosmético del cabello y/o
del cuero cabelludo humanos con vistas a mejorar su estado y/o su
aspecto, caracterizado por consistir en aplicar sobre el cabello
y/o el cuero cabelludo una composición cosmética que contiene al
menos un derivado de fórmula (A) o una de sus sales, en dejar ésta
en contacto con el cabello y/o con el cuero cabelludo y
eventualmente en aclarar el cabello y/o el cuero cabelludo.
La invención se relaciona con un procedimiento
de cuidado cosmético y/o de maquillaje de las pestañas humanas con
vistas a mejorar su estado y/o su aspecto, caracterizado por
consistir en aplicar una composición de máscara que contiene al
menos un compuesto de fórmula (A) o una de sus sales y en dejar ésta
en contacto con las pestañas. Esta composición de máscara puede ser
aplicada sola o en subcapa de una máscara pigmentada clásica y ser
eliminada como una máscara pigmentada clásica.
La invención tiene aún por objeto un
procedimiento de fabricación de un derivado de N-óxido de pirimidina
antes definido, consistente en las siguientes etapas:
1º) Reacción del compuesto 5
con
NH_{2}(CH_{2})_{n}OH, donde n va de 2 a
12
2º) Oxidación del producto obtenido en la etapa
1º).
3º) Substitución del producto obtenido en la
etapa 2º) para substituir un átomo de cloro por un
substituyente.
4º) Nitración del producto obtenido en la etapa
3º).
En particular, la substitución es una
hidrogenación que permite reemplazar el átomo de cloro por un átomo
de hidrógeno.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (A),
en forma salificada o no, presentan una actividad doble, ejercida
secuencialmente a nivel de la piel y en particular del cuero
cabelludo. Los compuestos A tienen la particularidad de ser
inactivos en ausencia de enzima, y en particular de hidrolasas.
Dicho de otro modo, los compuestos A inactivos
liberan NO in vivo bajo la acción de las enzimas cutáneas
(por ejemplo las hidrolasas), lo que se traduce por un efecto
beneficioso sobre la microcirculación: al tener el NO liberado un
efecto vasodilatador.
Los compuestos A' obtenidos a partir de A
inactivo reaccionan entonces como inhibidores "retard" de la
expresión de las enzimas de tipo hidroxilasa y en particular de la
lisil-hidroxilasa (indicada como LH).
El esquema de reacción es el siguiente:
donde n, R_{1} y R_{2} tienen
el significado indicado
anteriormente.
En lo que sigue del texto, y salvo mención
expresa, se debe comprender que el empleo del término compuesto de
fórmula (A) significa tanto el compuesto de fórmula (A) en forma
ácida o básica como una de sus sales. También puede estar en forma
de tautómero.
"Al menos uno" según la invención significa
uno o varios (2, 3 o más). En particular, la composición puede
contener uno o varios compuestos de fórmula (A). Este o estos
compuestos pueden ser isómeros cis o trans o una mezcla de isómeros
cis/trans. Pueden también estar en forma de tautómeros. Este o estos
compuestos pueden ser enantiómeros y/o diastereoisómeros o una
mezcla de estos isómeros, en particular una mezcla racémica.
Según la invención, R_{3} y R_{4} pueden
formar parte solos o conjuntamente de un anillo de 4 a 7 átomos y
mejor de 5 a 6 átomos. Pueden ser saturados o insaturados y llevar
eventualmente uno o varios heteroátomos tales como S, N u O o sus
asociaciones, y por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos. Como anillos
carbonados saturados utilizables, se pueden citar el radical
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Como
heterociclo Hy, se pueden citar los anillos de piridina,
piperidina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol,
tiazol, pirazol, pirimidina, piperazina, pirazina, piridazina,
triazina, pirrolidina o tiazolidina. Como anillos carbonados
insaturados, se pueden citar el anillo de ciclohexenilo o fenilo y,
como radical arilo, se pueden citar el radical fenilo o naftilo.
Además, estos anillos pueden estar eventualmente substituidos, en
particular por un substituyente T_{2} seleccionado entre los
halógenos y los radicales alquilo C_{1}-C_{10},
lineales o ramificados.
Además, estos anillos R_{3} y R_{4} pueden
estar solos o unidos a otro anillo de la misma estructura química o
no.
Cuando R_{3} y R_{4} forman parte de un
heterociclo, este heterociclo lleva al menos un átomo de nitrógeno
como heteroátomo y puede ser, por ejemplo, el anillo de pirrolidina,
pirrol, imidazol, triazol, piperidina, morfolina, piperazina o
tetrazol, oxazol, isoxazol, piridazina o piridina. Preferiblemente,
R_{3} y R_{4} forman, con el nitrógeno al que están unidos, un
heterociclo que lleva al menos un átomo de nitrógeno como
heteroátomo.
Como ejemplo de radical alquilo utilizable en la
invención, se pueden citar los radicales metilo, etilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo y
n-hexilo.
Como átomo de halógeno, se pueden utilizar los
átomos de cloro, de flúor o de bromo y mejor los átomos de flúor y
de cloro.
Según la invención, los compuestos de fórmula
(A) están en forma aislada, es decir, no polimérica.
Ventajosamente, uno al menos de R_{1} y
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un heterociclo Hy
saturado o no.
Según un modo de realización de la invención,
R_{1} representa NRR', donde, en particular, R y R' representan
H.
Según otro modo de realización de la invención,
R_{2} representa NR_{3}R_{4}, formando en particular R_{3}
y R_{4} con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo Hy. En
particular, este heterociclo está saturado y lleva 6 átomos. A modo
de ejemplo, R_{2} representa H y R_{1} representa NRR',
representando R y R' especialmente H; R_{2} representa un
heterociclo saturado de 6 átomos, siendo el heteroátomo nitrógeno,
y R_{1} representa NRR', representando R y R' especialmente H. El
heterociclo es, por ejemplo, el anillo de piperidina.
Preferiblemente, n es un número entero de 2 a 8
y mejor de 2 a 4.
Por sales de compuesto de fórmula (A), se
entienden según la invención las sales orgánicas o inorgánicas de un
compuesto de fórmula (A).
Como sales inorgánicas utilizables según la
invención, se pueden citar: las sales de sodio o de potasio, así
como las sales de zinc (Zn^{2+}), de calcio (Ca^{2+}), de cobre
(Cu^{2+}), de hierro (Fe^{2+}), de estroncio (Sr^{2+}), de
magnesio (Mg^{2+}) y de manganeso (Mn^{2+}); los hidróxidos, los
carbonatos, los cloruros, los sulfatos, los citratos, los acetatos
y los lactatos.
