ES2290509T3 - Procedimiento para la fabricacion de (r)-salbutamol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de levosalbutamol o las sales farmacéuticamente aceptables de éste, a partir de salbutamon proquirálico, como educto, caracterizado por el hecho de que, se procede a someter al salbutamon a una hidrogenación asimétrica, en presencia de rodio y de un ligando de fosfina bidentado (PP*), quirálico, como sistema catalizador y, el levosalbutamol obtenido, eventualmente y dado el caso, se trata con un ácido, para transformarlo en una sal.
Description
Procedimiento para la fabricación de
(R)-salbutamol.
La presente invención, se refiere a un
procedimiento mejorado para la fabricación de
(R)-salbutamol, mediante hidrogenación asimétrica
catalizada mediante rodio, a escala industrial.
El (R)-salbutamol,
levosalbutamol o, respectivamente, (R)-albuterol,
es
\alpha-[[(-1,1-dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol,
y pertenece a los
\beta-2-agonistas farmacéuticos,
aplicados como broncodilatadores, y es de un alto interés
comercial. La estructura química del
\alpha-aminoalcohol quirálico
(R)-salbutamol, se encuentra representado mediante
la fórmula I:
Los procedimientos conocidos de fabricación
conocidos para el (R)-salbutamol, correspondientes
al estado actual de la técnica, pertenecen al desdoblamiento de
racematos del salbutemol racémico, con la ayuda del ácido
di-toluil-tartárico, por ejemplo,
según la patente estadounidense U.S. 5.399.765. Adicionalmente,
además, el documento de patente internacional WO 95/29 146, propone
la fabricación del (R)-salbutamol, a partir de la
correspondiente alfa-iminocetona, mediante la
reducción enantioselectiva con borano, en presencia de un
catalizador quirálico de oxaborazol.
Para la fabricación de
(R)-salbutamol a escala industrial, los
procedimientos descritos, correspondientes al estado actual de la
técnica, no obstante, no son adecuados, debido al hecho de que,
mediante el desdoblamiento de los racematos, la mitad de valiosos
productos de partida, se pierden o, respectivamente, mediante la
reducción enantioselectiva, deben aplicarse grandes cantidades del
difícilmente asequible catalizador de oxaborazol.
Uno de los objetivos esenciales de la presente
invención, es el de desarrollar un procedimiento, mediante el cual,
pueda procederse a la fabricación del
(R)-salbutamol, en una alta pureza óptica y química.
Mediante éste, debe minimizarse el riesgo de, por ejemplo, una
impureza de materias farmacológicas, las cuales contienen
(R)-salbutamol como materia activa, con los no
deseados D-enantiómeros.
Un objetivo adicional de la presente invención,
consiste en desarrollar un procedimiento, mediante el cual, pueda
fabricarse extensamente (R)-salbutamol, puro en
anantiómeros, a partir de materiales de partida fácilmente
asequibles, de una forma fácil.
Un objetivo adicional de la presente invención,
consiste en la fabricación de (R)-salbutamol,
mediante un procedimiento estereoselectivo, con objeto de evitar
etapas o pasos de reacción, mediante los cuales, se originan
compuestos intermedios o, respectivamente, el producto final
quirálico (R)-salbutamol, como racemato, en una
cantidad semejante a la del correspondiente antípoda.
De una forma sorprendente, se encontró en le
hecho de que, el (R)-salbutamol, podía fabricarse, a
escala industrial, con un buen rendimiento productivo y una buena
pureza óptica, si el salbutemol, se sometía a una hidrogenación
asimétrica, en presencia de rodio, y un ligando de fosfina,
quirálico, bidentado, como sistema catalizador.
La presente invención, se refiere a un
procedimiento para la fabricación de levosalbutamol o,
respectivamente, (R)-salbutamol, o las sales
farmacéuticamente aceptables de éstos, a partir de salbutamon
proquirálico, como educto, en donde, se procede a someter al
salbutamon a una hidrogenación asimétrica, en presencia de rodio y
de un ligando de fosfina bidentado (PP*) quirálico, de una forma
particular,
(2R-4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina,
como sistema catalizador y, el levosalbutamol obtenido,
eventualmente y dado el caso, se trata con un ácido, para
transformarlo en una sal.
