ES2290479T3 - Diamino-pirimidinas y su uso como inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents

Diamino-pirimidinas y su uso como inhibidores de la angiogenesis. Download PDF

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Mui c/o GlaxoSmithKline CHEUNG
Holly Kathleen c/o GlaxoSmithKline EMERSON
Neil W. C/O Glaxosmithkline Johnson
Kristen Elizabeth c/o GlaxoSmithKline NAILOR
Douglas McCord c/o GlaxoSmithKline SAMMOND
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): o una sal o solvato del mismo: en el que: D es -NRR1, -OR, -SR, -S(O)R, o -S(O)2R; R es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, aralquilo, arilo, heteroarilo, - C(O)NR1R1, -C(O)OR1, acilo, aroílo, o heteroaroílo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, aralquilo, o arilo; R2 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, aralquilo, cianoalquilo, -(CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC=C(CH2)tH, o cicloalquilo C3-C7; p es 1, 2 ó 3; t es 0 ó 1; R4 es hidrógeno, halo, o ciano; Q1 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, o haloalcoxi C1-C2; Q2 es A1 o A2; Q3 es A1 cuando Q2 es A2 y Q3 es A2 cuando Q2 es A1; en el que A1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR5, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en el que Z es CH2 y m es 0, 1, 2 ó 3, o Z es NR5 y m es 0 ó 1, o Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o Z es CH2NR6 y m es 0 ó 1; Z1 es S(O)2, S(O), o C(O); y Z2 es alquiloC1-C4, cicloalquilo, heterociclilo, -NR8R9, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -S(O)2R7, o - C(O)R7; R7 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7; R8 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo C3-C7 y cicloalcoxi C3-C7; y R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, acilo, carbamoílo, o heterociclilo.

Description

Diamino-pirimidinas y su uso como inhibidores de la angiogénesis.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol, a composiciones y medicamentos que los contienen, así como a procedimientos para la preparación y uso de tales compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de bencimidazol son de utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis inapro-
piada.
El proceso de la angiogénesis es el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, generalmente capilares, a partir de la vasculatura existente. La angiogénesis se define como que implica (i) la activación de las células endoteliales; (ii) el aumento de la permeabilidad vascular; (iii) la disolución posterior de la membrana basal y la extravasación de los componentes del plasma que conlleva la formación de una matriz extracelular de gel de fibrina provisional; (iv) la proliferación y movilización de células endoteliales; (v) la reorganización de las células endoteliales movilizadas para que formen capilares funcionales; (vi) la formación de bucles de capilares; y (vii) la deposición de membrana basal y reclutamiento de células perivasculares a los vasos recién formados. La angiogénesis normal se activa durante el crecimiento de los tejidos, desde el desarrollo embrionario hasta la madurez y después entra en un periodo de latencia relativa durante el periodo adulto. La angiogénesis normal también se activa durante la cicatrización de heridas, y en ciertas etapas del ciclo reproductor femenino. La angiogénesis inapropiada se ha asociado con diversos estados de enfermedad que incluyen diversas retinopatías; enfermedad isquémica; aterosclerosis; trastornos inflamatorios crónicos y cáncer. El papel de la angiogénesis en los estados de enfermedad se describe, por ejemplo en Fan y cols., Trends in Pharmacol Sci. 16: 54-66; Shawver y cols., DDT Vol. 2, N.º 2 Febrero de 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31.
En el cáncer, se ha demostrado que el crecimiento de los tumores sólidos depende de la angiogénesis. (Véase Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6.) En consecuencia, una estrategia que se está desarrollando mucho en el tratamiento del cáncer se dirige contra las vías de angiogénesis para proporcionar nuevos agentes terapéuticos a estas áreas de gran necesidad médica sin cubrir. El papel de las tirosina cinasas implicadas en la angiogénesis y en la vascularización de los tumores sólidos ha suscitado interés. Hasta hace poco tiempo, la mayor parte del interés en esta área se había centrado en los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores que se denominan receptor(es) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). VEGF, un polipéptido, es mitógeno para las células endoteliales in vitro y estimula las respuestas angiógenas in vivo. El VEGF se ha relacionado también con la angiogénesis inapropiada (Pinedo, H.M. y cols. The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 1-2, Abril de 2000). Los VEGFR son proteína tirosina cinasas (PTK). Las PTK catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos de las proteínas implicadas en la regulación de la multiplicación y la diferenciación celulares. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
Se han identificado tres receptores de PTK para VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores están implicados en la angiogénesis y participan en la transducción de señales (Mustonen, T. y cols. J. Cell Biol. 1995: 129: 895-898). De interés particular es VEGFR-2, que es un receptor transmembrana de PTK que se expresa principalmente en las células endoteliales. La activación de VEGFR-2 por VEGF es una etapa crítica en la vía de transducción de señales que inicia la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede ser constitutiva en las células tumorales y también puede ser regulada por aumento en respuesta a ciertos estímulos. Uno de dichos estímulos es la hipoxia, en la que la expresión de VEGF se regula por aumento tanto en los tejidos tumorales como en los asociados del huésped. El ligando de VEGF activa VEGFR-2 uniéndose a su sitio de unión de VEGF extracelular. Esto provoca la dimerización de los receptores VEGFR y autofosforilación de los restos del dominio de cinasa intracelular de VEGFR-2. El dominio de cinasa funciona transfiriendo un fosfato de ATP a los restos de tirosina, proporcionando así sitios de unión para las proteínas de señalización corriente debajo de VEGFR-2 provocando finalmente la iniciación de la angiogénesis (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, Abril de 2000).
La angiopoyetina 1 (Ang1), un ligando para receptor de tirosina cinasa TIE-2 específico del endotelio, es un novedoso factor angiógeno (Davis y cols., Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen y cols., Mol. Cell Biol, 12: 1698-1707 (1992); patentes de Estados Unidos n.º 5.521.073; 5.879.672; 5.877.020; y 6.030.831). El acrónimo TIE representa "tirosina cinasa que contiene Ig y dominios homólogos de EGF". TIE se usa para identificar una clase de tirosina cinasas receptoras, que se expresan exclusivamente en las células endoteliales vasculares y en las células hemopoyéticas tempranas. Habitualmente, las cinasas receptoras TIE se caracterizan por la presencia de un dominio tipo EGF y un dominio inmunoglobulinoide (IG), que está formado por unidades extracelulares plegadas, estabilizadas mediante enlaces disulfuro intracatenarios (Partanen y cols. Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172). Al contrario que con VEGF, que actúa durante las fases tempranas del desarrollo vascular, Ang1 y su receptor TIE-2 actúan durante las etapas posteriores del desarrollo vascular, es decir, durante la remodelación (remodelación se refiere a la formación de una luz vascular) y la maduración vasculares (Yancopoulos y cols., Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3): 342-3; Suri y cols., Cell 87, 1171-1180 (1996)).
En consecuencia, sería de esperar que la inhibición de TIE-2 sirviera para alterar la remodelación y la maduración de la nueva vasculatura iniciada por la angiogénesis alterando así el proceso angiógeno. Además, la inhibición en el sitio de unión del dominio de la cinasa de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los restos de tirosina y serviría para alterar el inicio de la angiogénesis. Presumiblemente entonces, la inhibición de TIE-2 y/o VEGFR-2 debería evitar la angiogénesis tumoral y serviría para retrasar o erradicar el crecimiento tumoral. Por consiguiente, podría proporcionarse un tratamiento para el cáncer u otros trastornos asociados a la angiogénesis inapropiada.
El documento WO 97/19065 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas de utilidad como inhibidores de proteína cinasas, en particular p56lck, p59fyn, ZAP-70 y proteína cinasa C.
Los presentes inventores han descubierto compuestos novedosos de bencimidazol, que son inhibidores de la actividad de cinasa de TIE-2 y/o VEGFR-2. Dichos derivados de bencimidazol son de utilidad en el tratamiento de trastornos, incluido el cáncer, asociados a la angiogénesis inapropiada.
Breve sumario de la invención
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo:
en el que:
D es -NRR^{1}, -OR, -SR, -S(O)R, o -S(O)_{2}R;
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)NR^{1}R^{1}, -C(O)OR^{1}, acilo, aroílo, o heteroaroílo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, o arilo;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, aralquilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H, o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
p es 1, 2 ó 3;
t es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, halo, o ciano;
Q_{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
en el que
A^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{5}, y
A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
Z es NR^{5} y m es 0 ó 1, o
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o
Z es CH_{2}NR^{6} y m es 0 ó 1;
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O), o C(O); y
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, -NR^{8}R^{9}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo, -S(O)_{2}R^{7}, o -C(O)R^{7};
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{8} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalcoxi C_{3}-C_{7}; y
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, acilo, carbamoílo, o heterociclilo.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II):
2
o una sal o solvato del mismo:
en el que:
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)NR^{1}R^{1}, -C(O)OR^{1}, acilo, aroílo, o heteroaroílo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, o arilo;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, aralquilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H, o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
p es 1, 2 ó 3;
t es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, halo, o ciano;
Q_{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
en el que
A^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{5}, y
A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
Z es NR^{5} y m es 0 ó 1, o
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o Z es CH_{2}NR^{6} y m es 0 ó 1;
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O), o C(O); y
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, -NR^{8}R^{9}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo, -S(O)_{2}R^{7}, o -C(O)R^{7};
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4}, o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{8} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o cicloalcoxi C_{3}-C_{7}; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, acilo, carbamoílo, o heterociclilo.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo para usar en terapia.
En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por al menos uno de actividad inapropiada de TIE-2 y VEGFR-2.
En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno en un mamífero, caracterizándose dicho trastorno por la angiogénesis inapropiada.
Descripción detallada
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" quiere decir aquella cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo, un investigador o un clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, provoca un mejor tratamiento, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o un descenso de la velocidad de progresión de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance cantidades eficaces para potenciar una función fisiológica normal.
Tal como se usa en la presente memoria el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por de alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando permitidos diversos grados de sustitución. Ejemplos de "alquilo" tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{4}", "alquilo C_{1}-C_{6}" y "alquilo C_{1}-C_{8}" se refieren a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, que contiene al menos 1, y como máximo 3, 4, 6 u 8, átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena ramificada o lineal de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, y n-heptilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan del grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando permitidos múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquileno" tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquileno C_{1}-C_{3} " se refiere a un grupo alquileno, tal como se define anteriormente, que contiene al menos 1, y como máximo 3, átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de grupos "alquileno C_{1}-C_{3}" de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, y n-propileno.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I) y el término "halo" se refiere a los radicales halógeno fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo(-Br), y yodo(-I).
Tal como se usa en la presente memoria, los términos "haloalquilo C_{1}-C_{2}", "haloalquilo C_{1}-C_{3}", haloalquilo "C_{1}-C_{4}", y "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo alquilo tal como se define anteriormente que contiene al menos 1, y como máximo 2, 3, 4 ó 6, átomos de carbono respectivamente sustituido con al menos un grupo halo, siendo halo tal como se define en la presente memoria. Ejemplos de dichos grupos haloalquilo de cadena ramificada o lineal de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituido independientemente con uno o más halos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático. Del mismo modo, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono y que opcionalmente incluye un enlazador alquilo C_{1}-C_{6} a través del cual puede unirse. El grupo alquilo C_{1}-C_{6} es tal como se define anteriormente. Grupos "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" ejemplares de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático de tres a doce miembros, que está saturado o que tiene uno o más grados de insaturación, que contiene una o más substituciones de heteroátomos que se seleccionan a partir de S, S(O), S(O)_{2}, O, o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando permitidos múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con otro u otros "anillo(s) heterocíclico(s)" o anillo(s) cicloalquilo. Ejemplos de restos "heterocíclico" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pierazina, 2,4-piperazinediona, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillos benceno opcionalmente sustituido condensado a uno o más anillos benceno opcionalmente sustituidos formando, por ejemplo, sistemas de anillos de antraceno, henantreno, o naftaleno. Sustituyentes opcionales ejemplares incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})sulfanilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfenilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilcarboxi, alquilcarboxiamida, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo o acilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, o heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, aroilamino, heteroaroílo, aciloxi, aroíloxi, heteroaroíloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido con arilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, o (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ureido, arilurea, alquilurea, cicloalquilurea, alquiltiourea, ariloxi, o aralcoxi, estando permitidos múltiples grados de sustitución. Ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero sin limitación, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, así como derivados sustituidos de los mismos.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, tal como se define en la presente memoria, unido a través de un enlazador alquileno C_{1}-C_{3}, en el que el alquileno C_{1}-C_{3} es tal como se define en la presente memoria. Ejemplos de "aralquilo" incluyen, pero sin limitación, bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metilo, 3-isoxazolilmetilo, y 2-imidazoliletilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un sistema de anillos aromáticos bicíclicos o tricíclicos condensados que comprenden dos de dichos anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N-óxidos y los óxidos y dióxidos de azufre son substituciones permisibles de heteroátomos y pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros que se seleccionan a partir de un grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})sulfanilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfenilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroíloxi, heteroaroíloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo, o arilo, estando permitidos múltiples grados de sustitución. Ejemplos de grupos "heteroarilo" que se usan en la presente memoria incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, y versiones sustituidas de los mismos.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente y el término "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi tal como se define en la presente memoria en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Grupos alcoxi C_{1}-C_{6} ejemplares de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y t-butoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria el término "alquilamino" se refiere al grupo -NHR_{a} en el que R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria el término "arilamino" se refiere al grupo -NHR_{a} en el que R_{a} es arilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria el término "aralquilamino" se refiere al grupo -NHR_{a} en el que R_{a} es un grupo aralquilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria el término "aralcoxi" se refiere al grupo R_{b}R_{a}O-, donde R_{a} es alquileno y R_{b} es arilo o heteroarilo todos tal como se definen anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria el término "ariloxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es arilo o heteroarilo ambos tal como se definen anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria el término "ureido" se refiere al grupo -NHC(O)NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilurea" se refiere al grupo -NHC(O)NHR_{a} en el que R_{a} es arilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "ariltiourea" se refiere al grupo-NHC(S)NHR_{a} en el que R_{a} es arilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilurea" se refiere al grupo -NHC(O)NHR_{a} en el que R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilurea" se refiere al grupo-NHC(O)NHR_{a} en el que R_{a} es cicloalquilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalcoxi C_{3}-C_{7}" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es cicloalquilo C_{3}-C_{7} tal como se define anteriormente.
Grupos cicloalcoxi C_{3}-C_{7} ejemplares de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, ciclobutoxi y ciclopentoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "haloalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es haloalquilo tal como se define anteriormente y el término "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo haloalcoxi tal como se define en la presente memoria en el que el resto haloalquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Grupos haloalcoxi C_{1}-C_{6} ejemplares de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente y el término "(alquil C_{1}-C_{6})sulfanilo" se refiere a un grupo alquilsulfanilo tal como se define en la presente memoria en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "haloalquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es haloalquilo tal como se define anteriormente y el término "(haloalquil C_{1}-C_{6})sulfanilo" se refiere a un grupo haloalquilsulfanilo tal como se define en la presente memoria, en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente y el término "(alquil C_{1}-C_{6})sulfenilo" se refiere a un grupo alquilsulfenilo tal como se define en la presente memoria en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)_{2}-, donde R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente y el término "(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo tal como se define en la presente memoria en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfonilamino" se refiere al grupo -NHS(O)_{2}R_{a} en el que R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente y el término "(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino" se refiere a un grupo alquilsulfonilamino tal como se define en la presente memoria en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilsulfonilamino" se refiere al grupo -NHS(O)_{2}R_{a} en el que R_{a} es arilo tal como se define anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilcarboxiamida" se refiere al grupo -NHC(O)R_{a} en el que R_{a} es alquilo, amino, o amino sustituido con alquilo, arilo o heteroarilo tal como se describe anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria el término "alquilcarboxi" se refiere al grupo -C(O)R_{a} en el que R_{a} es alquilo tal como se describe anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "oxo" se refiere al grupo =O.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Tal como se usa en la presente memoria el término "cianoalquilo" se refiere al grupo -CNR_{a}, en el que R_{a} es alquilo tal como se define anteriormente. Grupos "cianoalquilo" ejemplares de utilidad en la presente invención incluyen, pero sin limitación, cianometilo, cianoetilo, y cianoisopropilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "carbamoílo" se refiere al grupo -C(O)NH_{2}.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sulfanilo" se referirá al grupo -S-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sulfenilo" se referirá al grupo -S(O)-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sulfonilo" se referirá al grupo -S(O)_{2}- o -SO_{2}-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo tal como se definen en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es arilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aroilamino" se refiere al grupo R_{a}C(O)NH-, donde R_{a} es arilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, donde R_{a} es alquilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aroíloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es arilo tal como se define en la presente memoria.
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Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroaroíloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "opcionalmente" quiere decir que el/los caso(s) que se descri-
be(n) posteriormente pueden o no producirse, e incluye tanto los casos que se producen como los que no se producen.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para el fin de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente que se usa es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente el disolvente que se usa es agua.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes que se nombran, estando permitidos múltiples grados de sustitución a no ser que se indique lo contrario.
Algunos de los compuestos que se describen en la presente memoria pueden contener uno o más átomos quirales, o puede por otros medios ser capaz de formar dos enantiómeros. Los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas. También incluidos en el alcance de la invención están los isómeros individuales de los compuestos que representa la fórmula (I) anterior así como cualquiera de sus mezclas total o parcialmente equilibradas. La presente invención también engloba los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores y en forma de mezclas con los isómeros de los mismos en los que están invertidos uno o más centros quirales. También, se entiende que cualesquiera tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de la fórmula (I) están incluidos en el alcance de los compuestos de la fórmula (I).
Debe entenderse que, cuando se hace referencia a los compuestos de la fórmula (I) y (II) anteriores, que siguen en la presente memoria, se refiere a compuestos dentro del alcance de las fórmulas (I) y (II) tal como se definen anteriormente con respecto a D, Q_{1}, Q_{2}, Q_{3}, A^{1}, A^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} a no ser que se limite específicamente lo contrario.