Las sales orgánicas utilizables según la
invención son, por ejemplo, las sales de trietanolamina,
monoetanolamina, dietanolamina, hexadecilamina y
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilendiamina
y tris-hidroximetilaminometano.
Por lo que sabe el solicitante, ningún documento
de la técnica anterior describe ni sugiere que los compuestos de
fórmula (A) o sus sales tengan la propiedad de inducir y/o de
estimular el crecimiento de las fibras queratínicas y/o de frenar
su caída ni que estos compuestos puedan ser utilizados por vía
tópica para aumentar la densidad de estas fibras.
La cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(A) o de una de sus sales corresponde a la cantidad necesaria para
obtener el resultado deseado (en particular, a saber, aumentar la
densidad de las fibras queratínicas o favorecer su brote). El
experto en la técnica está, pues, en condiciones de evaluar esta
cantidad eficaz, que depende de la naturaleza del compuesto
utilizado, de la persona a quien se aplica y del tiempo de esta
aplicación.
En lo que sigue del texto, y salvo indicación en
contrario, las cantidades de los diferentes ingredientes de la
composición están dadas en porcentaje en peso con respecto al peso
total de la composición.
Para dar un orden de magnitud según la
invención, el compuesto de fórmula (A) o una de sus sales puede ser
utilizado en una cantidad que representa del 10^{-3}% al 5% del
peso total de la composición y preferiblemente en una cantidad que
representa del 10^{-2}% al 2% del peso total de la composición,
por ejemplo del 0,5% al 2%.
La composición de la invención puede ser para
uso cosmético o farmacéutico. Preferiblemente, la composición de la
invención es para uso cosmético. La composición debe contener
también un medio fisiológicamente aceptable no tóxico y susceptible
de ser aplicado sobre la piel, incluyendo en ella el cuero cabelludo
y los párpados, las faneras, tales como las fibras queratínicas, o
los labios de los seres humanos. Por "cosmética", se entiende
en el sentido de la invención una composición de aspecto, de olor y
de tacto agradables.
El compuesto de fórmula (A), salificado o no,
puede ser utilizado en una composición que debe ser ingerida,
inyectada o aplicada sobre la piel o las fibras queratínicas (sobre
toda zona cutánea o fibras que haya que tratar).
Según la invención, el compuesto de fórmula (A)
puede ser utilizado por vía oral en una cantidad de 0,1 a 300 mg por
día, de 5 a 10 mg/día.
Una composición preferida de la invención es una
composición para uso cosmético y en particular de aplicación tópica
sobre la piel y las fibras queratínicas, y más especialmente sobre
el cuero cabelludo, los cabellos y las pestañas.
Esta composición puede presentarse en todas las
formas galénicas conocidas adaptadas al modo de utilización.
Para una aplicación tópica sobre la piel,
incluyendo en ella el cuero cabelludo, la composición puede tener
la forma de una solución o suspensión acuosa, alcohólica,
hidroalcohólica u oleosa, de una emulsión o dispersión de
consistencia más o menos fluida y especialmente líquida o
semilíquida, obtenida por dispersión de una fase grasa en una fase
acuosa (Ac/Ag) o a la inversa (Ag/Ac), de una dispersión o emulsión
sólida (Ac/Ag) o (Ag/Ac), de un gel acuoso, hidroalcohólico u
oleoso más o menos fluido o sólido, de un polvo libre o compactado
para utilizar tal cual o para incorporar a un medio
fisiológicamente aceptable, o también de microcápsulas o
micropartículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no
iónico.
Se puede contemplar igualmente una composición
en forma de espuma o también en forma de spray o de aerosol que
contenga entonces un agente propulsor bajo presión.
La composición puede así presentarse en forma de
una loción, suero, leche, crema Ac/Ag o Ag/Ac, gel, ungüento,
pomada, polvo, bálsamo, parche, tampón embebido, jabón, pan o
espuma.
En particular, la composición para aplicación
sobre el cuero cabelludo o el cabello puede presentarse en forma de
una loción de cuidado capilar, por ejemplo de aplicación diaria o
bisemanal, de un champú o de un poschampú capilar, en particular de
aplicación bisemanal o semanal, de un jabón líquido o sólido de
limpieza del cuero cabelludo de aplicación diaria, de un producto
para dar forma al peinado (laca, producto para ondulación, gel de
peinado), de una máscara de tratamiento, de una crema o de un gel
espumante de limpieza del cabello. Puede también presentarse en
forma de tinción o de máscara capilar para aplicar con pincel o con
peine.
Además, para una aplicación sobre las pestañas o
los pelos, la composición a la que se aplica la invención puede
presentarse en forma de una máscara, pigmentada o no, para aplicar
con brocha sobre las pestañas o también sobre los pelos de la barba
o del bigote.
Para una composición para uso por inyección, la
composición puede presentarse en forma de loción acuosa o de
suspensión oleosa, por ejemplo en forma de suero. Para un uso por
vía oral, la composición puede presentarse en forma de cápsulas, de
granulados, de jarabes bebibles o de comprimidos.
Según un modo de realización particular, la
composición según la invención se presenta en forma de crema o
loción capilar, de champú o de poschampú capilar o de máscara
capilar o para las pestañas.
Las cantidades de los diferentes constituyentes
del medio fisiológico de la composición según la invención son las
generalmente utilizadas en los campos considerados. Además, estas
composiciones son preparadas según los métodos habituales.
Cuando la composición es una emulsión, la
proporción de la fase grasa puede ir del 2% al 80% en peso, y
preferiblemente del 5% al 50% en peso, con respecto al peso total
de la composición. La fase acuosa es ajustada en función del
contenido en fase grasa y en compuesto(s) (A), así como del
de los eventuales ingredientes adicionales, para obtener el 100% en
peso. En la práctica, la fase acuosa representa de un 5% a un 99,9%
en peso.
La fase grasa puede contener compuestos grasos u
oleosos, líquidos a temperatura ambiente (25ºC) y presión
atmosférica (760 mm de Hg), generalmente llamados aceites. Estos
aceites pueden ser compatibles o no entre sí y formar una fase
grasa líquida macroscópicamente homogénea o un sistema bi- o
trifásico.
La fase grasa puede contener, además de los
aceites, ceras, gomas, polímeros lipófilos o productos
"pastosos" o viscosos que contienen partes sólidas y partes
líquidas.
La fase acuosa contiene agua y eventualmente un
ingrediente miscible en cualquier proporción en agua, como los
alcoholes inferiores C_{1} a C_{8}, tales como el etanol, el
isopropanol, los polioles como el propilenglicol, el glicerol o el
sorbitol o también la acetona o el éter.