Se prefiere un procedimiento, en donde, la
hidrogenación asimétrica, se realiza a una temperatura comprendida
dentro de unos márgenes que van desde los 20ºC hasta los 100ºC, de
una forma preferible, a una temperatura comprendida dentro de unos
márgenes que van desde los 40ºC hasta los 60ºC, de una forma
particular, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes
que van desde los 45ºC a los 55ºC.
Se prefiere adicionalmente un procedimiento, en
donde, la hidrogenación asimétrica, se realiza a una presión
comprendida dentro de unos márgenes que van desde 1 bar hasta 100
bar, de una forma preferible, a una presión comprendida dentro de
unos márgenes que van desde 10 bar hasta 50 bar, de una forma
particular, a una presión de aproximadamente 20 bar.
Como medios de reacción, pueden utilizarse tanto
disolventes próticos, - como por ejemplo, alcoholes o agua -,
como también, disolventes apróticos polares, como por ejemplo, éter
y/o amidas o, respectivamente, lactamas, y/o mezclas de éstas.
Adicionalmente y dado el caso, a todos los disolventes, se les puede
añadir agua. Como disolventes próticos, se utilizan, de una forma
ventajosa, alcanoles C_{1}-C_{8}, ramificados o
no ramificados. De una forma preferible, se utilizan alcoholes
inferiores, como metanol, etanol, n-propanol, e
isopropanol, o mezclas de éstos. De una forma particularmente
ventajosa, como medio de reacción, se utiliza metanol, a cuyo
efecto, el metanol o los otros alcoholes, o disolventes,
eventualmente y dado el caso, contienen (o pueden contener) agua.
Como disolventes apróticos, son apropiados los éteres polares, como
por ejemplo el tetrahidrofurano o el dimetoxietiléter, o amidas,
como por ejemplo, la dimetilformamida, o lactamas, como por
ejemplo, la n-metilpirrolidona. De una forma
preferible, se utilizan disolventes que tiendan poco a la
inflamabilidad o combustibilidad.
La reacción, se realiza, de una forma
preferible, en presencia de una base. Como bases, pueden utilizarse
bases orgánicas o bases inorgánicas, tanto como materias sólidas,
como también, en forma de soluciones, como por ejemplo, como
soluciones acuosas. Como bases inorgánicas, son apropiadas las sales
alcalinas o hidróxidos alcalinos, que reaccionan básicamente. De
una forma preferible, se utilizan hidrogenocarbonatos alcalinos, o
carbonatos alcalinos, junto a los hidróxidos alcalinos. De una forma
muy especialmente preferible, se utilizan Na_{2}Co_{3},
K_{2}Co_{3}, LiOH, NaOH, KOH, ó NaHCo_{3}.
Como bases orgánicas, son apropiadas las aminas
terciarias, de una forma preferible, alquil-aminas
terciarias, alquil-aril-aminas
terciarias, ó piridina. De una forma preferible, se utilizan
trialquilaminas con restos de alquilo
C_{1}-C_{5}, ramificados o no ramificados. Como
muy especialmente preferidos, se han acreditado, por ejemplo, la
trietilamina o la diisopropilamina. Eventualmente y dado el caso, la
reacción, puede realizarse, también, en presencia de polímeros
básicos, con por ejemplo, aminofunciones terciarias.
Se prefieren, aquéllos procedimientos, en donde,
en la hidrogenación asimétrica, se utilizan unos valores de
relación molar del salbutamon con respecto al catalizador de rodio,
comprendidos dentro de unos márgenes que van desde 500 : 1
hasta 100000 : 1, utilizándose, de una forma preferible, unos
valores de relación molar del salbutamon con respecto al
catalizador de rodio, comprendidos dentro de unos márgenes que van
desde 750 : 1 hasta 20000 : 1.