En una realización, D es -NRR^{1}. En una realización, D es -NRR^{1}, en el que R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, o aralquilo y R^{1} es hidrógeno. En una realización preferida, D es -NRR^{1}, en el que R es metilo, isopropilo, bencilo, o fenilo y R^{1} es hidrógeno. En otra realización, D es -NRR^{1} en el que R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}. En otra realización, D es -NRR^{1}, en el que R es cicloalquilo C_{3}-C_{7}. En una realización adicional, D es -NRR^{1}, en el que R es -C(O)NR^{1}R^{1}. En otra realización, D es -NRR^{1}, en el que R es C(O)OR^{1}. Todavía en otra realización, D es -NRR^{1}, en el que R es acilo. En otra realización, D es -NRR^{1}, en el que R es aroílo. Todavía en otra realización, D es -NRR^{1}, en el que R es heteroaroílo.
En una realización, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}. En una realización preferida, R^{2} es metilo.
En una realización, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo, o -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H. En una realización preferida, R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo, o -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H, en el que p es 1 y t es 0. En una realización más preferida, R^{3} es metilo.
En una realización, R^{4} es hidrógeno o halo. En una realización preferida, R^{4} es hidrógeno.
En otra realización, Q_{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2}. En una realización preferida, Q_{1} es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi.
En una realización, Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}. En una realización alternativa, Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}.
En una realización, Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}, en el que A^{1} es hidrógeno, halo, o haloalquilo C_{1}-C_{3} y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} o NR^{8}R^{9} y en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi. En una realización preferida, Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}, en el que A^{1} es hidrógeno o cloro y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es metilo o -NH_{2}.
En una realización, Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}, en el que A^{1} es hidrógeno, halo, o alquilo C_{1}-C_{3} y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} o NR^{8}R^{9}, y en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{9} es hidrógeno, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{4}. En una realización preferida, Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}, en el que A^{1} es hidrógeno, metilo, o cloro y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}, y Z^{2} es NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} es metoxi y R^{9} es hidrógeno.
En una realización preferida, D es -NRR^{1}, en el que R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, o aralquilo y R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}. R^{2} es metilo; R^{3} es metilo; R^{4} es hidrógeno; Q_{1} es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi; Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}, en el que A^{1} es hidrógeno o cloro y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es metilo o -NH_{2}.
En una realización preferida, D es -NRR^{1}, en el que R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, o aralquilo y R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}. R^{2} es metilo; R^{3} es metilo; R^{4} es hidrógeno; Q_{1} es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi; Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}, en el que A^{1} es hidrógeno, metilo, o cloro y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} es metoxi y R^{9} es hidrógeno.
Ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
N^{2},N^{5},1-trimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}-N-(metiloxi)bencenosulfonamida
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfon-
amida clorhidrato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bence-
nosulfonamida clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
3-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
2-metil-5-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-([4-(metiloxi)fenil]metil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosulfonamida clorhidrato
N-metil-2-{4-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}etanosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
3-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
1-etil-N^{5}-metil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-[4-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfon-
amida clorhidrato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bence-
nosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
2-metil-5-({4-[metil(1-metil-2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcar-
bamato de 1,1-dimetiletilo clorhidrato
3-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida trifluoroacetato
{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-(2-{[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosulfon-
amida trifluoroacetato
4-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil metanosulfonato trifluoroacetato
3-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida trifluoroacetato
5-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida trifluoroacetato
N^{2}-(4-fluorofenil)-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
1-[4-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
4-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato trifluoroacetato
3-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato trifluoroacetato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(4-metilfenil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
1-[4-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
3-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida trifluoroacetato
5-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
{5-[[2-({4-[(aminosulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil](metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
1-[4-({4-[metil(1-metil-2-{[4-(metiloxi)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
(1-metil-5-{metil[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({3-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfon-
amida clorhidrato
2-cloro-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bence-
nosulfonamida
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bence-
nosulfonamida clorhidrato
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
\global\parskip0.900000\baselineskip
4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil metanosulfonato clorhidrato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil metanosulfonato clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfon-
amida clorhidrato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bence-
nosulfonamida clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
N^{2}-(1,1-dimetiletil)-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
5-({4-[[2-(ciclohexilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
2-Metil-5-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosul-
fonamida clorhidrato
3-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
N^{2},N^{5},1-trimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
1-[4-({4-[[1-etil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
3 
\hskip0.2cm
4
5
6
4-{4-[Metil-(1-metil-2-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-5-il)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-bencenosulfonamida
4-{4-[(2-Metanosulfinil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-metil-amino]-pirimidin-2-ilamino}-bencenosulfonamida
4-(4-{Metil-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-amino}-pirimidin-2-ilamino)-bencenosulfonamida
N^{5}-[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N^{1},N^{5}-dimetil-N^{2}-(3-trifluorometil-fenil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina
N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1,N^{5}-dimetil-1H-metilamino-benzoimidazol-2,5-diamina
N^{2}-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-1-1H-benzoimidazol-2,5-diaminatrifluoroacetato
N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina
N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1,N^{5}-dimetil-1-H-benzoimidazol-2,5-diamina
N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-[2-(3-metanosulfonil-4-metilfenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-1-1H-benzoimidazol-2,5-diamina
5-(4-{[2-(5-terc-Butil-isoxazol-3-ilamino)-1-metil-1-H-benzoimidazol-5-il]-metil-amino}-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-bencenosulfonamida
N^{2}-(6-Fluoro-4-H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetil)-N^{5}-[2-(3-metanosulfonil-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina
N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-1-metil-N^{5}-{2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2,5-diamina
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-N'-fenilurea
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)benzamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxamida
N-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-N'-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)urea
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilacetamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilciclopropanocarboxamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-4-piridinecarboxamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclohexancarboxamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[(fenilmetil)oxi]acetamida
2-(3-metil-5-isoxazolil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
3-[(dimetilamino)metil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)benzamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-(2-tienil)acetamida
2-fluoro-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Difluoro-N-({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
N-({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido ciclohexancarboxílico
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-metilbenzamida
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metoxinzamida
C-(Cloro-trifluorometil-fenil)-N-({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
N-(5-{[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-acetamida
(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-N-({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 3H-benzotriazol-5-carboxílico
\newpage
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 3H-benzotriazol-5-carboxílico
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido tiofen-3-carboxílico
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-C-tiofen-2-il-acetamida
({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 3-metiltiofen-2-carboxílico
({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido furan-3-carboxílico
({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 3-metilfuran-2-carboxílico
N-({[2-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida
C-(Cloro-trifluorometil-fenil)-N-({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
N-(5-{[2-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-acetamida
C-(Fluoro-trifluorometil-fenil)-N-({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
N-({[2-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-dimetil-butiramida
({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico
N-({[2-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-y1]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-isobutiramida
({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
N-({[2-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metoxibenzamida
4-Metoxi-N-(metil-{metil-[2-(4-metil-3-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
({[2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico
N-(Metil-{metil-[2-(4-metil-3-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-1H-benzoimidazol-2-il)-C-tiofen-2-il-acetamida
C-(Cloro-trifluorometil-fenil)-N-(metil-{metil-[2-(4-metil-3-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida
4-Metoxi-N-[metil-(metil-{2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzamida
N-[Metil-(metil-{2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-C-tiofen-2-il-acetamida
[metil-(metil-{2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico
\newpage
[metil-(metil-{2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico
2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-N-[metil-(metil-{2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-acetamida
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico
N-[Metil-(metil-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-C-tiofen-2-il-acetamida
[metil-(metil-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico
[metil-(metil-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-H-benzoimidazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico
2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-N-[metil-(metil-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-1H-benzoimidazol-2-il]-acetamida
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-dimetil-butiramida
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propion-amida
({[2-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-il)-amida del ácido pentanoico
N-({[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-butiramida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilacetamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilciclopropanocarboxamida
1-(2,5-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
1-(4-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
2-(4-fluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(3,4-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
1-(2,5-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
2-(2,5-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(3,4-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
\newpage
1-(2,5-difluorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}ciclopropanocarboxamida
2-(2,5-difluorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}acetamida
1-(3,4-diclorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}ciclopropanocarboxamida
2-(3,4-diclorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}acetamida
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-y)}-1-(2,5-difluorofenil)ciclopropanocarboxamida
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-1-(3,4-diclorofenil)ciclopropanocarboxamida
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
2-[2,3-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[2-(metiloxi)fenil]acetamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[3-(metiloxi)fenil]acetamida
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[4-(metiloxi)fenil]acetamida
2-(2-fluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(3-fluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(2,6-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil([2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(2,3-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-2-(2,5-difluorofenil)acetamida
1-(3,4-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
2-(2-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(3-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-(4-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-[2,5-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
\newpage
2-(2,5-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
3-metil-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilbutanamida
2-(2,5-dimetilfenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
2-metil-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilpropanamida
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida o una sal o solvato del mismo.
Habitualmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender las sales de adición de ácidos que se derivan de un nitrógeno de un sustituyente del compuesto de la fórmula (I). Sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser de utilidad en la preparación de compuestos de esta invención y estas forman un aspecto adicional de la invención.
Aunque sea posible que, para usar en el tratamiento, puedan administrarse cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la fórmula (I), así como sus sales y solvatos en forma del compuesto químico en bruto, es posible presentar el principio activo en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos, son tal como se describen anteriormente. Los vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la fórmula (I), o sus sales o solvatos con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma monodosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por monodosis. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la afección que se esté tratando, la vía de administración y la edad, peso y afección del paciente o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas monodosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por monodosis. Las formulaciones en monodosis preferidas son las que contienen una dosis o parte de una dosis diaria, tal como se cita anteriormente en la presente memoria, o una fracción de la misma, de un principio activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos notorios en el arte de la farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (que incluye la bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye la bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (que incluye la subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo asociando el principio activo con los vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o sustancias montadas comestibles; o emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, la componente activo como fármaco puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico molido de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla en polvo, tal como se describe anteriormente, y llenando las valvas de gelatina previamente formadas. Pueden añadirse deslizantes y lubricantes tales como silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de carga. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinates, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o \beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilénglicol, ceras y similares. Los lubricantes que se usan en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando pellas, añadiendo un lubricantes y disgregantes e introduciendo en una prensa para obtener comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, molido de forma adecuada, con un diluyente o base tal como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, un retardante de la solución tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendo con un aglutinante tal como sirope, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa al granulado, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de una máquina de formación de comprimidos y el resultado son pellas de formación imperfecta que se descomponen dando gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime formando comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte fluido y comprimirse proporcionando comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulado o formación de pellas. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco formado por un recubrimiento sellante de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento abrillantado de cera. Pueden añadirse tintes a estos recubrimientos para distinguir entre las diferentes monodosis.
Los líquidos orales tales soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma monodosis de forma que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada de forma adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, pueden microencapsularse las formulaciones monodosis para la administración oral. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo recubriendo o embebiendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la fórmula (I), y sus sales o solvatos, también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares, vesículas multilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o solvatos también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales que actúan como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles que actúan de vehículos dirigibles para el fármaco. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables de utilidad para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglucólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglucólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipáticos de hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches individuales diseñados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede administrarse con el parche mediante iontoforesis tal como se describe de forma general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las composiciones preferiblemente se aplican en forma de un ungüento o crema tópicos. Cuando se formulan en forma de ungüento, el ingrediente activo puede emplearse o bien con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. De forma alternativa, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas oculares, incluyen colirios en los que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica bucal incluyen tabletas, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración nasal en la que el vehículo es sólido incluyen un polvo basto que tiene que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra de la forma en la que se aspira el rape, es decir mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales de un envase para el polvo que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de spray nasal o de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partículas finas, que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles dosificados, presurizados, nebulizadores o insufladores.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o spray.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacterioestáticos y solutos que hacen que la composición sea isotónica con respecto a la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado liofilizado que únicamente requiera la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua inyectable, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Debería entenderse que, además de los ingredientes que se mencionan de forma particular anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de la formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del animal, la afección precisa que necesite tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y finalmente será según el criterio del médico o veterinario a cargo. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, generalmente estará en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real al día debería se habitualmente de 70 a 700 mg y esta cantidad puede administrarse en una única dosis al día o más habitualmente en un número de tomas (tales como dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día de tal forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato del mismo, puede determinarse en términos de la proporción de la cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) per se. Se supone que para el tratamiento de las otras afecciones a las que se hace referencia anteriormente serían apropiadas dosis similares.
Los compuestos de la invención y sus sales y solvatos pueden emplearse solos o combinados con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en la terapia contra el cáncer, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o de anticuerpos así como la combinación con tratamiento quirúrgico y radioterapia. Así, las politerapias de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro método de tratamiento contra el cáncer. Preferiblemente, las politerapias de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un agente antineoplásico. El/los compuesto(s) de la invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos en una única composición farmacéutica o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede producirse de forma simultanea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del/de los compuesto(s) de la invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos y al menos una terapia adicional para el tratamiento del cáncer pueden emplearse combinados de forma concomitante o secuencial en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con dichas otras terapias contra el cáncer. En una realización, la otra terapia contra el cáncer es al menos un tratamiento quimioterapéutico adicional que incluye la administración de al menos un agente antineoplásico. La administración combinada de un compuesto de la fórmula (I) o sus sales o solvatos, con otros agentes antineoplásicos puede ser una combinación de acuerdo con la invención para la administración de forma concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen uno de los compuestos. De forma alternativa, la combinación puede administrarse por separado de forma secuencia en la que un agente antineoplásico se administra primero y el otro segundo o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de una forma específica dentro del ciclo celular, es decir, son específicos de fase y actúan en una fase específica del ciclo celular, o se unen al ADN y actúan de una forma no específica del ciclo celular, es decir, no son específicos del ciclo celular y operan por otros mecanismos.
Los agente antineoplásicos de utilidad combinados con los compuestos y sus sales, o solvatos de la fórmula I incluyen los siguientes:
(1) agentes antineoplásicos específicos de ciclo celular que incluyen, pero sin limitación, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides de vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposida y teniposida; gemcitabina; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina; y camptotecinas tales como 9-amino camptotecina, irinotecán, topotecán, CPT-11 y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilenedioxi-20-camptotecina;
(2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos que incluyen, pero sin limitación, agentes de alquilación tales como melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfán, carmustina, lomustina y dacarbazina; antibióticos antitumorales tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dacttinomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platino tales como cisplatina, carboplatina y oxaliplatina; y
(3) otros agentes quimioterapéuticos que incluyen, pero sin limitación, antiestrógenos tales como tamoxífeno, toremífeno, raloxífeno, droloxífeno y yodoxífeno; progestrogenas tales como megestrol acetato; inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y ciproterona acetato; agonistas y antagagonistas de LHRH tales como goserelín acetato y luprolida, inhibidores de testosterona 5 \alpha-dihidroreductasa tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat; antiprogestogenas; inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de urocinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento hepatocítico; de erb-B2, erb-B4, del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, y TIE-2 (distintos de los inhibidores de VEGFR y TIE-2 que se describen en la presente invención); y otros inhibidores de tirosinas cinasas tales como inhibidores de CDK2 e inhibidores de CDK4.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o solvatos, se cree que tienen actividad anticancerosa provocada por la inhibición de la proteína cinasa TIE-2 y/o VEGFR-2 y su efecto sobre las líneas celulares cuyo crecimiento depende de la actividad de las proteína cinasas TIE-2 y/o VEGFR-2.
La presente invención así también proporciona compuestos de la fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento médico y, en particular, en el tratamiento de trastornos mediados por al menos una de actividad inapropiada de TIE-2 y VEGFR-2.
La actividad inapropiada de TIE-2 y/o VEGFR-2 a la que se hace referencia en la presente memoria es cualquier actividad de TIE-2 y/o VEGFR-2 que se desvía de la actividad normal de TIE-2 y/o VEGFR-2 que se espera en un sujeto mamífero particular. La actividad inapropiada de TIE-2 y/o VEGFR-2 puede ser en forma, por ejemplo, un aumento anormal de la actividad, o una aberración en la cronología y/o control de la actividad de TIE-2 y/o VEGFR-2. Dicha actividad inapropiada puede ser provocada entonces, por ejemplo, por la hiperexpresión o mutación de la proteína cinasa que provoca una activación inapropiada o incontrolada. Además, también se entiende que la actividad indeseada de TIE-2 y/o VEGFR-2 puede estar localizada en una fuente anormal, tal como un cáncer. Es decir, el nivel de la actividad de TIE-2 y/o VEGFR-2 no tiene que se anormal para que se considere inapropiada, sino que la actividad se derive de una fuente anormal. De forma similar, la angiogénesis inapropiada a la que se hace referencia en la presente memoria es cualquier actividad angiógena que se desvía de la actividad angiógena normal esperada en un sujeto mamífero particular. La angiogénesis inapropiada puede ser en forma, por ejemplo, de un aumento anormal de la actividad, o una aberración de la cronología y/o del control de la actividad angiógena. Dicha actividad inapropiada puede ser provocada entonces, por ejemplo, por la hiperexpresión o mutación de una proteína cinasa que provoca una activación inapropiada o incontrolada. Además, también se entiende que la actividad angiógena no deseada puede estar localizada en una fuente anormal, tal como un cáncer. Es decir, el nivel de actividad angiógena no tiene que se anormal para que se considere inapropiada, sino que la actividad se deriva de una fuente
anormal.
La presente invención se refiere a los compuestos de la invención para usar en los procedimientos de regular, modular o inhibir TIE-2 y/o VEGFR-2 para la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad no regulada de TIE-2 y/o VEGFR-2. En particular, los compuestos de la presente invención también pueden usarse en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas quimioterapias contra el cáncer ya existentes y/o usarse para devolver la eficacia a ciertas quimioterapias contra el cáncer ya existentes y la radiación.
