ES2290726T3 - Derivados de quinazolina 5-sustituidos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I), (I), en donde Z es -C(=O)- ó -S(=O)2-; R y R'' son alquilo inferior; R5 se selecciona de halógeno, ciano, hidroxilo, fenilo opcionalmente sustituido, -R6, y -OR6; R6 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, benciloxi-alcoxilo opcionalmente sustituido, fenoxilo opcional-mente sustituido, aminoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, o cicloalquiloxilo; y Q es un anillo heterocíclico biciclico o monociclico seleccionado de (S), (T), (U), y (V): (S) (T) (U), y (V); en donde B es un anillo heteroarilo o arilo fusionado opcionalmente sustituido; R7 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de piperidinilo o piperazinilo y en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino y alquilamino; o alternativamente, en donde Q es anillo (T), dos grupos R7 unidos a diferentes átomos de carbono se pueden cogerjuntos para formar un puente carbono-carbono de uno o dos átomos de carbono como cabeza de puente; R8 es -K-R14; R9 y R10 se (i) seleccionan independientemente de -L-R15, o alternativamente, (ii) R9 y R10 se cogen juntos para formar un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido; K y L se seleccionan independientemente de un enlace, C1-4alquileno opcionalmente sustituido, -M1-O-M2-, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR16-M2-, y -M1-NR16-M2-, en donde M1 y M2 se seleccionan de un enlace y C1-4-alquileno opcionalmente sustituido; R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo, proporcionando que si K ó L es un enlace o -NR16-, entonces R14 y R15 no se seleccionan de fenilo, piridilo, o pirimidinilo con un sustituyente en para que es CO2R22, en donde R22 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arailalquilo, guanidinilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y arilalquiloxilo; R16 se selecciona de hidrógeno y alquilo; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o pro-fármaco del mismo.

Description

Derivados de quinazolinona 5-sustituidos.
Esta invención se refiere a compuestos quinazolinona, más particularmente, a compuestos quinazolinona sustituidos y sales de los mismos que son útiles como antagonistas del receptor alfa-1-adrenérgico. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas conteniendo dichos compuestos y a los métodos para su uso como agentes terapéuticos.
Los receptores alfa-1-adrenérgicos son receptores transmembrana acoplados a proteína G que median varias acciones del sistema nervioso simpático a través de la unión de las catecolaminas, epinefrina, y norepinefrina (NE). Actualmente, se conoce que existen varios subtipos de los receptores alfa-1 adrenérgicos para los que los genes han sido clonados: alfa-1A (previamente conocido como alfa-1C), alfa-1B y alfa-1D.
Se ha mostrado en numerosos estudios clínicos que los antagonistas del adrenoreceptor alfa-1 son efectivos en el alivio de los síntomas asociados con hipertrofia prostática benigna, también conocida como hiperplasia prostática benigna (BPH), una enfermedad que típicamente afecta a hombres por encima de cincuenta años. Los síntomas de esta enfermedad incluyen, pero no están limitados a un incremento en la dificultad de la micción y disfunción sexual. Drogas tales como prazosina, indoramina, doxazosina y tamsulosina utilizadas en la práctica clínica habitual para BPH, y son efectivos en la reducción de ambos síntomas "obstructivos" (por ejemplo, chorro urinario de poca fuerza) y síntomas "irritativos" (por ejemplo, nocturia, urgencia urinaria y frecuencia). Sin embargo, estos compuestos son todos no subtipo-selectivos y tienen el potencial de causar efectos secundarios significativos, particularmente efectos cardiovasculares tales como hipotensión postural, mareo, y síncope, y efectos sobre el SNC tales como astenia (cansancio). Estos efectos pueden limitar la dosificación y la eficacia clínica en la reducción de síntomas asociados con BPH.
Los estudios farmacológicos resultantes en la subdivisión de los adrenoreceptores alfa-1 en adrenoreceptores alfa-1A, alfa-1B, y alfa-1D ha llevado a la sugerencia de que el desarrollo de los antagonistas subtipo-selectivos puede permitir un tratamiento sintomático mejorado para BPH con una baja incidencia de efectos secundarios de limitación de dosis. Recientemente, se ha centrado mucho interés en el papel del subtipo de adrenoceptor alfa-1A en BPH, tal como los estudios han mostrado que este subtipo predomina en la uretra y próstata de hombres y parece ser el receptor mediador inducido por NE de la contracción del músculo liso en estos tejidos. Véase, por ejemplo, Price et al., J. Urol. 150:546-551; (1993) Faure et al., Life Sci. 54:1595-1605;(1994) Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355:412-416;(1997) Forray et al., Mol. Pharmacol. 45:703-708;(1994) Hatano et al., Br. J. Pharmacol. 113:723-728;(1994) y Marshall et al., Br J. Pharmacol. 115:781-786;(1995). Se cree que el tono del músculo liso contribuye sustancialmente a la obstrucción total de la salida urinaria en pacientes con BPH [Furuya et al., J. Urol. 128:836-839;(1982)]. La masa prostática incrementada también es un factor de contribución. Estas observaciones han abastecido la hipótesis de que un antagonista subtipo-selectivo alfa-1A puede, vía un descenso significativo y selectivo en la resistencia de salida, llevar a una farmacoterapia mejorada para BPH.
Sin embargo, en BPH, son frecuentemente los síntomas irritativos los que promueven al paciente la búsqueda del tratamiento, y estos síntomas irritativos pueden estar presentes en pacientes sin obstrucción demostrable (por ejemplo, tasas de flujo urinario normales). De esta manera, sería ventajoso proporcionar una terapia para tratar pacientes que exhiben síntomas obstructivos y/o síntomas irritativos. Se cree que la reducción de síntomas obstructivos e irritativos en pacientes con BPH puede ser alcanzada mediante la combinación de la selectividad del subtipo alfa-1A y alfa-1B en una molécula medicamentosa. La falta de antagonismo del adrenoceptor alfa-1D se espera que lleve a una reducción o disminución de efectos laterales que aquellos asociados con el uso de agentes no subtipo selectivos.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas aquí, tanto supra como infra, están aquí incorporadas por referencia en su totalidad.
La presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula I
1
en donde
Z
es -C(=O)- ó -S(=O)_{2}-;
R y R' son alcolxilos inferiores;
R^{5}
es seleccionado a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, fenilo opcionalmente sustituido, -R^{6}, y -OR^{6};
R^{6}
es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, benciloxialcoxilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, o cicloalquiloxilo; y
Q
es un anillo heterocíclico bicíclico o monocíclico seleccionado a partir de (S), (T), (U), y (V)
2
en donde
B
es un anillo heteroarilo o arilo fusionado opcionalmente sustituido;
R^{7}
está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo piperazinilo o piperidinilo y en cada circunstancia es independientemente seleccionado a partir de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, y alquilamino; o alternativamente, en donde Q es un anillo (T), dos grupos R^{7} unidos a diferentes átomos de carbono pueden ser tomados juntos para formar un puente carbono-carbono de uno a dos átomos de carbono cabeza de puente.
R^{8}
es -K-R^{14};
R^{9} y R^{10} son (i) independientemente seleccionados a partir de -L-R^{15}, o alternativamente, (ii) R^{9} y R^{10} son tomados juntamente para formar un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido;
K y L son independientemente seleccionados a partir de un enlace, C_{1-4}alquileno opcionalmente sustituido, -M_{1}-O-M_{2}-, -M_{1}-C(=O)-M_{2}-, -M_{1}-C(O)_{2}-M_{2}-, -M_{1}-C(=O)NR^{16}-M_{2}-, y -M_{1}-NR^{16}-M_{2}-, y -M_{1}-NR^{16}-M_{2}, en donde M_{1} y M_{2} son seleccionados a partir de un enlace y un C_{1-4}alquileno opcionalmente sustituido;
R^{14} y R^{15} son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituidos, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo, con la condición de que si K o L es un enlace o -NR^{16}-, entonces R^{14} y R^{15} no son seleccionados a partir de fenilo, piridilo, o pirimidinilo teniendo un sustituyente para que es CO_{2}R^{22}, en donde R^{22} es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, guanidilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y arilalquiloxilo;
R^{16}
es seleccionado a partir de hidrógeno y alquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
n es 0 ó 1;
\quad
p es 0, 1 ó 2; y
\quad
q es 0 ó 1; ó
un isómero o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o profármaco del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) anteriores son sorprendentemente ventajosos en antagonizar selectivamente los receptores subtipo alfa-1A y alfa-1B con menos actividad selectiva en antagonizar el receptor adrenérgico alfa-1D. Consecuentemente, dichos compuestos de la Fórmula (I) son sorprendentemente ventajosos para su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles al antagonismo del receptor alfa-1A y alfa-1B con efectos secundarios
reducidos.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de los compuestos de Fórmula (I) en el tratamiento de un sujeto teniendo estado de enfermedad que es aliviado mediante el tratamiento con antagonista del receptor adrenérgico alfa 1A/B, que por lo tanto comprende la administración a tal sujeto en la necesidad de un tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta Solicitud, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas posteriormente. Se debe observar que, tal como se utiliza en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AutoNom®, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas aquí mostradas se prepararon utilizando ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta mostrada en un carbono, nitrógeno u oxígeno en las estructuras aquí indica la presencia de un hidrógeno.
Tal como aquí se utiliza, el término "alquilo" significa una porción hidrocarburo saturada monovalente, ramificada o linear de uno a ocho átomos de carbono (preferiblemente de uno o seis átomos de carbono), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, terc-butilo, pentilo, y similares. "Alquilo inferior" significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Cuando un subíndice se utiliza aquí siguiendo un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que dicho grupo puede contener. Así, por ejemplo, C_{1-4}alquilo significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo inferior) incluyendo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, y terc-butilo; hidroxi(C_{1-4})alquilo significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono sustituidos con un grupo hidroxilo; y así en adelante.
"Alquileno" significa una porción hidrocarburo divalente saturada, ramificada o linear de uno a ocho átomos de carbono (preferiblemente de uno a seis) átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, y similares. Cuando se hace referencia a un grupo de unión incluyendo un alquileno, por ejemplo, como en, -M_{1}-C(=O)-M_{2}-,
-M_{1}-C(O)_{2}-M_{2}-, -M_{1}-C(O_{2})NR-M_{2}-, etc., en donde M_{1} y M_{2} pueden ser seleccionados a partir de un alquileno opcionalmente sustituido, se debería entender que el alquile puede ser un alquileno de cadena linear o ramificada.
Cuando el término "alquilo" se utiliza como un sufijo siguiendo otro término, como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" se pretende referirse a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, siendo sustituido con uno o más (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados a partir del otro grupo denominado específicamente. Así "fenilalquilo" incluye, bencilo, feniletilo, 2-fenilbutilo, y así en adelante. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 3,4-dihidroxibutilo, y así en adelante. Consecuentemente, tal como aquí se utiliza, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroarilo definidos posteriormente.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se define anteriormente teniendo uno, dos tres o cuatro sustituyentes (preferiblemente uno o dos sustituyentes), independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, haloalcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -R^{d}, -OR^{a}, -SR^{a}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}, -C(O)_{2}R^{a}, -C(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{b}, y -NR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, bencilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo; R^{c} es seleccionado a partir de C_{1-6}alquilo, bencilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo; y R^{d} es seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} sucesivamente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, O(alquilo), haloalcoxilo, ciano, amino, alquilamino, SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, C(=O)alquilo, -C(=NR^{e})-R^{f}, -N(R^{e})-C(=NR^{e})-R^{f}, -N=C(R^{e})-NR^{f} R^{g}, y -N=R^{f}, y/o un C_{1-6}alquilo sustituido con uno a dos halo, hidroxilo, O(alquilo), haloalcoxilo, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, -SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo, -C(=NR^{e})-R^{f}, -N(R^{e})-C(=NR^{e})-R^{f}, -N=C(R^{e})-NR^{f} R^{g}, y/o -N=R^{f}, en donde
R^{e} es hidrógeno o alquilo inferior, y R^{f} y R^{g} son seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo, C_{1-4}alquileno-OH, y C_{1-4}alquileno-O(alquilo).
El término "alquilo inferior sustituido" significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono teniendo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, hidroxilo, O(alquilo), haloalcoxilo, ciano, amino, alquilamino, SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.
El término "alquileno sustituido" significa un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente en donde uno, dos o tres átomos de carbono de la cadena ramificada o linear del alquileno es sustituido con un grupo seleccionado a partir de halo, haloalquilo, hidroxilo, O(alquilo), haloalcoxilo, ciano, amino, alquilamino, SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.
"Alcoxilo" se refiere al grupo OR', en donde R' es alquilo o alquilo sustituido. Un "alcoxilo inferior" es un grupo -OR' en donde R' es C_{1-4}alquilo.
"Amidinilo" significa un grupo de fórmula
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en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo tal como se define aquí. Amidinilo incluye acetamidinilo, formamidinilo, butiramidinil-, ciclobutancarboxamidinil-, furan-2-ilcarboxamidinil-, N,N-dimetilacetamidinil-, y similares.
"Alcoxialquilo" significa un grupo R-OR' en donde R es un alquileno tal como se define aquí y R' es un alquilo tal como se define aquí.
Cuando el término "oxi" es utilizado como un sufijo siguiendo otro grupo específicamente denominado, como en "ariloxilo", "heteroariloxilo," o "arilalquiloxilo", esto significa que un átomo de oxígeno está presente como un conector al otro grupo específicamente denominado. Consecuentemente, por ejemplo, "ariloxilo" se refiere al grupo -O-R, en donde R es arilo; "heteroariloxilo" se refiere al grupo -O-R', en donde R' es heteroarilo; y "arilalquiloxilo" se refiere al grupo -O-R'', en donde R'' es arilalquilo tal como bencilo. Similarmente, un "ariloxilo sustituido" significa el grupo -O-R, en donde R es arilo sustituido, y un "heteroariloxilo sustituido" significa el grupo -O-R', en donde R' es un heteroarilo sustituido. Fenoxilo es un ejemplo de ariloxilo, la porción de fenilo del cual puede estar opcionalmente sustituido tal como se define posteriormente para "arilo".
"Alquilcarbonilo" significa un grupo -(C=O)-R en donde R es alquilo tal como se define aquí.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo -(C=O)-R en donde R es alcoxilo tal como se ha definido aquí.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo -R'-(C=O)-R en donde R' es alquileno tal como se define aquí y R es alcoxilo tal como se define aquí.
"Dialquilaminocarbonilo" significa un grupo -(C=O)-NRR en donde R es alquilo tal como se define aquí.
"Fenilaminocarbonilo" significa un grupo -(C=O)-NRR' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido en la manera descrita posteriormente para "arilo".
"Cicloalquilalquilcarbonilo" significa un grupo -(C=O)-R-R' en donde R es alquileno tal como se define aquí y R' es cicloalquilo tal como se define aquí.
"Amino" se refiere al grupo NH_{2}. Consecuentemente, un aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo teniendo un sustituyente amino, por ejemplo, -CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{2}NH_{2})-CH_{3}, y así en adelante. "Alquilamino" se refiere a grupos monoalquilamino teniendo la fórmula -NHR, así como grupos dialquilamino teniendo la fórmula -NRR, en donde cada R es un grupo alquilo. Un "aminoalquilo inferior" se refiere a un grupo -NHR' ó -NR'R', en donde cada R' es C_{1-4}alquilo. Un "sustituyente alquilamino" se refiere a un alquilamino en donde la porción alquilo está sustituida a partir de un grupo seleccionado a partir de aquellos citados anteriormente para grupos alquilo sustituidos.
"Aminoalquilo" significa un grupo de la fórmula R-NH_{2}, -R'-NHR o R'-NRR en donde R' es alquileno tal como se define aquí y cada R es alquilo tal como se definió aquí. El grupo -R'-NHR- puede referirse más específicamente aquí como "alquilaminoalquilo", y el grupo -R'-NRR- puede referirse más específicamente aquí como "dialquilaminoalquilo".
"Alquilaminoalquilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo -R-NR'-(C=O)-R-NHR'' en donde cada R es alquileno tal como se define aquí, R' es hidrógeno o alquilo, y R'' es alquilo.
El término "arilo" se refiere a una porción bicíclica o monocíclica, monovalente en la que al menos uno de los anillos es una porción carbocíclica aromática. Consecuentemente, el término "arilo" incluye fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. El término "arilo" también incluye anillos fenilo teniendo allí fusionados un segundo anillo carbocíclico no aromático, o un segundo anillo heterocíclico o heteroarilo fusionado (así, el término arilo incluye grupos tales como benzotienilo, benzopirazolilo, benzopiperadinilo, benzociclohexilo, y similares), con el entendimiento, sin embargo, que en cada de grupos arilo bicíclicos, el punto de unión será a un fenilo o un anillo benzo.