Los emulsores y coemulsores utilizados para la
obtención de una composición en forma de emulsión son los
generalmente utilizados en los campos cosmético y farmacéutico. Su
naturaleza es además función del sentido de la emulsión. En la
práctica, el emulsor y eventualmente el coemulsor están presentes en
la composición en una proporción que va del 0,1% al 30% en peso,
preferiblemente del 0,5 al 20% en peso y mejor del 1 al 8%. La
emulsión puede además contener vesículas lipídicas y especialmente
liposomas.
Cuando la composición está en forma de una
solución o de un gel oleoso, la fase grasa puede representar más de
un 90% del peso total de la composición.
Ventajosamente, la composición es una solución o
suspensión acuosa, alcohólica o hidroalcohólica y mejor una
solución o suspensión de agua/etanol. La fracción alcohólica puede
representar del 5% al 99,9% y mejor del 8% al 80%.
Para una aplicación de máscara, la composición
es una dispersión de cera en agua o de cera en aceite, un aceite
gelificado o un gel acuoso, pigmentado o no.
La composición de la invención puede incluir
además otros ingredientes habitualmente utilizados en los campos en
cuestión, seleccionados entre los solventes, los espesantes o
gelificantes de fase acuosa o de fase oleosa, las materias
colorantes solubles en el medio de la composición, las partículas
sólidas del tipo cargas o pigmentos, los antioxidantes, los
conservantes, los perfumes, los electrolitos, los neutralizantes,
los agentes bloqueantes de U.V., como los filtros solares, los
polímeros filmógenos, los principios activos cosméticos y
farmacéuticos con acción beneficiosa para la piel o las faneras, y
especialmente las fibras queratínicas (como las vitaminas), y sus
mezclas. Estos aditivos pueden estar presentes en la composición
según las cantidades generalmente utilizadas en el campo cosmético
y dermatológico y especialmente a razón de un 0,01 a un 50% del peso
total de la composición y mejor de un 0,1 a un 20%, y por ejemplo
de un 0,1 a un 10%. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden
ser introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en las
vesículas lipídicas y especialmente liposomas.
Bien entendido, el experto en la técnica velará
por seleccionar los eventuales aditivos complementarios y/o su
cantidad de tal forma que las propiedades ventajosas de la
composición según la invención, especialmente, a saber, el aumento
de la densidad de las fibras queratínicas, no resulten alteradas, o
no lo sean substancialmente, por la asociación contemplada.
Como solventes utilizables en la invención, se
pueden citar los alcoholes inferiores C_{2} a C_{8}, como el
etanol, el isopropanol, el propilenglicol y ciertos aceites
cosméticos ligeros, como los alcanos C_{6} a C_{16}.
Como aceites utilizables en la invención, se
pueden citar los aceites de origen mineral (aceite de vaselina,
isoparafina hidrogenada), los aceites de origen vegetal (fracción
líquida de la manteca de karité, aceite de girasol, de albaricoque,
de soja, alcohol o ácido graso), los aceites de origen animal
(perhidroescualeno), los aceites de síntesis (ésteres de ácido
graso, aceite de Purcellin), los aceites siliconados
(polidimetilsiloxanos lineales o cíclicos, feniltrimeticonas) y los
aceites fluorados (perfluoropoliéteres). Como ceras, se pueden
citar las ceras siliconadas, las ceras de abeja, de candelilla, de
arroz, de carnauba o de parafina o de polietileno.
Como emulsores utilizables en la invención, se
pueden citar, por ejemplo el estearato o laurato de glicerol, los
estearatos u oleatos de sorbitol, los alquildimeticona copolioles
(con alquilo \geq 8) y sus mezclas para una emulsión de Ag/Ac. Se
pueden utilizar también el monoestearato o el monolaurato de
polietilenglicol, el estearato u oleato de sorbitol
polioxietilenado, los dimeticona copolioles y sus mezclas para una
emulsión de Ac/Ag.
Como gelificantes hidrófilos utilizables en la
invención, se pueden citar los polímeros carboxivinílicos
(carbómero), los copolímeros acrílicos tales como los copolímeros
de acrilatos/alquilacrilatos, las poli-acrilamidas,
los polisacáridos tales como la hidroxipropilcelulosa, las gomas
naturales y las arcillas y, como gelificantes lipófilos, se pueden
citar las arcillas modificadas, como las Bentonas, las sales
metálicas de ácidos grasos, como los estearatos de aluminio, la
sílice tratada hidrófoba, la etilcelulosa y sus mezclas.
La composición puede contener otro principio
activo adicional aparte de los compuestos de fórmula (A), que puede
ser hidrófilo y ser seleccionado entre las proteínas o hidrolizados
de proteína, los aminoácidos, los polioles, la urea, la alantoína,
los azúcares y los derivados de azúcar, las vitaminas hidrosolubles,
los extractos vegetales (los de Iridáceas o de soja) y los
hidroxiácidos (ácido de fruta, ácido salicílico); o lipófilo, y ser
seleccionado entre el retinol (vitamina A) y sus derivados,
especialmente éster (palmitato de retinol), el tocoferol (vitamina
E) y sus derivados, especialmente éster (acetato o palmitato de
tocoferol), los ácidos grasos esenciales, las ceramidas, los
aceites esenciales los derivados del ácido salicílico, como el
5-n-octanoilsalicílico, los ésteres
de los hidroxiácidos, los fosfolípidos, como la lecitina, y sus
mezclas.
Según un modo particular de realización de la
invención, se puede asociar al compuesto de fórmula (A) o una de
sus sales al menos un compuesto adicional que favorezca el rebrote
y/o limite la caída del cabello. Estos compuestos adicionales son
especialmente seleccionados entre los inhibidores de la
lipoxigenasa, tales como los descritos en EP 0.648.488; los
inhibidores de la bradiquinina descritos especialmente en EP
0.845.700; las prostaglandinas y sus derivados, especialmente los
descritos en WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100.091
y JP 96-134.242; los agonistas o antagonistas de
los receptores de las prostaglandinas; los análogos no prostanoicos
de prostaglandinas, tales como los descritos en EP 1.175.891 y EP
1.175.890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 o WO
01/72268, y sus mezclas.
Como otros compuestos adicionales que favorecen
el brote del cabello y que pueden estar presentes en la composición
según la invención, se pueden citar los vasodilatadores, los
antiandrógenos, las ciclosporinas y sus análogos, los
antimicrobianos y antifúngicos, los antiinflamatorios y los
retinoides, solos o en mezcla.