A una relación molar del catalizador con
respecto al substrato de aproximadamente 1 : 1000, mediante el
procedimiento en concordancia con la presente invención, y
partiendo de salbutamon, el (R)-salbutamol, se
obtiene ya en una pureza óptica correspondiente a un porcentaje del
70% e.e. (de enantiómeros) (Esquema de reacción 1). Mediante la
transformación de salbutamol (I) en una sal de adición de ácido, y
la subsiguiente precipitación de ésta, a partir de una mezcla de
amoníaco - metanol - agua, puede potenciarse adicionalmente la
pureza óptica, de una forma fácil y remarcable.
Además, se encontró el hecho de que,
contrariamente a las enseñanzas de la publicación de patente
internacional WO 95/29 146, para la reducción asimétrica encaminada
a la obtención de un buen rendimiento productivo y,
respectivamente, una alta pureza óptica, no es necesario un valor de
la relación molar de catalizador con respecto al substrato - tal y
como se daba a conocer - de aproximadamente 1 : 10. En el
procedimiento en concordancia con la presente invención, este valor
de relación, puede reducirse drásticamente, en un factor de 10 a
1000. A pesar de esta significativa disminución de la cantidad de
catalizador, el (R)-salbutamol procedente de la
hidrogenación asimétrica, puede no obstante todavía obtenerse en un
rendimiento productivo remarcablemente mayor, que el que se obtiene
con los procedimientos conocidos correspondiente al estado actual de
la técnica. Mediante la reducción de la cantidad de catalizador, se
simplifica de una forma remarcable la pureza del producto.
Mediante la disminución de la cantidad de
catalizador y la utilización de un salbutamon comercialmente
favorable, como educto, y mediante la utilización del nuevo
procedimiento, pueden reducirse de una forma remarcable los costes
de fabricación del (R)-salbutamol.
El salbutamon a ser aplicado como producto de
partida, se obtiene mediante la hidrogenación del
N-bencilsalbutamon, el cual es susceptible de
poderse fabricar mediante la bromación de
4-acetiloxi-3-acetiloximetilbenzofenona
y la subsiguiente reacción con
tert.-butil-benzilamina (TBBA), según el siguiente
esquema de reacción:
\newpage
Esquema de
reacción
Adicionalmente, mediante el nuevo procedimiento,
se pueden mejorar los rendimientos productivos, correspondientes al
tiempo de producción, con respecto a los que se obtienen con
procedimientos correspondientes al estado actual de la técnica.
Éste, es especialmente apropiado, precisamente, bajo el punto de
vista de los costes y de la seguridad, para la fabricación del
(R)-salbutamol, a escala industrial.
Finalmente, según el procedimiento en
concordancia con la presente invención, es posible, el prescindir de
la protección del grupo hidroxilo fenólico en el salbutamol, y
mediante ello, no obstante, el efectuar la conversión al
(R)-salbutamol quirálico, de una forma plenamente
exitosa, mediante la utilización de una hidrogenación asimétrica,
con un sistema catalizador en concordancia con la presente
invención.
Como catalizador, se utilizan, según la presente
invención, [Rh(CODCl]_{2}, en donde, COD, representa
un grupo ciclooctadienilo, y un ligando de fosfina bidentado (PP*)
quirálico. De una forma preferible, como catalizador, se utiliza la
(2R-4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina
(RR-MCCPM).
La fabricación de este catalizador, es ya
conocida, según el estado actual de técnica [EP - A - 0 251 164,
EP - A - 0 336 123]. El catalizador, puede también estar a
disposición ligado a un polímero, por ejemplo, procediendo a ligar
el ligando quirálico de una forma particular,
(2R-4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina,
por ejemplo, mediante el grupo fenilo, a un polímero. De todos
modos, no se excluye de una forma obligada la utilización de tales
tipos de ligandos ligados a polímeros, con la utilización simultánea
de ligandos no ligados a polímeros. Tales tipos de catalizadores
ligados a polímeros, son especialmente ventajosos, para proceder a
una fácil purificación del producto.