Un "arilo sustituido" es un grupo arilo tal como se definió anteriormente teniendo de uno a cuatro (preferiblemente de uno a dos) sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, -A_{1}-R^{p}, -A_{1}-NR^{q}R^{r}, -A_{1}-C(=O)R^{q}, - A_{1}-C(O)_{2}R^{q}, -A_{1}-C(=O)NR^{q}R^{r}, -A_{1}-C(O)_{2}NR^{q}R^{r}, -A_{1}-S(O)_{0-2}R^{q}, - A_{1}-NRS(O)_{2}R^{q},-A_{1}-N(S(O)_{2}R^{q})_{2}, A_{1}-S(O)_{2}NR^{q}R^{r}, -A_{1}-NR^{s}C(=O)NR^{q}R^{r}, -A_{1}-C(=NH)-A_{2}-R^{p}, -A_{1}-NR^{s}-C(=NR^{s})-A_{2}-R^{p}, -A_{1}-N=CR^{s}-NR^{s}-A_{2}-R^{p}, y/o -A_{1}-N=A_{2}-R^{p}; en donde A_{1} y A_{2} son seleccionados independientemente a partir de un enlace y son C_{1-4}alquileno opcionalmente sustituido; R^{p} es seleccionado a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; cada R^{q}, R^{r} y R^{t} está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando el sustituyente es -A_{1}-S(O)_{1-2}R^{q} entonces R^{q} en estos casos no será hidrógeno; cada R^{s} es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o hidroxiC_{1-4}alquilo; y R^{u} y R^{v} se cogen juntos para formar un anillo cicloalquilo o heterociclo. En cada caso, cada uno de R^{p}, R^{q}, R^{r}, R^{t} y/o R^{u} y R^{v} están a su vez sustituidos opcionalmente con hasta tres grupos seleccionados a partir de alquilo, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, C(=O)alquilo, pirrolidinilo, y fenilo, dicho fenilo y pirrolidinilo sucesivamente estando opcionalmente sustituidos con uno a dos alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano y/o halógeno. Un grupo preferido de sustituyentes arilo son aquellos seleccionados a partir de -R^{p}, -(C_{1-4}alquileno)-R^{p}, -C(=NH)-R^{p}, -NR^{s}-C(=NR^{s})-R^{p}, -N=CR^{s}-NR^{s}-R^{p}, y -N=R^{p}, en donde R^{s} es hidrógeno o alquilo inferior; y R^{p} es seleccionado a partir de alquilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y furilo (excepto en el caso de -N=R^{p}, entonces R^{p} no será furilo), en donde cada R^{p} a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, ciano, halo(C_{1-4})alquilo, halo(C_{1-4})-alcoxilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, (C_{1-4-}alquilo)amino, (C_{1-4}alquilo)aminoalquilo, hidroxi(C_{1-4})-alquilo, (alcoxi inferior)(C_{1-4})alquilo, SO_{2}(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O) (C_{1-4} alquilo), pirrolidinilo, y fenilo (dicho fenilo sucesivamente estando opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, y/o halógeno). "Arilo opcionalmente sustituido", tal como un fenilo opcionalmente sustituido significa un arilo que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro (preferiblemente uno o dos) de los sustituyentes anteriores.
El término "carbocíclico" significa una porción cíclica en la que todos los átomos del anillo son átomos de carbono, incluyendo anillos insaturados, parcialmente insaturados y saturados.
El término "anillo espirocíclico" se refiere a anillos heterocíclicos o carbocíclicos parcialmente saturados y saturados en donde el anillo espirocíclico está unido a otra porción vía un átomo de carbono de un anillo. Uno o dos átomos de carbono de anillo del "anillo espirocíclico" pueden ser reemplazados por un grupo carbonilo (-C(=O)-). El término "anillo espirocíclico" incluye tales anillos teniendo un segundo anillo fusionado allí, en donde el segundo anillo fusionado puede ser un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o anillo heterociclo, sin embargo, dado que el término "anillo espirocíclico" no pretende abarcar sistemas de anillos bicíclicos en los que un grupo tetrahidrofurilo tiene un anillo aromático de seis miembros fusionado allí (esto es, en donde el grupo tetrahidrofurilo está unido en modo espiro como en
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unido en modo espiro al grupo tetrahidrofurilo). Un "anillo espirocíclico opcionalmente sustituido" significa la porción de anillo espirocíclica de esta poción que puede tener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de aquellos citados aquí para grupos cicloalquilo y heterociclo, y en la situación donde el anillo espirocíclico opcionalmente sustituido tiene un segundo anillo fusionado allí, dicho segundo anillo puede tener opcionalmente, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de aquellos citados aquí para arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y anillos heterociclo, cogiendo de forma apropiada el género del que el segundo anillo fusionado es miembro.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a porciones carbocíclicas monocícíclicas, monovalentes, parcialmente insaturadas o saturadas, de tres a siete átomos de carbono en el anillo y además incluye tales anillos teniendo un puente carbono-carbono de uno, dos, o tres átomos de carbono de cabeza de puente, y/o teniendo un segundo anillo fusionado allí, con el entendimiento de que el punto de unión será a la porción del anillo carbocíclico no aromática. Consecuentemente, el término "cicloalquilo" incluye tales anillos como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, y similares. Adicionalmente, de uno a dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno carbonilo, por ejemplo, de uno a dos átomos den el anillo pueden ser una porción de la fórmula -C(=O)-.
"Bencilamino" significa un grupo -NHR-R' o -NRR-R'- en donde cada R es alquilo, R' es bencilo.
"Benciloxilo" significa un grupo -O-R en donde R es bencilo.
Un "cicloalquilo sustituido" es un grupo cicloalquilo tal como se ha definido antes con uno a cuatro (preferiblemente uno a dos) sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes citados antes para los grupos arilo sustituidos.
"Cicloalquilo" significa un grupo -OR en donde R es cicloalquilo tal como se define aquí.
El término "amidinilo" tal como se usa aquí se refiere al grupo -N=C(R)H_{2}, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior. El término alquil-amidinilo se refiere al grupo -N=C(R)NR'R'', en donde R es hidrógeno o alquilo inferior y R' y R'' son seleccionados a partir de hidrógeno y alquilo inferior, dado que al menos uno de (o ambos de) R' y R'' es alquilo inferior.
"Guanidilo" significa un grupo -NR-(C=NR)-NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo.
"Furanilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula -(C=O)-R en donde R es furanilo, preferiblemente furan-2-ilo, la porción furanilo del cual puede estar opcionalmente sustituida.
"Morfolinilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula -(C=O)-R en donde R es morfolinilo, preferiblemente morfolin-4-ilo.
"Imidazolinilo" significa un 4,5-dihidro-imidazolilo. Imidazolinilo puede estar opcionalmente sustituido de la manera definida aquí para heteroarilo.
"Imidazolilalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R es alquileno tal como se define aquí y R' es imidazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido tal como se describe para heteroarilo.
"Imidazolinilalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R es alquileno tal como se define aquí y R' es imidazolinilo tal como se define aquí.
"Iminomorfolinilmetilo" significa un grupo -(C=NR)-R' en donde R es hidrógeno o alquilo, y R' es morfolinilo, preferiblemente morfolin-4-ilo.
"Pirrolidinilidinamino" significa un grupo
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en donde R es hidrógeno o alquilo.
El término "halo" "haluro" o "halógeno," cuando se refiere a un sustituyente significa flúor, cloro, bromo, yodo (preferiblemente flúor o cloro).
El término "haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno más átomos halo diferentes o iguales, por ejemplo, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares, y además incluye aquellos grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en que todos los átomos de hidrógeno alquilo están reemplazados por átomos de flúor.
El término "haloalcoxilo" significa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de hidrógeno, por ejemplo, incluye -O-CH_{2}Cl, -O-CF_{3}, -O-CH_{2}CF_{3}, -O-CH_{2}CCl_{3}, y similares.
"Hidroxialquilo" significa un grupo -R-OH en donde R es alquileno tal como se ha definido antes.
"Heterociclo,""heterociclilo," o "heterocíclico" se refiere a una porción bicíclica o monocíclica no aromática parcialmente insaturada o saturada en la que uno a dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados a partir de N, o, ó S(O)_{X} (donde x es un número entero de 0 a 2), los átomos de anillo restantes siendo átomos de carbono, y adicionalmente, uno o dos átomos de carbono pueden opcionalmente contener un grupo oxígeno carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden ser una porción de la fórmula -C(=O)-. Consecuentemente, el término heterociclo incluye anillos tales como tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo y similares. En el caso de un heterociclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un anillo aromático o heteroaromático, carbocíclico, con el entendimiento que en tales casos el punto de unión será a un anillo heterocíclico no aromático. Los heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos uno, dos o tres veces con alquilo, alcoxilo, halo o haloalquilo.
Un "heterociclo sustituido" se refiere a un grupo heterociclo tal como está definido anteriormente teniendo de uno a cuatro sustituyentes (preferiblemente de uno a dos sustituyentes) elegidos a partir del grupo de sustituyentes citados anteriormente para grupos arilo sustituidos.
"Heteroarilo" significa una porción aromática monocíclica, monovalente de 5 a 6 átomos en el anillo conteniendo uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno independientemente seleccionado a partir de N, O, N(O) ó S, los átomos de anillo permanecientes que son carbono, y esto también incluye tales anillos que tienen un segundo anillo fusionado allí de cinco a seis átomos en el anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico, con el entendimiento, sin embargo, que en tales casos el punto de unión será a un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Consecuentemente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a piridilo, piridinilo, furilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiofenilo, dibenzofurano, y benzodiazepin-2-ona-5-ilo, y derivados de los mismos.
Un "heteroarilo sustituido" es un anillo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente teniendo de uno a cuatro (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados a partir del grupo de sustituyentes citados anteriormente para grupos arilo sustituidos. Los sustituyentes preferidos para grupos heteroarilo sustituidos incluyen aquellos seleccionados a partir de -R^{p}, -(C_{1-4}alquileno)-R^{p}, -C(=NH)-R^{p}, -NR^{s}-C(=NR^{s})-R^{p}, -N=CR^{s}-NR^{s}-R^{p}, y -N=R^{p}; en donde R^{s} es hidrógeno o alquilo inferior; y R^{p} es seleccionado a partir de alquilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y furilo (excepto en el caso de -N=R^{p}, entonces R^{p} no será furilo), en donde cada R^{p} sucesivamente está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halógeno, ciano, halo(C_{1-4})alquilo, halo(C_{1-4})alcoxilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, (C_{1-4}alquilo)amino, (C_{1-4}alquilo)aminoal-quilo, hidroxi(C_{1-4})alquilo, (alcoxilo inferior)(C_{1-4})alquilo, SO_{2}(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O) (C_{1-4}alquilo), pirrolidinilo, y fenilo (dicho fenilo sucesivamente estando opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, y/o halógeno). "Heteroarilo opcionalmente sustituido", tal como imidazolilo opcionalmente sustituido, significa un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro (preferiblemente uno o dos) de los sustituyentes anteriores.
"Fenilcarbonilo" significa un grupo -(C=O)-R en donde R es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido tal como está descrito aquí para "arilo".
"Sulfonamidilo" se refiere al grupo -SO_{2}NRR', en donde R y R' son seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilo sustituido inferior, y también se pretende incluir "sulfonamidas reversas" en donde el grupo está unido a otra porción vía el átomo de nitrógeno, esto es, grupos de la fórmula -NR''SO_{2}R y/o -N(SO_{2}R)_{2}, en donde en este caso R'' es hidrógeno o alquilo inferior, y R es alquilo, cicloalquilo, o alquilo sustituido inferior.
"Pirrolidinilalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R es alquileno tal como está definido aquí y R' es pirrolidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido tal como está descrito aquí para heterociclo.
"Piridinilalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R es alquileno tal como se define aquí y R' es piridinilo, que puede estar opcionalmente sustituido tal como está descrito aquí para heteroarilo.
"Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado con éste en química orgánica sintética, esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometansulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo, N,O-dimetil-hidroxilamino, y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso descrito posteriormente puede pero no necesariamente debe ocurrir, y éste incluye casos en los que el suceso ocurre y casos en los que no lo hace. Por ejemplo, "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere tanto a grupos cicloalquilo como a grupos cicloalquilo sustituidos, tal como se ha definido anteriormente. Cuando el término "opcionalmente sustituido" precede a un número de diferentes tipos de anillos en una línea o cadena, por ejemplo, como en "heterociclo o cicloalquilo opcionalmente sustituido", o "anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido" o "heterociclo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido", se pretende que el término "opcionalmente sustituido" modifique cada uno de los anillos identificados en la línea o cadena.
Cuando el término "opcionalmente sustituido" es utilizado respecto a un grupo cíclico particularmente denominado, tal como "imidazolilo opcionalmente sustituido", o "piridilo o benzo fusionado opcionalmente sustituido", debería entenderse que los sustituyentes opcionales para tales anillo particularmente denominados pueden ser seleccionados a partir del grupo de sustituyentes citados anteriormente con respecto al género de los cuales el grupo particularmente denominado es un miembro. Consecuentemente, por ejemplo, un "imidazolilo opcionalmente sustituido" puede ser un imidazolilo sin sustituir o un grupo imidazolilo que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de aquellos citados anteriormente para grupos heteroarilo sustituidos. Un anillo benzo fusionado opcionalmente sustituido incluirá un anillo benzo fusionado sin sustituir, y un anillo benzo que tiene sustituyentes seleccionados a partir de aquellos citados anteriormente para grupos arilo sustituidos.
Un grupo bencilo opcionalmente sustituido significa un grupo bencilo en donde la porción fenilo del grupo está sin sustituir o sustituida tal como se ha definido anteriormente en la definición para arilo sustituido.
Cuando se hace referencia aquí a sustituyentes en el núcleo de la quinazolinona, por ejemplo, el "sustituyente de la posición cinco", la numeración de los átomos del anillo pretende ser tal como sigue:
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Cuando se hace referencia aquí al grupo tetrahidroisoquinolilo, esto significa un derivado del grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo en donde los átomos del anillo están numerados tal como sigue
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"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y tampoco indeseable biológicamente o de otro modo. El término incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye ambos uno y más de uno de los excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es generalmente segura, no tóxica y tampoco indeseable biológicamente o de otro modo, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]-oct-2-ano-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; ó (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental es remplazado tanto por un ión metálico, por ejemplo, un ión metálico básico, un ión de alcalinotérreo, un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanol-amina, N-metilglucamina, y similares.
Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se usaron intercambiablemente aquí y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco original activo de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I se preparan modificando uno o más grupo(s) funcional(es) presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que la modificación(es) se puede(n) escindir in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está unido a cualquier grupo que se puede escindir in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (p. ej. acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos de grupos funcionales hidroxilo (por ejemplo N,N-dimetil-carbonilo), ésteres de grupos funcionales carboxilo (por ejemplo ésteres de etilo, morfolinoetanol ésteres), N-acilo derivados (p.ej. N-acetilo), bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y enol ésteres de las cetonas y grupos funcionales aldehído en compuestos de Fórmula I, y similares.
El profármaco se puede metabolizar antes de la absorción, durante la absorción, tras la absorción, o en un sitio específico. Aunque el metabolismo ocurra para muchos compuestos primariamente en el hígado, casi todos los otros tejidos y órganos, especialmente el pulmón, son capaces de llevar a cabo varios grados de metabolismo. Las formas de profármaco de compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como enmascarando o reduciendo las características no deseadas tales como el gusto amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tal como para uso intravenoso, proporcionar una distribución o liberación prolongada o sostenida, mejorar la facilidad de la formulación, o proporcionar una distribución específica de un sitio del compuesto. La referencia aquí a un compuesto incluye formas de profármaco de un compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego (1992), Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam (1985); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. por Roche, American Pharmaceutical Association, Washington (1977); y Drug Delivery Systems, ed. por R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford (1980).
"Solvato" significa la forma de adición de disolvente que contiene tanto cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato.
"Grupo protector" se refiere a un átomo o grupo de átomos que está unido a un grupo reactivo en una molécula y enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo al que está unido. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2^{a} ed. 1991), y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoro-acetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxi-carbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxi-carbonilo (NVOC), y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos en donde el grupo hidroxilo está tanto acilado o alquilado tal como con bencilo o alquilo inferior y tritil éteres así como alquil éteres, tetrahidropiranilo éteres, trialquil-silil éteres, y alil
éteres.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de los átomos en el espacio se llaman "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imagen especular uno del otro se llaman "diastereómeros" y aquellos que son imagen especular no superponible uno del otro se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros son posibles. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico se denomina como (R) y (S) según las reglas de secuencia de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (esto es, como isómeros (+) ó (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir tanto como un enantiómero individual o una mezcla de los mismos. Una mezcla conteniendo diferentes enantiómeros se llama "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto ser producidos como estereoisómeros individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otro modo, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones intenta incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas (racémicas o de otro modo) de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en el arte (ver March, Advanced Organic Chemistry, Cap. 4, 4ª edición, John Wiley & Sons, New York [1992]).