Los vasodilatadores utilizables son
especialmente los agonistas de los canales del potasio, incluyendo
el minoxidil, así como los compuestos descritos en las patentes
EE.UU. 3.382.247, 5.756.092, 5.772.990, 5.760.043, 5.466.694,
5.438.058 y 4.973.474, el cromakalim, el nicorandil y el diazóxido,
solos o en asociación.
Los antiandrógenos utilizables incluyen
especialmente los inhibidores esteroideos o no esteroideos de la
5\alpha-reductasa, como la finasterida y los
compuestos descritos en EE.UU. 5.516.779, el acetato de
ciprosterona, el ácido azelaico, sus sales y sus derivados y los
compuestos descritos en EE.UU. 5.480.913, la flutamida y los
compuestos descritos en las patentes EE.UU. 5.411.981, 5.565.467 y
4.910.226.
Los compuestos antimicrobianos o antifúngicos
pueden ser seleccionados entre los derivados del selenio, el
ketoconazol, el octopirox, el triclocarbán, el triclosán, la
piritiona de zinc, el itraconazol, el ácido asiático, el
hinokitiol, la mipirocina, las tetraciclinas, especialmente la
eritromicina y los compuestos descritos en EP 0.680.745, el
clorhidrato de clinicina, el peróxido de benzoílo o de bencilo y la
minociclina.
Los antiinflamatorios pueden ser seleccionados
entre los antiinflamatorios esteroideos, como los glucocorticoides,
los corticosteroides (por ejemplo: la hidrocortisona) y los
antiinflamatorios no esteroideos, como el ácido glicirretínico y el
\alpha-bisabolol, la bencidamina, el ácido
salicílico y los compuestos descritos en EP 0.770.399, WO 94/06434 y
FR 2.268.523.
Los retinoides pueden ser seleccionados entre la
isotretinoína, la acitretina y el tazaroteno.
Como otros compuestos adicionales activos para
favorecer el brote y/o limitar la caída del cabello utilizables en
asociación con el compuesto de fórmula (A), salificado o no, se
pueden citar el aminexil, el
6-0-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoil]hexapiranosa,
el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el fenol, el
estradiol, el maleato de clorfeniramina, los derivados de
clorofilina, el colesterol, la cisteína, la metionina, el mentol, el
aceite de menta picante, el pantotenato de calcio, el pantenol, el
resorcinol, los activadores de la proteína kinasa C, los inhibidores
de la glicosidasa, los inhibidores de la glicosaminoglicanasa, los
ésteres de ácido piroglutámico, los ácidos hexosacarídicos o
acilhexosacarídicos, los etilenos aril-substituidos,
los aminoácidos N-acilados, los flavonoides, los
derivados y análogos de ascomicina, los antagonistas de histamina,
las saponinas, los inhibidores de proteoglicanasa, los agonistas y
antagonistas de estrógenos, las pseudoterinas, las citokinas y los
promotores de factores de crecimiento, los inhibidores de
IL-1 o de IL-6, los promotores de
IL-10, los inhibidores de TNF, los hidroxiácidos,
las benzofenonas y la hidantoína, el ácido retinoico, las vitaminas
como la vitamina D, los análogos de la vitamina B12 y el
pantotenol, los triterpenos como el ácido ursólico y los compuestos
descritos en EE.UU. 5.529.769, EE.UU. 5.468.888 y EE.UU. 5.631.282,
los agentes antipruriginosos como la tenaldina, la trimeprazina o
la ciproheptadina, los antiparasitarios, en particular el
metronidazol, el crotamitón o los piretrinoides, los antifúngicos,
en particular el octopirox y los compuestos pertenecientes a la
clase de los imidazoles, tales como el econazol, el ketoconazol o
el miconazol o sus sales, los ésteres de ácido nicotínico, entre
ellos especialmente el nicotinato de tocoferol, el nicotinato de
bencilo y los nicotinatos de alquilos
C_{1}-C_{6}, como los nicotinatos de metilo o
de hexilo, los agentes antagonistas del calcio, como la cinarizina,
el diltiazem, la nimodipina, el verapamilo, la alverina y la
nifedipina, las hormonas tales como el estriol o sus análogos, la
tiroxina y sus sales y la progesterona, los agentes antiandrógenos,
tales como la oxendolona, la espironolactona, el dietilestilbestrol
y la flutamida, los agonistas del receptor FP (receptor de
prostaglandinas del tipo F), tales como el latanoprost, el
bimatoprost, el travoprost y la unoprostona, los inhibidores de la
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa y sus
mezclas.
También se puede contemplar que la composición
que contiene al menos un compuesto de fórmula (A) salificado o no
esté en forma de liposomas, tal como se describe especialmente en el
documento WO 94/22468. Así, el compuesto encapsulado en los
liposomas puede ser administrado selectivamente a nivel del folículo
piloso.
La composición según la invención puede ser
aplicada sobre las zonas alopécicas del cuero cabelludo y de los
cabellos de un individuo, y eventualmente dejada en contacto durante
varias horas y eventualmente aclarada.
Se puede, por ejemplo, aplicar la composición
que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A),
salificado o no, por la tarde, mantener ésta en contacto toda la
noche y efectuar eventualmente un lavado con champú por la mañana.
Estas aplicaciones pueden ser renovadas cotidianamente durante uno o
varios meses según los individuos.
\newpage
Ventajosamente, en el procedimiento según la
invención, se aplican sobre las zonas que se han de tratar del cuero
cabelludo entre 5 y 500 \mul de una solución o composición tal
como se ha definido anteriormente, que contiene de un 0,001% a un 5%
de compuesto de fórmula (A).
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de compuestos de fórmula (A)
utilizables en la invención, se pueden citar los compuestos 1 a 4
siguientes. Estos compuestos dan, en presencia de enzimas cutáneas
(por ejemplo hidrolasas), respectivamente, los compuestos activos
1', 2', 3' y 4'.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (A), salificados o no,
pueden ser fabricados de manera conocida. Por ejemplo, la síntesis
puede ser realizada según el esquema de reacción siguiente:
1ª
etapa
2ª
etapa
3ª
etapa
El compuesto A obtenido es entonces nitrado por
acción del HNO_{3} fumante.
Se van a dar ahora a modo de ilustración
ejemplos de realización de la invención, que no sabrían limitar en
modo alguno su alcance.
1ª
etapa
- -
- 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (compuesto 5_{1}): 21 g (1 eq.) [M=164 g/mol].
- -
- Butanolamina: 25 g (2,2 eq.) [M=89 g/mol].
- -
- EtOH absoluto: 150 ml para 10 g.