Los compuestos de la presente invención también son de utilidad en el tratamiento de una o más enfermedades que afectan a los mamíferos que se caracterizan por la proliferación celular en el área de trastornos asociados a la neovascularización y/o a la permeabilidad vascular que incluyen trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos que incluyen artritis y restenosis; trastornos fibróticos que incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos proliferativos de las células mesangiales que incluyen glomeroulonefritis, neuropatía diabética, nefrosclerosis cancerosa, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo en el transplante de órganos y glomerulopatías; y trastornos metabólicos que incluyen soriasis, diabetes sacarina, cicatrización de heridas crónica, inflamación y enfermedades
neurodegenerativas.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se caracteriza por al menos uno de de actividad inapropiada de TIE-2 y VEGFR-2. En una realización preferida, el trastorno es un cáncer susceptible.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
El mamífero que requiere tratamiento con un compuesto de la presente invención es habitualmente un ser humano.
En otra realización, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos y los agentes que inhiben la función de los receptores de factores de crecimiento pueden administrarse combinados a un mamífero para el tratamiento de un trastorno mediado por al menos uno de actividad inapropiada de TIE-2 y/o VEGFR-2, por ejemplo en el tratamiento de cáncer. Dichos receptores de factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, y/o TIE-2. Los receptores de los factores de crecimiento y los agentes que inhiben la función de los receptores de los factores de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818 y en Shawver y cols. DDT Vol 2, n.º 2 febrero de
1997.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos y el agente para inhibir la función de los receptores de factores de crecimiento pueden emplearse combinados de forma concomitante o secuencial en cualquier combinación terapéuticamente apropiada. La combinación puede emplearse combinada de acuerdo con la invención para la administración concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas diferentes que incluyen uno de los compuestos. De forma alternativa, la combinación puede administrarse por separado de forma secuencial en la que una se administra primero y la otra segunda o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno en un mamífero, caracterizándose dicho trastorno por la angiogénesis inapropiada. En una realización, la actividad angiógena inapropiada es debida al menos a una de actividad inapropiada VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2. En otra realización, la angiogénesis inapropiada es debida a la actividad inapropiada de VEGFR2 y TIE-2. En una realización adicional, el uso incluye además el uso de un inhibidor de VEGFR2 para preparar dicho medicamento junto con los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos. Preferiblemente el trastorno es un cáncer susceptible.
La combinación de un compuesto de la fórmula (I) o sus sales o solvatos con un inhibidor de VEGFR2 puede emplearse combinada de acuerdo con la invención para la administración de forma concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas diferentes que incluyen uno de los compuestos. De forma alternativa, la combinación puede administrarse por separado de forma secuencial en la que una se administra primero y la otra segunda o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.
Los compuestos de esta invención pueden elaborarse mediante una variedad de procedimientos, que incluyen reacciones químicas estándar. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado definido anteriormente a no ser que se indique lo contrario. Más adelante se describen los procedimientos de síntesis general ilustrativos y después se preparan compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo.
Los compuestos de general fórmula (I) pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica tal como se describen en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis. En todos los esquemas que se describen más adelante, se entiende claramente que se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con procedimientos estándar de la síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis de los compuestos usando procedimientos que son fácilmente obvios para los expertos en la técnica. La selección de los procedimientos así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución serán consistentes con la preparación de los compuestos de la Fórmula (I). Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la Fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye los dos estereoisómeros posibles e incluye no sólo los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como enantiómero único, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o de cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material inicial puede efectuarse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience,
1994).
Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con las secuencias de síntesis que se ilustran en los Esquemas 1, 2, 3, 4, y 5 y se detallan adicionalmente en la sección de Ejemplos siguiente.
El Esquema 1 ilustra el esquema de síntesis para la preparación de derivados de N-alquil y N-bencil 2-aminobencimidazoles de la Fórmula I. Es decir, los compuestos de la fórmula I en los que D es -NRR^{1}. En este esquema R es hidrógeno, R^{1} es tal como se define anteriormente, y Q representa 1 o más sustituyentes tal como se define para Q_{1}, Q_{2}, y Q_{3} anteriormente.
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Esquema 1
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El Esquema 2 ilustra el esquema de síntesis para la preparación de derivados de N-aril-2-aminobencimidazoles de la Fórmula I. Es decir, aquellos compuestos de la fórmula I en los que D es -NRR^{1}. En este esquema R es hidrógeno, R^{1} es arilo o arilalquilo, y Q representa 1 o más sustituyentes tal como se define para Q_{1}, Q_{2}, y Q_{3} anteriormente.
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Esquema 2
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El Esquema 3 ilustra el esquema de síntesis para la preparación de derivados de alquil-tiobencimidazoles de la Fórmula I. Es decir, aquellos compuestos de la fórmula I en los que D es -SR^{1}, -S(O)R^{1}, o -S(O)_{2}R^{1}. En este esquema R^{1} es tal como se define, n es 1 o 2, y Q representa 1 o más sustituyentes tal como se define para Q_{1}, Q_{2}, y Q_{3} anteriormente.
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Esquema 3
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9 
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El Esquema 4 ilustra el esquema de síntesis para la preparación de fracciones del extremo de derivados de aminobencimidazoles de la Fórmula I. Es decir, aquellos compuestos de la fórmula I en los que Q representa 1 o más sustituyentes tal como se define para Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} anteriormente. También, R^{8} y R^{9} son tal como se define n anteriormente.
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Esquema 4
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El Esquema 5 ilustra el esquema de síntesis para la preparación de derivados de 2-alcoxi, 2-fenoxi, y 2-tiofenoxi bencimidazoles de la Fórmula I. Es decir, aquellos compuestos de la fórmula I en los que X es un heteroátomo de D tal como se define anteriormente, R^{1} es alcoxi, ariloxi, o aralcoxi, n es 1 ó 2, y Q representa 1 o más sustituyentes tal como se definen para Q_{1}, Q_{2}, y Q_{3} anteriormente.
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Esquema 5
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El Esquema 6 ilustra el esquema de síntesis para la preparación de derivados de bencimidazolheteroarilaminas de la fórmula (I), en los que se utiliza oxazol como grupo heteroarilo específicos:
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Esquema 6
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El Esquema 7 siguiente ilustra un esquema de síntesis para la preparación de bencimidazolamidas de la fórmula (I) y (II). R^{1} es tal como se define anteriormente y Q representa Q_{1}, Q_{2}, y/o Q_{3} tal como se definen anteriormente.
Esquema 7
13
Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustrarán únicamente a modo de ejemplo. Los datos físicos que se proporcionan para los compuestos de los ejemplos son consistentes con la estructura asignada de aquellos compuestos.
Ejemplos
Tal como se usa en la presente memoria, los símbolos y convenciones que se usan en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los que se usan en la bibliografía contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Generalmente se usan las abreviaturas de una letra o de tres letras, para denotar los restos aminoacídicos que se asume que están en configuración L a no ser que se especifique lo contrario. A no ser que se indique lo contrario, todos los materiales iniciales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos y por toda esta memoria descriptiva:
g (gramos);
mg (miligramos);
l (litros);
ml (mililitros);
\mul (microlitros);
psi (libras por pulgada cuadrada);
M (molar);
mM (milimolar);
i.v. (intravenoso);
Hz (hertzios);
MHz (megahertzios);
mol (moles);
mmol (milimoles);
ta (temperatura ambiente);
min (minutos);
h (horas);
pf (punto de fusión);
TLC (cromatografía en capa fina);
Tr (tiempo de retención);
RP (fase inversa);
MeOH (metanol);
i-PrOH (isopropanol);
TEA (trietilamina);
TFA (ácido trifluoroacético);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
THF (tetrahidrofurano);
DMSO (sulfóxido de dimetilo);
AcOEt (acetato de etilo);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCM (diclorometano);
DCE (dicloroetano);
DMF (N,N-dimetilformamida);
DMPU (N,N'-dimetilfpropilenurea);
CDI (1,1,-carbonildiimidazol);
IBCF (cloroformiato isobutílico);
HOAc (ácido acético);
HOSu (N-hidroxisuccinimida);
HOBT (1-hidroxibenzotriazol);
mCPBA (ácido metacloroperbenzoico);
EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida);
BOC (terc-butiloxicarbonilo);
FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
CBZ (benciloxicarbonilo);
Ac (acetilo);
atm (atmósfera);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TMS (trimetilsililo);
TIPS (triisopropilsililo);
TBS (t-butildimetilsililo);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
BSA (albúmina de suero bovino);
ATP (adenosintrifosfato);
HRP (peroxidasa de rábano);
DMEM (medio de Tagle modificado por Dulbecco)
HPLC (cromatografía líquida de presión elevada);
BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);
HBTU (hexaflurofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilauronio);
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico);
DPPA (difenilfosforilazida);
fHNO_{3} (HNO_{3} de pirólisis); y
EDTA (ácido etilendiaminatetraacético).
Todas las referencias a éter son a dietiléter; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A no ser que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se realizan en atmósfera inerte a temperatura ambiente a no ser que se indique lo contrario.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en un aparato Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400, Brucker AVANCE-400, o General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, en unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de difracción describen multiplicidades aparentes y se denominan s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete), br (ancho).
Las HPLC se registraron en un sistema Gilson HPLC o Shimazu HPLC con las siguientes condiciones. Columna: 50 X 4,6 mm (di) de acero inoxidable con Fenomenex Luna C-18 de 5 \mum; Caudal: 2,0 ml/min; Fase móvil: fase A = acetato de amonio 50 mM (a pH 7,4), fase B = acetonitrilo, 0-0,5 min (A: 100%, B: 0%), 0,5-3,0 min (A: 100-0%, B: 0-100%), 3,0-3,5 min (A: 0%, B: 100%), 3,5-3,7 min (A: 0-100%, B: 100-0%), 3,7-4,5 min (A: 100%, B: 0%); Detección: UV 254 nm; volumen inyectado: 3 ml.
Los espectros de masas de baja resolución (EM) se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, o un SCIEX-APIiii; los CL-EM se registraron en un aparato Micromass 2MD y Waters 2690; los EM de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se obtuvieron mediante procedimientos de ionización por electrospray (IES), ionización química (CI), impacto de electrones (EI) o bombardeo con átomos rápidos (FAB). Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una cubeta de NaCl de 1 mm. Los espectros de masas adicionales se obtuvieron en un sistema de CL/EM de acceso abierto usando ionización por electrospray. Condiciones de la CL: 4,5% a 90% de CH_{3}CN (0,02% de TFA) en 3,2 min con un retardo de 0,4 min y 1,4 min de reequilibrado; la detección por EM, UV a 214 nm, y un detector de difracción de luz (ELS). Columna: 1 X 40 mm Aquasil (C18).
La mayoría de las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice Merck de 0,25 mm (60F-254), se visualizaron con luz UV, ácido etanólico fosfomolíbdico al 5% o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (230-400 mesh, Merck).
Ejemplo del intermedio 1
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{5}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
500
(A)N^{1}-metil-4-nitro-1,2-bencenodiamina
14
A una solución de 2-fluoro-5-nitroanilina (5 g, 32 mmol) en 40 ml N-metilpirrolidinona en un recipiente de reacción sellado se añadió carbonato potásico (9,0 g, 50,0 mmol) y una solución de metilamina (32 ml, 2 M en THF) y la reacción se calentó a 120ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 400 ml de agua. El precipitado resultante se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rojo. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,54 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (s, 3H).
(B) 1-metil-N-(1-metiletil)-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
15
A una solución de N^{1}-1-metil-4-nitro-1,2-bencenodiamina (2,0 g, 12,0 mmol) en piridina (20 ml) se añadió isotiocianato de isopropilo (1,41 g, 13,2 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC. Después de 1 h, se añadió meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida (6,6 g, 15,6 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a un residuo rojo. Este se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (4 x 125 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a un sólido naranja. Se añadió MeOH, y el sólido se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja (2,4 g, 85%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,56 (s, 3), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H). m/z en la EM (IES) = 235 [M+H]^{+}.
(C) 1-metil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
16
A una solución de 1-metil-N-(1-metiletil)-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (2,15 g, 9,2 mmol) y Pd al 10%/C (500 mg) en etanol (60 ml) se añadió hidrazina (5 ml) y la reacción se calentó a 80ºC. Después de que la TLC mostró que se había consumido el material inicial, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través una capa de celite. El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,1 y 2,1 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,43 (br s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
(D)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
17
A una solución de 1-metil-N^{2}-(1-metiletil)-1H bencimidazol-2,5-diamina (1,46 g, 7,2 mmol) en THF (7 ml) y etanol (21 ml) se añadió NaHCO_{3} (1,81 g, 21,6 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (2,68 g, 18 mmol) y la reacción se calentó a 75ºC. Después de 5 h, la reacción se filtró en caliente y se concentró dando una espuma gris. Se añadió éter y el sólido se filtró y se secó proporcionando N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-isopropil-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina en forma de un sólido blanquecino.
N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-isopropil-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina se disolvió en DMF (21 ml) y se añadió carbonato de cesio (6,84 g, 21 mmol). Después de 15 min, se añadió yodometano (0,70 ml, 11,2 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la TLC mostró que se había consumido el material inicial, la reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando una espuma roja. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,10 g, 46% en dos etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (1,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H). m/z en la EM (IES) = 331 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 2
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2},N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
18 
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(A)N,1-dimetil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
19
N^{1}-metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato metílico (0,90 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,32 g, 53%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,55 (d, 3H), 2,95 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
(B)N^{2},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
20
N,1-dimetil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina se redujo usando el procedimiento del ejemplo uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,50 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 163 [M+H]^{+}.
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2},N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
21
N^{2},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,07 (br s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
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Ejemplo del intermedio 3
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
22
(A) 1-metil-5-nitro-N-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina
23
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato bencílico (1,75 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,4 g, 71%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 6H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H) ppm.
(B) 1-metil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
24
1-metil-5-nitro-N-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina (2,4 g, 8,5 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (2,01 g, 94%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 7,28-7,39 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,2 y 1,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
25
1-metil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (2,01 g, 8 mmol) se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,20 g, 40%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,46 (m, 7H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2 y 1,9 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 379 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 4
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
26
(A) 1-metil-5-nitro-N-fenil-1H-bencimidazol-2-amina
27
Una solución de isotiocianato fenílico (1,58 ml, 13,2 mmol) y meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida (6,6 g, 15,6 mmol) se agitó en piridina (20 ml) a 90ºC. Después de 2 horas, se añadió N^{1}-metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina y la reacción se calentó hasta la mañana siguiente. La reacción se enfrió y se concentró dando un sólido rojo. Esto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando un sólido rojo. Esto se agitó en MeOH, se filtró, y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1,97 g, 62%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 3,79 (s, 1H) ppm. m/z en la EM (IES) = 269 [M+H]^{+}.
(B) (1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
28
A una solución de metil-5-nitro-N-fenil-1H-bencimidazol-2-amina (1,97 g, 7,4 mmol) en THF (30 ml) se añadió carbonato de cesio (4,82 g, 14,8 mmol) y bicarbonato de di-terc-butilo (2,42 g, 11,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando un sólido amarillo. El material en bruto se purificó a través gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,11 g, 41%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) ppm.
(C) (5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
29
(1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,11 g, 3 mmol) se redujo por el procedimiento del ejemplo uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,03 g, >95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,31-7,40 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 4,78 (br s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
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(D) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)antino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
30
A una solución de (5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)fenilcarbamato 1,1-dimetiletilo (1,03 g, 3,0 mmol) en THF (3 ml) y etanol (9 ml) se añadió NaHCO_{3} (0,76 g, 9,0 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (0,89 g, 6,0 mmol) y la reacción se calentó a 75ºC. Después de 5 h, la reacción se filtró en caliente y se concentró dando una espuma gris. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,98 g, 73%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,24-7,34 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
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(E) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
31
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (0,97 g, 2,2 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió carbonato de cesio (2,15 g, 6,6 mmol). Después de 15 min, se añadió yodometano (0,20 ml, 3,3 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la TLC mostró que se había consumido el material inicial, la reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando una espuma roja. El material en bruto se purificó a través gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,80 g. 78% en dos etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,25-7,29 (m, 2H), 6,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 465 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 5
2-metil-N-(metiloxi)-5-nitrobencenosulfonamida
32
Se añadió 4-nitrotolueno (15 g, 73 mmol) a ácido clorosulfónico frío (25 ml, 365 mmol) en porciones de 0,5 g durante un periodo de 10 minutos. La solución se agitó en el baño helado durante 10 minutos después se introdujo en un baño de aceite a 65ºC y se calentó durante 7 h al aire. La solución marrón oscuro resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se vertió lentamente sobre una solución de agua helada (400 ml). La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron dando un aceite marrón, que se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml) y se combinaron con clorhidrato de metoxilamina (50 ml de una solución acuosa al 25%, 165 mmol, Aldrich). Esta solución se enfrió en un baño de hielo, y se trató con trietilamina (30 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua con hielo (100 ml) y la solución se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron dando un sólido marrón (16 g, 67 mmol). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,9 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Ejemplo del intermedio 6
5-amino-2-metil-N-(metiloxi)bencenosulfonamida
33
N-Metoxi-2-metil-5-nitrobencenosulfonamida (0,5 g, 2 mmol) se combinó con paladio al 10% sobre carbono (0,05 g), etanol (10 ml), e hidrazina (1 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se filtró a través celite, se concentró, y se purificó sobre gel de sílice con metanol en diclorometano. El producto fue un sólido blanquecino (0,28 g, 1,3 mmol). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,3 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo del intermedio 7
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
34
(A)N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
35
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12 mmol) e isotiocianato de 4-fluorobencilo (2,21 g, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,16 g, 60%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,6 y 1,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H).