"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposición de los átomos, pero que existen en fácil y rápido equilibrio. Se debe entender que los compuestos de Fórmula I se pueden definir como tautómeros diferentes. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en donde Z es -C(O)-, se pueden describir en las siguientes formas tautoméricas:
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Compuestos de Fórmula I también pueden contener otros grupos que existen en equilibrio tautomérico. Por ejemplo algunos de los compuestos contienen un grupo imidazolin-2-ilo amino que pueden estar en equilibrio con un grupo imidazolin-2-ilidenamino:
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Se deberá entender que cuando los compuestos tienen formas tautómericas, todas las formas tautoméricas intentan estar dentro del alcance de la invención, y el nombramiento de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, esto es, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que esté expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que no tenga experiencia o desarrolle síntomas de la enfermedad; (2) inhibiendo la progresión de la enfermedad, esto es, parando o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas; y (3) remediando la enfermedad, esto es, causando la regresión de la enfermedad o sus síntomas.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar un tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de tales factores como el compuesto a ser administrado, el tipo de enfermedad a tratar, la progresión o gravedad de la enfermedad, y la edad, peso, y salud general del mamífero a
tratar.
"Paciente" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significan cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo, pero no limitándose a, humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; y animales de laboratorio tales como ratas, ratones, y conejillos de indias. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, reptiles, y similares.
"Efecto farmacológico" tal como aquí se utiliza comprende efectos producidos en el paciente que consiguen el propósito deseado de terapia. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que las indicaciones primarias del paciente a ser tratado se previenen, alivian, o reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico será aquel que resulta en la prevención, alivio o reducción de las indicaciones primarias en el paciente tratado. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que los trastornos o síntomas de las indicaciones primarias del paciente a ser tratado se previenen, alivian, o reducen.
"Enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" se refiere a cambios patológicos en el tracto urinario y síntomas de los mismos. Los trastornos del tracto urinario incluyen vejiga sobreactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, hipersensibilidad pélvica. incontinencia, hipertrofia o hiperplasia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nicturia, urgencia en la micción, hipersensibilidad pélvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad de la vejiga idiopática.
"Vejiga sobreactiva" o "hiperreactividad del detrusor" incluye, pero no se limita a, cambios manifestados sintomáticamente tales como urgencia, frecuencia, capacidad de la vejiga reducida, y episodios de incontinencia; cambios manifestados urodinámicamente tales como cambios en la capacidad de la vejiga, umbral de la micción, contracciones de la vejiga inestables, y espasticidad esfintérica; y síntomas normalmente manifestados como hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, hipersensibilidad pélvica, o en condiciones idiopáticas tales como inestabilidad del detrusor.
"Obstrucción de la salida" incluye, pero no se limita a, hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna (BPH), enfermedad crítica uretral, tumores y similares. Esto se manifiesta normalmente sintomáticamente como obstrucción (tasas de flujo inferiores, dificultad en el inicio de la micción, y similares), o irritación (urgencia, dolor suprapúbico, y similares).
"Insuficiencia de la salida" incluye, pero no se limita a, hipermobilidad uretral, deficiencia esfintérica intrínseca, o incontinencia mezclada. Esto se manifiesta normalmente sintomáticamente como incontinencia por estrés.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye pero no se limita a, dolor pélvico, cistitis intersticial (células), prostadinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, y similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o incomodidad referida en la región pélvica, y normalmente incluye síntomas de vejiga sobreactiva.
"Disfunción sexual" significa la incapacidad de conseguir una respuesta sexual normal e incluye tales condiciones en mamíferos y hembras. Así, éste incluye disfunción eréctil masculina (MED) y disfunción sexual femenina (FSD).
"Estados de enfermedad asociados con el Sistema Nervioso Central (SNC)" o "enfermedades del SNC" indican cambios neurológicos y/o psiquiátricos en el SNC, por ejemplo, cerebro y medula espinal, que se manifiestan en una variedad de síntomas. Ejemplos de enfermedades del SNC incluyen, pero no se limitan a, migraña, dolor de cabeza; deficiencia cerebrovascular; psicosis incluyendo paranoia, esquizofrenia, deficiencia de la atención, y autismo; trastornos obsesivos/compulsivos incluyendo anorexia y bulimia; trastornos de estrés post-traumático, trastornos del sueño, trastornos convulsivos incluyendo epilepsia y retirada de sustancias adictivas; enfermedades cognitivas incluyendo enfermedad de Parkinson y demencia; y trastornos de ansiedad/depresión tales como ansiedad anticipatoria (por ejemplo, antes de la cirugía, trabajo dental y similares), depresión, manía, trastorno efectiva estacional (SAD), y convulsiones y ansiedad causada por la retirada de sustancias adictivas tales como opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, alcohol, cocaína, y otras sustancias de abuso; y termorregulación inadecuada.
Los compuestos de esta invención demuestran selectividad por el subtipo alfa-1A/B sobre el subtipo alfa-1D. Los compuestos de esta invención pueden reducir tanto los síntomas obstructivos e irritativos en los pacientes con BPH. El antagonismo atenuado del adrenoreceptor alfa 1D se espera que lleve a menos o reducidos efectos secundarios que aquellos asociados con el uso de agentes que no son selectivos de este subtipo.
De acuerdo con un aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la Fórmula (I) en donde R^{5} se selecciona de C_{1-4}alquilo, halógeno, hidroxilo, C_{1-4}alcoxilo, -O(CH_{2})_{r}NH_{2}, -O(CH_{2})_{r}OH, -O(CH_{2})_{r}O(C_{1-4}alquilo), -O(CH_{2})_{r}O(fenilo), -O(CH_{2})_{r}O(bencilo), -O(CH_{2})_{s} cicloalquilo, -O(CH_{2})_{s}(fenilo), -(CH_{2})_{s} cicloalquilo, y -(CH_{2})_{s}(fenilo), en donde cada uno de dichos anillos fenilo, bencilo, y anillos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, ciano, y/o halógeno; r es 1 ó 2; y s es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente R^{5} se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, halógeno, metoxilo, y etoxilo. Aún más preferidos son los compuestos en donde R^{5} se selecciona de flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxilo, y etoxilo. Más preferidos son los compuestos donde R^{5} es metoxilo o metilo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, compuestos preferidos son aquellos que poseen la Fórmula (I), en donde m es 0.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, compuestos preferidos son aquellos que poseen la Fórmula (I) en donde R y R' son ambos CH_{3}.
En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde Z es -C(=O); R y R' son CH_{3}; R^{5} se selecciona de C_{1-4}alquilo, halógeno, ciano, hidroxilo, C_{1-4}alcoxilo, -O(CH_{2})_{r}NH_{2}, -O(CH_{2})_{r}OH, -O(CH_{2})_{r}O(C_{1-4}alquilo), -O(CH_{2})_{r}O(bencilo), -O(CH_{2})_{s}ciclo-alquilo, -O(CH_{2})_{s}(fenilo), y -(CH_{2})_{s}(fenilo), en donde cada uno de dichos fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo inferior, ciano, trifluorometilo, y/o halógeno; R^{7} está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo piperidinilo o piperazinilo y en cada caso está independientemente seleccionado de alquilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, y alquilamino; K y L están independientemente seleccionados de C_{1-4}alquileno, -M_{1}-O-M_{2}-, -M_{1}-C(=O)-M_{2}-, -M_{1}-C(O)_{2}-M_{2}-, -M_{1}-C(=O)NR^{16}-M_{2}-, -M_{1}-S(O)_{2}-M_{2}-, y -M_{1}-S(=O)NR^{16}-M_{2}-, en donde M_{1} y M_{2} están seleccionados de un enlace y C_{1-4}alquileno, excepto cuando K es -M_{1}-O-M_{2}-, entonces M_{1} no es un enlace; R^{14} y R^{15} están independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo; a excepción de que si K es -M_{1}-S(O)_{2}, entonces R^{14} no es hidrógeno, en donde cada grupo R^{14} y R^{15} a su vez están sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de R^{19} y R^{20}; R^{16} es hidrógeno o (C_{1-4)}alquilo; R^{19} y R^{20} son seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, ciano, halo(C_{1-4})alcoxilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, (C_{1-4}alquil)amino, (alcoxiloinferior)(C_{1-4})alquilo, SO_{2}(C_{1-4}alquilo), (C_{1-4}alquil)amino(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O)(C_{1-4}alquilo), sulfonamidilo, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4}alquilo), guanidinilo, alquil-guanidinilo, pirrolidinilo y fenilo (dicho fenilo a su vez estando opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano y/o halógeno); m es 0, 1, ó 2; n, p y q son 1; r es 2, 3 ó 4; y s es 0, 1 ó 2.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{5} se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, 2-metoxietoxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-aminoethioxilo, ciclopropilmetoxilo, fenoxilo, 2-benciloxietoxilo, y 4-fluorofenilo.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Z es -C(=O)-. En aún otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Z es -C(=O)- y m es 0. En aún otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Z es -C(=O)-,m es 0 y n, p y q son 1.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es un grupo.
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en donde R^{8} es
(i) K-R^{14};
K se selecciona de un enlace, -C(=O)-, -C(=O)C_{1-2}alquileno-, -C(O)_{2}-, -C_{1-2}alquileno-C(O)_{2}-, -C(=O)NR^{16}-, y -C_{1-2}alquileno-C(=O)NR^{16}-, en donde R^{16} es hidrógeno o metilo; y R^{14} se selecciona de alquilo inferior, furilo, ciclopentilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo, en donde cada R^{14} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de R^{19}; y R^{19} se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo, y fenilo (dicho fenilo a su vez estando opcionalmente sustituido con uno a dos metilo, halógeno, y/o ciano).
(ii) seleccionados de -C(=O)furilo, -C(=O)alquilo, -C(O)_{2}alquilo, -C_{1-2}alquileno-C(O)_{2}-(alquilo), -C_{1-2}alquileno-C(=O)NH(alquilo), -C_{1-2}alquileno-C(=O)N(alquilo inferior)(alquilo), -C(=O)NH(fenilo), fenilo, -C(=O)C_{1-2}alquileno(ciclopentilo), piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo, piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo están a su vez opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano, metoxilo, y fenilo, dicho fenilo a su vez estando opcionalmente sustituido con uno a dos metilo, halógeno, y/o
ciano;
(iii) seleccionado de alquilcarbonilo, furanilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilcarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, e imidazolinilo opcionalmente sustituido; o
(iv) seleccionado de 4-metil-pentanoil-, furan-2-carbonil-, etoxicarbonil-, etoxicarbonilmetil-, 3-trifluorometil-
fenil-, dimetilaminocarbonilmetil-, 3-clorofenil-, ciclopentil-metilcarbonil-, 3-fluorofenil-aminocarbonil-, 3,4-difluorofenil-aminocarbonil-, 3-ciano-fenil-aminocarbonilo, piridin-2-il-, imidazol-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-ilo, 1-oxipiridin-2-ilo, 1-metil-imidazolin-2-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, 1,4,5-trimetil-imidazol-2-il-, 4-metoxi-piridin-2-il-, 3-metilbutiril-, 3-trifluorometil-4-clorofenil-, 1-(3-fluoro-fenil)-imidazolin-2-il-, y 1-isopropil-imidazolin-2-il-.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es
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en donde R^{10} es
(i) seleccionado de alquilo, pirrolidinilo, -C_{1-2}alquileno-(pirrolidinilo), -C(=O)fenilo, -C_{1-2}alquileno(fenilo), -C_{1-2}
alquileno(piridilo), -N(H)(C_{1-2}alquileno)(fenilo), -N(CH_{3})(C_{1-2}alquileno)(fenilo), -C_{1-2}alquileno(imidazolilo), -O-
(C_{1-2}alquileno)(fenilo), y tetrahidropirimidinilo, en donde cada uno de dichos grupos pirrolidinilo y tetrahidropirimidinilo opcionalmente posee uno a dos átomos del anillo de carbono reemplazados con un grupo carbonilo, y cada uno de dichos grupos pirrolidinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, y tetrahidropirimidinilo opcionalmente está sustituido con uno a tres alquilo inferior, halógeno, ciano, metoxilo, metoxi(C_{1-2})alquilo, amino, (C_{1-4}alquilo)amino, sulfonamidilo, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4}alquilo), -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}, y/o pirrolidinilo.
(ii) seleccionado de alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilalquilo opcionalmente sustituido, tetrahidropirimidinilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, bencilamino opcionalmente sustituido, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolinilalquilo opcionalmente sustituido, piridinilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilamino opcionalmente sustituido, benciloxilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, y morfolinilcarbonilo opcionalmente sustituido; o
(iii) seleccionado de 2-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)-etil-, 2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il-, 2-oxo-pirrolidin-1-il-, bencilo, 4-clorofenilcarbonilo, 3-(pirrolidin-1-il)-bencilamino-, 2-(2-amino-imidazol-1-il)-etil-, 2-(2-metil-imidazolin-1-il)-etil-,2-(imidazol-1-il)-etil-, 2-dimetil-aminosulfonil-benciloxi-, 2-fluoro-bencil-N-metil-amino-, propil-, piridin-2-il-metil-, 2-fluoro-bencilamino-, 2-cloro-bencilamino-, 2-metoxi-bencilamino-, 2-metil-bencilamino-, 3-metoxicarbonil-benciloxi-, 3-carboxi-benciloxi-, 3-(N,N-di-metanosulfonil)-amino-benciloxi-, 3-metanosulfo-nilamino-benciloxi-, 3-N,N-dimetilacetamidinil-benciloxi-, 3-(2-metilimidazolin-1-il)-fenil-, morfolin-1-il-carbonil-, 3-[(2-metilaminocarbonil)-etil]-fenil-, y 3-N,N-dimetilacetamidinil-fenil-.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es el grupo
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en donde R^{9} y R^{10} se cogen juntos
(i) para formar un anillo espirocíclico seleccionado de uno de
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en donde * representa el punto de anclaje al átomo de carbono del anillo al que R^{9} y R^{10} están unidos, y en donde cada uno de dichos anillos espirocíclicos posee opcionalmente uno a dos átomos de carbono del anillo reemplazados con un grupo carbonilo, y/o opcionalmente posee un anillo benzo fusionado a él, y en donde cada uno de dichos anillos espirocíclicos y/o anillos benzo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y fenilo, en donde dicho grupo fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de halógeno, ciano, alcoxilo inferior, y/o alquilo inferior; o
(ii) para definir uno de
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R^{18} está en cada caso seleccionado de hidrógeno, alquilo inferior, (C_{1-4}alquil)amino(C_{1-4})alquilo, y fenilo; opcionalmente sustituido con uno a dos de halógeno y/o alcoxilo inferior y u es 0, 1, 2 ó 3.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es el grupo
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en donde G^{1} y G^{2} son carbono o nitrógeno; R^{11} es -J-R^{17}; R^{13} se selecciona de alcoxilo inferior, guanidinilo y alquilguanidinilo; J se selecciona de un enlace, C_{1-2}alquileno-, -C(=NH)-, -NR^{16}-C(=NH)-, -N=CR^{16}-NR^{16a}-, y -N=; R^{16} y R^{16a} son hidrógeno o alquilo inferior; R^{17} se selecciona de hidrógeno, alquilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfilinilo, cicloalquilo, y furilo, excepto R^{17} que no es furilo cuando J es -N=; y cuando cada uno de dichos grupos R^{17} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de R^{21}; R^{21} se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno y ciano; y t es 0, 1 ó 2.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es
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en donde R^{11} se selecciona de hidrógeno, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}, -N=(pirrolidinil), -N=(imidazolidinil), -C_{1-2}alquileno(imidazolinil), -C(=NH)(morfolinil), -N(H)-C(=NH)-(alquil), -N(H)-C(=NH)-(ciclobutil), y -N(H)-C(=NH)-(furil), en donde cada uno de dichos grupos pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, y morfolinilo, está a su vez opcionalmente sustituido con uno a tres metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, y/o metoxi(C_{1-2}alquilo); y R^{13a} y R^{13b} se seleccionan de hidrógeno, metoxi y -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es el grupo
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en donde R^{11} se selecciona de hidrógeno, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}, -N=(pirrolidinil), -N=(imidazolidinil), -C_{1-2}alquileno(imidazolinil), -C(=NH)(morfolinil), -N(H)-C(=NH)-(alquilo), -N(H)-C(=NH)-(ciclobutil), y -N(H)-C(=NH)-(furil), en donde cada uno de dichos pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, ciclobutilo, y/o grupos furilo están a su vez opcionalmente sustituidos con uno a tres metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, y/o metoxi(C_{1-2}alquilo).