\vskip1.000000\baselineskip
En un frasco de tres cuellos, se introducen la
pirimidina, el etanol absoluto y la butanolamina. Se calienta a
reflujo durante 4 h hasta que se haya solubilizado todo. Se evapora
el medio; se obtiene un aceite marrón. Se recoge el producto en 400
ml de agua, se deja agitar durante 1 h y se filtra. Se seca sobre
P_{2}O_{5} bajo vacío a 50ºC. Se realiza una cromatografía en
capa delgada (TLC): CH_{2}Cl_{2} (9)/MeOH (1), el producto es
visible en UV e I_{2}. Se observa una mancha más polar
correspondiente al compuesto 6 (coeficiente de migración: Rf: 0,9).
Se recupera un producto de color beige (M = 216,6 g/mol).
Masa recuperada: 23 g; rendimiento (Rdt.):
85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: conforme (M+H y
M-H) al del compuesto 6_{1}.
Resonancia magnética nuclear (RMN) en DMSO
(sulfóxido de dimetilo) con un aparato de marca Bruker de 400 MHz:
espectro conforme al del compuesto 6_{1}.
Punto de fusión medido por calorimetría de
barrido dinámico (DSC): 143-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2ª
etapa
- -
- Compuesto 6_{1}: 23 g (1 eq.) [M: 216,6 g/mol].
- -
- H_{2}O_{2} al 50%: 14,6 ml (2,4 eq.) [M: 34 g/mol/d=1,19].
- -
- Na_{2}WO_{4}: 3,5 g (0,1 eq.) [M: 329,86 g/mol].
- -
- MeOH: 150 ml.
- -
- H_{2}O: 3 ml.
En un frasco de tres cuellos, se introduce el
compuesto 6_{1} + MeOH + H_{2}O y se añaden luego
Na_{2}WO_{4} y 1,2 eq. de H_{2}O_{2}. Se calienta durante 2
h a 60ºC. Se disminuye el calentamiento y se añaden de nuevo 1,2
eq. de H_{2}O_{2}. Se vuelve a calentar a 60ºC durante 5 h. Se
realiza una TLC: 85% de CH_{2}Cl_{2}/15% de MeOH/1% de
NH_{4}OH. Revelador de los N-óxidos: solución de FeCl_{3} al 10%
en EtOH. Se deja entonces que el medio de reacción se enfríe y se
añade lentamente una solución de hidrógeno sulfito de sodio al 37,5%
(100 ml para 20 g) y se agita durante 1 h y se verifica luego con
ayuda de papel de KI que ya no hay peróxido. Se filtra entonces el
medio y se evapora. Se añade luego agua y se extrae 3 veces con 100
ml de acetato de etilo. Se extrae de nuevo la fase acuosa (5 veces
con 100 ml) con butanol. Se evapora el butanol. Se recupera un
producto sólido cristalino de tipo cera.
Masa recuperada: 10,6 g; Rdt. \sim50%.
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC: revela N-óxido (Rf: 0,56).
- Espectro de masas conforme al del producto 7_{1} (ES+=233, ES-=231).
\vskip1.000000\baselineskip
3ª
etapa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Compuesto 7_{1}: 10,6 g (1 eq.) [M=232,7 g/mol].
- -
- KOH: 6,6 g (2,2 eq.) [M=56 g/mol].
- -
- EtOH absoluto: 600 ml.
- -
- Pd/C al 10%, seco: 900 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan la potasa y el alcohol y luego el
compuesto 7_{1} hasta que todo se haya solubilizado y se filtra
al cabo de una hora. Se añade el Pd/C y se hidrogena con una presión
de H_{2} = 10 bares (10^{6} Pa) a temperatura ambiente. Se
filtra sobre celita y se lleva a pH = 4-5 con HCl al
35%. Se filtra la parte insoluble y se evapora. Se recupera el
producto en etanol y luego se añade acetona (30 ml/75 ml). Se
filtra. El producto obtenido es blanco sucio.
Masa recuperada: 4 g, rendimiento \sim45%;
[M=198,2 g/mol].
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC: 80% de CH_{2}Cl_{2}/19% de MeOH/1% de NH_{4}OH (Rf: 0,38).
- Espectro de masas conforme al del compuesto 1'.
- RMN de protones a 400 MHz en DMSO: conforme a la del producto 1'.
- Punto de fusión medido por DSC: 164-165ºC.
La actividad de los compuestos A y A' sobre la
NO-sintasa inducible fue evaluada en la prueba
descrita por Heck y col. (J.B.C., Vol. 267, Nº 30,
21277-21280, 25 de Octubre de 1992), prueba de
"Modulación de la inducción de la NOS_{2} (óxido nítrico
sintasa inducible) sobre queratinocitos humanos normales". Esta
prueba tiene por objeto evaluar la concentración de nitratos y
nitritos, in fine, tras estimulación de la
NO-sintasa 2 o aplicación de un donador de NO; se
realiza por comparación con la estimulación de la
NO-sintasa inducible por citokinas. La
concentración de nitratos y nitritos, in fine, corresponde a
la concentración de NO liberado.
Se efectúa la prueba sobre un cultivo de
queratinocitos humanos normales, procedentes de tomas de muestras.
La inducción de la NO-sintasa inducible (NOS_{2})
fue provocada por adición de una combinación de varias citokinas al
medio de cultivo. Los productos estudiados fueron aplicados a tres
concentraciones, que variaban de 10 a 1.000 \muM.
Se introdujeron los controles siguientes en la
prueba:
- A:
- control positivo (inducción de la enzima sobre células estimuladas): mezclas de interferon-\gamma (1.000 \mu/ml) y de interleukina 1-\beta (100 \mu/ml) correspondientes al 100% de inhibición;
- B:
- control basal de las células no estimuladas (sin citokinas), correspondiente al 0% de inhibición.
Para determinar la actividad de los productos de
estudio, se mide la cantidad de productos de reacción estables del
NO (nitritos y nitratos) con ayuda del kit "Nitric Colorimetric
Assay", vendido por la sociedad Boehringer bajo la referencia
1756.28.
Se estudiaron los compuestos a las
concentraciones de 100 \muM, 500 \muM y 1.000 \muM en
etanol.
Por la tabla anterior, se concluye que los
compuestos 1, 2 y 3 presentan un efecto donador de NO a la inversa
de los productos 1', 2' y 3'.
Se precultivan fibroblastos dérmicos humanos
normales (NHDF) a muy alta densidad durante 48 horas en medio
MEM199 (Gibco) suplementado con un 1% de suero de ternera fetal y se
tratan o no después con el compuesto 1' ó 1 durante 6 horas. Se
lavan entonces los tapices celulares con ayuda de un tampón salino
con fosfatos (PBS) y se congelan luego en medio
Tri-reactivo (Sigma). Se extraen los ARN totales
obtenidos mediante Tri-reactivo (Sigma) según el
protocolo del proveedor. Se realiza una nueva extracción con
cloroformo y se precipitan después los ARN con isopropanol. Tras la
eliminación de las trazas de ADN contaminante por tratamiento con el
sistema DNA-free (Ambion), se realiza una
transcripción inversa del ARN en ADN complementario en presencia de
oligo-dT y de la enzima superscript II (Gibco).