(B)N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
36
N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (2,16 g, 7,2 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,77 g, 70%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,39-7,44 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
37 
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N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (603 mg, 23% en dos etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
m/z en la EM (IES) = 397 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 8
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-bencimidazol-2,5-diamina
38 
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(A) 1-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
39
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12 mmol) e isotiocianato de 4-metoxibencilo (2,37 g, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,00 g, 41%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 6,859 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 3H).
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(B) 1-metil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-bencimidazol-2,5-diamina
40 
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (1,99 g, 4,9 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,68 g, 91%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,21 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-bencimidazol-2,5-diamina
41
1-metil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (910 mg, 51% en dos etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,82-6,89 (M, 3H), 6,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 409 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 9
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-N^{3},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
42
(A)N-[(3-fluorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
43
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (1,4 g, 8,4 mmol) e isotiocianato de 3-fluorobencilo (1,26 ml, 9,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,40 g, 56%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,20-7,25 (M, 2H), 7,07 (td, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H).
(B)N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
44
N-[(3-fluorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (1,39 g, 4,6 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,12 g, 90%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,30-7,38 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,00-7,06 (M, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,1 y 2,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,42 (br s, 2H), 3,42 (s, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
45 
\vskip1.000000\baselineskip
N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 3H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 10
N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{3},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
46 
\vskip1.000000\baselineskip
(A)N-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
47 
\vskip1.000000\baselineskip
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato de 4-clorobencilo (2,42 g, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,82 g, 74%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}MSO) \delta 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 5H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 317 [M+H]^{+}.
(B)N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-1H bencimidazol-2,5-diamina
48 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (2,82 g, 8,9 mmol) se redujo siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,43 g, 96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 733-7,41 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
(C)N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
49
N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (2,43 g, 8,5 mmol) se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa (1,93 g, 55%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,34-7,42 (M, 4H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,01 (D, J = 4,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 413 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 11
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-etil-N^{5}-metil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
50
(A)N^{1}-etil-4-nitro-1,2-bencenodiamina (2-amino-4-nitrofenil)etilamina
51
2-fluoro-5-nitroanilina (5 g, 32 mmol) y una solución de etilamina (32 ml, 2M en THF) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección A proporcionando el compuesto del título en forma de un dark sólido rojo 4,16 g, 72%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,51 (dd, J = 8,7 y 2,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
(B) 1-etil-5-nitro-N-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina
52
N^{1}-etil-4-nitro-1,2-bencenodiamina y (2-amino-4-nitrofenil)etilamina (2,0 g, 11,0 mmol) e isotiocianato bencílico (1,60 ml, 12,1 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,0 g, 61%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
(C) 1-etil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
53
1-metil-5-nitro-N-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina (2,0 g, 6,7 mmol) se redujo siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,6 g, 90%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,24-7,38 (m, 4H), 7,21 (M, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,20 (br s, 2H), 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
(D)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-etil-N^{5}-metil-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
54
1-etil-N^{5}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (1,6 g, 6 mmol) se acopló y se metiló siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 393 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 12
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-[(2-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
55
(A)N-[(2-fluorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
56
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12 mmol) e isotiocianato de 2-fluorobencilo (1,81 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,0 g, 56%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
(B)N^{2}-[(2-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
57
N-[(2-fluorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina se redujo siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,74 g, 97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,42-7,47 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,2 y 2,2 Hz, 1H), 5,00 (br s, 2H) 4,58 (m, 2H), 3,43 (s, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-[(2-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
58
N^{2}-[(2-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,41-7,48 (M, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,37 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 397 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 13
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
59
(A) 1-metil-5-nitro-N-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2-amina
60
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12 mmol) e isotiocianato de 1-feniletilo (2,15 g, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,2 g, 34%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,87-7,94 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(B) 1-metil-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
61
1-metil-5-nitro-N-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2-amina se redujo siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,2 g, 97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,2 y 2,0 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,37 (br s, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
62 
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 393 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 14
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
63 
\vskip1.000000\baselineskip
(A) 1-metil-N-[(4-metilfenil)metil]-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
64 
\vskip1.000000\baselineskip
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12 mmol) e isotiocianato de 4-metilbencilo (2,15 g, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,1 g, 59%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 6,0 H, 1H), 7,34 (d, JH = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(B) 2-metil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
65 
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-N-[(4-metilfenil)metil]-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina se redujo siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,8 g, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,1 y 2,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
66 
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-1H bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,11-7,13 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 393 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 15
N^{2}-[(3-clorofenil)metil]-N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
67 
\vskip1.000000\baselineskip
(A) N-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
68
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato de 3-clorobencilo (1,94 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,2 g, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 7,82 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 4H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(B)N^{2}-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
69
N-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina se redujo siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,67 g, 34%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,22-7,43 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 6,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
(C)N^{2}-[(3-clorofenil)metil]-N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{3},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
70
N^{2}-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24-7,52 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1 y 2,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 413 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 16
3-aminobencenosulfonamida 
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71
El compuesto del título está disponible comercialmente: n.º CAS 98-18-0.
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Ejemplo del intermedio 17
5-amino-2-metilbencenosulfonamida 
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72
El compuesto del título se describe en la bibliografía: n.º CAS 6973-09-7.
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Ejemplo del intermedio 18
4-[(metilsulfonil)metil]anilina 
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73
El compuesto del título se describe en la bibliografía: n.º CAS 24176-70-3.
\newpage
Ejemplo del intermedio 19
1-(4-aminofenil)metanosulfonamida 
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74
El compuesto del título se describe en la bibliografía: n.º CAS 4403-84-3.
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Ejemplo del intermedio 20
2-(4-aminofenil)-N-metiletanosulfonamida 
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75
El compuesto del título se describe en la bibliografía: n.º CAS 98623-16-6.
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Ejemplo del intermedio 21
4-[2-(metilsulfonil)etil]anilina 
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76
La síntesis del compuesto del título se describe en la solicitud de patente internacional PCT/US 03/03816 presentada El 7 de febrero de 2003 (WO03/066601).
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Ejemplo del intermedio 22
3-[(metilsulfonil)metil]anilina 
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77
El compuesto del título se describe en la bibliografía: n.º CAS261925-02-4.
\newpage
Ejemplo del intermedio 23
3-aminofenil metanosulfonato 
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78
El compuesto del título se describe en la bibliografía: n.º CAS 38164-50-0.
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Ejemplo del intermedio 24
3-[2-(metilsulfonil)etil]anilina 
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79
La síntesis del compuesto del título se describe en la solicitud de patente internacional PCT/US 03/03816 presentada El 7 de febrero de 2003.
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Ejemplo del intermedio 25
4-[1-(metilsulfonil)etil]anilina 
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80
La síntesis del compuesto del título se describe en la solicitud de patente internacional PCT/US 03/03816 presentada El 7 de febrero de 2003.
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Ejemplo del intermedio 26
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
81
(A)N-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
82
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12 mmol) e isotiocianato de 4-fluorofenilo (1,58 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección A proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,49 g, 43%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,29 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,01-8,04 (m, 1H), 7,89-7,90 (m, 2H), 7,49-7,52 (M, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 3,79 (s, 3H).
(B) (1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
83
N-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (1,49 g, 5,2 mmol) se protegió siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1,08 g, 54%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47-7,51 (M, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
(C) (5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)(4-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
84
(1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,08 g, 2,8 mmol) se redujo por el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,99 g, 99%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,39-7,44 (M, 2H), 7,17-7,23 (M, 3H), 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,5 y 2,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
(D) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
85
(5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)(4-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,99 g, 2,8 mmol) se acopló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,00 g, 76%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 6,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
(E) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
86
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección E proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma naranja. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45-7,50 (M, 2H), 7,20-7,29 (M, 3H), 6,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). EM (IES) m/z = 483 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 27
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
87 
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(A) 1-metil-N-(4-metilfenil)-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
88
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,5 g, 15 mmol) e isotiocianato de p-tolilo (2,46 g, 16,5 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección A proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,99 g, 47%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,14 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
(B) (1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
89
1-metil-N-(4-metilfenil)-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina se protegió siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1,50 g, 55%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 405 [M+Na]+.
(C) (5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
90
(1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,50 g, 3,9 mmol) se redujo por el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,31 g, 96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,14-7,23 (m, 5H), 6,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5 y 1,9 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
(D) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
91
(5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,31 g, 3,7 mmol) se acopló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,75 g, 44%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 465 [M+H]^{+}.
(E) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
92
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}(4-metilfenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo [(0,75 g, 1,62 mmol) se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección E proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 479 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo del intermedio 28
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
93 
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(A)N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
94
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (1,89 g, 11,3 mmol) e isotiocianato de p-terc-butilfenilo (2,37 g, 12,4 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección A proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,39 g, 38%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
(B) [4-(1,1-dimetiletil)fenil](1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)carbamato de 1,1-dimetiletilo
95
N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (1,38 g, 4,3 mmol) se protegió siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,86 g, 47%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 9H).
(C) (5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
96
[4-(1,1-dimetiletil)fenil](1-metil-5-nitro-1Hbencimidazol-2-il)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,86 g, 2,1 mmol) se redujo por el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,81 g, 98%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 6,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
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(D) 1{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
97 
\vskip1.000000\baselineskip
(5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,81 g, 2,1 mmol) se acopló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,76 g, 72%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27-7,41 (m, 6H), 6,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 9H).
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(E) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
98 
\vskip1.000000\baselineskip
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(1,1-dimetiletil)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,76 g, 1,50 mmol) se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección E proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 521 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 29
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
99
(A) 1-metil-N-[4-(metiloxi)fenil]-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
100
N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0, 12,0 mmol) e isotiocianato de p-metoxifenilo (1,82 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección A proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,88 g, 53%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 299 [M+H]^{+}.
(B) (1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
101
1-metil-N-[4-(metiloxi)fenil]-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina ((1,88 g, 6,3 mmol) se protegió siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1,09 g, 43%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 399 [M+H]^{+}.
(C) (5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
102
(1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,09 g, 2,7 mmol) se redujo por el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,05 g, 98%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
(D) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
103 
\newpage
(5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,05 g, 2,85 mmol) se acopló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,96 g, 70%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,99 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 481 [M+H]^{+}.
(E) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
104
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio cuatro sección E proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8,5 y 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 495 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 30
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
105
(A) 1-metil-5-nitro-N-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-amina
106
N^{1}-metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato de fenetilo (2,15 g, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,36 g, 66%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m,7 H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H) ppm.
(B) 1-metil-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
107 
\newpage
1-metil-5-nitro-N-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-amina (2,36 g, 8 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,98 g, 93%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
\vskip1.000000\baselineskip
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina
108 
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,43 g, 49% en 2 etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20-7,34 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,92-2,97 (M, 2H) ppm. m/z en la EM (IES) = 393 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 31
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-(1,1-dimetiletil)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
109 
\vskip1.000000\baselineskip
(A)N-(1,1-dimetiletil)-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
110
N^{1}-metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato de terc-butilo (1,67 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) d 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
(B)N^{2}-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
111
N-(1,1-dimetiletil)-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (700 mg, 2,8 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (240 mg, 39%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 622 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,40 (br s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) ppm.
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-(1,1-dimetiletil)-N^{5},1-dimetil-1H bencimidazol-2,5-diamina
112
N^{2}-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (240 mg, 1,1 mmol) se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (348 mg, 92% en 2 etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,08 (br s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm. m/z en la EM (IES) = 345 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 32
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
113 
\vskip1.000000\baselineskip
(A)N-ciclohexil-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
114
N^{1}-metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 12,0 mmol) e isotiocianato de ciclohexilo (1,80 ml, 13,2 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,41 g, 73%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7 y 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,00 (M, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,25-1,36 (M, 4H), 1,17 (M, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
(B)N^{2}-ciclohexil-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
115
N-ciclohexil-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (2,4 g, 8,8 mmol) se redujo usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,05 g, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,2 y 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,32 (br s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,35(s, 3H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,03-1,34 (m, 5H) ppm. m/z en la EM (IES) = 245 [M+H]^{+}.
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{2}-ciclohexil-N^{5}-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
116
N^{2}-ciclohexil-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (2,03 g, 8,3 mmol) se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,45 g, 80% en 2 etapas). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2 y 2,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,62 (m,1H), 1,14-1,31 (m, 5H) ppm. m/z en la EM (IES) = 371 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 33
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-etil-N^{2},N^{5}-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
117 
\vskip1.000000\baselineskip
(A) 1-etil-N-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
118
N-Etil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (2,0 g, 11,0 mmol) e isotiocianato metílico (0,83 ml, 12,1 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,99 g, 41%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 221 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(B) 1-etil-N^{2}-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
119
1-etil-N-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina se redujo por el procedimiento del ejemplo del intermedio uno sección C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,95 g, >95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,21 (dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 191 [M+H]^{+}.
(C)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-etil-N^{2},N^{5}-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
120
1-etil-N^{2}-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (0,95 g, 4,9 mmol) se acopló y se metiló de acuerdo con el procedimiento de ejemplo del intermedio uno sección D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 108 Hz, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,1 HZ, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 HZ, 3H). m/z en la EM (IES) = 317 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 34
1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H bencimidazol-2-tiona
121
Una solución de tiofosgeno (2,3 ml, 30 mmol) en THF (300 ml) se añadió gota a gota a una solución que contenía N^{1}- Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (5,01 g, 30 mmol) y Et3N (9,2 ml, 66 mmol) en THF (300 ml) a 0ºC durante 90 minutos. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora más, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla después se concentró a aproximadamente 100 ml, se añadió agua (200 ml), la mezcla se agitó durante 20 minutos, el producto se recogió por filtración y se lavó con una cantidad pequeña de CH_{2}Cl_{2} frió, que después de secar dio 5,16 g en forma de un sólido amarillo mostaza: CL/EM (m/e) a 210,0 [M+H]^{+}, Tr a 1,49 minutos.
Ejemplo del intermedio 35
1-metil-2-(metiltio)-5-nitro-1H-bencimidazol
122
Una mezcla de 1-Metil-5-nitro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona (5,16 g, 24,7 mmol), NA^{2}CO_{3} (2,88 g, 27,2 mmol) y MeI (3,68 g,,94 mmol) en acetona (150 ml) se sometió a reflujo hasta la mañana siguiente. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se concentró a aproximadamente 50 ml, el producto se recogió por filtración y se lavó con a una cantidad pequeña de CH_{2}Cl_{2} frío, al secar dejó 4,58 g en forma de un sólido amarillo mostaza: CL/EM (m/e) a 224,0 [M+H]^{+}, Tr a 1,55 minutos.
Ejemplo del intermedio 36
1-metil-2-(metiltio)-1H-bencimidazol-5-amina
123
Se añadió zinc (9,52 g, 145,6 mmol) a una mezcla de 1-Metil-2-metilsulfanil-5-nitro-1H-benzoimidazol (4,64 g, 20,8 mmol) en EtOH (100 ml) y ácido acético glacial (200 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró, el filtrado se concentró, el residuo se tomó en agua (100 ml) y se neutralizó mediante NaOH y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} hasta que se hubo extraído todo el producto de la fase acuosa. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, que secos y concentrados proporcionaron 3,86 g en forma de un sólido pulverulento rosa: CL/EM (m/e) a 194,0 [M+H]^{+}, Tr a 1,02 minutos.
\newpage
Ejemplo del intermedio 37
N-(2-cloro-4-pirimidinil)-N,1-dimetil-2-(metiltio)-1H-bencimidazol-5-amina
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio 1D, sustituyendo N^{2}-isopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina por 1-Metil-2-metilsulfanil-11H-benzoimidazol-5-ilamina proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco: CL/EM (m/e) a 320,0 [M+H]^{+}, Tr a 1,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 38
N^{4}-metil-N^{4}-[1-metil-2-(metiltio)-1H-bencimidazol-5-il]-N^{2}-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (2-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-(1-metil-2-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-5-il)-amina (3,19 g, 10 mmol), 4-metanosulfonilmetil-fenilamina (1,85 g, 10 mmol) y (833 \mul, 12 N, 10 mmol) se sometió a reflujo en isopropanol (100 ml) hasta la mañana siguiente. La mezcla después se concentró a sequedad y el residuo se tomó en MeOH y se agitó con NaHCO_{3} (3 g) a temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con gel de sílice que proporcionó 3,35 g en forma de un sólido amarillo claro: CL/EM (m/e) 469,2 [M+H]^{+}, Tr a 1,37 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 39
N^{4}-metil-N^{4}-[1-metil-2-(metilsulfinil)-1H-bencimidazol-5-il]-N^{2}-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina
126 
\vskip1.000000\baselineskip
mCPBA (1,27 g, 5,61 mmol) se añadió a una solución de N^{2}-(4-metanosulfonilmetil-fenil)-N^{4}-metil-N^{4}-(1-metil-2-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidina-2,4-diamina (2,4 g, 5,1 mmol) en CHCl_{3} (60 ml) a -20ºC. La mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 6 horas y se diluyó mediante CHCl_{3}, se lavó con NaHCO_{3} (10%, x 4), se combinaron todos los extractos y se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice proporcionando 1,22 g en forma de un sólido amarillo claro: CL/EM (m/e) 485 [M+H]^{+}, Tr a 1,29 minutos.
\newpage
Ejemplo del intermedio 40
(2-amino-4-nitrofenil)metilamina
127
A una solución de 2-fluoro-5-nitroanilina (3,0 g, 19,2 mmol) en 24 ml de N-metilpirrolidinona en un recipiente de reacción sellado se añadió carbonato potásico (5,4 g, 30,0 mmol) y una solución de metil amina (20 ml, 2 M en THF) y la reacción se calentó a 120ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua. El precipitado resultante se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rojo. m/z en la EM (IES) = 168 [M+H].