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es el grupo
18
en donde R^{12} se selecciona de
(i) hidrógeno, alcoxilo, dialquilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, imidazolidin-2-ilidenamino opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilcarbonilaminoalquilo, pirrolidinilidinamino opcionalmente sustituido, acetamidinilo, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazolinilo opcionalmente sustituido, iminomorfolinilmetilo, amidinilo, y morfolinilo; o
(ii) hidrógeno, metoxilo, N-etil-N-metilamino-metil-, N-metilamino-metil-, 1,3-dimetil-amidazolidin-2-ilideno-amina, N-metilamino-metilcarbonil-N-metil-amino-metil, 1-metil-pirrolidin-ilidinamino-, N,N-dimetilacetamidinil-, 2-(imidazolin-2-il)-etil-, imidazolin-2-il-, imino-morfolin-4-il-metil-, butiramidinil-, ciclobutanocarboxamidinil-, furan-2-il-carboxamidinil-, 1-metil-imidazolin-2-il-, 2,4,-4-trimetil-imidazolin-1-il-, 1-metil-imidazol-2-il, 1-(2-metoxi)-etoxi-imidazolin-2-il-, 1-isopropil-imidazolin-2-il, 2,4,-dimetil-imidazolin-2-il-, y morfolin-4-il-.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la fórmula (Ia)
19
en donde
R^{5}
se selecciona de C_{1-4}alquilo, halógeno, hidroxilo, C_{1-4}-alcoxilo, -O(CH_{2})_{r}NH_{2}, -O(CH_{2})_{r}OH, -O(CH_{2})_{r}O(C_{1-4} alquilo), -O(CH_{2})_{r}O(bencilo), -O(CH_{2})_{s}cicloalquilo, -O(CH_{2})_{s}-(fenilo), y -(CH_{2})_{s}(fenilo), en donde cada uno de dicho fenilo, está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo inferior, ciano, trifluorometilo y/o halógeno; y
Q
se selecciona de (S^{1}),(T^{1}),(U^{1}) y (V^{1})
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20 
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R^{8}
es -K-R^{14};
R^{9}
es hidrógeno o alquilo;
R^{10}
es -L-R^{15}, o R^{10} junto con R^{9} puede formar un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R^{11} está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{12}
se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo y -J-R^{17};
G^{1} y G^{2} están seleccionados de CR^{13} y nitrógeno;
R^{13}
se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano y alcoxilo;
J
se selecciona de un enlace, -C_{1-4}alquileno-, -C(=NR^{16})-, - NR^{16}-C(=NR^{16})-, -N=CR^{16}-NR^{16a}-, y -N=;
K
se selecciona de un enlace, -C_{1-4}alquileno-, -M_{1}-C(=O)-M_{2}-, -M_{1}-C(O)_{2}-M_{2}- y -M_{1}-C(=O)NR^{16}-M_{2}-, en donde M_{1} y M_{2} se seleccionan de un enlace y -C_{1-4}alquileno;
L
se selecciona de un enlace, -C_{1-4}alquileno; -M_{1}-O-M_{2}- y -M_{1}-NR^{16}-M_{2}-,
R^{13}
se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo y alcoxilo;
R^{14}
se selecciona de alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, e imidazolilo opcionalmente sustituido;
R^{15}
se selecciona de alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, y tetrahidropirimidilo;
R^{17}
se selecciona de hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, e imidazolidinilo opcionalmente sustitui- do;
R^{16} y R^{16a} se seleccionan de hidrógeno y alquilo inferior;
n es 1;
p es 0,1 ó 2;
q es 1; y
t es 0, 1 ó 2, excepto si ambos G^{1} y G^{2} son nitrógeno, entonces t es 0 ó 1.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) y fórmula (Ia):
K-R^{14} juntos pueden seleccionarse de alquilcarbonilo, furanilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilcarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, e imidazolinilo opcionalmente sustituido;
L-R^{15} juntos pueden seleccionarse de alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilalquilo opcionalmente sustituido, tetrahidropirimidinilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, bencilamino opcionalmente sustituido, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolinilalquilo opcionalmente sustituido, piridinilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilamino opcionalmente sustituido, benciloxilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, y morfolinilcarbonilo opcionalmente sustituido; y
J-R^{17} juntos pueden seleccionarse de hidrógeno, alcoxilo, dialquilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, imidazolidin-2-ilidenamino opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilcarbonilaminoalquilo, pirrolidinilidinamino opcionalmente sustituido, acetamidinil, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazolinilo opcionalmente sustituido, iminomorfolinilmetilo, amidinilo, y morfolinilo;
Donde K-R^{14} tomados juntos es alquilcarbonilo K-R^{14} puede ser 4-metil-pentanoil-.
Donde K-R^{14} tomados juntos es furanilcarbonilo K-R^{14} puede ser furan-2-carbonil-. Donde K-R^{14} tomados juntos es alcoxicarbonilo, K-R^{14} puede ser etoxicarbonilo.
Donde K-R^{14} tomados juntos es dialquilaminocarbonilo, K-R^{14} puede ser dimetilaminocarbonilmetil-.
Donde K-R^{14} tomados juntos es fenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, K-R^{14} puede ser 3-fluorofenilami-
nocarbonil-, 3,4-difluorofenilaminocarbonil-, o 3-cianofenilaminocarbonil-.
Donde K-R^{14} tomados juntos es cicloalquilalquilcarbonilo, K-R^{14} puede ser ciclopentilmetilcarbonil-.
Donde K-R^{14} tomados juntos es fenilo opcionalmente sustituido, K-R^{14} puede ser 3-trifluorometilfenil-, o 3-clorofenil-, 3-trifluorometil-4-clorofenil-, o 1-(3-fluorofenil)-imidazolin-2-il-.
Donde K-R^{14} tomados juntos es piridinilo opcionalmente sustituido, K-R^{14} puede ser 4-metoxi-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-il-, 5-metil-piridin-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, piridin-2-ilo, o 1-oxipiridin-2-ilo.
Donde K-R^{14} tomados juntos es imidazolilo opcionalmente sustituido, K-R^{14} puede ser imidazol-2-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, o 1,4,5-trimetil-imidazol-2-il-.
Donde K-R^{14} tomados juntos es imidazolinilo opcionalmente sustituido, K-R^{14} puede ser 1-metil-imidazolin-2-il-, imidazolin-2-il-, o 1-isopropil-imidazolin-2-il-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es pirrolidinilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 2-oxo-pirrolidin-2-il-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es pirrolidinilalquilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 2-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)-etil-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es tetrahidropirimidinilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 4-clorofenilcarbonilo.
Donde L-R^{15} tomados juntos es bencilamino opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 3-(pirrolidin-1-il)-bencilamino, 2-fluoro-bencil-N-metilamino-, 2-fluoro-bencilamino-, 2-cloro-bencilamino-, 2-metoxi-bencilamino-, o 2-metil-bencilamino-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 2-(2-amino-imidazol-1-il)-etil-, o 2-(imidazol-1-il)-etil-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es imidazolinilalquilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 2-(2-metil-imidazolin-1-il)-etil-,
Donde L-R^{15} tomados juntos es piridinilalquilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser piridin-2-il-metil-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es benciloxilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 2-dimetilaminosulfonil-benciloxi-, 2-dimetilaminosulfonil-benciloxi-, 3-metoxicarbonil-benciloxi-, 3-carboxi-benciloxi-, 3-(N,N-dimetanosulfonil)-amino-benciloxi-, 3-metanosulfonilamino-benciloxi-, o 3-N,N-dimetilacetamidinil-benciloxi-,
Donde L-R^{15} tomados juntos es fenilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser 3-(2-metilimidazolin-1-il)-fenil-, 3-[(2-metilaminocarbonil)-etil]-fenil-, o 3-N,N-dimetilacetamidinil-fenil-.
Donde L-R^{15} tomados juntos es morfolinilcarbonilo opcionalmente sustituido, L-R^{15} puede ser morfolin-1-il-carbonil-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es dialquilaminoalquilo, J-R^{17} puede ser N-etil-N-metilamino-metil-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es alquilaminoalquilo, J-R^{17} puede ser N-metilamino-metil-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es imidazolidin-2-ilidenamino opcionalmente sustituido, J-R^{17} puede ser 1,3-dimetil-imidazolin-ilidinamino-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es alquilaminoalquilcarbonilaminoalquilo, J-R^{17} puede ser N-metilamino-metilcarbonil-N-metilamino-metil-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es pirrolidinilidinamino opcionalmente sustituido, J-R^{17} puede ser 1-metil-pirrolidini-
lidinamino-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, J-R^{17} puede ser 2-(imidazolin-2-il)-etil-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es imidazolilo opcionalmente sustituido, J-R^{17} puede ser 1-metil-imidazol-2-il-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es imidazolinilo opcionalmente sustituido, J-R^{17} puede ser imidazolin-2-il-, 1-metil-imidazolin-2-il-, 2,4,4-trimetil-imidazolin-1-il-, 1-(2-metoxi)-etoxi-imidazolin-2-il-, 1-isopropil-imidazo-lin-2-il, o 2,4,-dimetil-imidazolin-1-il-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es iminomorfolinilmetilo, J-R^{17} puede ser iminomorfolin-4-il-metil-.
Donde J-R^{17} tomados juntos es amidinilo, J-R^{17} puede ser butiramidinil-, ciclobutanocarboxamidinil-, furan-2-il-carboxamidinil-, N,N-dimetilacetamidinil-,
Donde J-R^{17} tomados juntos es morfolinilo, J-R^{17} puede ser morfolin-4-il-.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) y fórmula (Ia), K-R^{14} tomados juntos pueden ser seleccionados de 4-metil-pentanoil-, furan-2-carbonil-, etoxicarbonil-, etoxicarbonilmetil-, 3-trifluorometilfenil-, dimetilaminocarbonilmetil-, 3-clorofenil-, ciclopentil-metilcarbonil-, 3-fluorofenil-aminocarbonil-, 3,4-difluorofenil-amino-carbonil-, 3-cianofenil-aminocarbonil-, piridin-2-il-, imidazol-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-ilo, 1-oxipiridin-2-ilo, 1-metil-imidazolin-2-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, 1,4,5-trimetil-imidazol-2-il-, 4-metoxi-piridin-2-il-, 3-metilbutiril-, 3-trifluorometil-4-clorofenil-, 1-(3-fluorofenil)-imidazolin-2-il-, y 1-isopropil-imidazolin-2-il-.
En otras realizaciones de fórmula (I) y fórmula (Ia), L-R^{15} tomados juntos pueden ser seleccionados de 2-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)-etil-, 2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il-, 2-oxo-pirrolidin-1-il-, bencilo, 4-clorofenil-carbonilo, 3-(pirrolidin-1-ilo)-bencilamino-, 2-(2-amino-imidazol-1-il)-etil-, 2-(2-metil-imidazolin-1-il)-etil-, 2-(imidazol-1-il)-etil-, 2-dimetilaminosulfonil-benciloxi-, 2-fluoro-bencil-N-metilamino-, propil-, piridin-2-il-metil-, 2-fluoro-bencila-
mino-, 2-cloro-bencilamino-, 2-metoxi-bencilamino-, 2-metil-bencilamino-, 3-metoxicarbonil-benciloxi-, 3-carboxi-benciloxi-, 3-(N,N-di-metanosulfonil)-amino-benciloxi-, 3-metanosulfonilamino-benciloxi-, 3-N,N-dimetilacetamidinil-benciloxi-, 3-(2-metilimidazolin-1-il)-fenil-, morfolin-1-il-carbonil-, 3-[(2-metilamino-carbonil)-etil]-fenil-, y 3-N,N-dimetilacetamidinil-fenilo.
En aún otras realizaciones de fórmula (I) y fórmula (Ia), J-R^{17} tomados juntos pueden ser seleccionados de hidrógeno, metoxilo, N-etil-N-metilamino-metil-, N-metilamino-metil-, 1,3-dimetil-imidazolin-2-ilidinamino-, N-metilamino-metil-carbonil-N-metilamino-metil-, 1-metil-pirrolidin-ilidinamino-, N,N-dimetilacetamidinil-, 2-(imidazolin-2-il)-etil-, imidazolin-2-il-, imino-morfolin-4-il-metil-, butiramidinil-, ciclobutanocarboxamidinil-, furan-2-il-carboxa-
midinil-, 1-metil-imidazolin-2-il-, 2,4,4-trimetil-imidazolin-1-il-, 1-metil-imidazol-2-il, 1-(2-metoxi)-etoxi-imidazolin-2-il-, 1-isopropil-imidazolin-2-il, 2,4,-dimetil-imidazolin-1-il-, y morfolin-4-il-.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, ciertos compuestos preferidos son aquellos que poseen la fórmula anterior (Ia) en donde Q es el grupo (S^{1}).
Dentro del grupo de compuestos en donde Q es (S) o más preferiblemente (S^{1}), son preferidos aquellos compuestos en donde R^{8} es K-R^{14}; K es seleccionado de un enlace, C_{1-2}alquileno, -M_{1}-C(=O)-M_{2}-, -M_{1}-C(O)_{2}-M_{2}-, y -M_{1}-C(=O)NR^{16}-M_{2}-, en donde M_{1} y M_{2} están seleccionados de un enlace y C_{1-2}alquileno; y R^{16} es hidrógeno o alquilo inferior; R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, furilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo, en donde cada R^{14} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de R^{19}; y R^{19} se selecciona de alquilo inferior, halógeno, ciano, halo(C_{1-4})alquilo, halo(C_{1-4})alcoxilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, (C_{1-4}alquil)amino, (C_{1-4}alquil)amino(C_{1-4})alquilo, hidroxi(C_{1-4})alquilo, (alcoxilo inferior)(C_{1-4})alquilo, SO_{2}(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O) (C_{1-4}alquilo), pirrolidinilo, y fenilo (dicho fenilo a su vez estando opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, y/o halógeno).
Dentro del grupo de compuestos preferidos en donde Q es (S) o más preferiblemente (S^{1}), aún más preferidos son los compuestos en donde R^{8} es K-R^{14}; K es seleccionado de un enlace, -C(=O)-, -C(=O)C_{1-2}alquileno-, -C(O)_{2}-,
-C_{1-2}alquileno-C(O)_{2}-, -C(=O)NR^{16}-, y - C_{1-2}alquileno-C(=O)NR^{16}-, en donde R^{16} es hidrógeno o metilo; R^{14} se selecciona de alquilo inferior, furilo, ciclopentilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo, en donde cada R^{14} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de R^{19}; y R^{19} se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo, y fenilo (dicho fenilo a su vez estando opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno).
Dentro de este grupo de compuestos preferidos en donde Q es el grupo (S) o más preferiblemente (S^{1}), aún más preferidos son los compuestos en donde R^{8} se selecciona de -C(=O)furilo, -C(=O)alquilo, -C(O)_{2}alquilo, -C_{1-2}alquileno-C(O)_{2}-(alquilo), -C_{1-2}alquileno-C(=O)NH(alquilo), -C_{1-2}alquileno-C(=O)N(alquilo inferior)(alquilo), -C(=O)NH(fenil), fenilo, -C(=O)C_{1-2}alquileno(ciclopentil), piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo, piridilo, imidazolilo, e imidazolinilo está a su vez opcionalmente sustituida con uno a tres de alquilo inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano, metoxi, y/o fenilo, dicho fenilo a su vez estando opcionalmente sustituido con uno o dos metilo, halógeno, y/o ciano.