Se utilizaron un par de cebadores (primers) que
permiten la amplificación de fragmentos específicos de LH (516 pb;
Mahé y col. 1996, Skin Pharmacol. 9, 177-183) y
cebadores específicos de secuencia del colágeno I (420 pb) y
\beta-actina (500 pb, patrón de reacción interno)
para la reacción de polimerización en cadena (PCR) con el sistema
PCR Supermix (Gibco) en las condiciones siguientes: 94ºC, durante 2
min. y luego 25 veces (95ºC-1 min.,
55ºC-1 min., 72ºC-2 min.),
finalizando la reacción en cadena por un ciclo de elongación de 7
min. a 72ºC.
Se analizan entonces los fragmentos amplificados
por electroforesis en gel de agarosa (1,5%) en presencia de bromuro
de etidio. La captación de las imágenes fue realizada sobre GelPrint
2000i (Biophotonics Corp.); los análisis densitométricos fueron
obtenidos con ayuda del logicial One D-Scan
(Scanalytics).
Se expresan los resultados en porcentaje de
expresión de LH sobre el patrón interno
\beta-actina (LH/actina) o con respecto al ARN
mensajero del colágeno (LH/colágeno). Una disminución de uno o de
los dos porcentajes indica una inhibición transcripcional de la
expresión relativa de la lisil-hidroxilasa y, por
analogía con la molécula 2-4 DPO (Mahé y col. 1996,
Skin Pharmacol. 9, 177-183), una utilización posible
para limitar la reticulación anormal del colágeno en la
alopecia.
El derivado 1 no muestra actividad inhibidora de
la expresión de los ARN mensajeros de la lisil hidroxilasa. El
compuesto 1' a 10 \muM posee en cambio esta capacidad de inhibir
en un -24% a un -36% la expresión de la lisil hidroxilasa por
fibroblastos humanos en cultivo.
1ª
etapa
- -
- 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (compuesto 5_{2}): 20 g (1 eq.) [M=164 g/mol].
- -
- Etanolamina: 16,3 g (2,2 eq.) [M=61 g/mol/d=1,016].
- -
- EtOH absoluto: 300 ml.
En un frasco de un solo cuello, se introduce el
compuesto 5_{2}, el etanol absoluto y la etanolamina. Se calienta
a reflujo durante 4 h hasta que todo se haya solubilizado. Se
evapora el medio; se obtiene un aceite marrón, que se solubiliza en
200 ml de ácido acético, y se añaden después 300 ml de agua. Se
extrae entonces 6 veces con ácido acético. Se secan las fases
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evapora después. Se
recoge el producto en éter isopropílico, se agita durante 1 h y se
filtra. Se seca a vacío a 50ºC. Se lleva a cabo una TLC:
CH_{2}Cl_{2} (9)/MeOH (1), producto visible en UV e I_{2}; la
mancha más polar corresponde al compuesto 6_{2}; Rf: 0,24.
Masa recuperada: 17 g; Rdt. 75%.
Producto de color beige [M = 188,6 g/mol].
\vskip1.000000\baselineskip
- Espectro de masas: conforme (M+H y M-H) al del compuesto 6_{2}.
- Espectro de RMN en DMSO a 400 MHz: conforme al del compuesto 6_{2}.
- Punto de fusión medido por DSC: 150-151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2ª
etapa
- -
- Compuesto 6_{2}: 17 g (1 eq.) [M: 188,6 g/mol].
- -
- H_{2}O_{2} al 50%: 12,4 ml (2,4 eq.) [M: 34 g/mol/d = 1,19].
- -
- Na_{2}WO_{4}: 3 g (0,1 eq.) [M: 329,86 g/mol].
- -
- MeOH: 100 ml.
- -
- H_{2}O: 3 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
En frasco de tres cuellos, se introduce el
compuesto 6_{2} + MeOH + H_{2}O y se añaden Na_{2}WO_{4} y
1,2 eq. de H_{2}O_{2}. Se calienta durante 2 h a 60ºC. Se
disminuye el calentamiento y se añaden de nuevo 1,2 eq. de
H_{2}O_{2}. Se vuelve a calentar a 60ºC durante 5 h.
TLC: 85% de CH_{2}Cl_{2}/15% de MeOH/1% de
NH_{4}OH.
Revelador de N-óxido: solución de FeCl_{3} al
10% en EtOH (mancha marrón). Rf: 0,33.
Se deja enfriar entonces el medio de reacción y
se añade lentamente una solución de hidrógeno sulfito de sodio al
37,5% (100 ml para 20 g) y se deja agitar durante 1 h; se verifica
después con ayuda del papel de KI que ya no hay peróxido. Se
filtran las partes insolubles y luego el medio de reacción y se
evapora. Se añade entonces agua y se extrae 3 veces con 100 ml de
acetato de etilo. Se extrae de nuevo la fase acuosa (5 veces 100 ml)
con butanol. Se evapora el butanol. Se recupera una pasta.
Masa recuperada: 10,5 g; Rdt. \sim50%.
- TLC: revela N-óxido.
\vskip1.000000\baselineskip
3ª
etapa
- -
- Compuesto 7_{2}: 10,5 g (1 eq.), [M=204,6 g/mol].
- -
- KOH: 8 g (2,2 eq.), [M=56 g/mol].
- -
- EtOH absoluto: 600 ml.
- -
- Pd/C al 10% seco: 1,2 g.
Se mezclan la potasa y el alcohol y luego el
compuesto 7_{2} hasta que todo se haya solubilizado y al cabo de
una hora se filtra. Se añade el Pd/C y se hidrogena con una presión
de H_{2} = 10 Bares (10^{6} Pa) a temperatura ambiente. Se
filtra sobre celita y se lleva a pH = 4-5 con HCl al
35%. Se filtran las partes insolubles y se evapora. Se recupera el
producto en etanol, que se calienta, y se añade luego acetonitrilo
(15 ml/100 ml). Se deja que vuelva a la temperatura ambiente y se
filtra después.
Se obtiene un producto blanco sucio.
Masa recuperada: 2,4 g; Rendimiento \sim30%;
M=170,2 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC: 80% de CH_{2}Cl_{2}/19% de MeOH/1% de NH_{4}OH (Rf: 0,3).
- Espectro de masas conforme al del compuesto 2'.