Ejemplo del intermedio 41
1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona
128
A una solución de N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (1,0 g, 6,0 mmol) y trietilamina 2,5 ml (18 mmol) en THF (60 ml) se añadió tiofosgeno (0,46 ml, 6,0 mmol) a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que se hubo consumido el material inicial, la reacción se filtró. El sólido recogido se lavó con EtOAc:Hexano = 1:1 (10 ml x 2) y agua. El sólido amarillo resultante se secó proporcionando el compuesto del título (0,82 g, 66%). m/z en la EM (IES) = 209 [M+H].
Ejemplo del intermedio 42
2-cloro-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol
129
El compuesto 1-Metil-5-nitro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona (5,8 g, 27,9 mmol) se calentó a reflujo con SOCl_{2} (30 ml) hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 300 ml de agua helada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánicas se lavó con una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, salmuera, se secó sobre Na^{2}SO^{4} y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. m/z en la EM (IES) = 212 [M+H].
Ejemplo del intermedio 43
N-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
130
A una solución de 2-Cloro-1-metil-5-nitro-1H-benzoimidazol (200 mg, 0,19 mmol) y 5-terc-Butil-isoxazol-3-ilamina (265 mg, 1,90 mmol) en isopropanol (15 ml) se añadió una solución de HCl (3 gotas, 4,0 m en dioxano). La reacción se calentó a 80ºC. y después de 20 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a sequedad y el sólido resultante se disolvió en EtOAc y se neutralizó mediante una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron proporcionando una espuma. El material en bruto se purificó a través gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (190 mg, 63%). m/z en la EM (IES) = 316 [M+H].
Ejemplo del intermedio 44
N-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-2,2-dimetil-N-(1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)propanamida
131
A una solución de (1,97 g, 7,4 mmol) (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-(1-metil-5-nitro-1-H-benzoimidazol-2-il)-amina (439 mmol, 1,38 mmol) en THF (30 ml) se añadió carbonato de cesio (906 mg, 2,78 mmol) y solución de bicarbonato de di-terc-butilo en THF (2,1 ml, 2,09 mmol solución 1 M en THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron proporcionando un aceite amarillo. El material en bruto se purificó a través gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (190 mg, 33%). m/z en la EM (IES) = 416 [M+H].
Ejemplo del intermedio 45
N-(5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-N-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-2,2-dimetilpropanamida
132
A una solución de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2,2-dimetil-N-(1-metil-5-nitro-1-H-benzoimidazol-2-il)-propinamida (190 mg, 0,48 mmol) en ácido acético (12 ml y etanol 3 ml) se añadió zinc en polvo (290 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial, y después la reacción se filtró. El disolvente se evaporó proporcionando un residuo marrón que después se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (140 mg, 73%). m/z en la EM (IES) = 450 [M+H].
Ejemplo del intermedio 46
N-{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-N-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-2,2-dimetilpropanamida
133
A una solución de N-(5-amino-1-metil-1-H-benzoimidazol-2-il)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropinamida (149 mg, 0,39 mmol) en THF (3 ml) y etanol (9 ml) se añadió NaHCO_{3} (66 mg, 0,78 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (78 mg, 0,52 mmol) y la reacción se calentó a 75ºC. Después de 5 h, la reacción se filtró en caliente y se concentró proporcionando un residuo marrón. El material en bruto se diluyó con éter y el compuesto del título precipitó mediante la adición de hexano (140 mg, 73%). m/z en la EM (IES) = 498 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo del intermedio 47
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
134 
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N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2,2-dimetil-N-[1-metil-5-(2-metil-pirimidin-4-ilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]-propionamida (200 mg, 0,37 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió carbonato de cesio (244 mg, 0,75 mmol). Después de 15 minutos, se añadió yodometano (25 \mul, 0,41 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material inicial. La reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na^{2}SO^{4} y se concentraron proporcionando un sólido blanco (195 mg, 96%). m/z en la EM (IES) = 512 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 48
1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
135 
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A una solución de N^{1}-metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (200 mg, 1,20 mmol) en metanol (12 ml) se añadió bromuro de cianógeno (190,1 mg, 1,79 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se eliminó el metanol removed a vacío y el sólido resultante se agitó con éter dietílico (40 ml) durante 5 minutos. La sal bromhidrato resultante del compuesto del título se filtró y se secó al aire. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,91 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 3,57 (s, 3H).
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Ejemplo del intermedio 49
1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
136 
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El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del ejemplo del intermedio 1C, con la excepción de que se usó 1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina como material inicial. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 6,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,36 (br s, 2H), 3,34 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo del intermedio 50
N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
137 
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El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del ejemplo del intermedio 1D, con la excepción de que se usó 1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina como material inicial. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (s, 1H), 8,02 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,09 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,93 (br m, 1H), 6,58 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).
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Ejemplo del intermedio 51
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}carbamato de 1,1-dimetiletilo
138 
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A una solución de N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (200 mg, 0,728 mmol) en THF (10 ml), se añadió trietilamina (0,101 ml, 0,728 mmol) y dicarbonato di-terc-butílico (175 mg, 0,801 mmol). Después de agitar 16 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,92 (s, 1H), 8,09 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,61 (s, 9H).
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Ejemplo del intermedio 52
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}carbamato de 1,1-dimetiletilo
139 
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El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del ejemplo del intermedio 4E, con la excepción de que se usó 5-[(2-cloropirimidin-4-il)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il-carbamato de terc-butilo como material inicial. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,31 (d, J=5,8 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,58 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo del intermedio 53
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
140
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento de Esquema 1 y Ejemplo 1, con la excepción de que N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{2}, N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina como material inicial. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,23 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,56 (br s, 2H), 5,65 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 438 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 54
{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}carbamato de 1,1-dimetiletilo
141 
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(A) 1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina
142
A una solución de N^{1}-Metil-4-nitro-benceno-1,2-diamina (5 g, 30 mmol) en MeOH se añadió isotiocianato de bromuro (4,4 g, 42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió una solución 6 N de NaOH a la mezcla de reacción hasta que el pH ~ 10 y después el MeOH se eliminó a vacío. Se añadió H2O y el sólido se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (5,2 g, 90%). m/z en la EM (IES) = 193 [M+H]^{+}.
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(C) 1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
143
A una solución de 1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-amina (0,19 g, 1 mmol) Pd al 10%/C (50 mg) en etanol (10 ml) se añadió hidrazina (0,5 ml) y la reacción se calentó a 80ºC. Después de que la TLC mostró que se había consumido el material inicial, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través una capa de celite. El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. m/z en la EM (IES) = 163 [M+H]^{+}.
(D)N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina
144
A una solución de 1-metil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (0,63 g, 3,89 mmol) en THF (4 ml) y etanol (12 ml) se añadió NaHCO_{3} (0,98 g, 11,67 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (1,45 g, 9,7 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC. Después de 5 h, la reacción se filtró en caliente y se concentró proporcionando una espuma gris. Se añadió éter y el sólido se filtró y se secó proporcionando N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina en forma de un sólido rojo. EM (IES) m/z = 275 [M+H]^{+}.
(E) {5-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}carbamato de 1,1-dimetiletilo
145
A una solución de N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina 137 mg, 0,5 mmol) en THF (17 ml) se añadió trietilamina (0,7 ml, 0,5 mmol) y dicarbonato di-terc-butílico 1 M en THF (0,5 ml, 0,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando un sólido blanquecino.
Este sólido se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió carbonato de cesio (0,2 g, 0,626 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió yodometano (0,022 ml, 0,344 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la TLC mostró que se había consumido el material inicial, la reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando una espuma roja. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,058 mg, 45% en dos etapas). m/z en la EM (IES) = 389 [M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 55
3-(4-morfolinilsulfonil)anilina
146
Se añadió morfolina (2,2 ml, 25 mmol) lentamente a cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo (5,5 g, 25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente en 0,5 h. Después de eliminar el CH_{2}Cl_{2} a vacío, se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} solución y el sólido se filtró y se secó proporcionando 4-(3-Nitro-bencenosulfonil)-morfolina en forma de un sólido blanquecino (5,9 g, 87%). m/z en la EM (IES) = 273 [M+H]^{+}.
4-(3-Nitro-bencenosulfonil)morfolina (5,9 g, 21,7 mmol) se combinó con paladio al 10% sobre carbono (1 g), etanol (60 ml), E hidrazina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se filtró a través celite, se concentró y se enfrió a 0ºC. El producto precipitó en forma de un cristal incoloro (4,7 g, 89%). m/z en la EM (IES) = 243
[M+H]^{+}.
Ejemplo del intermedio 56
3-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]anilina 
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147 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio 2 con un cloruro de 3-Nitrobencenosulfonilo (4,4 g, 20 mmol) y N-metil-piperazina (2,2 ml 20 mmol) en forma de un sólido blanquecino (3,6 g, 70%). m/z en la EM (IES) = 256 [M+H]^{+}.
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Ejemplo del intermedio 57
4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida 
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148 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo del intermedio 2 con un cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo (6,6 g, 30 mmol) dimetilamina 2 M en MeOH (15 ml, 30 mmol) en forma de un sólido blanquecino (4,8 g, 70%). m/z en la EM (IES) = 232 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 1
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato 
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149 
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A una solución de N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en etanol (2,5 ml) se añadió una solución de HCl (0,25 ml, 1 M en éter dietílico), y la reacción se calentó a 70ºC. Después de 5 h, el precipitado se eliminó por filtración y se lavó con etanol y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (104 mg, 87%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,1 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60-7,65 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 5,90 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 480 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 2
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
150
A una solución de N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y 1-(4-aminofenil)metano-sulfonamida (47 mg, 0,25 mmol) en etanol (2,5 ml) se añadió una solución de HCl (0,25 ml, 1M en éter dietílico) y la reacción se calentó a 70ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con la adición de NaHCO_{3} sólido. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,16 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 481 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3
N^{2},N^{5},1-trimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
151
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{2},N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (62 mg, 0,21 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (39 mg, 0,21 mmol) en forma de un sólido blanco (73 mg, 72%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,22 (s, 1H), 9,32 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 5,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,07 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,87 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 452 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
152 
\newpage
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (95 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (138 mg, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,20 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 4H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 and1,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 527 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato 
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153 
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A una solución de 5-[(2-cloropirimidin-4-il)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il(fenil)carbamato terc-butílico (100 mg, 0,22 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (41 mg, 0,22 mmol) en etanol (2,5 ml) se añadió una solución de HCl (1 gota, 1 M en éter dietílico) y la reacción se calentó a 70ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con la adición de NaHCO_{3} sólido. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó sobre gel de sílice. El producto recogido se agitó en 5 ml de una solución 1:1 de TFA/cloruro de metileno durante 3 h. La reacción se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (116 mg, 84%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,6 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,11-7,21 (m, 2H), 5,93 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3. 79 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 514 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}-N-(methiloxi)bencenosulfonamida 
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154 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (50 mg, 0,13 mmol) y 5-amino-N-metoxi-2-metilbencenosulfonamida (mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido blanco (58 mg, 0,10 mmol) después de cromatografía en gel de sílice con metanol en diclorometano. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,3 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,40-7,23 (m, 8H), 7,09 (br s, 1H), 6,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,46 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 559 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 7
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfonamida clorhidrato
155
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (95 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido rosa claro (112 mg, 82%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,03 (br s, 2H), 9,55 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,22-7,41 (m, 8H), 5,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,763 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 515 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosul- fonamida clorhidrato
156
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (95 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (47 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido rosa (114 mg, 81%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,31 (br s, 2H), 9,61 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23-7,39 (m, 7H), 5,77 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,77 (d, H = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 529 [M+H]^{+}.
Ejemplo 9
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
157
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (95 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (85 mg, 60%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,17 (br s, 2H), 9,53 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22-7,39 (m, 6H), 6,82 (s, 2H), 5,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,74 (s, 3H) 3,49 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 529 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 10
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino-il}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
158
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (95 mg, 0,25 mmol) y metilamida del ácido 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico (54 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (49 mg, 33%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,97 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 5H), 7,25-7,37 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,03 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21-3,27 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 2,58 (d, J = 4,8 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 557 [M+H]^{+}.
Ejemplo 11
3-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
159
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (104 mg, 73%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,08 (br s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7.-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,16-7,23 (m, 3H), 5,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,47 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 12
5-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
160
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (47 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (69 mg, 48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,28 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 4H), 5,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo 13
N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
161
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-fluoro-bencil)-1,N^{2}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (69 mg, 48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,20 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,09-7,17 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 546 [M+H]^{+}.
Ejemplo 14
1-[4-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
162
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (50 mg, 34%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,16 (S, 1H), 7,75-7,78 (m, 3H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,08-7,24 (m, 6H), 6,84 (dd, J = 8,2 y 1,6 Hz, 1H), 6,75 (br s, 2H), 5,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo 15
2-[4-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
163
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y metilamida del ácido 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico (54 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (90 mg, 59%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,04 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 4H), 6,94 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,20-3,26 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,1 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 575 [M+H]^{+}.
Ejemplo 16
3-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
164
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxi-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (34 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (83 mg, 72%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,28 (br s, 2H), 9,53 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73 (M, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,81 (m, 1H), 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 545 [M+H]^{+}.
Ejemplo 17
2-metil-5-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
165
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxi-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (37 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (89 mg, 75%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,25 (br s, 2H), 9,50 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,78 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 559 [M+H]^{+}.
Ejemplo 18
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimida- zol-2,5-diamina clorhidrato
166
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxi-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (37 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (86 mg, 72%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,21 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82-6,90 (M, 3H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 558 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 19
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosulfonamida clorhidrato
167
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxi-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (37 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (49 mg, 41%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,58 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,50 (M, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (s, 2H), 5,75 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 559 [M+H]^{+}.
Ejemplo 20
N-metil-2-{4-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}etanosulfonamida clorhidrato
168
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxi-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico metilamida del ácido (43 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (105 g, 85%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,18 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,40-7,47 (M, 3H), 7,18-7,26 (M, 3H), 7,01 (M, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 2,87-2,93 (M, 2H), 2,60 (d, J = 4,8 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 587 [M+H]^{+}.
Ejemplo 21
5-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
169
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(3-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (47 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (96 mg, 66%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,06 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,44 (m, 9H), 5,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo 22
3-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
170
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{5}-(3-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (62 mg, 44%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,70 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,26-7,50 (M, 8H), 7,10 (m, 2H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 23
N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
171
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(3-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (44 mg, 30%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,64 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 3H), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,12 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 546 [M+H]^{+}.
Ejemplo 24 1-[4-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
172
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(3-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (111 mg, 76%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,03 (br s, 2H), 9,37 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,19-7,24 (M, 3H), 7,08-7,14 (M, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo 25
2-[4-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
173
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(3-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (99 mg, 0,25 mmol) y metilamida del ácido 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico (54 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (74 mg, 49%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO+ NaHCO_{3}) \delta 9,66 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36-7,49 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 3), 7,08-7,18 (m, 4H), 6,99 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,8 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 575 [M+H]^{+}.
Ejemplo 26
3-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
174
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(4-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (103 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (68 mg, 47%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,89 (br s, 1H), 8,49)s, 1H), 7,86 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,18-7,74 (m, 10H), 5,73 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 549 [M+H]^{+}.
Ejemplo 27
5-({4-[(2-([(4-clorofenil)metil]amino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
175
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(4-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (103 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (47 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (106 mg, 71%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,17 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 561 [M+H]^{-}.
Ejemplo 28
2-[4-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
176
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(4-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (103 mg, 0,25 mmol) y metilamida del ácido 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico (54 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (96 mg, 64%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO+ NaHCO_{3}) \delta 10,27 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 3H), 6,99)q, J = 5,1 Hz, 1H), 5,83 (br s, 1H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,22-3,28 (M, 2H), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,58 (d, J = 4,8 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 562
[M+H]^{+}.
Ejemplo 29
N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
177
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(4-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (103 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (61 mg, 41%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,20 (s, 1H),7,76-7,80 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 562 [M+H]^{+}.
Ejemplo 30
3-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
178
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-Bencil-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-etil-N^{5}-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (34 mg, 24%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,23-7,45 (m, 11H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,28 (mm, 3H). m/z en la EM (IES) = 529 [M+H]^{+}.
Ejemplo 31
5-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metil-bencenosulfonamida clorhidrato
179
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-Bencil-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-etil-N^{5}-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (83 mg, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2 y 1,6 Hz, 1H), 7,15-7,47 (m, 10H0, 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IES) m/z = 543 [M+H]^{+}.
Ejemplo 32
1-etil-N^{5}-metil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
180
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{2}-Bencil-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-etil-N^{5}-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (65 mg, 45%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,53 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,19-7,40 (M, 9H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,41 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,24 (M, 3H).
Ejemplo 33
1-[4-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
181
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{2}-Bencil-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-etil-N^{5}-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (97 mg, 67%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,30 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,42 (M, 9H), 6,9+5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,16-4,18 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
Ejemplo 34
3-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
182
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(2-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (60 mg, 0,15 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (26 mg, 0,15 mmol) en forma de un sólido blanco (52 mg, 61%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-7,41 (M, 9H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 35
5-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
183
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(2-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (60 mg, 0,15 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (28 mg, 0,15 mmol) en forma de un sólido blanco (69 mg, 79%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,16-7,36 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo 36
1-[4-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
184
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(2-fluoro-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (60 mg, 0,15 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (28 mg, 0,15 mmol) en forma de un sólido blanco (30 mg, 34%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,58 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 4H), 7,09-7,12 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo 37
2-[4-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metil- etanosulfonamida clorhidrato
185
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{2}-Bencil-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-etil-N^{5}-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y metilamida del ácido 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico (54 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (74 mg, 49%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,42 (m, 7H), 7,07-7,12 (m, 3H), 6,94 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,25 (M, 2H), 2,83-2,88 (M, 2H), 2,59 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 571 [M+H]^{+}.
Ejemplo 38
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfonamida clorhidrato
186
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{5}-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (65 mg, 46%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,58 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 5H), 7,17-7,26 (m, 4H), 6,98-7,00 (m, 1H), 5,65 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 529 [M+H]^{+}.