Dentro de este grupo de compuestos preferidos, más preferidos son aquellos compuestos en donde R^{14} es furilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo inferior, trifluorometilo, halógeno, y/o ciano, y son más preferidos aquellos compuestos en donde R^{8} es -C(=O)(furilo).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, ciertos compuestos preferidos son aquellos que poseen la fórmula anterior (Ia) en donde Q es un grupo de fórmula S^{1}, y en donde R^{8} se selecciona de alquilcarbonilo, furanilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilcarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, e imidazolinilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R^{8} puede ser seleccionado de 4-metil-pentanoil-, furan-2-carbonil-, etoxicarbonil-, etoxicarbonilmetil-, 3-trifluorometil-fenil-, dimetilaminocarbonilmetil-, 3-clorofenil-, ciclopentil-metilcarbonil-, 3-fluorofenil-aminocarbonil-, 3,4-difluorofenil-aminocarbonil-, 3-cianofeni-
laminocarbonil-, piridin-2-il-, imidazol-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-ilo, 1-oxipiridin-2-ilo, 1-metil-imidazoli-2-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, 1,4,5-trimetil-imidazol-2-il-, 4-metoxi-piridin-2-il-, 3-metilbutiril-, 3-trifluorometil-4-clorofenil-, 1-(3-fluorofenil)-imidazolin-2-il-, y 1-isopropil-imidazolin-2-il-.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la fórmula anterior (I) y/o (Ia) en donde Q es el grupo (T^{1}). Dentro de este grupo de compuestos preferidos, son compuestos más preferidos en donde R^{11} es cicloalquilo, más preferiblemente ciclohexilo, y en donde R^{12} es hidrógeno.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la fórmula anterior (I) y/o (Ia) en donde Q es el grupo (U^{1}). Dentro de este grupo de compuestos preferidos en donde Q es el grupo (U^{1}), un subgrupo de compuestos más preferidos son aquellos en donde n, p y q son cada uno 1; R^{9} es hidrógeno o alquilo inferior; R^{10} es -LR^{15}; L es seleccionado de un enlace, C_{1-2}alquileno, -C(=O)-, -NH(C_{1-2}alquileno)-, -N(alquilo inferior)(C_{1-2}alquileno)-, y -O-(C_{1-2}alquileno)-; R^{15} se selecciona de alquilo, pirrolidinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, y tetrahidropirimidinilo, en donde cada uno de dichos grupos pirrolidinilo y tetrahidropirimidinilo opcionalmente poseen uno a dos átomos de anillo de carbono reemplazados con un grupo carbonilo, y cada uno de dichos grupos R^{15} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de R^{20}; y R^{20} es en cada caso independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, (alcoxilo inferior)(C_{1-4})alquilo, amino, (C_{1-4}alquil)amino, sulfonamidilo, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4}alquilo), amidinilo, alquil-amidinilo, y pirrolidinilo.
Dentro de este grupo de compuestos preferidos en donde Q es el grupo (U^{1}), aún compuestos más preferidos son aquellos en donde n, p y q son cada uno 1; R^{9} es hidrógeno; y R^{10} se selecciona de alquilo, pirrolidinilo, -C_{1-2}
alquileno(pirrolidinilo), -C(=O)fenilo, C_{1-2}alquileno(fenilo), -C_{1-2}alquileno(piridilo), -NH(C_{1-2}alquileno)(fenilo), -N(CH_{3})-(C_{1-2}alquilen)(fenilo), - C_{1-2}alquileno(imidazolil), -O-(C_{1-2}alquileno)(fenil), y tetrahidropirimidinilo, en donde cada uno de dichos grupos pirrolidinilo y tetrahidropirimidinilo opcionalmente poseen uno a dos átomos de carbono del anillo sustituidos con un grupo carbonilo, y cada uno de dichos grupos pirrolidinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, y tetrahidropirimidinilo opcionalmente está sustituido con uno a tres alquilo inferior, halógeno, ciano, metoxi, metoxi(C_{1-2})alquilo, amino, (C_{l-4}alquil)amino, sulfonamidilo, CO_{2}H, CO_{2}(C_{l-4}alquilo), - N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}, y/o pirrolidinilo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la fórmula anterior (I) y/o (Ia) en donde Q es
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500 
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y en donde R^{10} se selecciona de alquilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilalquilo opcionalmente sustituido, tetrahidropirimidinilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, bencil-amino opcionalmente sustituido, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolinilalquilo opcionalmente sustituido, piridinilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilamino opcionalmente sustituido, benciloxilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, y morfolinilcarbonilo opcionalmente
sustituido.
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R^{10} puede ser seleccionado de 2-(2-metoxi-metil-pirrolidin-l-il)-etil-, 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il-, 2-oxo-pirrolidin-1-il-, bencilo, 4-clorofenil-carbonilo, 3-(pirrolidin-1-il)-bencilamino-, 2-(2-amino-imidazol-1-il)-etil-, 2-(2-metil-imidazolin- 1 -il)-etil-, 2-(imidazol-1-il)-etil-, 2-dimetilaminosulfonil-benciloxi-, 2-fluorobencil-N-metil-amino-, propil-, piridin-2-il-metil-, 2-fluorobencilamino-, 2-cloro-bencil-amino-, 2-metoxi-bencilamino-, 2-metil-bencilami-
no-, 3-metoxicarbonil-benciloxi-, 3-carboxi-benciloxi-, 3-(N,N-di-metanosulfonil)-amino-benciloxi-, 3-metano-sulfonilamino-benciloxi-, 3-N,N-dimetilacetamidinil-benciloxi-, 3-(2-metilimidazolin-1-il)-fenil-, morfolin-1-il-carbonil-, 3-[(2-metilaminocarbonil)-etil]-fenil-, y 3-N,N-dimetil-acetamidinil-fenil-.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la fórmula anterior (I) y/o (Ia) en donde Q es el grupo (U^{1}), y R^{9} y R^{10} se cogen juntos para formar un anillo espirocíclico, más preferiblemente un anillo espirocíclico seleccionado de uno de
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21 
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en donde * representa el punto de anclaje al átomo de carbono del anillo al que R^{9} y R^{10} están unidos, y cada uno de dichos anillos espirocíclicos opcionalmente poseen uno a dos átomos del anillo de carbono sustituidos con un grupo carbonilo, y/o opcionalmente posee un anillo benzo fusionado a él, y en donde cada uno de dichos anillos espirocíclicos y/o anillos benzo fusionados está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y fenilo, en donde dicho grupo fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno, ciano, alcoxilo inferior, y/o alquilo inferior, más preferiblemente con flúor, cloro, y/o metoxilo.
En ciertas realizaciones, R^{9} y R^{10} tomados juntos definen uno de
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22 
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y R^{18} es en cada caso seleccionado de hidrógeno, alquilo inferior, (C_{l-4}alquil)amino(C_{l-4})alquilo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de halógeno y/o alcoxilo inferior; y u es 0, 1, 2 ó 3.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos aquellos que poseen la fórmula anterior (I) y/o (Ia) en donde Q es el grupo (V^{1}). Dentro de este grupo de compuestos, un subgrupo de compuestos más preferidos son aquellos en donde n es 1; G^{1} y G^{2} son ambos carbono; R^{11} es -J-R^{17}; R^{13} se selecciona de alcoxilo inferior, amidinilo y alquilamidinilo; J se selecciona de un enlace, -C_{1-2}alquileno-, -C(=NH)-, -NR^{16}-C(=NH)-, -N=CR^{16}-NR^{16a}-, y -N=; R^{16} y R^{16a} son hidrógeno, metilo, o etilo; R^{17} se selecciona de hidrógeno, alquilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, cicloalquilo, y furilo, excepto R^{17} que no es furilo cuando J es -N=; y en donde cada uno de dichos grupos R^{17} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de R^{21}; R^{21} se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno y ciano; y t es 0, 1 o 2.
Más preferido dentro de este grupo de compuestos preferidos [en donde Q es el grupo (V^{1})], son aquellos compuestos en donde Q es
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R^{11} se selecciona de hidrógeno, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}, -N=(pirrolidinilo), -N=(imidazolidinilo), -C_{1-2}alquileno(imidazolinilo), -C(=NH)(morfolinilo), -N(H)-C(=NH)-(alquilo), -N(H)-C(=NH)-(ciclobutilo), y -N(H)-C(=NH)-(furilo), en donde cada uno de dichos grupos pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, ciclobutilo, y furilo son a su vez opcionalmente sustituidos con uno a tres metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, y/o metoxi(C_{1-2}alquilo); y R^{13a} y R^{13b} son seleccionados de hidrógeno, metoxilo y -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, compuestos preferidos son aquellos compuestos en donde Q es el grupo
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y R^{11} se selecciona de hidrógeno, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, -N=C(CH_{3})N(CH_{3})_{2}, -N=(pirrolidinilo), -N=(imidazolidinilo), -C_{1-2}alquileno(imidazolinilo), -C(=NH)-(morfolinilo), -N(H)-C(=NH)-(alquilo), -N(H)-C(=NH)-(ciclobutilo), y -N(H)-C(=NH)-(furilo), en donde cada uno de dichos anillos pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, y morfolinilo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a tres metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, y/o metoxi(C_{1-2}alquilo). Más preferido dentro de este grupo de compuestos son aquellos en donde R^{11} es morfolinilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) y fórmula (Ia) en donde Q es el grupo
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R^{12} puede ser seleccionado de hidrógeno, alcoxilo, dialquilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, imidazolidin-2-ilidenamino opcionalmente sustituido, alquilaminoalquil-carbonilaminoalquilo, pirrolidinilidinamino opcionalmente sustituido, acetamidinilo, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazolinilo opcionalmente sustituido, iminomorfolinilmetilo, amidinilo, y morfolinilo. En realizaciones específicas R^{12} puede ser seleccionado de hidrógeno, metoxilo, N-etil-N-metilamino-metil-, N-metilamino-metil-, 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ilidinamino-, N-metilamino-metilcarbonil-N-metilamino-metil-, 1-metil-pirrolidin-ilidinamino-, N,N-dimetilacetami-
dinil-, 2-(imidazolin-2-il)-etil-, imidazolin-2-il-, imino-morfolin-4-il-metil-, butiramidinil-, ciclo-butanocarboxami-
dinil-, furan-2-il-carboxamidinil-, 1-metil-imidazoli-2-il-, 2,4,4-trimetil-imidazoli-1-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, 1-(2-metoxi)-etoxi-imidazolin-2-il-, 1-isopropil-imidazolin-2-il-, 2,4-dimetil-imidazolin-2-il-, y morfolin-4-il-.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la realización son de la fórmula (Im)
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en donde
R^{5} es hidrógeno, alquilo o alcoxilo; y
R^{8} puede ser seleccionado de alquilcarbonilo, furanil-carbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilcarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, e imidazolinilo opcionalmente sustituido. En realizaciones específicas R^{8} puede ser seleccionado de 4-metil-pentanoil-, furan-2-carbonil-, etoxicarbo-
nil-, etoxicarbonilmetil-, 3-trifluorometilfenil-, dimetilaminocarbonilmetil-, 3-clorofenil-, ciclopentil-metilcarbonil-, 3-fluorofenil-aminocarbonil-, 3,4-difluorofenil-aminocarbonil-, 3-cianofenilamino-carbonil-, piridin-2-il-, imidazol-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-ilo, 1-oxipiridin-2-ilo, 1-metil-imidazolin-2-il-, 1-metil-imidazol-2-il-,
1,4,5-trimetil-imidazol-2-il-, 4-metoxi-piridin-2-il-, 3-metilbutiril-, 3-trifluorometil-4-clorofenil-, 1-(3-fluorofenil)-imidazolin-2-il-, y 1-isopropil-imidazolin-2-il-.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la realización tienen la fórmula (In)
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en donde
R^{5} es hidrógeno, alquilo o alcoxilo; y
R^{10} se selecciona de alquilo, pirrlolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilalquilo opcionalmente sustituido, tetrahidropirimidinilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, bencilamino opcionalmente sustituido, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolinil-alquilo opcionalmente sustituido, piridinilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilamino opcionalmente sustituido, benciloxilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, y morfolinilcarbonilo opcionalmente sustituido. En realizaciones específicas R^{10} puede ser seleccionado de 2-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)-etil-, 2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il-, 2-oxopirrolidin-1-il-, bencilo, 4-clorofenilcarbonilo, 3-(pirrolidin-1-il)-bencilamino-, 2(2-amino-imidazol-l-il)-etil-, 2-(2-metil-imidazolin-l-il)-etil-, 2-(imidazol-l-il)etil-, 2-dimetil-aminosulfonil-benciloxi-, 2-fluoro-bencil-N-metil-amino-, propil-, piridin-2-il-metil-, 2-fluoro-bencilamino-, 2-cloro-bencilamino-, 2-metoxibencilamino-, 2-metil-bencilamino-, 3-metoxicarbonil-benciloxi-, 3-carboxibenciloxi-, 3-(N,N-di-metanosulfonil)-amino-benciloxi-,
3-metanosulfonilaminobenciloxi-, 3-N,N-dimetilacetamidinil-benciloxi-, 3-(2-metilimidazolin-1-il)fenil-, morfolin-1-il-carbonil-, 3-[(2-metilaminocarbonil)-etil]-fenil-, y 3N,N-dimetilacetamidinil-fenil-.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la realización son de la fórmula (Is)
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en donde:
R^{5} es hidrógeno, alquilo o alcoxilo; y
R^{12} se selecciona de hidrógeno, alcoxilo, dialquilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, imidazolidin-2-ilidenoamino opcionalmente sustituido, alquilaminoalquil-carbonil-aminoalquilo, pirrolidinilidinamino opcionalmente sustituido, acetamidinilo, imidazolilalquilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazolinilo opcionalmente sustituido, iminomorfo-linilmetilo, amidinilo, y morfolinilo. En realizaciones específicas R^{12} puede ser seleccionado de hidrógeno, metoxilo, N-etil-N-metilamino-metil-, N-metilaminometil-, 1,3-di-metil-imidazolidin-2-ilidinamino-, N-metilamino-metil-carbonil-N-metilamino-metil-, 1-metil-pirrolidinilidinamino-, N,N-dimetilacetami-
dinil-, 2-(imidazolin-2-il)-etil-, imidazolin-2-il-, imino-morfolin-4-il-metil-, butiramidinil-, ciclobutancarboxamidi-
nil-, furan-2-il-carboxamidinil-, 1-metil-imidazolin-2-il-, 2,4,4-trimetil-imidazolin-1-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, 1-(2-metoxi)-etoxi-imidazolin-2-il-, 1-isopropil-imidazolin-2-il-, 2,4-dimetil-imidazolin-2-il-, y morfolin-4-il-.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la realización son de la fórmula (It)
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en donde
R^{5} es hidrógeno, alquilo o alcoxilo; y
A es un anillo de cinco o seis miembros seleccionados de:
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u es 0, 1 ó 2;
* es el punto de anclaje de cada anillo A; y
R^{18} es en cada caso seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilaminoalquilo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de halógeno y/o alcoxilo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las combinaciones de los grupos preferidos descritos aquí forman otras realizaciones preferidas. De esta forma, una variedad de compuestos preferidos están realizados dentro de la presente invención. Por ejemplo, otro grupo de compuestos preferidos, seleccionados de una combinación de grupos preferidos citados antes, son aquellos compuestos que poseen la fórmula seleccionada de,
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31 
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32 
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en donde R^{5} se selecciona de C_{1-4}alquilo, halógeno, hidroxilo, C_{1-4}alcoxilo, -O(CH_{2})_{r}NH_{2}, -O(CH_{2})_{r}OH, -O(CH_{2})_{r}O(C_{1-4}alquilo), -O(CH_{2})_{r}O(fenilo), -O(CH_{2})_{r}O(bencilo), -O(CH_{2})_{s} cicloalquilo, -O(CH_{2})_{s}(fenilo), -(CH_{2})_{s} cicloalquilo, y -(CH_{2})_{s}(fenilo), en donde cada uno de dichos anillos fenilo, bencilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, ciano, y/o halógeno, r es 1 ó 2, y s es 0, 1 ó 2; y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{13a}, y R^{13b} se seleccionan de los grupos preferidos y otros grupos preferidos citados antes.
Aún más preferidos son los compuestos como los que se han definido inmediatamente antes en donde R^{5} se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, halógeno, metoxilo, y etoxilo. Aún más preferidos son los compuestos en donde R^{5} se selecciona de metilo y metoxilo.
Así, más combinaciones de compuestos preferidos pueden ser seleccionados de los grupos preferidos citados
antes.
Los adrenoceptores Alfa-1 median el estado contráctil del tejido muscular liso y están presentes en la próstata humana, cuello de la vejiga y uretra. La estimulación del adrenoceptor alfa-1 también produce la contracción del músculo liso y cuello de la vejiga y uretra, llevando a un aumento de la resistencia en la micción de orina. Así, los antagonistas del adrenoceptor alfa-1 puede ser útil en el tratamiento de trastornos del tracto urinario, como se ha definido previamente.
Los adrenoceptores alfa-1B están presentes en el hígado, corazón y la corteza cerebral y se cree que están involucrados en la mediación de las respuestas de contracción vascular y presión sanguínea. Los adrenoceptores alfa-1B también están presentes en áreas de la espina dorsal que reciben señales de las neuronas simpatéticas originadas en el centro de la micción en el puente y se cree que están involucradas en la regulación de la función de la vejiga. Además, los antagonistas del adrenoceptor alfa-1B son útiles en terapias como analgésico/antihiperalgésico para tratar el dolor, incluyendo los síntomas de dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático (incluyendo hiperalgesia termal y mecánica así como alodinia termal y mecánica), síndromes de dolor regional complejo (incluyendo distrofia simpatética refleja, causalgia y dolor simpatéticamente mantenido y similares).