El catalizador, se aplica, bien ya sea como una
solución exenta de oxígeno, previamente fabricada
[Rh(COD)Cl]_{2} y ligando, o bien ya sea
fabricado in situ, a partir de
[Rh(COD)Cl]_{2} y ligando, en presencia de
salbutamon exento de oxígeno, bajo una atmósfera con gas de
protección, o atmósfera de hidrógeno.
La hidrogenación, se realiza, de una forma
conveniente, exenta de oxígeno, de una forma conveniente, bajo una
atmósfera de gas inerte, de una forma preferible, a una atmósfera de
hidrógeno. Para la reacción, no obstante, no es obligatorio el que,
el hidrógeno para realizar la hidrogenación, se extraiga de la
atmósfera, a través de la mezcla de reacción. El hidrógeno, puede
también obtenerse in situ, en solución, a partir de una
fuente de hidrógeno. Para semejantes fuentes de hidrógeno, cuentan,
por ejemplo, el formiato amónico, el ácido fórmico y otros
formiatos, hidrazina, en presencia de iones metálicos, como
Fe^{2+}/Fe^{3+}, y otras fuentes conocidas procedentes del
estado actual de la técnica.
El tiempo de reacción para la hidrogenación
asimétrica, alcanza, por regla general, hasta su finalización,
entre 2 y 48 horas, alcanzando, de una forma preferible, entre 4 y
36 horas y, de una forma especialmente preferida, aproximadamente
23 horas.
La reacción de conversión del
N-bencil-salbutamon a salbutamon,
acontece mediante desbencilación de hidrogenación catalizada por
paladio. Además, la mezcla de reacción de la hidrogenación
asimétrica, puede mezclarse, sin ningún tipo de preparación
adicional, con un catalizador de paladio.
Mediante este procedimiento, se procede a
mezclar bencilsalbutamon con carbón activo y una solución de cloruro
de paladio, y se somete a hidrogenación, bajo una atmósfera de
aproximadamente 1 a 5 bar, de una forma preferible, de 2 a 3 bar.
La realización de acabado adicional, acontece según los
procedimientos conocidos publicados en la literatura
especializada.
El procedimiento en concordancia con la presente
invención, se ilustrará, en la parte que sigue de este documento,
mediante los ejemplos que se facilitan a continuación. Se conoce,
por parte de las personas expertas en el arte especializado de la
técnica, el hecho de que, los ejemplos, sirven sólo a efectos de
ilustración y que, éstos, no deben considerarse como
limitativos.
Se procede a poner en contacto 900 g de
4-acetiloxi-3-acetiloximetilbenzofenona,
con 6 l de disolvente apropiado. Después de proceder a añadir 614 g
de bromo, se hierve todavía durante un transcurro de tiempo de 30
minutos, a reflujo, y se enfría. Después de la adición de 1153 g de
tert.-butilbencilamina, se procede a hervir, de nuevo, durante un
transcurso de tiempo de 20 - 25 horas, a reflujo. Después de la
filtración del precipitado, se procede a extraer la fase orgánica,
con ácido clorhídrico, y se cristaliza el producto. Se consiguen, de
esta forma, 806 g de bencilsalbutamon.
Se procede a incorporar 36,4 g de
bencilsalbutamon en 110 ml de agua y se agita con 1 g de Pd/C al
10%, a una presión de hidrógeno de 2 bar y a una temperatura de
40ºC, durante un transcurso de tiempo de 2,5. El precipitado, se
pone en solución, en metanol. La solución, se filtra sobre celite y
se concentra, hasta el inicio de cristalización. Se procede a
enfriar durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura
ambiente, y se filtran los cristales. Después de proceder a lavar
con un poco de agua fría, y de secar durante el transcurso de toda
la noche, a una temperatura de 50ºC, al vacío, se obtiene
salbutamon, con un 92% de rendimiento productivo.