Ejemplo 39
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno- sulfonamida clorhidrato
187
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (90 mg, 63%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,85 (br s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,65-7,68 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,15-7,22 (m, 2H), 5,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H0, 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
Ejemplo 40
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
188
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (66 mg, 46%). RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,18 (s, 1H), 7,72-7,77 (M, 3H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,21 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 542 [M+H]^{+}.
Ejemplo 41
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
189
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (90 mg, 62%). RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,13 (s, 1H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26-7,30 (M, 2H), 7,16-7,19 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
Ejemplo 42
3-({4-[(2-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
190
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(3-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (50 mg, 0,12 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (21 mg, 0,12 mmol) en forma de un sólido blanco (31 mg, 44%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,76-7,80 (M, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 549 [M+H]^{+}.
Ejemplo 43
5-({4-[(2-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
191
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(3-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (50 mg, 0,12 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (22 mg, 0,12 mmol) en forma de un sólido blanco (42 mg, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,81-7,84 (M, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,11-7,56 (m, 11H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 563 [M+H]^{+}.
Ejemplo 44
1-[4-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
192
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(4-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (103 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (90 mg, 60%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,31 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,66 (d, J = 6,0 H, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,44 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 563 [M+H]^{+}.
Ejemplo 45
3-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato clorhidrato
193 
\newpage
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{2}-(4-Cloro-bencil)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (103 mg, 0,25 mmol) y éster 3-amino-fenílico del ácido metanosulfónico (56 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (87 mg, 58%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 564 [M+H]^{+}.
Ejemplo 46
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
194
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxibencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 4-(2-Metanosulfonil-etil)-fenilamina (40 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (57 mg, 47%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,28 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,13-7,18 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 2H). m/z en la EM (IES) = 572 [M+H]^{+}.
Ejemplo 47
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimi- dazol-2,5-diamina clorhidrato
195
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxi-bencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 3-(2-Metanosulfonil-etil)-fenilamina (40 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (69 mg, 57%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,08-7,23 (m, 3H), 6,79-6,89 (m, 4H), 5,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,35-3,40 (M, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H). m/z en la EM (IES) = 572 [M+H]^{+}.
Ejemplo 48
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimi- dazol-2,5-diamina clorhidrato
196
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxibencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y 4-(1-Metanosulfoniletil)fenilamina (47 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (49 mg, 40%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,24 (s, 1H), 7,75-7,80 (M, 3H), 7,60 (br s, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 5,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 572 [M+H]^{+}.
Ejemplo 49
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimi- dazol-2,5-diamina clorhidrato
197
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxibencil)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (82 mg, 0,20 mmol) y metanosulfonilmetilfenilamina (37 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (105 mg, 88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81-6,92 (m, 4H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 558 [M+H]^{+}.
Ejemplo 50
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
198
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{2}-bencil-N^{5}-(2-cloropirimidin4-il)-N^{5},1-dimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (95 mg, 0,25 mmol) y metanosulfonilmetil-fenilamina (46 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (121 mg, 86%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,26 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 6,88-6,93 (M, 2H), 5,66 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (S, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 528 [M+H]^{+}.
Ejemplo 51
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
199 
\newpage
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y metanosulfonilmetil-fenilamina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (90 mg, 62%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 542 [M+H]^{+}.
Ejemplo 52
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
200
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-NZ-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 3-(2-metanosulfoniletil)-fenilamina (50 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (48 mg, 32%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,08 (s, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 5,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 5H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 556 [M+H]^{+}.
Ejemplo 53
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
201
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo dos con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamina (50 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (81 mg, 55%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,48-7,61 (m, 5H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,20-7,31 (m, 4H), 5,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,37-3,42 (M, 2H), 2,94-2,99 (M, 5H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 556 [M+H]^{+}.
Ejemplo 54
2-metil-5-({4-[metil(1-metil-2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
202
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(4-metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (127 mg, 88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,34 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,09-7,30 (m, 9H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
Ejemplo 55
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
203
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(4-metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (141 mg, 97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,21 (s, 1H), 7,76-7,79 (M, 3H), 7,50 (br s, 1H), 7,22-7,30 (m, 5H), 7,09-7,14 (M, 3H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 542 [M+H].
Ejemplo 56
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
204
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(4-metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y metanosulfonilmetil-fenilamina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (142 mg, 97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,18 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19-7,29 (M, 4H), 7,07-7,13 (M, 3H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,32-4,35 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (S, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 542 [M+H].
Ejemplo 57
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
205
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(4-metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-(2-metanosulfoniletil)-fenilamina (50 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (104 mg, 70%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,05 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,07-7,14 (M, 5H), 6,82 (dd, J = 8,1 y 1,5 H, 1H), 5,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,30-3,37 (M, 2H), 2,90-2,95 (m, 5H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 556 [M+H].
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Ejemplo 58
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato 
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206 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(4-metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 3-(2-metanosulfoniletil)-fenilamina (50 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (126 mg, 85%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,07 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,07-7,29 (M, 7H), 6,79-6,85 (M, 2H), 5,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,97 (M, 2H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 556 [M+H].
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Ejemplo 59
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{2}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato 
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207 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo uno con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-(4-metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-(1-metanosulfonil-etil)-fenilamina (50 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (151 mg, 97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 7,76-7,79 (M, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 5H), 7,08-7,13 (M, 3H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (S, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 60
{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo clorhidrato
208
A una solución de éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-fenil-carbámico (100 mg, 0,22 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (38 mg, 0,22 mmol) en etanol se añadió HCl (1 gota, 1 M en éter dietílico), y la reacción se calentó a 70ºC. Después de 20 horas, la reacción se filtró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,27-7,39 (m, 10H), 5,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 601 [M+H]^{+}.
Ejemplo 61
3-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)-amino]bencenosulfonamida trifluoroacetato
209
Éster terc-butílico del ácido (1-Metil-5-{metil-[2-(3-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-1H-benzoimidazol-2-il)-fenil-carbámico clorhidrato se agitó en solución de 50% ácido trifluoroacético y cloruro de metileno y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,32 (br s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 4H), 7,06-7,14 (m,m 2H), 5,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 501 [M+H]^{+}.
Ejemplo 62
{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcar- bamato de 1,1-dimetiletilo clorhidrato
210
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 60 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-fenil-carbámico (100 mg, 0,22 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (41 mg, 0,22 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,48 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,66-7,71 (M, 2H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 5,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo 63
N^{5},1-dimetil-N^{5}-(2-{[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
211
Éster terc-butílico del ácido (1-metil-5-{metil-[2-(4-metil-3-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-1H-benzoimidazol-2-il)-fenil-carbámico clorhidrato se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,52 (br s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,04-7,14 (m, 2H), 5,80 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 515 [M+H]^{+}.
Ejemplo 64
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
212
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-fenil-carbámico (100 mg, 0,22 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (41 mg, 0,22 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (116 mg, 84%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,55 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,32-7,44 (M, 5H), 7,11-7,21 (M, 2H), 5,93 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 514 [M+H]^{+}.
Ejemplo 65
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosulfonamida trifluoroacetato
213
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-fenil-carbámico (100 mg, 0,22 mmol) y (4-aminofenil)-metanosulfonamida (39 mg, 0,22 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (53 mg, 40%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,47 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,73-7,87 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 515 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 66
4-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil metanosulfonato trifluoroacetato 
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214 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-fenil-carbámico (100 mg, 0,22 mmol) y éster 4-amino-fenílico del ácido sulfámico (39 mg, 0,22 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (86 mg, 65%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,32 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,80-7,88 (m, 5H), 7,30-7,41 (M, 4H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 516 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 67
3-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida trifluoroacetato 
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215 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-carbámico (120 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (76 mg, 48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHC03) \delta 9,80 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,76-7,89 (m, 4H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,29-7,33 (M, 3H), 7,13-7,22 (M, 2H), 7,01-7,05 (M, 1H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). EM (IES) m/z = 519 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 68
5-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida trifluoroacetato
216
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-carbámico (120 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (150 mg, 93%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 10,28 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,80-7,87 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,17-7,23 (M, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2 y 1,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 69
N^{2}-(4-fluorofenil)-N^{5}-1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
217
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-carbámico (100 mg, 0,21 mmol) y 4-(metilsulfonil)metil]anilina (39 mg, 0,21 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (109 mg, 81%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,81 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 7,81-7,88 (M, 3H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,16-7,22 (M, 2H), 7,05 (dd, J = 8,2 y 1,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 532 [M+H]^{+}.
Ejemplo 70
1-[4-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
218
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-carbámico (100 mg, 0,21 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (39 mg, 0,21 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amarillo (89 mg, 65%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,54 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,72-7,90 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,14-7,25 (M, 4H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 71
4-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato trifluoroacetato
219
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-carbámico (96 mg, 0,20 mmol) y éster 4-aminofenílico del ácido sulfámico (37 mg, 0,19 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amarillo (66 mg, 51%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,33 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80-7,92 (M, 5H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14-7,20 (M, 4H), 6,99 (dd, J = 8,4 y 1,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 534 [M+H]^{+}.
Ejemplo 72
3-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato trifluoroacetato
220
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-carbámico (92 mg, 0,19 mmol) y éster 3-amino-fenílico del ácido metanosulfónico clorhidrato (42 mg, 0,19 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amarillo (73 mg, 59%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,46 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,2 y 1,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1 y 2,1 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 534 [M+H]^{+}.
Ejemplo 73
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(4-metilfenil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
221
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-p-tolil-carbámico (66 mg, 0,14 mmol) y 4-(metilsulfonil)metil]anilina (26 mg, 0,14 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (32 mg, 36%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,26 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,73-7,81 (M, 5H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 534 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 74
1-[4-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato 
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222 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido (4-terc-Butil-fenil)-{5-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-carbámico (104 mg, 0,20 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (37 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,42 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 4H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 *s, 2H), 5,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,28 (m, 9H). m/z en la EM (IES) = 571 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 75
3-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida trifluoroacetato 
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223 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido (4-terc-Butil-fenil)-{5-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-carbámico (104 mg, 0,20 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (34 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (85 mg, 63%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 4H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,26-7,29 (M, 3H), 6,98 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 1,28 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 557 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 76
5-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
224
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido (4-terc-Butil-fenil)-{5-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-carbámico (104 mg, 0,20 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (37 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (66 mg, 48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,35 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 4H), 7,32-7,38 (M, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,17-7,23 (M, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,28 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 571 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 77
N^{2}-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-benci- midazol-2,5-diamina trifluoroacetato
225
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido (4-terc-Butil-fenil)-{5-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-carbámico (104 mg, 0,20 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (37 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,51 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,71-7,77 (m, 4H), 7,24-7,41 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (S, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,28 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 570 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 78
(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
226
A una solución de éster terc-butílico del ácido éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-metoxifenil)-carbámico (100 mg, 0,20 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (37 mg, 0,20 mmol) se añadió HCl catalítico y la reacción se calentó a 70 C hasta la mañana siguiente. La reacción se neutralizó con NaHCO_{3} sólido, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó a través gel de sílice proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,24 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,7 y 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 644 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 79
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
227
Éster terc-butílico del ácido (5-{[2-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metoxi-fenil)-carbámico se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,48 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69-7,76 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 544 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 80
{5-[[2-({4-[(aminosulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil](metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(metil- oxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
228
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 78 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-metoxi-fenil)-carbámico (100 mg, 0,20 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (37 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,20 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,75 (s, 2H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 645 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 81
1-[4-({4-[metil(1-metil-2-{[4-(metiloxi)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
229
Éster terc-butílico del ácido (4-metoxi-fenil)-(1-metil-5-{metil-[2-(4-sulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 78 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,70 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,48 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 545 [M+H]^{+}.
Ejemplo 82
(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
230
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 78 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-metoxi-fenil)-carbámico (100 mg, 0,20 mmol) y 3-metanosulfonilmetil-fenilamina (37 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,44 (s, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 7,63-7,70 (M, 2H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,6 y 1,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 HZ, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 644 [M+H]^{+}.
Ejemplo 83
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
231
Éster terc-butílico del ácido (5-{[2-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metoxi-fenil)-carbámico se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,36 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 4H), 5,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 544 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 84
(1-Metil-5-{metil[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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232 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 78 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-metoxi-fenil)-carbámico (100 mg, 0,20 mmol) 4-(1-metanosulfonil-etil)-fenilamina (40 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,25 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65-7,74 (M, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 658 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato 
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233 
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Éster terc-butílico del ácido [5-({2-[4-(1-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-metoxi-fenil)-carbámico se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 3H), 6,92-7,00 (m, 3H), 5,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,47 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 558 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 86
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({3-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
234
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 usando éster terc-butílico del ácido {5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-metoxi-fenil)-carbámico (100 mg, 0,20 mmol) y 3-(1-Metanosulfonil-etil)-fenilamina clorhidrato (47 mg, 0,20 mmol) proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,23 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,26 (M, 2H), 6,90-6,98 (m, 4H), 5,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 558 [M+H]^{+}.
Ejemplo 87
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfonamida clorhidrato
235
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (59 mg, 47%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,03 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 467 [M+H]^{+}.
Ejemplo 88
2-cloro-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno- sulfonamida
236
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-cloro-bencenosulfonamida (52 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (74 mg, 59%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,58 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 12H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 501 [M+H]^{+}.
Ejemplo 89
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno- sulfonamida clorhidrato
237
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (60 mg, 0,18 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (34 mg, 0,18 mmol) en forma de un sólido blanco (42 mg, 45%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,85 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 3H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 481 [M+H]^{+}.
Ejemplo 90
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
238
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico metilamida del ácido (54 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (71 mg, 52%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,05 (s, 1H), 7,68-7,76 (M, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,13 (M, 3H), 6,96 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,21-3,30 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 509 [M+H]^{+}.
Ejemplo 91
4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil metanosulfonato clorhidrato
239 
\newpage
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5}, 1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y éster 4-aminofenílico del ácido metanosulfónico (47 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (45 mg, 35%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,30 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. EM (IES) m/z = 482 [M+H]^{+}.
Ejemplo 92
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil metanosulfonato clorhidrato
240
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5}, 1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato del éster 3-amino-fenílico del ácido metanosulfónico (56 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (55 mg, 43%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,41 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,34 (s con H2O ^{3}H) ppm. m/z en la EM (IES) = 482 [M+H]^{+}.
Ejemplo 93
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
241
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloro-4-pirimidinil)-N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina (83 mg, 0,25 mmol) y 3-Metanosulfonilmetilfenilamina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (69 mg, 53%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. m/z en la EM (IES) = 480 [M+H]^{+}.
Ejemplo 94
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfonamida clorhidrato
242
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{5}-fenetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (43 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (95 mg, 67%). RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,83 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 11H), 5,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H) ppm. m/z en la EM (IES) = 529 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 95
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno- sulfonamida clorhidrato 
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243 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-fenetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (88 mg, 61%). RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,25 (br s, 1H), 9,22 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,18-7,41 (m, 10H), 5,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,68-3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) ppm. m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 96
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato 
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244 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-fenetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (37 mg, 26%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,17 (s, 1H), 7,76-7,78 (m, 3H), 7,21-7,34 (m, 8H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 5,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 2H) ppm. m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 97
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
245
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-fenetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (120 mg, 83%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,21 (s, 1H), 7,77-7,81 (m, 3H), 7,18-7,33 (m, 8H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,54-3,61 (M, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H) ppm. m/z en la EM (IES) = 542 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 98
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
246
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-N^{2}-fenetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (98 mg, 0,25 mmol) y metilamida del ácido 2-(4-amino-fenil)-etanosulfónico (54 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (100 mg, 66%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,30 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,06-7,14 (m, 3H), 6,98 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,21-3,26 (m, 2H), 2,95-3,00 (M, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,1 Hz, 3H) ppm. m/z en la EM (IES) = 571 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 99
N^{2}-(1,1-dimetiletil)-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
247
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{2}-terc-butil-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (69 mg, 0,20 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (37 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (111 mg, 95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,28 (s, 1H), 7,77-7,79 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 5,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) ppm. m/z en la EM (IES) = 494
[M+H]^{+}.
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Ejemplo 100
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina 
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248 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-ciclohexil-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (92 mg, 0,25 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (31 mg, 24%). RMN de ^{1}H (300 MHz, D6-DMSO) \delta 9,20 (s, 1H), 7,77-7,80 (M,3 H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,01 (br s, 2H), 1,74 (br s, 2H), 1,62 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,16-1,32 (m, 5H) ppm. m/z en la EM (IES) = 520 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 101
5-({4-[[2-(ciclohexilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato 
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249 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-ciclohexil-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (92 mg, 0,25 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (95 mg, 68%). RMN de ^{1}H (300 MHz, D6-DMSO) \delta 9,51 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,13-7,18 (M, 2H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,29-1,48 (m, 4H), 1,14-1,17 (m, 1H) ppm. m/z en la EM (IES) = 521 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 102
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
250
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-ciclohexil-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (74 mg, 0,20 mmol) y 3-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamina (47 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (59 mg, 52%). RMN de ^{1}H (300 MHz, D6-DMSO) \delta 9,07 (s, 1H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,61(d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,91-2,95 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (M, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,16-1,31 (m, 5H) ppm. m/z en la EM (IES) = 534 [M+H]^{+}.
Ejemplo 103
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazole-2,5-diamina clorhidrato
251
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-ciclohexil-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (74 mg, 0,20 mmol) y 4-(2-Metanosulfonil-etil)-fenilamina (40 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (100 mg, 88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, D6-DMSO) \delta 9,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 2H), 2,90-2,95 (M, 5H), 1,98 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (m, 4H), 1,10 (m, 1H) ppm. m/z en la EM (IES) = 534 [M+H]^{+}.