No obstante, debe apuntarse que en BPH, son a menudo los síntomas irritativos que inducen al paciente a buscar tratamiento, y que estos síntomas irritativos pueden estar presentes aún en pacientes sin obstrucción demostrable (es decir, tasas de flujo urinario normal). Combinando ambos subtipos de selectividad alfa-1A y alfa-1B en un compuesto, se puede alcanzar una reducción de ambos síntomas obstructivos e irritativos en pacientes con BPH. Niveles bajos o falta de antagonismo del adrenoceptor alfa-1D puede llevar a reducir o disminuir los efectos secundarios del aquellos asociados con el uso de agentes no selectivos de subtipo.
En una realización preferida, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de trastornos y síntomas que pueden ser mejorados mediante el bloqueo de adrenoceptores alfa-1A/B, tales como la reducción o alivio de trastornos del tracto urinario, por ejemplo, hipersensibilidad pélvica (incluyendo cistitis intersticial, prostatitis, síndrome de dolor pélvico, cistitis infecciosa, prostatodinia, y similares), vejiga sobreactiva, frecuencia urinaria, nicturia, urgencia urinaria, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, BPH, prostatitis, incontinencia urgente, uretritis, hipersensibilidad vejiga idiopática, disfunción sexual, y similares.
En otra realización preferida, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de trastornos y síntomas pueden ser mejorados mediante bloqueo de adrenoceptores alfa-1A/B, tales como una reducción o alivio de trastornos del dolor, por ejemplo dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor agudo, dolor crónico o síndromes de dolor regional complejo.
En una realización más preferida, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de trastornos y síntomas que pueden ser mejorados mediante bloqueo de ambos adrenoceptores alfa-1A y alfa-1B con bloqueo disminuido de adrenoceptores alfa-1D, tales como reducción o alivio de obstrucción de la salida, tales como hipertrofia benigna de próstata, y síntomas irritativos asociados con ello, tales como dolor.
En otra realización preferida, los compuestos de esta invención son útiles para la mejora de la disfunción sexual incluyendo disfunción eréctil masculina (MED) y disfunción sexual femenina (FSD).
Estos y otros usos terapéuticos se describen, por ejemplo, en Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, New York, 1996, Capítulo 26, 601-616; y Coleman, R.A., Pharmacological Reviews 46:205-229 (1994).
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, mezcla de isoméros racémica o no racémica o una sal farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, juntos con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención deberán administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquier forma aceptada de administración para agentes que sirven para utilidades similares. Los rangos de dosis adecuadas son normalmente 1-500 mg diarios, preferiblemente 1-100 mg diarios, y más preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, la indicación a la que la administración está dirigida, y las preferencias y experiencia del médico involucrado. Una persona adiestrada en el campo del tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin una experimentación excesiva y en confianza con su conocimiento personal y la revelación de la esta Solicitud, averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o pulmonar en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La forma preferida de administración es generalmente oral usando un régimen de dosis diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de
aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos, o diluyentes, pueden ser emplazados en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden ser comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales o principios, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el rango de dosis diaria pretendida. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleados como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen alrededor de uno (1) a alrededor de 20 miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, alrededor de 0,01 a alrededor de cien (100) miligramos, por comprimido, son formas de dosis unitarias representativas
adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosis para administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluye polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, agregantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo generalmente es mezclado con el vehículo que posee la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de alrededor de uno (1) a alrededor de setenta (70) por ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco, y similares. El término "preparación" tiene la intención de incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está asociado con él. De forma similar, cachets y grageas están incluidos. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachets, y grageas pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluye preparaciones en forma líquida que incluye emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que intentan ser convertidas cortamente antes de usar en preparaciones de forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilen glicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, como lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia. Las soluciones acuosas pueden preparase disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden preparase dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes suspensores bien conocidos. Preparaciones en forma sólida incluye soluciones, suspensiones, y emulsiones, y puede contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración parenteral (p. ej., por inyección, por ejemplo inyección de bolus o infusión continua) y puede ser presentado en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas pre-rellenas, infusiones de volumen pequeño o en contenedores multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar las formas de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de vehículos oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluye propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p. ej., aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p. ej., oleato de etilo), y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionante o suspensor, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvos, obtenidos mediante aislamiento aséptico de sólidos estériles o mediante liofilización a partir de una solución para la constitución antes de usar con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril, libre de
pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, estar formulados con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes gelificantes adecuados y/o espesantes. Las lociones pueden estar formuladas con una base acuosa u oleosa y puede en general contener también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluye grageas que comprende agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprende el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tales como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de coco se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o esprays pueden contener además del ingrediente activo, los vehículos conocidos en la materia como adecuados.
Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante los métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de multidosis o de dosis única. En el caso de un cuentagotas o de una pipeta, la dosificación puede realizarse por el paciente administrándose un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un espray, este puede realizarse por ejemplo mediante un espray atomizador con bomba medidora.
Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para administración por aerosol, particularmente por el tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado tales como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede convenientemente también contener un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula medidora. Alternativamente los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, y derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa, y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p. ej., gelatina o paquetes en blíster de los que el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden preparase con cubiertas entéricas adaptadas para la administración sostenida o liberación controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de liberación de fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos dispositivos de liberación son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los dispositivos de liberación transdérmicos están frecuentemente unidos a un soporte sólido adherente a la piel. El compuesto de interés puede también combinarse con un potenciador de la penetración, p. ej., Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los dispositivos de liberación sostenida están insertados subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, p. ej., goma de silicona, o un polímero biodegradable, p. ej., ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosis unitarias. En tales formas, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o gragea en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Otros vehículos farmacéuticos adecuados y sus formulaciones están descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención están descritos en los Ejemplos a continuación.
A lo largo de la Solicitud, y en los siguientes Esquemas y Ejemplos aquí, se utilizan las siguientes abreviaciones para facilitar la referencia: BOC: terc-Butoxicarbonilo; BPH: hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna; CBZ: Carbobenciloxilo; SNC: Sistema nervioso Central; DCE: Dicloroetano; DCM: Diclorometano; DMF: N,N-Dimetilformamida; DMSO: Dimetilosulfóxido; EtOH: Etanol; EtOAc: Acetato de Etilo; Hal: Halógeno o haluro; L: Grupo saliente; MeOH: Metanol; P: Grupo Protector; Pd/C: Paladio sobre carbono; TA: Temperatura ambiente; TEA: trietilamina; THF: Tetrahidrofurano
Los compuestos de la presente invención pueden elaborarse mediante los métodos descritos en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos a continuación.
Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están tanto disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o están preparados mediante métodos conocidos por aquellos adiestrados en la materia siguiendo los procedimientos publicados en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que compuestos de la presente invención puede ser sintetizados, y varias modificaciones de estos esquemas de reacción sintéticos pueden ser realizados y serán sugeridos a una persona adiestrada en la materia refiriéndose al descubrimiento contenido en esta Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando técnicas convencionales incluyendo pero no limitándose a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferiblemente tienen lugar a presión atmosférica en un rango de temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de 150ºC, más preferiblemente de alrededor de 0ºC a reflujo, y más preferiblemente y convenientemente a alrededor de temperatura ambiente p. ej., alrededor de 20ºC.
Los esquemas 1 a 9 describen métodos para preparar compuestos de Fórmula I. El esquema 10 describe un método para preparar intermediarios (1) útiles en los Esquemas 1-10 para preparar compuestos de Fórmula (I).
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Esquema 1
El esquema 1 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Ib en donde X es carbono o nitrógeno, el anillo B fusionado está opcionalmente presente, y Z, R, R', R^{5}, R^{7}, m y n son como se ha definido en las presentes reivindicaciones.
33 
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34
Reaccionando la amina libre del compuesto 2, con el compuesto 1 en un solvente inerte como alcanol inferior, metoxietanol, DMSO o DMF, opcionalmente en presencia de una base tales como, pero sin limitarse a carbonato sódico, bicarbonato sódico, trietilamina, tributilamina y similares, pueden dar un compuesto de Fórmula Ib.
Compuestos 1 en donde L es un grupo saliente tal como halógeno, preferiblemente cloro, o SCH_{3} (tal como en Ej. G-1, posterior) se pueden preparar de acuerdo con Cronin et al., J. Med. Chem., 11, 136-138 (1968), o tal como se describe en WO 02/053558 A1, incorporados aquí por referencia. Alternativamente, los compuestos 2-cloro-quinazolina 1 se pueden preparar tal como se describen posteriormente en el Esquema 10.
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Esquema 2
El esquema 2 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Ic en donde, R^{11} está unido al anillo pirimidinilo vía un átomo de nitrógeno (esto es, R^{11} es NRR), y las variables restantes son tal como se definen
aquí.
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35 
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Los compuestos 3 se pueden preparar de acuerdo con Ozdowska et al., Rocz. Chem. 50:1771-1775 (1976), y se halogenó con oxicloruro de fósforo para proporcionar un derivado de cloro 4, que puede reaccionar con una amina apropiada (esto es, para proporcionar el grupo deseado R^{11}) en un disolvente inerte tal como un alcanol, metoxietanol, DMSO o DMF para proporcionar la 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina sustituida 5. El grupo bencilo del compuesto 5 se puede eliminar mediante procedimientos conocidos por aquellos entendidos en el arte para proporcionar la base libre 6. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a los grupos protectores y su eliminación se puede encontrar en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York (1991). Por ejemplo un método de desbencilación se puede llevar a cabo con un catalizador adecuado (por ejemplo, 10% Pd/C) en presencia de formiato de amonio y en un disolvente apropiado, normalmente un alcohol, preferiblemente MeOH/EtOH, a alrededor de 20ºC hasta alrededor de 100ºC, y más preferiblemente a reflujo. Los compuestos de Fórmula Ic se pueden obtener mediante reacción de la amina libre 6 con un derivado de quinazolinona de Fórmula 1, en donde L es un grupo saliente, preferiblemente un grupo halo, y aún más preferiblemente un grupo cloro, en un disolvente inerte tal como un alcanol, preferiblemente n-butanol o metoxietanol, mediante procedimientos conocidos por aquellos entendidos en el campo.
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Esquema 3
El esquema 3 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Id en donde las variables son tal como se definen aquí.
36
El compuesto 8 [preparado de acuerdo con Abushanab et al. J. Heterocycl. Chem. 12:211 (1975)] se puede hidrogenar en la presencia de un catalizador, preferiblemente un catalizador de Adam (óxido de platino (IV)) para dar el compuesto 9. Los disolventes adecuados son alcanoles, preferiblemente EtOH. Los compuestos de Fórmula Id se pueden obtener por reacción de la amina libre 9, con un derivado de quinazolinona de Fórmula 1, en donde L es un grupo saliente tal como se describe en los esquemas previos.
Esquema 4
El esquema 4 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Ie en donde las variables son tal como se definen aquí.
37
Los compuestos 10 [preparados de acuerdo con Morikawa et al., Chem. Pharm. Bull., 40:770-773 (1992)], se pueden hidrogenar en presencia de un catalizador, preferiblemente óxido de platino para dar los compuestos 11. Los disolventes adecuados son alcanoles, preferiblemente MeOH. Los compuestos de Fórmula Ie se obtienen por reacción de la amina libre 11, con un derivado de quinazolinona 1, en donde L es un grupo saliente tal como se describe en el Esquema 2.
Esquema 5
Esquema 5 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula If en donde R^{11} es bencilo, y las variables restantes son tal como se definen en las reivindicaciones de aquí.
38
La protección de los grupos amino de histamina 12 con di-terc-butil dicarbonato bajo condiciones bien conocidas por aquellos entendidos en el campo pueden dar los compuestos 13. La formación de la amina de Fórmula 14 puede efectuarse cuando la histamina protegida 13 se trata con una solución de alcohol bencílico y una base tal como una diisopropiletil amina a la que se añade una solución de anhídrido tríflico en un disolvente halogenado anhidro, tal como DCM. La desprotección de 14 en presencia de un ácido, preferiblemente en ácido trifluoroacético en un disolvente tal como DCM, seguido de la ciclación de Mannich preferiblemente con formaldehído en la presencia de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico, proporciona las aminas 15.
Los compuestos de Fórmula If se pueden obtener por reacción de la amina libre 15, con un derivado de quinazolinona de Fórmula 1, en donde L es un grupo saliente tal como se describe en los esquemas previos.
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Esquema 6
Esquema 6 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Ig en donde R^{11} es fenilo y las variables restantes son las que se definen en las reivindicaciones de aquí.
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39
Los compuestos 16 (preparados tal como se describe en Tetrahedron, 1995, a 13447-13453), se pueden tratar con isotiocianato de fenilo de Fórmula R^{11}NCS en un disolvente inerte tal como cloroformo o DMF, preferiblemente cloroformo, seguido de una ciclación catalizada con ácido con un ácido diluido tal como ácido clorhídrico, a la imidazoletiona, que se desulfuriza por métodos conocidos en el arte tal como por oxidación con peróxido de hidrógeno o por reducción con Niquel Raney para dar los compuestos 17. La desprotección del grupo amino en condiciones bien conocidas en el arte, tal como por hidrogenación catalítica, esto es 10% Pd/C, hidróxido de paladio, acetato de paladio, etc., en la presencia de formiato de amonio y en un disolvente apropiado, normalmente un alcohol (por ejemplo, EtOH, MeOH, isopropanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes), preferiblemente en presencia de Pd/C proporciona las aminas 18.
Los compuestos de Fórmula Ig se puede obtener por reacción de la amina libre 18, con un derivado de quinazolinona 1, en donde L es un grupo saliente, tal como se describe en los esquemas previos.
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Esquema 7
El esquema 7 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Ih en donde R^{17} está unido al grupo metileno vía un átomo de nitrógeno, y las variables restantes son tal como se definen aquí.
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40 
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La funcionalidad amino de un compuesto de Fórmula 19 en donde L es un haluro, está protegido con un grupo saliente tal como por ejemplo un haluro o un triflato, se protege con un grupo protector apropiado tal como bencilo, BOC, carbamato, o CBZ, bajo condiciones bien conocidas en el arte. La formilación con una formilamida N',N'-disustituida tal como una N-formilmorfolina en la presencia de butil-litio puede proporcionar un aldehído de Fórmula 20. La reducción del aldehído con un hidruro metálico tal como hidruro de aluminio litio o borhidruro sódico, seguido de desprotección por métodos bien conocidos en el arte, tal como con formiato de amonio y Pd/C en un disolvente tal como MeOH en el caso de bencilo, puede proporcionar el alcohol de Fórmula general 21. Reaccionando la amina libre de Fórmula 21 con compuestos 1 en donde L es un grupo saliente tal como halógeno en un disolvente inerte proporcionando compuestos 22. El grupo hidroxilo se puede convertir a un grupo saliente tal como un haluro con ácidos de halógeno tal como ácido bromhídrico o con haluros de ácido inorgánicos tal como, por ejemplo, SOCl_{2}, POBr_{3}, o POCl_{3} para proporcionar los compuestos 23, que pueden además experimentar una aminación con una amina (esto es, R^{17} siendo una amina) para dar un compuesto de Fórmula General
Ih.
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Esquema 8
El esquema 8 describe un método para preparar los compuestos de Fórmula Ii y Ij, en donde las variables son tal como se definen aquí.
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41 
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Los compuestos de Fórmula Ii se pueden preparar a partir de los compuestos 24 (preparados tal como se describe en WO 95/13274) con el derivado de quinazolina 1, tal como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de Fórmula Ij, en donde R^{11} es -N=CR^{16}-NR^{17a}R^{17}, se pueden preparar por reacción de los compuestos de Fórmula Ii, con una amida disustituida y oxicloruro de fósforo.
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Esquema 9
El esquema 9 describe un método para preparar un compuesto de Fórmula Ik en donde las variables son tal como se han definido aquí.
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Tras la protección del grupo amino del compuesto de Fórmula 25, en donde L es un halógeno, preferiblemente bromo o cloro, siguiendo procedimientos bien conocidos en el arte tal como se describe aquí para obtener el compuesto de Fórmula 26, el grupo halógeno puede ser reemplazado con un grupo amidina de Fórmula general -C(=NH)-NR'R'' en la presencia de butil-litio seguido de un compuesto aminocarbonitrilo para dar una imino amina de Fórmula general 27. La eliminación del grupo protector amino, por ejemplo con un ácido, tal como ácido trifluoroacético si el grupo protector es BOC, y acoplamiento con el derivado de quinazolina 1 proporciona compuestos de Fórmula
Ik.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 10
El esquema 10 ilustra un método para elaborar compuestos 2-cloro-quinazolin-4-ona 34, 1 (en donde L es Cl y Z es C(=O)), usado como material de partida en Esquemas 1 a 9.
