ES2290975T3 - Uso de agonistas conocidos del receptor central de canabinoides cb1. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION HACE REFERENCIA A LA UTILIZACION DE AGONISTAS CONOCIDOS DEL RECEPTOR CENTRAL CANNABINOIDE CB1 EN LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, ESPECIALMENTE EN EL TRATAMIENTO DE LA APOPLEJIA CEREBRAL Y DE TRAUMATISMOS CRANEOENCEFALICOS.
Description
Uso de agonistas conocidos del receptor central
de canabinoides CB1.
La presente invención se refiere al uso de
agonistas conocidos del receptor central de canabinoides CB1 para
la profilaxis y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en
especial para el tratamiento de la apoplejía cerebral y trauma
craneoencefálico.
El
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{9}-THC) y en pequeña medida también el
\Delta^{8}-THC son los componentes
biológicamente activos en los extractos de la planta Cannabis
sativa (marihuana, hachís) y son responsables de los efectos
sobre el sistema nervioso central (SNC) humano. Aplicaciones
terapéuticas potenciales históricas y contemporáneas de preparados
de canabis comprenden entre otras la analgesia, emesis, anorexia,
glaucoma y trastornos del movimiento.
Hasta ahora se han identificado dos subtipos de
receptores de canabinoides y una variante de ayuste. El receptor
CB1 (Nature 1990, 346, 561) y una variante de ayuste CB1a (J.
Biol. Chem. 1995, 270, 3726) están localizados
predominantemente en el sistema nervioso central. El receptor CB2 se
ha encontrado predominantemente en tejidos periféricos, en especial
en leucocitos, bazo y macrófagos (Eur. J. Biochem. 1995, 232,
54).
Los receptores CB1 y CB2 poseen siete regiones
transmembrana y pertenecen a la familia de los receptores de la
proteína G. Ambos receptores están acoplados negativamente vía la
proteína G_{i}/G_{o} a la adenilatociclasa y tal vez acoplados
negativamente a la liberación presináptica de glutamato (cf. J.
Neurosci. 1996, 16, 4322). Los receptores CB1 están además
acoplados positivamente con los canales de potasio así como
acoplados negativamente con los canales de calcio de tipo N y
Q.
Además es conocido que los agonistas de receptor
CB1 de canabinoides se dividen en 4 clases, los canabinoides
clásicos y no clásicos, los aminoalquilindoles y los eicosanoides
[cf. Pharmacol. Rev. 1986, 38, 75; Eur. Med. Chem. 1996,
3, 101; Cannabinoid Receptors, R. Pertwee (ed.), Academic
Press, San Diego, 1995; J. Med. Chem. 1976, 19, 445; J. Med.
Chem. 1976, 19, 454; J. Med. Chem. 1976, 19, 461; WO
95/33429, DE 2416491; J. Med. Chem. 1996, 36, 3875; US
4371720; Curr. Med. Chem. 1996, 3, 101; Curr. Pharm. Design
1995, 1, 343; Tetrahedr. Lett. 1994, 50, 2671; Life
Sci. 1995, 56, 2007; Johnson. M.R., Melvin, L.S. en
``Cannabinoids as Therapeutic Agents; Mechoulam R., ed.; CRC Press,
Boca Raton F1 1986, pp. 121-145; J. Med. Chem. 1984,
7, 67; Pharmacol. Rev. 1986, 38, 1; Exp. Opin.
Invest. Drugs 1996, 5, 1245; Pharmacol. Rev. 1986, 38,
151; Drug Design and Discovery 1995, 13, 155; J. Pharm. Exp.
Ther. 1993, 265, 218; US 4391827; J. Med. Chem. 1995,
38, 3094; Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1996, 17; J.
Med. Chem. 1992, 35, 124; J. Med. Chem. 1991, 34,
1099; Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1994, 563; Bioorg. Med.
Chem. Lett. 5, 1995, 381; US 5112820; Tetrahedr. Lett.
1995, 1401; J. Med. Chem. 1996, 39, 4515; Drugs of
Today 32, 1996, 275; J. Med. Chem. 1996, 39, 471; J.