- Espectro de RMN de protones a 400 MHz en DMSO: conforme al del producto 2'.
- Punto de fusión: 186-187ºC.
Ejemplos 3 y
4
Se preparó el compuesto 3' por la misma vía de
síntesis y los mismos modos operativos que los de los compuestos 1'
y 2'.
- -
- Compuesto 7_{4}: 1,5 g (M=232,6 g/mol).
- -
- Piperidina: 5 ml (M=8,15 g/mol).
- -
- MeOH: 30 ml.
En un reactor se introduce el compuesto 7_{4}
con 30 ml de MeOH, se añaden 2 ml de piperidina y se lleva a
reflujo. Al cabo de 3 h de calentamiento, se añaden 3 ml de
piperidina y se deja a reflujo de nuevo durante 3 h. Ya no hay
producto de partida sobre la placa. TLC: 85% de CH_{2}Cl_{2}/15%
de MeOH/1% de NH_{4}OH. Se concentra el medio de reacción y se
recoge luego el residuo con agua. Se hacen un lavado con
diclorometano y 3 extracciones con butanol. Se evapora el butanol.
Se obtiene un residuo semisólido, semilíquido. Se recoge este
último en 10 ml de acetonitrilo con agitación. Se dispersa un sólido
finamente. Después de una noche en agitación, se filtra y se aclara
con 2 veces 15 ml de acetona. Se seca en desecador a vacío.
Masa recuperada: 0,250 g; rdt. 14% (M=281,35
g/mol).
\vskip1.000000\baselineskip
- Espectro de RMN de protones en DMSO a 200 MHz: conforme al del compuesto 4'.
- -
- Producto de partida: 1 g.
- -
- HNO_{3} fumante: 5 ml.
En un matraz se introduce HNO_{3} fumante y se
lleva la temperatura a 0ºC. Se añade poco a poco el producto de
partida. Se deja agitar durante 1 h a 0ºC. TLC: 80% de
CH_{2}Cl_{2}/19% de MeOH/1% de NH_{4}OH. Se vierte el medio
de reacción en una mezcla de agua/hielo (\approx30 ml). Se lleva
al pH a 9 con una solución de NaOH al 35%. Se extrae con butanol,
se evapora y se recoge en 5 ml de acetona. Se seca en desecador a
vacío a temperatura ambiente.
Espectros de RMN de protones a 400 MHz en DMSO
conformes a los de los compuestos 1 a 4.
Se obtuvieron las composiciones siguientes por
las técnicas habituales comúnmente utilizadas en el campo cosmético
o farmacéutico.
| - | Compuesto 1 | 1,00 g |
| - | Propilenglicol | 30,00 g |
| - | Alcohol etílico | 40,00 g |
| - | Agua | csp 100,00 g |
Se aplica esta loción sobre el cuero cabelludo
una a dos veces al día, a razón de 1 ml por aplicación, masajeando
ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el principio
activo. Se seca entonces la cabellera al aire libre. Esta loción
permite disminuir la caída del cabello y favorecer su rebrote.
Claims (35)
1. Derivado N-óxido de pirimidina de fórmula (A)
o una de sus sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado.
2. Derivado según la reivindicación anterior,
caracterizado por ser n un número entero de 2 a 6 y mejor de
2 a 4.
3. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por representar uno al menos de
los R_{1} y R_{2} un hidrógeno.
4. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por representar R_{1} NRR'.
5. Derivado según la reivindicación anterior,
caracterizado por representar R y R' hidrógeno.
6. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por representar R_{2}
NR_{3}R_{4}.
7. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por el hecho de que R_{3} y
R_{4} forman parte de un heterociclo.
8. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por formar R_{3} y R_{4} con
el nitrógeno al que están unidos un heterociclo.
9. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por representar R_{2} hidrógeno
y representar R_{1} NRR', siendo R y R' H, o por representar
R_{2} un heterociclo saturado de 6 átomos, siendo el heteroátomo
nitrógeno, y representar R_{1} NRR', siendo R y R' H.
10. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por ser la sal del derivado de
fórmula (A) una sal seleccionada entre las sales de sodio o de
potasio, las sales de zinc (Zn^{2+}), de calcio (Ca^{2+}), de
cobre (Cu^{2+}), de hierro (Fe^{2+}), de estroncio (Sr^{2+}),
de magnesio (Mg^{2+}) y de manganeso (Mn^{2+}), las sales de
trietanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, hexadecilamina,
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilen-diamina
y trishidroximetilaminometano, los hidróxidos, los carbonatos, los
cloruros, los sulfatos, los citratos, los acetatos y los
lactatos.
11. Derivado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por el hecho de que el derivado
satisface una de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Utilización de al menos un derivado N-óxido
de pirimidina de fórmula (A) o una de sus sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado,
para la fabricación de una composición destinada
a tratar los trastornos ligados a la síntesis y/o liberación de
lisil-hidroxilasa y/o ligados a la reducción de la
microcirculación cutánea.
13. Utilización de al menos un derivado N-óxido
de pirimidina de fórmula (A) o una de sus sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado,
para la preparación de una composición de
cuidado y/o de tratamiento de las fibras queratínicas humanas,
destinada a inducir y/o estimular el crecimiento de las fibras
queratínicas humanas y/o a frenar su caída y/o a aumentar su
densidad.
14. Utilización de al menos un derivado N-óxido
de pirimidina de fórmula (A) o una de sus sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado,
para la preparación de una composición
fisiológicamente aceptable, destinada a tratar los signos del
envejecimiento intrínsecos y extrínsecos, las sobrecargas
ponderales, las úlceras, el síndrome de Raynaud, la psoriasis, las
micosis cutáneas, los trastornos inflamatorios, las reacciones de
hipersensibilidad de contacto, las manifestaciones alérgicas, el
eczema, los pruritos, las pieles sensibles y la hipermelanosis y/o a
mejorar la cicatrización cutánea.
15. Utilización de al menos un derivado N-óxido
de pirimidina de fórmula (A) o una de sus sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado,
para la fabricación de una composición capilar
del ser humano, destinada a inducir y/o a estimular el crecimiento
del cabello y/o a frenar su caída y/o a aumentar su densidad y/o a
tratar la alopecia androgénica.
16. Utilización de al menos un derivado N-óxido
de pirimidina de fórmula (A) o una de sus sales:
donde:
- -
- n representa un número entero de 2 a 12;
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{1} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono, o representa NR'R'';
- -
- R_{2} representa hidrógeno, -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3}, representando R_{3} y R_{4} independientemente un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente substituido por un grupo -OR', -NR'R'' o -COOR', teniendo R_{2} de 1 a 20 átomos de carbono y mejor de 1 a 10 átomos de carbono y pudiendo R_{3} y R_{4} también formar parte de un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
- -
- representando R' y R'', iguales o diferentes, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado saturado,
para la fabricación de una composición capilar
del ser humano, destinada a tratar los trastornos ligados a una
reducción de la microcirculación de un folículo piloso.
17. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 16, caracterizada por ser n un número
entero de 2 a 6 y mejor de 2 a 4.
18. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 17, caracterizada por representar uno
al menos de R_{1} y R_{2} un hidrógeno.
19. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 18, caracterizada por representar
R_{1} NRR'.
20. Utilización según la reivindicación
anterior, caracterizada por representar R y R' hidrógeno.
21. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 20, caracterizada por representar
R_{2} NR_{3}R_{4}.
22. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 21, caracterizada por formar R_{3} y
R_{4} con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo.
23. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 22, caracterizada por representar
R_{2} hidrógeno y representar R_{1} NRR', siendo R y R' H, o por
representar R_{2} un heterociclo saturado de 6 átomos, siendo el
heteroátomo nitrógeno, y representar R_{1} NRR', siendo R y R'
H.
24. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 23, caracterizada por ser la sal del
compuesto de fórmula (A) una sal seleccionada entre las sales de
sodio o de potasio, las sales de zinc (Zn^{2+}), de calcio
(Ca^{2+}), de cobre (Cu^{2+}), de hierro (Fe^{2+}), de
estroncio (Sr^{2+}), de magnesio (Mg^{2+}) y de manganeso
(Mn^{2+}), las sales de trietanolamina, monoetanolamina,
dietanolamina, hexadecilamina,
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilen-diamina
y trishidroximetilaminometano, los hidróxidos, los carbonatos, los
cloruros, los sulfatos, los citratos, los acetatos y los
lactatos.
25. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 24, caracterizada por el hecho de que
el derivado satisface una de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 25, caracterizada por utilizar el
derivado a una concentración que va del 10^{-3} al 5%,
preferiblemente del 10^{-2} al 2%, con respecto al peso total de
la composición.
27. Utilización según una de las
reivindicaciones 12 a 26, caracterizada por ser la
composición una composición para aplicación tópica.
28. Composición que contiene un medio
fisiológicamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un
derivado de fórmula (A) o de una de sus sales según una de las
reivindicaciones 1 a 11.
29. Composición según la reivindicación 28,
caracterizada por ser la composición una composición para
aplicación tópica.
30. Composición según la reivindicación 28 ó 29,
caracterizada por presentarse en forma de crema o loción
capilar, de champú o de poschampú capilar o de máscara para las
pestañas o los cabellos.
31. Composición según una de las
reivindicaciones 28 a 30, caracterizada por estar en forma de
solución o suspensión acuosa, alcohólica o hidroalcohólica.
32. Composición según una de las
reivindicaciones 28 a 31, caracterizada por contener otros
ingredientes seleccionados entre los solventes, los espesantes o
gelificantes de fase acuosa o de fase oleosa, las materias
colorantes solubles en el medio de la composición, las cargas, los
pigmentos, los antioxidantes, los conservantes, los perfumes, los
electrolitos, los neutralizantes, los polímeros filmógenos, los
agentes bloqueantes de U.V., los principios activos cosméticos y
farmacéuticos con acción beneficiosa para la piel o las fibras
queratínicas y sus mezclas.
33. Composición según una de las
reivindicaciones 28 a 32, caracterizada por contener al menos
un compuesto adicional que favorece el rebrote y/o que limita la
caída del cabello, seleccionado entre el aminexil, el
6-0-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoil]hexapiranosa,
los inhibidores de la lipoxigenasa, los inhibidores de la
bradiquinina, las prostaglandinas y sus derivados, los agonistas o
antagonistas de los receptores de prostaglandinas, los inhibidores
no prostanoicos de prostaglandinas, los vasodilatadores, los
antiandrógenos, las ciclosporinas y sus análogos, los
antimicrobianos, los antiinflamatorios, los retinoides, el cloruro
de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el fenol, el estradiol, el
maleato de clorfeniramina, los derivados de clorofilina, el
colesterol, la cisteína, la metionina, el mentol, el aceite de menta
picante, el pantotenato de calcio, el pantenol, el resorcinol, los
activadores de la proteína kinasa C, los inhibidores de la
glicosidasa, los inhibidores de la glicosaminoglicanasa, los ésteres
de ácido piroglutámico, los ácidos hexosacarídicos o
acilhexosacarídicos, los etilenos aril-substituidos,
los aminoácidos N-acilados, los flavonoides, los
derivados y análogos de ascomicina, los antagonistas de histamina,
las saponinas, los inhibidores de proteoglicanasa, los agonistas y
antagonistas de estrógenos, las pseudoterinas, las citokinas y los
promotores de factores de crecimiento, los inhibidores de
IL-1 o de IL-6, los promotores de
IL-10, los inhibidores de TNF, las vitaminas, los
hidroxiácidos, las benzofenonas, la hidantoína, el ácido retinoico,
los agentes antipruriginosos, los antiparasitarios, los
antifúngicos, los ésteres de ácido nicotínico, los agentes
antagonistas del calcio, las hormonas, los triterpenos, los agentes
antiandrógenos, los inhibidores esteroideos o no esteroideos de las
5-\alpha-reductasas, los agonistas
de los canales del potasio, los agonistas del receptor FP, los
inhibidores de la 15-hidroxiprostaglandina
deshidrogenasa y sus mezclas.
34. Composición según una de las
reivindicaciones 28 a 33, caracterizada por contener además
otro principio activo adicional seleccionado entre las proteínas,
los hidrolizados de proteína, los aminoácidos, los polioles, la
urea, la alantoína, los azúcares y los derivados de azúcar, los
extractos vegetales (los de Iridáceas o de soja), hidroxiácidos, los
derivados del retinol o del tocoferol, los ácidos grasos esenciales,
las ceramidas, los aceites esenciales, los derivados del ácido
salicílico, los ésteres de los hidroxiácidos, los fosfolípidos y sus
mezclas.
35. Procedimiento de fabricación de un derivado
de N-óxido de pirimidina según una de las reivindicaciones 1 a 11,
consistente en las etapas siguientes:
1º) Reacción del compuesto 5
con
NH_{2}(CH_{2})_{n}OH, donde n va de 2 a
12
2º) Oxidación del producto obtenido en la etapa
1º).
3º) Substitución del producto obtenido en la
etapa 2º) para substituir un átomo de cloro por un
substituyente.
4º) Nitración del producto obtenido en la etapa
3º).
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