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El procedimiento del Esquema 10 se describe por Cronin et al., J. Med. Chem. 11: 136-138 (1968) y en la WO 02/053558 A1. Los nitro-ácidos (30) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente por aquel entendido en el tema a partir de ácidos carboxílicos (7) usando varios métodos, incluyendo aquel de Kowalczyk et al., Organic Process Research and Development 1:355-359 (1997). Los ácidos carboxílicos (29) están comercialmente disponibles.
Los Nitro ácidos (30) se disuelven en agua mediante adición de una base (por ejemplo, NaOH, KOH, LiOH). Se añade un catalizador heterogéneo en un soporte inerte (por ejemplo, paladio en carbón), y la mezcla de reacción se expone a una atmósfera de hidrógeno tanto directamente (hidrógeno gas) o indirectamente (técnica de hidrogenación de transferencia) usando por ejemplo, sales formiato, hidrazina, etc., como fuente de hidrógeno). El grupo nitro es por lo tanto convertido en un grupo amino para proporcionar los compuestos (31).
Los compuestos (31) se pueden convertir a urea (32) mediante adición de una sal cianato (por ejemplo, KOCN, NaOCN) y un ácido (por ejemplo, HCl, HOAc). La urea (32) es entonces ciclada a un derivado de diona (33) añadiendo una base (por ejemplo, NaOH, KOH) y calentando la mezcla de reacción. La diona (33) precipita mediante adición de un ácido (por ejemplo, HCl, HOAc) a la mezcla de reacción, y la diona (33) se puede aislar tal como por filtración. Otros ácidos también se pueden usar, por ejemplo, cualquier ácido que genere HOCN in-situ a partir de la sal cianato y el ácido.
La diona intermediaria (33) se convierte a la dicloroquinazolina (35) por combinación de (33) con un agente deshidratante y de cloración (por ejemplo, oxicloruro de fósforo) en un disolvente orgánico (por ejemplo acetonitrilo) y calentando la mezcla de reacción. La dicloroquinazolina (35) se aísla por tratamiento de la mezcla de reacción en agua y filtrando el producto precipitado, o tratando la mezcla de reacción en una mezcla de agua y un disolvente inmiscible en agua (por ejemplo cloruro de metileno), y extrayendo el producto en un disolvente orgánico. El disolvente se evapora para proporcionar el compuesto (35).
El compuesto (35) entonces se combina con una base (por ejemplo, KOH, NaOH) en una mezcla de agua y un disolvente del tipo THF. Al fin de la reacción, el disolvente orgánico se elimina parcialmente por destilación, se añade un ácido (por ejemplo HOAc), y el compuesto (34) se recoge vía filtración.
Los intermediarios diona (33) están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por un entendido en el campo, por ejemplo, tal como se describe en Mizuno et al., Heteroatom Chemistry, Vol. 11:428-433 (2000); Mizuno et al., Tetrahedron Letters, Vol. 41 1051-1051 (2000); US 6.376.667-B1; Nº Patente US 6,048,864; WO 97/23462; Pat. PE 775697-A1; y demás.
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Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir a aquellos entendidos en el campo entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No obstante, estos Ejemplos no se deberían considerar como un límite del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma.
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Ejemplo A-1
5,6,7-Trimetoxi-2-[4-(4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-1H-quinazolin-4-ona 
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44 
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Paso 1
Preparación del 4-(4-metil-pentanoil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 
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45 
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Una mezcla agitada de EtOAc (70 mL) conteniendo 1,6 g (8,6 mmol) de 1-BOC piperazina y 25 mL de carbonato sódico acuoso saturado se trató gota a gota con 1,2 g (9 mmol) de cloruro de 4-metilvalerilo. Tras 2 h de agitación, se añadieron 0,2 g (1,5 mmol) adicionales de cloruro de 4-metilvalerilo y la agitación se continuó durante 2 h adicionales. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre carbonato potásico, se filtró, y se concentró para proporcionar 2,45 g de 4-(4-metil-pentanoil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. Pf 88-90,2ºC.
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Paso 2
Preparación de 4-metilpentanoilpiperazina 
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46 
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4-(4-Metil-pentanoil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo del Paso 1 (2,45 g) se disolvió en 15 mL de EtOH caliente y se trató con 15 mL de EtOH conteniendo 1,5 g de HCl. La solución se conservó a reflujo durante 5 min., y se concentró a aproximadamente 15 mL. La adición de éter dietílico hizo precipitar la sal HCl de la 4-metilpentanoilpiperazina, 1,5 g (79%). Pf 186,2-187,5ºC.
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Paso 3
Ejemplo A-1
Una mezcla conteniendo 300 mg de la 2-cloro-5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-ona (1,1 mmol), 253 mg de la 4-metilpentanoilpiperazina del Paso 2 (1,15 mmol), 400 mg de TEA (4 mmol) y 3-4 mL de N-metilpirrolidinona se agitaron a 80ºC durante 6 h. La N-metilpirrolidinona se eliminó al vacío y el resto se trató con EtOH caliente, y la base libre blanca insoluble del Ejemplo A-1 se recogió. Ésta además se purificó por trituración con agua y recristalización a partir de EtOH para proporcionar 140 mg del Ejemplo A-1 (30%). Pf 211,4-211,7ºC,
ms 418,49 (M+H). Anal. (C_{21}H_{30}N_{4}O_{5}) Calcd.: C, 60,27; H, 7,23; N, 13,39. Obtenida: C, 60,19; H, 7,17; N, 13,45. La sal hidrocloruro del Ejemplo A-1 se preparó a partir de etanol-éter dietílico. Pf 198-201ºC, Anal. (C_{21}H_{30}N_{4}O_{5}\cdotHCl) Calcd.: C, 55,44; H, 6,87; N, 12,32. Obtenida: C, 55,30; H, 6,80; N, 12,39.
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Ejemplos A-2 a A-21
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47 
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Los compuestos con la fórmula anterior (Il), en donde R^{8} tiene los valores mostrados en la Tabla 1 se prepararon siguiendo el mismo método o similar tal como se describe en A-1, excepto que una piperazina sustituida de forma diferente se acopló con la cloroquinazolinona en el último paso.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
48
49
50 
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Ejemplos A-22 a A-40
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51 
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Compuestos con la anterior fórmula (Im), en donde R^{8} tiene los valores mostrados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el mismo método o similar tal como se describe para el Ejemplo A-1 excepto en el último paso, un compuesto piperazinilo apropiadamente sustituido se acopló con la 2-cloro-6,7-dimetoxi-5-metilquinazolin-4-ona en lugar de la 2-cloro-5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-ona.
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TABLA 2 
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52
53
54
55 
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Compuestos adicionales preparados de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo A-1 se muestran en la Tabla 9.
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Ejemplo B-1
2-(3-Ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quinazolin-4-ona 
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56 
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El ejemplo B-1 se hizo siguiendo el mismo procedimiento o similar al del Ejemplo A-1, excepto que la 3-ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazina se acopló a la 2-cloroquinazolinona en el último paso. PM= 423,51.
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Ejemplo C-1
6,7-Dimetoxi-2-{4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidin-1-il}-5-metil-1H-quinazolin-4-ona 
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57 
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Paso 1
Preparación del 4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
58
Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (12 mL, 84,1 mmol) mediante una jeringa a una solución agitada de 2-piperidin-4-iletanol (10,04 g, 77,4 mmol) y TEA (11,8 mL, 84,7 mmol) en 100 mL de acetonitrilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente en un baño de agua durante toda la noche. La suspensión se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con salmuera y los extractos orgánicos se secaron con sulfato magnésico. La mezcla de reacción bruta se concentró para dar 16,43 g (81%) del 4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo como un aceite naranja/amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,1-1,7 (m, 5H), 1,5 (t, 2H, J= 6,4), 2,7 (t, 2H, J= 12), 3,7 (t, 2H, J= 6,5), 4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H).
Paso 2
Preparación de 4-(2-bromo-etil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
59
Una solución de trifenilfosfina (4,4 g, 16,8 mmol) en DCM (10 mL) se añadió vía un embudo de decantación a una solución del 4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo del paso 1 (4,0 g, 15,3 mmol) y tetrabromuro de carbono (5,48 g, 16,5 mmol) en DCM (20 mL) a 0ºC. La reacción se atemperó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (6:1 hexano/EtOAc) para dar 4,27 g (86%) del 4-(2-bromo-etil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo en forma de un aceite tostado pálido. TLC Rf 0,5 (4:1 hexano/EtOAc) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,1 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,8 (t, 2H, J= 6.8), 2,8 (t, 2H, J= 12), 3,4 (t, 2H, J= 6,8), 4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H).
Paso 3
Preparación de (S)-4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidina-1-carboxilato de bencilo
60
La (S)-(+)-2-(Metoximetil)pirrolidina (320 \muL, 2,59 mmol) se añadió a una solución agitada del 4-(2-bromo-etil)-piperidina-1-carboxilato de bencilo del Paso 2 (797 mg, 2,44 mmol) y TEA (360 \muL, 2,58 mmol) en acetonitrilo (12 mL). La solución de color amarillo se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, y se secó con sulfato magnésico. El disolvente se eliminó para dar 591 mg (67%) del (S)-4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidina-1-carboxilato de bencilo en forma de un aceite de color amarillo. MS (ES+) m/z 361 (M+H).
Paso 4
Preparación de la (S)-4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidina
61 
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Una solución del (S)-4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidina-1-carboxilato de bencilo del Paso 3 (592 mg, 1,64 mmol), paladio (10% en carbón) (85 mg, 0,08 mmol) en MeOH (5 mL) y EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 372 mg (rendimiento cuantitativo) de la (S)-4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidina en forma de un aceite de color naranja pálido. MS (ES+) m/z 227(M+H).
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Paso 5
Una solución del (S)-4-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-piperidina del paso 4 (196 mg, 0,867 mmol) y 2-cloro-6,7-dimetoxi-5-metilquinazolin-4-ona (220 mg, 0,866 mmol) en metoxietanol (3 mL) se calentó a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (5% MeOH/DCM) para dar 104 mg (27%) del Ejemplo C-1 anterior como un sólido blanco. Pf= 83,1-110,9ºC; TLC Rf 0,35 (10% EtOH/DCM); [\alpha]^{24}_{D} -27,1º (C 5,18, MeOH); IR (KBr) v_{max} 3437, 2928, 1650, 1586, 1464 cm-1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,2 (m, 2H), 1,5-1,9 (m, 8H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H, J= 12), 3,3 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (d, 2H, J= 12), 6,6 (s, 1H); MS (ES+) m/z 445 (M+H); Anal. (C_{24}H_{36}N_{4}O_{4} 0,92 CH_{2}Cl_{2}) C: calcd, 57,26; obtenido, 57,22; H: calcd, 7,30; obtenido, 7,31; N: calcd, 10,72; obtenido, 10,93.
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Ejemplos C-2 a C-12
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62 
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Compuestos con la anterior fórmula (In), en donde R^{10} tiene los valores mostrados en la Tabla 3 se prepararon siguiendo el mismo método o similar tal como se describe en por ejemplo C-1, excepto que se usó un compuesto piperidinilo sustituido de forma diferente en lugar de 1-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-4-il)etilo.
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TABLA 3 
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63
64
65 
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Compuestos adicionales preparados de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo C-1 se muestran en la Tabla 9.
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Ejemplos D-1 a D-20
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66 
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Los compuestos con la anterior fórmula (Io), en donde R^{10} tiene los valores mostrados en la Tabla 4 se prepararon siguiendo el mismo método o similar tal como se describe por ejemplo en C-1, excepto que la 2-cloro-6,7-dimetoxi-5-metilquinazolin-4-ona se reemplazó con 2-cloro-5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-ona, y se usó un compuesto piperidinilo apropiadamente sustituido.
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TABLA 4 
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67
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69
70 
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Ejemplos E-1 a E-15
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71 
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Los compuestos con la anterior fórmula (Ip), en donde R^{5} y Q tienen los valores mostrados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo los mismos métodos o similares a los descritos anteriormente.
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TABLA 5
72
73
74
75 
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Ejemplo F-1
N'-[2-(6,7-Dimetoxi-5-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-acetamidina
76
Paso 1
Preparación de la N'-isoquinolin-5-il-N,N-dimetil-acetamidina 
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77 
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La 5-aminoisoquinolina (1,00 g, 6,926 mmol) y el N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (4,00 g) se calentaron a 80ºC durante 16h. El exceso de N,N-dimetilacetamida dimetilacetal se evaporó bajo presión reducida. La N'-isoquinolin-5-il-N,N-dimetil-acetamidina bruta era un aceite marrón que se recogió en el próximo paso.
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Paso 2
Preparación de la N,N-dimetil-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamidina 
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Se añadió el cianoborohidruro sódico (2,6 g, 41,56 mmol) a una solución de la N'-isoquinolin-5-il-N,N-dimetil-acetamidina del Paso 1 (1,51 g, 6,926 mmol) en HCl 10% en MeOH (10 ml) a 0ºC. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Se añadió DCM (30 ml), el sólido de color blanco se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}:MeOH: NH_{4}OH/300:10:1) dió 1,49 g (ca. 100%) de un sólido marrón, N,N-dimetil-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamidina.
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Paso 3
2-cloro-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quinazolin-4-ona (0,300 g, 1,178 mmol) y el sólido (2) del Paso 2 (0,269 g, 1,239 mmol) en metoxietanol (10 ml) se calentaron a 80ºC durante 18h. El disolvente se evaporó a sequedad bajo presión reducida. La purificación por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}:MeOH: NH_{4}OH/120:10:1) seguida de recristalización (CH_{2}Cl_{2}) dió 0,241 g (47%) del anterior Ejemplo F-1 en forma de un sólido tostado. Pf= 270,9-273,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 2,49) \delta 1,74 (s, 3 H), 2,54 (t, 2 H), 2,60 (s, 3H), 2,97 (s, 6 H), 3,62 (s, 3 H), 3,75 (t, 2H), 3,86 (2, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 10,99 (s, 1H); IR (KBr) \nu_{max} 1575 cm^{-1}; MS (ES+) m/z 436 (M + H); Anal. (C_{24}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot0,8H_{2}O) C: calcd, 59,16; obtenida, 59,07; H: calcd, 6,13; obtenida, 6,06; N: calcd, 13,91; obtenida, 13,93.
\newpage
Ejemplo F-2
2-[5-(1,3-Dimetil-imidazolidin-2-ilideno-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quinazolin-4-ona 
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79 
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Paso 1
(1,3-Dimetilimidazolidin-2-ilideno)isoquinolin-5-ilamina 
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80 
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Una mezcla de la 5-aminoisoquinolina (0,3 g, 2,09 mmol) y 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio hexafluorofosfato (0,7 g, 2,51 mmol) en 15 mL de DCE, se calentó a 60ºC durante 72 horas. El producto bruto se purificó por columna flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (94,5:5:0,5) para proporcionar 0,25 g (50%) del anterior compuesto del título en forma de una espuma oscura. ^{1}H RMN (CD_{3}OD 3,31) \delta 2,74 (s, 6 H), 3,79 (s, 4 H), 7,75 (d, 1 H, J= 1,17), 7,77 (s, 1 H), 8,01 (dt, 1H, J= 6,03, 0,96), 8,15 (m, 1 H), 8,59 (d, 1H, J= 6,03), 9,35 (d, 1H, J= 0,99); MS (ES+) m/z 241,2 (M + H);
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Paso 2
(1,3-Dimetilimidazolidin-2-ilideno)(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amina 
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81 
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A una solución de la (1,3-dimetilimidazolidin-2-ilideno)isoquinolin-5-ilamina del Paso 1 (0,25 g, 1,04 mmol) en 10 mL de HCl 10% en MeOH, se añadió NaBH_{3}CN (0,4 g, 6,24 mmol), en porciones durante una hora mientras se mantenía el pH acídico mediante adición de HCl 10% en MeOH tal como se requiere. Tras completar la adición, se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió lentamente NaOH sólido hasta pH=10-12, y los sólidos insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró, se disolvió de nuevo en 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se filtró para eliminar los materiales insolubles. Entonces se evaporó y purificó por cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (94,5:5:0,5) para proporcionar el compuesto anterior del título (0,075 g, 29,5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 7,26) \delta 2,58 (t, 2 H, J= 5,97), 2,61 (s, 6 H), 2,82 (s ancho, D_{2}O, 1H), 3,11 (t, 2 H, J= 6,03), 3,28 (s, 4 H), 3,96 (s, 2 H), 5,58 (dt, 1H, J= 7,77, 1,17), 6,70 (dt, 1H, J= 7,77, 1,17), 6,97 (t, 1H, J= 7,65); MS (ES+) m/z 245,2
(M+H).