Ejemplo 104
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
252
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-ciclohexil-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (74 mg, 0,20 mmol) y 4-(1-metanosulfonil-etil)-fenilamina (40 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (104 mg, 91%). RMN de ^{1}H (300 MHz, D6-DMSO) \delta 9,34 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 4H), 1,33-1,43 (m, 4H), 1,15 (m, 1H) ppm. m/z en la EM (IES) = 534 [M+H]^{+}.
Ejemplo 105
2-Metil-5-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
253
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{2}, N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (58 mg, 0,20 mmol) y 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida (35 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido rosa (78 mg, 84%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,63 (br s, 1H), 9,22 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,40 (br s, 2H), 7,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 5,83 (m,1 H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,08 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 453 [M+H]^{+}.
Ejemplo 106
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosulfonamida clorhidrato
254
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{2}, N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (50 mg, 0,17 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (32 mg, 0,17 mmol) en forma de un sólido blanco (38 mg, 46%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,71 (br s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,06 (d, J = 4,5 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 453 [M+H]^{+}.
Ejemplo 107
3-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
255 
\newpage
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{2}, N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (60 mg, 0,20 mmol) y 3-amino-bencenosulfonamida (34 mg, 0,20 mmol) en forma de un sólido blanco (40 mg, 42%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,77-7,82 (M, 2H), 7,26-7,39 (m, 6H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,95 (d, J = 4,2 Hz, 3H). m/z en la EM (IES) = 439 [M+H]^{+}.
Ejemplo 108
N^{2},N^{5},1-trimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
256
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-cloropirimidin-4-il)-N^{2}, N^{5},1-trimetil-1H-bencimidazol-2,5-diamina (48 mg, 0,16 mmol) y 3-metanosulfonilmetil-fenilamina (30 mg, 0,16 mmol) en forma de un sólido blanco (75 mg, 83%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,23 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 5,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,89 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 452 [M+H]^{+}.
Ejemplo 109
1-[4-({4-[[1-etil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
257
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-1-etil-N^{2},N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (79 mg, 0,25 mmol) y (4-amino-fenil)-metanosulfonamida (46 mg, 0,25 mmol) en forma de un sólido blanco (110 mg, 88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,24 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,20 (M, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,70 (d, J=6,0Hz, 1H), 4,09-4,16 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,97 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. m/z en la EM (IES) = 467 [M+H]^{+}.
Ejemplo 110
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimi- dazol-2,5-diamina
258 
\newpage
Una mezcla de N^{4}-(2-Metanosulfonil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-N^{2}-(4-metanosulfonilmetil-fenil)-N^{4}-metil-pirimidina-2, 4-diamina (89 mg, 0,18 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (148 mg, 0,9 mmol) y una cantidad catalítica de Cl (1 gota, concentrado) en isopropanol se calentó en un sintetizador Smith a 150ºC durante 10 minutos.. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep., después de concentrar, el producto se trató con HCl (0,1 ml, 1 M en éter) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro: CL/EM (m/e) 582,2
[M+H]^{+}, Tr a 1,34 minutos.
Los siguientes compuestos de Ejemplos 111-125 de la Fórmula I^{a} se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 110.
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259 
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260
261
262
Ejemplo 126
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 5, sustituyendo 4-Metanosulfonilmetil-fenilamina por 4-Amino-bencenosulfonamida, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco: CL/EM (m/e) 456,02 [M+H]^{+}, Tr a 1,37 minutos.
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Ejemplo 127
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 6, sustituyendo N^{2}-(4-Metanosulfonilmetil-fenil)-N^{4}-metil-N^{4}-(1-metil-2-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidina-2,4-diamina por 4-{4-[Metil-(1-metil-2-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-5-il)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-bencenosulfonamida, lo que proporcionó el compuesto del título: CL/EM (m/e) 472,2 [M+H]^{+}, Tr a 1,24 min.
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Ejemplo 128
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 7, sustituyendo N^{4}-(2-Metanosulfonil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-N^{2}-(4-metanosulfonilmetil-fenil)-N^{4}-metil-pirimidina-2,4-diamina por 4-{4-[(2-Metanosulfinil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-metil-amino]-pirimidin-2-ilamino}-bencensulfonamida, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo: CL/EM (m/e) 569,4 [M+H]^{+}, Tr a 1,41 min.
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Ejemplo 129
Se utilizó el procedimiento del ejemplo del intermedio 1B, sustituyendo isotiocianato por 3-Trifluorometil-fenilamina, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido naranja oscuro: CL/EM (m/e) 337,2
[M+H]^{+},
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Ejemplo 130
(Metil-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina (2,34 g) y carbonato de cesio (5,61 g, 17,2 mmol) se agitaron en DMF durante 15 minutos, después se añadió (BOC)_{2}O (2,81 g, 12,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, la mezcla de reacción después se concentró y el residuo se tomó en EtOAc y se lavó con agua, después con salmuera, el secado y concentración, y la cromatografía ultrarrápida con gel de sílice, proporcionaron 1,45 g del compuesto del título en forma de una espuma amarilla: CL/EM (m/e) 437 [M+H]^{+}, Tr a 2,34 minutos.
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Ejemplo 131
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 3, sustituyendo 1-Metil-2-metilsulfanil-5-nitro-1H-benzoimidazol por éster dimetiletílico del ácido (Metil-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-carbámico, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo amarronado: CL/EM (m/e) 407,4 [M+H]^{+}, Tr a 1,62 minutos.
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Ejemplo 132
Se utilizó el procedimiento del ejemplo del intermedio 1D, sustituyendo N^{2}-isopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina por éster dimetiletílico del ácido (amino-metil-1-benzoimidazol-2-il)-(-trifluorometil-fenil)-carbámico, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco: CL/EM (m/e) 533,2 [M+H]^{+}, Tr a 2,44 minutos.
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Ejemplo 133
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 7, sustituyendo N^{4}-(2-Metanosulfonil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-N^{2}-(4-metanosulfonilmetil-fenil)-N^{4}-metil-pirimidina-2,4-diamina por éster dimetiletílico del ácido [(2-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-carbámico, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: CL/EM (m/e) 582,0 [M+H]^{+}, Tr a 1,4 minutos.
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Ejemplo 134
N^{2}-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina 
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263 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N-{5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H benzoimidazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (50 mg, 0,10 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (19 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en isopropanol (2,5 ml). A esta solución se añadió una cantidad catalítica de HCl y la reacción se calentó a 70ºC durante 12 horas. Se eliminó el disolvente y la mezcla de reacción se purificó por RPHPLC y usando el disolvente CH_{3}CN :
H_{2}O : TFA al 0,1% como fase móvil. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó mediante una solución de NaHCO_{3} al 10%. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó Na^{2}SO^{4} y se evaporó proporcionando el compuesto del título RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,3 y 10,6 (s, 1H), 9,6 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,85 (d, 5,8 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,45 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 5,75(m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (d, J = 12 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) ppm. m/z en la EM (IES) = 560 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos de Ejemplos 135-141 de la Fórmula I^{b} se prepararon de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 134 con los materiales iniciales que se indican en cada Ejemplo.
264
265 
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Ejemplo 135
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 134 con N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{6}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (50 mg, 0,126 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (26 mg, 0,139 mmol) proporcionando un sólido blanco (36 mg, 0,06 mmol). m/z en la EM (IES) = 547
[M+H]^{+}.
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Ejemplo 136
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 134 con N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (50 mg, 0,126 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (26 mg, 0,139 mmol) proporcionando un sólido blanco (16 mg, 0,03 mmol). m/z en la EM (IES) = 547
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 137
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 134 con N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N-{5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (23 mg, 0,045 mmol) y 3-[(metilsulfonil)metil]anilina (10 mg, 0,139 mmol) proporcionando un sólido blanco (5 mg, 0,01 mmol). m/z en la EM (IES) = 561 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 138
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 134 con N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (40 mg, 0,10 mmol) y 5-Amino-2-metil-bencenosulfonamida (27 mg, 0,11 mmol) proporcionando un sólido blanquecino (26 mg, 0,048 mmol). m/z en la EM (IES) = 547 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 139
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 134 con N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N-{5-[(2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (50 mg, 0,10 mmol) y 3-[(metilsulfonil)metil]anilina (23 mg, 0,10 mmol) proporcionando un sólido blanquecino (20 mg, mmol). m/z en la EM (IES) = 562 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 140
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 134 con N^{5}-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-N^{2}-(6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (35 mg, 0,08 mmol) y 3-[(metilsulfonil)metil]anilina (16 mg, 0,08 mmol) proporcionando un sólido blanco (12 mg, 0,02 mmol). m/z en la EM (IES) = 590 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 141
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo I con N^{2}-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N^{5}-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1-metil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (35 mg, 0,09 mmol) y 3-(Morfolin-4-sulfonil)-fenilamina (23 mg, 0,10 mmol) proporcionando un sólido blanquecino (32 mg, 005 mmol). m/z en la EM (IES) = 605 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 142
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-N'-fenilurea 
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267 
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A una solución de N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil] fenil}amino)pirimidin-4-il]-1H-bencimidazol-2,5-diamina (150 mg, 0,343 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (167 mg, 1,03 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h y después se añadió anilina (192 mg, 2,06 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y el producto se precipitó. El producto en bruto se filtró, se lavó con agua, éter dietílico y se secó al aire proporcionando el producto deseado sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,14 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,86 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 4H), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,12 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J=7,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 557 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 143
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)benzamida
268
A una solución de ácido benzoico (51 mg, 0,402 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (65,2 mg, 0,400 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añadió una solución de N^{5}, 1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]-1H-bencimidazol-2,5-diamina (88 mg, 0,201 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,201 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y el producto después se precipitó. El producto en bruto se filtró, se lavó con agua, éter dietílico y se secó al aire proporcionando el producto deseado sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,82 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 3H), 5,79 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 542 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos 144-152 siguientes se prepararon de forma similar a los Ejemplos 142 ó 143.
Ejemplo 144
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxamida
269
RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,12 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,75 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 5H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 583 [M+H]^{+}.
Ejemplo 145
N-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-N'-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)urea
270
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,22 (s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,88 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,22(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,76 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). m/z en la EM (IES) = 604 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 146
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
271 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,92 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 5,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 556 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
272 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,44 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,87 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 4H), 5,75 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,43 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,10 (m, 2H). m/z en la EM (IES) = 582 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-4-piridincarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
273 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,92 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,75 (d, J=5,7 Hz; 2H), 8,11 (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,81 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 543 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 149
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclohexancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
274 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,56 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,85 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19-7,18 (m, 3H), 5,81 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 4H). m/z en la EM (IES) = 548 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[(fenil- metil)oxi]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
275 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,84 (s, 1H), 7,87 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 10H), 5,81 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 586 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
2-(3-metil-5-isoxazolil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
276 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,84 (s, 1H), 7,88 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,82 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48-3,47 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 561 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 152
3-[(dimetilamino)metil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)benzamida
277
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,86 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 2H), 7,89 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55-7,41 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 3H), 5,85 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 6H). m/z en la EM (IES) = 599 [M+H]^{+}.
Ejemplo 153
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-(2-tienil)acetamida
278
A una solución de éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metilamino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico (3,88 g, 10 mmol) y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina (1,9 g, 12 mmol) en isopropanol (100 ml) se añadió una solución de HCl (1 gota, 4 M en dioxano) y la reacción se calentó a 85ºC. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se neutralizó con la adición de solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró proporcionando N^{5}-[3-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-fenil]-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina en forma de un sólido blanquecino, que se usó para producir el compuesto del título.
A una solución de ácido tiofen-2-il-acético (78 mg, 0,58 mmol) y carbonildiimidazol (88 mg, 0,55 mmol) en DMF, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de N^{5}-[3-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-fenil]-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (120 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (40 ml, 0,29 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y N-({[3-(4-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-fenil]-metil-amino}-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-C-tiofen-2-il-acetamida (54 mg, 17%) se purificó con HPLC de fase inversa. RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,23 (s, 1H), 7,74-7,84 (m, 4H), 7,46-6,95 (m, 8H), 5,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). m/z en la EM (IES) = 562 [M+H]^{+}, Tr en la CL/EM(minutos) 1,47.
Ejemplo 154
2-fluoro-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
279
A una solución de éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico (2,86 g, 7,4 mmol) y 3-[(metilsulfonil)metil]anilina (1,5 g, 8,1 mmol) en isopropanol (70 ml) se añadió una solución de HCl (1 gota, 4 M en dioxano) y la reacción se calentó a 70ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se neutralizó con la adición de solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró proporcionando N^{5}-[3-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-fenil]-1, N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina en forma de un sólido blanquecino, que se usó para producir el compuesto del título.
A la solución de N^{5}-[3-(3-Metanosulfonilmetil-fenilamino)-fenil]-1,N^{5}-dimetil-1H-benzoimidazol-2,5-diamina (36 mg, 0,083 mmol) en NMP se añadió cloruro de fluorotrifluorometil-benzoilo (38 ml, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se purificó con HPLC de Gilson proporcionando C-Fluoro-N-({[3-(3-metanosulfonilmetil-fenilamino)fenil]metilamino}metil-1H-benzoimidazol-2-il)-trifluorometil-benzamida (20 mg, 38%). m/z en la EM (IES) = 628 [M+H]^{+}, Tr en la CL/EM (minutos) 2,03.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 155-239 de la Fórmula I^{c} se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 153 ó 154 con los materiales iniciales apropiados.
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280 
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288
289
Ejemplo 155
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 154 con cloruro de 3,4-difluoro-benzoilo 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico. m/z en la EM (IES) = 578 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 156
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 154 con cloruro de Bis-trifluorometil-benzoilo, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico. m/z en la EM (IES) = 678 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 154 con cloruro del ácido ciclohexancarboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 548 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 154 con cloruro de 3-metil-benzoilo, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 556 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 4-Metoxi-benzoico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico. m/z en la EM (IES) = 572 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 160
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido (cloro-trifluorometil-fenil)acético, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico. m/z en la EM (IES) = 658 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 161
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con 3,5-ácido Bis-trifluorometilacético, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 692 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido (3-trifluorometilsulfanilfenil)acético, 3[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 656 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 2,4-Bis-trifluorometilfenilacético, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 692 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 164
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 2-fluoro-5-trifluorometilfenilacético, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 642 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 165
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3H-benzotriazol-5-carboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 583 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 582 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 167
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-carboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 548 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-3-carboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 548 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-il-acético, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 562 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 170
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-Metil-tiofen-2-carboxílico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 562 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido furan-3-carboxílico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 532 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-metil-furan-2-carboxílico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 546 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 173
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-metil-isoxazol-5-il-acético, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 561 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 174
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 2-cloro-5-trifluorometil-fenilacético, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 658 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-trifluorometilsulfanilfenilacético, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 656 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 2-fluoro-5-trifluorometilfenil acético, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 642 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3,3-dimetil-butírico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 536 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 2-propil-pentanoico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 564 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido isobutírico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 508 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido ciclopropanocarboxílico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 506 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 4-metoxibenzoico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metilamino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 572 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con 4-ácido metoxibenzoico, 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 573 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido furan-2-carboxílico, 4-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 532 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-il-acético, 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 563 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 2-cloro-5-trifluorometilfenílico, 5-amino-2-metil-bencenosulfonamida y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 660 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 4-metoxibenzoico, 3-(Morfolin-4-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 629 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-il-acético, 3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 619 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-carboxílico, 3-(Morfolin-4-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 605 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido furan-2-carboxílico, 3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 589 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-metil-isoxazol-5-il-acético, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 561 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido furan-2-carboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 532 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-metil-isoxazol-5-il-acético, 3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 618 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-metil-furan-2-carboxílico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 546 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-il-acético, 3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 632 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido tiofen-2-carboxílico, 3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 618 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido furan-2-carboxílico, 3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 602 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3-metil-isoxazol-5-il-acético, 3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 631 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido 3,3-dimetilbutírico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 536 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido propiónico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 494 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido pentanoico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 522 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 153 con ácido butírico, 3-[(metilsulfonil)metil]anilina y éster terc-butílico del ácido {[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]-metil-H-benzoimidazol-2-il}-carbámico en piridina. m/z en la EM (IES) = 508 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
290 
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Ejemplo 203
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenilciclopropanocarboxamida 
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291 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204
1-(2,5-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
292 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205
1-(4-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
293 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206
2-(4-fluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
294 
\newpage
Ejemplo 207
2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
295 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208
2-(3,4-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209
1-(2,5-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
297 
\newpage
Ejemplo 210
2-(2,5-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
298 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211
2-(3,4-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
299 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
1-(2,5-difluorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
300 
\newpage
Ejemplo 213
2-(2,5-difluorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
1-(3,4-diclorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
302 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
2-(3,4-diclorofenil)-N-{5-[(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
303 
\newpage
Ejemplo 216
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-1-(2,5-difluorofenil)ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
304 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-1-(3,4-diclorofenil)ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
305 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil) amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
306 
\newpage
Ejemplo 219
2-[2,3-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]amino}-1H bencimidazol-2-il)acetamida
307 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[2-(metiloxi)fenil]acetamida
308 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[3-(metiloxi)fenil]acetamida
309 
\newpage
Ejemplo 222
N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-[4-(metiloxi)fenil]acetamida
310 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
2-(2-fluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimi- dazol-2-il)acetamida
311 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224
2-(3-fluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimi- dazol-2-il)acetamida
312 
\newpage
Ejemplo 225
2-(2,6-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida
313 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226
2-(2,3-difluorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida
314 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227
2-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]amino-1H-bencimidazol-2-il)acetamida
315 
\newpage
Ejemplo 228
N-{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-2-(2,5-difluorofenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
316 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
1-(3,4-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimi- dazol-2-il)ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
317 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
2-(2-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
318 
\newpage
Ejemplo 231
2-(3-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
319 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232
2-(4-clorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
320 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233
2-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
321 
\newpage
Ejemplo 234
2-[2,5-bis(metiloxi)fenil]-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
322 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235
2-(2,5-diclorofenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
323 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236
3-metil-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilbutanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
324 
\newpage
Ejemplo 237
2-(2,5-dimetilfenil)-N-(1-metil-5-{metil[2-({14-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-benci- midazol-2-il)acetamida
325 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238
2-metil-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)-2-fenilpropanamida
326 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]amino}-1H bencimidazol-2-il)acetamida
327
Datos biológicos Ensayo de actividad de cinasa por polarización fluorescente de Tie2: (TIE2-FP) Activación de Tie2 recombinante
GST-Tie2 recombinante se activó incubando la enzima en Tris-HCl 20 mM, a pH 7,5, MgCl_{2} 12 mM, NaCl 100 mM, vanadato sódico 20 \muM, DTT 1 mM y ATP 300 \muM a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla activación después se pasó a través una columna de desalación NAP-25 (Pharmacia Biotech n.º de cat. 17-0852-02) para eliminar el ATP libre. La enzima activada se almacenó en forma de alícuotas a -80ºC en Tris-HCl 20 mM, a pH 7,5 y NaCl 100 mM.