Se procede a disolver 10 g de salbutamol, en 100
ml de metanol (desgaseado) y 0,13 ml de trietilamina. Se añaden 4,7
mg de (RhCODCl) y 10 mg (2R,
4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina
(como solución en tolueno), y se agita durante un transcurso de
tiempo de 23 horas, a una temperatura de 50ºC, y a una presión de
hidrógeno de 20 bar. La solución de reacción, se hace girar en
rotación y, el residuo, se recristaliza en etanol. Se obtiene el
salbutamol, en un rendimiento productivo del 90%, en una pureza
óptica de aproximadamente el 70% e.e.
Claims (13)
1. Procedimiento para la fabricación de
levosalbutamol o las sales farmacéuticamente aceptables de éste, a
partir de salbutamon proquirálico, como educto, caracterizado
por el hecho de que, se procede a someter al salbutamon a una
hidrogenación asimétrica, en presencia de rodio y de un ligando de
fosfina bidentado (PP*), quirálico, como sistema catalizador y, el
levosalbutamol obtenido, eventualmente y dado el caso, se trata con
un ácido, para transformarlo en una sal.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que, el ligando, es
(2R-4R)-4-(diciclo-
hexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina, ó (2R-4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(dife-
nilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina ligado a un a un polímero.
hexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina, ó (2R-4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(dife-
nilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonil-pirrolidina ligado a un a un polímero.
3. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por el hecho de que,
la hidrogenación asimétrica, se realiza dentro de unos márgenes de
temperatura comprendidos dentro de unos márgenes que van de 20ºC a
100ºC.
4. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 3, caracterizado por el
hecho de que, la hidrogenación asimétrica, se realiza a una presión
que va desde más de 1 bar hasta 100 bar, de una forma preferible, a
una presión comprendida dentro de unos márgenes que van de 10 bar a
50 bar.
5. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 4, caracterizado por el
hecho de que, la hidrogenación asimétrica, se realiza en un
disolvente prótico.
6. Procedimiento, según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que, la hidrogenación
asimétrica, se realiza en un alcanol
C_{1}-C_{8}, ramificado o no ramificado, como
disolvente.
7. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 5 ó 6, caracterizado por el
hecho de que, el disolvente para la hidrogenación asimétrica,
contiene agua.
8. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 7, caracterizado por el
hecho de que, en la hidrogenación asimétrica, se utiliza
salbutamon, en catalizador de rodio, en una relación molar
comprendida dentro de unos márgenes que van de 500 : 1 a 100000 : 1,
de una forma preferible, de 750 : 1 a 20000 : 1.
9. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 8, caracterizado por el
hecho de que, el catalizador de rodio, para la hidrogenación
asimétrica, se utiliza como una solución previamente preparada.
10. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 8, caracterizado por el
hecho de que, el catalizador de rodio, para la hidrogenación
asimétrica, se fabrica in situ.
11. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 10, caracterizado por el
hecho de que, la hidrogenación asimétrica, se realiza durante un
transcurso de tiempo que va de 2 a 48 horas, de una forma
preferible, de 4 a 36 horas.
12. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 11, caracterizado por el
hecho de que, el salbutamon, se fabrica a partir de
N-bencilsalbutamon, mediante hidrogenación, en
presencia de un catalizador de paladio.
13. Procedimiento para la fabricación de
levosalbutamol o de sales farmacéuticamente aceptables de éste, el
cual abarca los siguientes pasos o etapas:
(a) Bromación de la
4-acetiloxi-3-acetiloximetil-benzofenona,
(b) Reacción del producto obtenido con
N-tert.-butil-N-bencilamina,
(c) Hidrogenación del
N-bencilsalbutamon, en presencia de un catalizador
de paladio,
(d) hidrogenación del salbutamon obtenido, en
presencia de rodio y un fosfoligando bidentado quirálico, y
eventualmente y dado el caso, tratamiento con un ácido.
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