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Paso 3
2-[5-(1,3-dimetilimidazolidin-2-ilidenoamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quina- zolin-4-ona
En un tubo de ensayo con una tapa atornillada, una mezcla de (1,3-dimetilimidazolidin-2-ilideno)(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amina (13 mg, 0,052 mmol), 2-cloro-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quinazolin-4-ona (13 mg, 0,050 mmol) y TEA (0,014 mL, 0,1 mmol) en 1 mL de DMSO, se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla bruta se purificó mediante LCMS para proporcionar el compuesto anterior del título, Ejemplo F-2. MS (ES+) m/z 463,3
(M + H).
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Ejemplos F-3 a F-37
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82 
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Los compuestos con la anterior fórmula (Iq), en donde R^{5}, R^{11}, R^{13a}, y R^{13b} tienen los valores mostrados en la Tabla 6, se prepararon siguiendo el mismo método o similar al descrito para el Ejemplo F-1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
83
84
85
86 
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Compuestos adicionales preparados de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo A-1 se muestran en la Tabla 9.
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Ejemplo G-1
5,6,7-Trimetoxi-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona 
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87 
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A una muestra de 707 mg (2,5 mmol) de 2-metiltiol-5,6,7-trimetoxi-1H-quinazolin-4-ona en 100 mL de DCE se añadieron 1,3 g de 75% MCPBA (alrededor de 5,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2-3 hrs, y entonces se trató con 790 mg de 4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidina
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88 
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como la sal dihidrocloruro (2,7 mmol) y 1,1 g (11 mmol) de TEA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y entonces durante 3 horas adicionales a 80ºC. El disolvente se eliminó y el sólido resultante se agitó con EtOAc, se agrupó, se agitó con hidróxido de amonio diluido, y se extrajo con EtOAc de nuevo. Una sal hidrocloruro se preparó tal como se describe en WO 02/053558 A1 para proporcionar 190 mg (13%) del Ejemplo G-1. Pf 190-192ºC; ms 455 (M+H).
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Ejemplo G-2
6,7-Dimetoxi-5-metil-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona 
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89 
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El compuesto anterior se preparó del mismo modo que el Ejemplo G-1, excepto que se usó la 6,7-dimetoxi-2-metiltiol-5-metil-1H-quinazolin-4-ona en lugar de la 2-metiltiol-5,6,7-trimetoxi-1H-quinazolin-4-ona. PM= 438,48.
Ejemplo H-1
6,7-Dimetoxi-5-metil-2-[4-(morfolina-4-carbonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1H-quinazolin-4-ona 
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90 
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La 2-cloro-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quinazolin-4-ona (254 mg, 1,0 mmol) y [1,4]diazepan-1-il-morfolin-4-il-metanona (256 mg, 1,2 mmol) se combinaron en 4 mL de EtOH en un tubo sellado y se calentó en un baño de aceite a 105ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. El producto se filtró, se lavó con EtOH un poco frío y se secó para proporcionar 319 mg (74%) de un sólido de color blanco pálido. Pf 236,6-237,7ºC; MS (ES+) m/z 432 (M + H); IR (KBr) \nu_{max} 1651, 1588, 1477, 1465, 1410; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 2,50) \delta 1,86 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,95 (t, 2 H, J= 4,50), 3,28 (t, 2 H, J= 5,5), 3,51 (m, 4 H), 3,61 (s, 3 H), 3,68 (t, 2 H, J= 5,8), 3,80 (t, 2 H, J= 5,4), 3,85 (s 3 H), 6,60 (s, 1 H). 10,71 (s, 1 H); ^{13}C (DMSO-d_{6}, 39,89) \delta 163,87, 157,59, 142,81, 131,88, 104,73, 66,22, 60,22, 55,90, 48,15, 47,93, 47,80, 46,97, 46,90, 26,98, 13,88; Anal. (C_{21}H_{29}N_{5}O_{5}\cdotHCl) C: calcd. 53,90; obtenida 53.90; H: calcd. 6,46; obtenida 6,10; N: calcd. 14,97; obtenida 14,87. El intermediario [1,4]diazepan-1-il-morfolin-4-il-metanona se sintetizó tal como se describe en EP 9605609.
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Ejemplos H-2 a H-7
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91 
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Los compuestos con la fórmula anterior (Ir), en donde R^{5} y Q tienen los valores mostrados en la Tabla 8, se prepararon siguiendo los mismos métodos o similares a los descritos para los ejemplos detallados anteriormente.
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TABLA 8
92
93 
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Compuestos representativos de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 9.
94
95
96
97
98
99
100
101
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111
112
Ejemplos del Ensayo
Ejemplo I-1
La potencia y selectividad de los compuestos de la invención como antagonistas \alpha1A/B se determinó con células CHO-K1 expresando el adrenoceptor subtipo \alpha1A-215, \alpha1B ó \alpha1D por medición de la acumulación de cAMP usando AlphaScreen.
La preparación celular se consiguió mediante cultivo de células clonadas CHO-\alpha1 en medio de nutrientes F12 de Ham suplementado con 10% FBS y G418 (25 mg/ml), se cultivó a una confluencia al 80%, se lavó con PBS templado x2, y se desprendió con versene durante 5 min. a 37ºC. Las células cultivadas entonces se resuspendieron en 40 ml de tampón de estimulación (HBSS con 5 mM hepes, 0,1% BSA) y se centrifugó a 500-100 rpm durante 5 min. La pella obtenida se resuspendió en un tampón de estimulación (con 0,5M IBMX), y las células se contaron. Las células se diluyeron al nombre deseado de células/ml (\alpha1A a 3x10^{6}/ml, \alpha1B 15x10^{6}/ml, y \alpha1D 20x10^{6}/ml).
Los compuestos a ensayar se diluyeron en un tampón de estimulación (con 0,5M IBMX), a partir de 10^{-5} a 10^{-11} dilución (final), 11 puntos. 5 \mul de cada compuesto se dispensaron en placas de ½ área de 96 pocillos por triplicado. 5 \mul de tampón de estimulación se dispensaron a una placa norepinefrina (NE). 10 \mul de células se añadieron con cabezas Aceptoras anti-cAMP en tampón de estimulación a cada placa y se incubaron durante 15 min. a temperatura ambiente (en oscuridad o cubierta con una placa negra). Entonces se añadieron 5 \mul de NE a las placas antagonistas, a 1 \muM para \alpha1A y 1B y a 100 nM para \alpha1D, y entonces 5 \mul de dilución en serie de NE se añadieron a la placa NE. Las placas se incubaron durante 30 min. a TA (en oscuridad o cubiertas con una placa negra) y 10 \mul de cabezas donadoras + biotina-cAMP en tampón de lisis (5 mM Hepes, 0,54% Tween-20, 0,1% BSA) se añadieron. Las placas se incubaron durante 3 h. a TA con agitación enérgica (en oscuridad o cubiertas con una placa negra). Las placas se leyeron en un analizador AlphaScreen Fusion, usando reactivos pertenecientes al equipo de detección AlphaSreen cAMP (PerkinElmer Cat#6760600).
Los compuestos de referencia norepinefrina, prazosina y vehículo se probaron en cada experimento. En cada placa, en la columna 12, A-D se cargaron con sólo células para definir la cantidad total y E-H se cargaron con NE 1 \muM, (total - NE 1 \muM ), para definir el 100% de la actividad NE. Los valores determinados para cada pocillo experimental en la placa se dividieron por (contaje total - NE 1 \muM), para determinar el % de actividad NE. Todos los datos se representaron usando un ajuste de rectas no linear de GraphPad Prism para obtener pEC_{50} (pEC_{50} siendo el logaritmo negativo de EC_{50}, esto es, la concentración molar de un agonista que produce el 50% de la respuesta máxima posible para tal agonista) para la norepinefrina y pKb (en donde Kb es la disociación en equilibrio para un antagonista competitivo, determinado en un ensayo funcional, y siendo igual a la concentración de antagonista que ocuparía el 50% de los receptores en el equilibrio, unidades=mol 1^{-1}, y pKb es el logaritmo negativo de Kb) para la prazosina y los compuestos ensayados. (Equipo de detección de cAMP AlphaScreen de PerkinElmer Life Sciences).
Procediendo tal como en el Ejemplo I-1, compuestos de Fórmula I se ensayaron y encontraron ser antagonistas del adrenoreceptor alfa 1 A/B selectivos.
Ejemplo I-2
Ensayo de unión (adrenoreceptor alfa1) de la [^{3}H]prazosina
Los adrenorreceptores Alfa1A, alfa1B, y alfa1D transfectados en células CHO-K1, preparados usando los métodos descritos por Chang et al., FEBS Lett. 1998, 422:279-283, se hicieron crecer a confluencia en matraces de cultivo del tejido T-162 en medio de cultivo F-12 de Ham suplementado con suero bovino fetal 10%, geneticina (150 \mug/mL) y estreptomicina/penicilina (30 \mug/mL/30 \mug/mL) a 37ºC en 7% CO_{2}. Las células se cultivaron por incubación con la solución tampón de fosfatos (PBS) conteniendo 30 \muM de EDTA durante 5-10 min a 37ºC. Las células sedimentaron por centrifugación a 500 x g durante 5min, y las células sedimentadas se homogeneizaron (homogeneizador Polytron) en 10 vols (p/v) de 50 mM Tris, 1 mM EDTA, (tampón de homogenización, pH 7,4 a 4ºC). El homogenado se centrifugó a 45.000 x g durante 20 min. La pella se resuspendió en el tampón de homogeneización y se rehomogenizaron. El homogenado resultante se centrifugó a 45.000 x g durante 20 min. La pella se resuspendió en 50 mM de tampón Tris (pH 7,4 a 4ºC), se dispuso en alicuotas, se congeló, y se conservó a -80ºC para un uso posterior.
Las membranas se descongelaron a TA y se diluyeron en el tampón del ensayo (50 mM tampón Tris a pH 4) a 37ºC y se homogenizó usando el desestabilizador de tejidos Polytron. Las membranas se incubaron con el radioligando ([^{3}H]prazosina, NEN, 0,1 - 0,5 nM) y el compuesto del ensayo a 37ºC durante 30 min. Las membranas entonces se filtraron sobre placas unifiltro GF/B tratadas con polietilenoimina usando un cultivador Packard Filtermate y se lavó con agua helada 50 mM Tris-HCl, 1 mM tampón EDTA (3 lavados x 3 segundos). Se añadió la mezcla de centelleo a las placas del filtro y el radioligando unido se determinó por espectrofotometría de centelleo líquida.
Para cada experimento, la unión total (en ausencia de cualquier compuesto del ensayo o referencia) y la unión no específica (10 \muM fentolamina) se determinaron. Para cada muestra ensayada, la concentración que producía el 50% de inhibición de la unión (CI_{50}) y el pendiente de Hill (n_{H}) se determinó usando técnicas de ajustes de rectas no lineares iterativos con Kaleidagraph (Software Synergy) u otro software apropiado. Si el radioligando K_{D} era conocido, la constante de disociación de inhibición (K_{I}) de cada ligando se determinó de acuerdo con el método Cheng y Prusoff (Cheng, Y-C. and Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108).
Procediendo como en el Ejemplo I-2, los compuestos de Fórmula I se ensayaron y se encontró que eran selectivos de antagonistas del adrenoreceptor alfa 1 A/B.
Ejemplo I-3
El ensayo de Presión sanguínea e intrauretral in vivo en perros
A continuación se describe un ensayo in vivo para medir el efecto relativo de los compuestos del ensayo en la inducción de la estimulación del nervio hipogástrico aumentando la presión intrauretral y la inducción por fenilefrina aumenta en la presión sanguínea diastólica en perros anestesiados.
Los perros Mongrel macho (10 a 20 kg) se alimentaron durante 12 a 18 horas y se anestesiaron con fenobarbital sódico (36 mg/kg, i.v.). Se insertó un tubo endotraqueal y después los pulmones se ventilaron mecánicamente con aire ambiente. La vena femoral derecha se aisló y se encanuló con dos cánulas de polietileno, una para la administración de una infusión continua de fenobarbital sódico (5 a 10 mg/kg/hr) y la otra para la administración de un bolus de las sustancias a ensayar. La arteria femoral derecha se aisló y se encanuló a la aorta abdominal con una cánula de polietileno llena de fluido unida a un transductor de presión externa para monitorizar la presión aórtica diastólica (DAP). La vejiga se expuso vía una incisión abdominal en la línea media ventral y se vació de orina a través de una aguja del calibre 22. La vejiga se encanuló a través de una incisión con un cuchillo con un catéter globo lleno de agua unido a un transductor de presión externa para monitorizar la presión intrauretral prostática (IUP). El nervio hipogástrico derecho (HGN) se aisló cuidadosamente y se unió a un electrodo de Dastre para la estimulación nerviosa.
La preparación se permitió estabilizar durante al menos 20-30 minutos y debe haber tenido una IUP basal estable durante no menos de 15 minutos antes de empezar el protocolo del ensayo. El HGN se estimuló (20-50 V, 10 Hz, 10 msec pulse train durante 10 segundos) para inducir un aumento medible en IUP y entonces se administró fenilefrina (PE) mediante inyección en bolus (6 \mug/kg, i.v.) para inducir un aumento medible en DAP. La estimulación de HGN y la inyección en bolus PE se repitieron cada 5 minutos hasta que se obtuvieron tres aumentos reproducibles consecutivos en IUP y DAP. Se administró el compuesto del ensayo y 10 minutos después la estimulación de HGN y la inyección en bolus de PE se repitieron. El compuesto del ensayo se administró aproximadamente cada 20 minutos, aumentando la dosis hasta obtener una inhibición máxima o casi máxima de los aumentos de IUP y DAP.
Procediendo como en el Ejemplo I-3, los compuestos de la Fórmula I se ensayaron y se encontró que inhibían selectivamente los aumentos inducidos por la estimulación de HGN en IUP. En contraposición, la prazosina inhibió los aumentos en IUP y DAP de un modo similar.
Compuestos de fórmula I son activos en los ensayos anteriores. Para algunos compuestos de los ejemplos la siguiente tabla muestra sus datos correspondientes.
113

Claims (6)

1. Un compuesto de la Fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
Z
es -C(=O)- ó -S(=O)_{2}-;
R y R' son alquilo inferior;
R^{5}
se selecciona de halógeno, ciano, hidroxilo, fenilo opcionalmente sustituido, -R^{6}, y -OR^{6};
R^{6}
es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, benciloxi-alcoxilo opcionalmente sustituido, fenoxilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, o cicloalquiloxilo; y
Q
es un anillo heterocíclico biciclico o monociclico seleccionado de (S), (T), (U), y (V):
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
B
es un anillo heteroarilo o arilo fusionado opcionalmente sustituido;
R^{7}
está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de piperidinilo o piperazinilo y en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino y alquilamino; o alternativamente, en donde Q es anillo (T), dos grupos R^{7} unidos a diferentes átomos de carbono se pueden coger juntos para formar un puente carbono-carbono de uno o dos átomos de carbono como cabeza de puente;
R^{8}
es -K-R^{14};
R^{9} y R^{10} se (i) seleccionan independientemente de -L-R^{15}, o alternativamente, (ii) R^{9} y R^{10} se cogen juntos para formar un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido;
K y L se seleccionan independientemente de un enlace, C_{1-4}alquileno opcionalmente sustituido, -M_{1}-O-M_{2}-, -M_{1}-C(=O)-M_{2}-, -M_{1}-C(O)_{2}-M_{2}-, -M_{1}-C(=O)NR^{16}-M_{2}-, y -M_{1}-NR^{16}-M_{2}-, en donde M_{1} y M_{2} se seleccionan de un enlace y C_{1-4}-alquileno opcionalmente sustituido;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo, proporcionando que si K ó L es un enlace o -NR^{16}-, entonces R^{14} y R^{15} no se seleccionan de fenilo, piridilo, o pirimidinilo con un sustituyente en para que es CO_{2}R^{22}, en donde R^{22} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arailalquilo, guanidinilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y arilalquiloxilo;
R^{16}
se selecciona de hidrógeno y alquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
n es 0 ó 1;
\quad
p es 0, 1 ó 2; y
\quad
q es 0 ó 1; o
un isómero o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o pro-fármaco del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
2-[4-(1H-imidazol-2-il)-piperazin-1-il]-5,6,7-trimetoxi-1H-quinazolin-4-ona;
2-[4-(2-imidazol-1-il-etil)-piperidin-1-il]-6,7-dimetoxi-5-metil-1H-quinazolin-4-ona;
4-(4-fluoro-fenil)-9-(5,6,7-trimetoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-
ona; y
N-[2-(6,7-dimetoxi-5-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilmetil]-N-metil-
2-metilamino-acetamida.
3. El compuesto de la reivindicación 1 para usarlo como sustancia terapéutica activa.
4. Una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar una enfermedad en un paciente modulado vía un adrenoceptor alfa-1 A/B.
6. El uso de la reivindicación 5 en donde la enfermedad se selecciona de trastornos y síntomas del tracto urinario, disfunción sexual, hipertrofia prostática benigna, y dolor.
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