Condiciones del ensayo
Las condiciones finales del ensayo fueron HEPES 50 mM, a pH 7,5, DMSO al 5% (para el cribado de compuestos), ATP 200 \muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 \muM, vanadato sódico 50 mM, enzima activada 1 nM, y péptido 200 mM. Las CI_{50} de los compuestos se midieron a una concentración de ATP inferior a la de saturación (200 mM) y concentraciones variables de Tie2 activado y de sustrato peptídico (RFWKYEFWR-OH; PM 1873 Da, sal TFA). Se usaron anticuerpo Panvera contra fosfotirosina (n.º de cat P2840) y PTK Green Tracer (n.º de cat. P2842) para detectar el péptido fosforilado. La polarización se midió en una TECAN Polarion en ciclos de 138 segundos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se determinaron las CI_{50} a partir de la polarización porcentual usando procedimientos de cálculo normales. Los resultados se indican más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la enzima VEGF-R2 (VEGF-E)
El ensayo de enzima VEGF usó el procedimiento LANCE (Wallac) y GST-VEGFR2, construcciones recombinantes expresadas en baculovirus de los dominios intracelulares de TIE2 humano marcados mediante GST. El procedimiento midió la capacidad de las enzimas purificadas de catalizar la transferencia de \gamma-fosfato de ATP a restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado, (biotin-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH2). Esta fosforilación del péptido se detectó usando el siguiente procedimiento: se incubó GST-VEGFR2 durante 40-60 minutos a temperatura ambiente con ATP 75 \muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,1 mM, 0,1 mg/ml de BSA y el compuesto de prueba (diluido de una solución madre 10 mM en DMSO hasta la concentración deseada) en tampón HEPES 100 mM. La reacción se terminó mediante la adición de EDTA (concentración final 50 mM). Después se añadieron APC ligado a estreptavidina (Allophy-cocianin, Molecular Probe) y anticuerpo contra tirosina fosforilada marcado con europio (Wallac) a una concentración final de 15 nM y 1 nM, respectivamente. La señal de APC se midió usando un contador de marcadores múltiples ARVO (Wallac Berthold, Japón). La inhibición porcentual de la actividad se calculó relativa a los pocillos de control de blanco. La concentración del compuesto de prueba que inhibe el 50% de la actividad (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal (Levernberg-Marquardt) y la ecuación, y = Vmax (1-x/(K+x)) + Y2, donde "K" era igual a la CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores de pCI_{50}, es decir, -log de CI_{50} en concentración molar. Los resultados se presentan en la tabla 1 más adelante.
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Ensayo de proliferación celular dirigida por VEGF: ensayo de incorporación de BrdU (VEGF-C)
Células endoteliales de cordón umbilical humanas (HUVEC, Clonetics, CC2519) se pasaron en placas de Petri de 100 mm recubiertas con colágeno de Tipo I en medio EGM-MV (Clonetics, CC3125) a 37ºC en una incubadora con aire humidificado al 95 con CO_{2} al 5%. (Las HUVEC de más de 6 pases in vitro se desecharon y no se sometieron al ensayo.) Las células se recogieron usando tripsina/EDTA, se contaron usando un hemocitómetro y se plaquearon a 5000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos recubierta con colágeno de Tipo I(Becton Dickinson, 354407) en medio M199 (Gibco BRL, 12340-030) que contenía FBS al 5% (Hyclone, A 1115-L) y gentamicina (a 50 \mug/ml, Gibco BRL). Después de incubar hasta la mañana siguiente a 37ºC, los medios se sustituyeron por 100 \mul de medio M199 sin suero que contenía compuestos a diversas concentraciones con DMSO al 0,6% y gentamicina. Los compuestos se diluyeron en medio M199 sin suero a partir de soluciones madre 10 mM preparadas en DMSO al 100%. Después de una incubación durante 30 minutos a 37ºC, las células se alimentaron con 100 \mul de medio M199 sin suero que contenía gentamicina, albúmina de suero bovino de calidad de cultivo al 0,2% (BSA, Sigma A1993) y 20 ng/ml de VEGF (R&D systems, 293-VE) o 0,6 ng/ml de Basic FGF (R&D systems, 233-FB), y se cultivaron a 37ºC durante otras 24 horas. Las células se pulsaron con bromodesoxiuridina (BrdU a 10 \muM en M199 sin suero) a 37ºC durante otras 24 horas. La incorporación de BrdU en las HUVEC en proliferación se analizó usando un ELISA BrdU Cell Proliferation (Roche Molecular Biochemicals, 1647229) de acuerdo con los protocolos del fabricante. La densidad óptica a 450 nm se midió con un contador de marcadores múltiples (ARVO SX, Wallac). La inhibición porcentual de la multiplicación celular se calculó relativa a los pocillos de control de blanco. La concentración del compuesto de prueba que inhibe el 50% de la multiplicación celular (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal (Levernberg-Marquardt) y la ecuación, y = Vmax (1-x/(K+x)) + Y2, donde "K" era igual a la CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores de pCI_{50}, es decir, -log de CI_{50} en concentración molar. Los resultados se presentan en la tabla 1 a continuación.
TABLA I
328

Claims (44)

1. Un compuesto de la Fórmula (I):
329
o una sal o solvato del mismo:
en el que:
D es -NRR^{1}, -OR, -SR, -S(O)R, o -S(O)_{2}R;
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)NR^{1}R^{1}, -C(O)OR^{1}, acilo, aroílo, o heteroaroílo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, o arilo;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, aralquilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H, o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
p es 1, 2 ó 3;
t es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, halo, o ciano;
Q_{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
en el que
A^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{5}, y
A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
Z es NR^{5} y m es 0 ó 1, o
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o
Z es CH_{2}NR^{6} y m es 0 ó 1;
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O), o C(O); y
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, -NR^{8}R^{9}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo, -S(O)_{2}R^{7}, o -C(O)R^{7};
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{8} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi C_{3}-C_{7}; y
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, acilo, carbamoílo, o heterociclilo.
2. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 de la Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
330 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo:
en el que:
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)NR^{1}R^{1}, -C(O)OR^{1}, acilo, aroílo, o heteroaroílo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aralquilo, o arilo;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, aralquilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H, o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
p es 1, 2 ó 3;
t es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, halo, o ciano;
Q_{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
en el que
A^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{5}, y
A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
Z es NR^{5} y m es 0 ó 1, o
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o Z es CH_{2}NR^{6} y m es 0 ó 1;
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O), o C(O); y
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, -NR^{8}R^{9}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo, -S(O)_{2}R^{7}, o -C(O)R^{7};
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4}, o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{8} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o cicloalcoxi C_{3}-C_{7}; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, acilo, carbamoílo, o heterociclilo.
3. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 2, en el que R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, o aralquilo y R^{1} es hidrógeno.
4. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 3, en el que R es metilo, isopropilo, bencilo, o fenilo y R^{1} es hidrógeno.
5. Un compuesto tal como se reivindica en las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}.
6. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 5, en el que R^{2} es metilo.
7. Un compuesto tal como se reivindica en las reivindicaciones 1-6, en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo, o -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H.
8. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7, en el que R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo, o -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H, en el que p es 1 y t es 0.
9. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8, en el que R^{3} es metilo.
10. Un compuesto tal como se reivindica en las reivindicaciones 1-9, en el que R^{4} es hidrógeno o halo.
11. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 10, en el que R^{4} es hidrógeno.
12. Un compuesto tal como se reivindica en las reivindicaciones 1-11, en el que Q_{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2}.
13. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 12, en el que Q_{1} es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi.
14. Un compuesto tal como se reivindica en las reivindicaciones 1-13, en el que Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}.
15. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 13, en el que Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}.
16. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 15, en el que Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}, en el que A^{1} es hidrógeno, halo, o haloalquilo C_{1}-C_{3} y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} o NR^{8}R^{9} y en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi.
17. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 16, en el que Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}, en el que A^{1} es hidrógeno o cloro y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es metilo o -NH_{2}.
18. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 14, en el que Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}, en el que A^{1} es hidrógeno, halo, o alquilo C_{1}-C_{3} y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} o NR^{8}R^{9}, y en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi.
19. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 18, en el que Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}, en el que A^{1} es hidrógeno, metilo, o cloro y A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), en el que Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es
S(O)_{2}; y Z^{2} es NR^{8} R^{9}, en el que R^{8} es metoxi y R^{9} es hidrógeno.
20. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que, D es -NRR^{1}, donde R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, o aralquilo y R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}; R^{2} es metilo; R^{3} es metilo; R^{4} es hidrógeno; Q_{1} es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi; Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{1}, donde A^{1} es hidrógeno o cloro y A^{2} es el grupo definido por
-(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), donde Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es metilo o -NH_{2}.
21. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que D es -NRR^{1}, donde R es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, o aralquilo y R^{1} es hidrógeno; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}; R^{2} es metilo; R^{3} es metilo; R^{4} es hidrógeno; Q_{1} es hidrógeno, cloro, metilo, o metoxi; Q_{2} es A^{1} y Q_{3} es A^{2}, donde A^{1} es hidrógeno, metilo, o cloro y A^{2} es el grupo definido por
-(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), donde Z es CH_{2} y m es 0 ó 1; Z^{1} es S(O)_{2}; y Z^{2} es NR^{8}R^{9}, donde R^{8} es metoxi y R^{9} es hidrógeno.
22. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, que se selecciona del grupo formado por:
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
N^{2},N^{5},1-trimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}-N-(metiloxi)bencenosulfonamida
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[(4-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
3-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
2-metil-5-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosulfonamida clorhidrato
N-metil-2-{4-[(4-{metil[1-metil-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}etanosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[(3-fluorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[(2-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[(4-clorofenil)metil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
3-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metil-bencenosulfonamida clorhidrato
1-etil-NS-metil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-[4-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
2-[4-({4-[{1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metiletanosulfonamida clorhidrato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
5-({4-[(2-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
1-[4-({4-[(2-{(4-clorofenil)metil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
3-({4-[(2-([(4-clorofenil)metil]amino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(1-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
2-metil-5-({4-[metil(1-metil-2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[(4-metilfenil)metil]-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenilcarbamato de 1,1-dimetiletilo clorhidrato
3-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida trifluoroacetato
{5-[(2-{[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)(metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}fenil-
carbamato de 1,1-dimetiletilo clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-(2-{[4-metil-3-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-fenil-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metanosul-
fonamida trifluoroacetato
4-[(4-{metil[1-metil-2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil metanosulfonato trifluoroacetato
3-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida trifluoroacetato
5-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida trifluoroacetato
N^{2}-(4-fluorofenil)-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
1-[4-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
4-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato trifluoroacetato
3-({4-[{2-[(4-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil metanosulfonato trifluoroacetato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(4-metilfenil)-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
1-[4-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
3-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida trifluoroacetato
5-({4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
(1-metil-5-{metil[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
{5-[[2-({4-[(aminosulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil](metil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
1-[4-({4-[metil(1-metil-2-{[4-(metiloxi)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato
(1-metil-5-{metil[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
(1-metil-5-{metil[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}-1H-bencimidazol-2-il)[4-(metiloxi)fenil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-[4-(metiloxi)fenil]-N^{5}-[2-({3-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina trifluoroacetato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
2-cloro-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}bencenosulfonamida clorhidrato
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
4-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil metanosulfonato clorhidrato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(1-metiletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil metanosulfonato clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{2}-(1-metiletil)-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
3-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
2-metil-5-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}benceno-
sulfonamida clorhidrato
1-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)metanosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N-metil-2-(4-{[4-(metil{1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1H-bencimidazol-5-il}amino)-2-pirimidinil]amino}fenil)etanosulfonamida clorhidrato
N^{2}-(1,1-dimetiletil)-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
5-({4-[[2-(ciclohexilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metil-bencenosulfonamida clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({3-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[2-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
N^{2}-ciclohexil-N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina clorhidrato
2-Metil-5-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
1-{4-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil}metano-
sulfonamida clorhidrato
3-[(4-{metil[1-metil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]amino}-2-pirimidinil)amino]bencenosulfonamida clorhidrato
N^{2},N^{5},1-trimetil-N^{5}-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina
1-[4-({4-[[1-etil-2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il](metil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida clorhidrato
N^{5},1-dimetil-N^{5}-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]-N^{2}-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimidazol-2,5-diamina o una sal o solvato del mismo.
23. Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o solvato para usar en terapia.
24. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que comprende además al menos un agente antineoplásico adicional.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que comprende además un agente adicional que inhibe la angiogénesis.
27. La formulación farmacéutica de la reivindicación 24, que comprende además al menos una terapia adicional contra el cáncer.
28. Una combinación que comprende: (i) un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o solvato y (ii) un agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento.
29. Una combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
30. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
31. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función del receptor erbB2.
32. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función de un receptor de VEGF.
33. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función del receptor TIE-2.
34. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico y erbB2.
35. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función de al menos dos de receptor de factor de crecimiento epidérmico, erbB2, y erbB4.
36. La combinación de la reivindicación 28, en la que el agente para inhibir la función de receptores de factores de crecimiento inhibe la función del receptor VEGF y del receptor TIE-2.
37. Uso de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por al menos uno de actividad inapropiada de TIE-2 y de VEGFR-2.
38. El uso de la reivindicación 37, en el que el trastorno es cáncer.
39. Uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un mamífero.
40. Uso de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno que se caracteriza por la angiogénesis inapropiada.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que la angiogénesis inapropiada se produce por al menos uno de actividad inapropiada de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2.
42. El uso de la reivindicación 41, en el que la angiogénesis inapropiada se produce por la actividad inapropiada de VEGFR2 y de TIE-2.
43. El uso de la reivindicación 40, en el que el medicamento comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de VEGFR2.
44. El uso de la reivindicación 40, en el que el trastorno es cáncer.
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003082272A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2004087153A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10342503A1 (de) * 2003-09-12 2005-04-14 Merck Patent Gmbh Benzyl-Benzimidazolylderivate
US20070105839A1 (en) * 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MXPA06008606A (es) 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
WO2005079791A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
EP2543376A1 (en) * 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP2008515986A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
EP1674469A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors
EP1674470A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors
EP1674466A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
US7576090B2 (en) 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060247263A1 (en) * 2005-04-19 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2006254825A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
EP2258700A1 (en) 2006-05-09 2010-12-08 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
AU2007296743B2 (en) 2006-09-11 2012-02-16 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008128231A1 (en) 2007-04-16 2008-10-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
CL2008001626A1 (es) 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
EP2181987B9 (en) 2007-08-23 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer
WO2009036066A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
SG165655A1 (en) 2008-04-16 2010-11-29 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
CZ302548B6 (cs) * 2008-10-22 2011-07-07 Zentiva, A.S. Zpusob výroby 5-amino-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazolu a 5-(1H-pyrrol-1-yl)-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazolu
US8697874B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
CA2763633A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Gary T. Wang Pyrimidine inhibitors of kinase activity
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
CA2816219C (en) 2010-11-01 2019-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as syk modulators
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
WO2013054351A1 (en) * 2011-08-08 2013-04-18 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
WO2013024427A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel urea derivatives as tec kinase inhibitors and uses thereof
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9951027B2 (en) 2014-02-11 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as MIDH1 inhibitors
EA031655B1 (ru) 2014-02-11 2019-02-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт Бензимидазол-2-амины в качестве ингибиторов midhi
KR102494596B1 (ko) * 2014-07-31 2023-01-31 재단법인 한국파스퇴르연구소 2-아미노-벤즈이미다졸 유도체 및 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 e 합성효소 억제제로서의 이들의 용도
JP6672288B2 (ja) 2014-10-23 2020-03-25 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 腫瘍の治療のためのｍｉｄｈ１阻害剤としての１−シクロヘキシル−２−フェニルアミノベンゾイミダゾール
WO2016062677A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
US9957241B2 (en) 2015-03-31 2018-05-01 Seika Corporation Aromatic diamine, an intermediate therefor, a method for producing the aromatic diamine, and a method for producing the intermediate therefor
WO2016176473A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Sanford-Burnham Medical Researc Institute Apelin receptor agonists and methods of use thereof
EP3303302B1 (en) 2015-06-08 2019-03-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-menthylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
JP6824954B2 (ja) 2015-07-16 2021-02-03 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ ｍＩＤＨ１阻害剤としての５−ヒドロキシアルキルベンズイミダゾール
US12293809B2 (en) 2019-08-23 2025-05-06 Insilico Medicine Ip Limited Workflow for generating compounds with biological activity against a specific biological target
WO2021038419A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors and methods of synthesis and treatment
US12064421B2 (en) 2020-11-02 2024-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as EGFR inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2341409A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
BR0116452A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003220970A1 (en) 2003-09-16
US20050234083A1 (en) 2005-10-20
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CA2477505A1 (en) 2003-09-12
DE60314500T2 (de) 2008-02-07
EP1487824B1 (en) 2007-06-20
WO2003074515A1 (en) 2003-09-12

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