Med. Chem. 1994, 37, 1889; Mol. Pharmacol. 46, 516,
1994; Biochem. Pharmacol. 1995, 50, 83; J. Med. Chem. 1993,
36, 3032; Biochem. Pharmacol. 1994, 48, 1537; J.
Biol. Chem. 1994, 269, 22397; Proc. Natl. Acad. Sci 1993, 90,
7656; J. Prostagl. Leukotr. Essen. Fatty Acids 1995, 52, 83;
Science 1992, 258, 1946; Life Sci 1995, 56, 2041; FEBS
Lett. 1994, 350, 240; Showalter V.M.; J. Pharmacol. Exp.
Therap. 1996, 989; Pharm. Res. 13, 1996, 62; J. Med. Chem.
1997, 40, 659].
Además es conocido que la apoplejía cerebral es
una consecuencia de un súbito trastorno de la circulación de una
zona cerebral humana con subsiguientes déficits funcionales con
correspondientes síntomas neurológicos y/o psíquicos: Las causas de
la apoplejía cerebral pueden encontrarse en hemorragias cerebrales
(p.ej. tras un desgarro vascular por hipertonía, arteriosclerosis y
aneurisma apoplético) e isquemias (p.ej. por una crisis de caida de
presión sanguínea o embolia). Los déficits funcionales en el cerebro
conducen a una degeneración o necrosis de las células cerebrales
(cf. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1,
155; Chem. Eng. News 1996 (Mayo 13), 41; Trends Pharmacol. Sci.
1996, 17, 227). Por trauma craneoencefálico se entiende
lesiones craneales abiertas y cerradas con afectación cerebral [cf.
Schweiz. med. Wschr. 1993, 123, 449].
Tras una oclusión vascular cerebral solo se
destruye una parte del volumen hístico como consecuencia directa de
la circulación reducida y del suministro de oxígeno reducido
asociado con ello [cf. Neurology 1996, 47, 884]. Esta zona
de tejido designada como núcleo del infarto solo puede preservarse
de la necrosis por la inmediata recanalización de la oclusión
vascular, p.ej. por trombólisis local, y una terapia es accesible
por consiguiente solo limitadamente. La zona marginal, al menos
igualmente grande, exterior a ese volumen, que también se denomina
penumbra, ajusta ciertamente de forma igualmente inmediata tras el
comienzo de la oclusión vascular su función, se aprovisiona de
oxígeno, al principio todavía suficientemente, por suministro
colateral, y solo tras algunas horas o incluso solo tras días se
daña irreversiblemente. Como la muerte celular no comienza en esta
zona inmediatamente, se abre una oportunidad terapéutica para
bloquear el desarrollo de la enfermedad tanto tras ataque
apoplético como también la evolución inapropiada tras trauma.
Los numerosos planteamientos terapéuticos para
la reducción del volumen de infarto comprenden por ejemplo el
bloqueo de receptores del glutamato o de la liberación de glutamato,
aceptores de radicales, substancias antiinflamatorias, substancias
para el bloqueo de canales del calcio o sodio dependientes de
estrés, agonistas de GABA [cf. Trends Pharmacol. Sci. 17,
1996, 227].
La inhibición de la neurotransmisión
glutamatérgica o inhibición de la liberación de glutamato puede
conseguirse mediante mútiples substancias de distinta acción
farmacológica y mecanismos de acción consiguientemente distintos
[ligandos de receptor de GABA (Neurosci. Lett 1990, 118, 99,
Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 60), aluminio (Neurotoxicol. 1992,
13, 413), etanol (Eur. J. Pharmacol. 1992, 219, 469),
barbituratos, por ejemplo tiopental (Br. J. Pharmacol. 1996,
119, 1498), receptores A1 de adenosina (Neurosci. Lett. 1996,
220, 163), \alpha_{2}-agonistas
(Anesthesiol. 1996, 85, 551), agonistas de receptores de
canabinoides (J. Neurosci. 1996, 16, 4322).
Para el ácido kinurénico (Brain Res. 1992,
592, 333) y la teofilina (Brain Res 1991, 565, 353) se
ha indicado que estas substancias, aunque inhiben claramente la
liberación del glutamato in vitro, no tienen ninguna
actividad neuroprotectora in vivo.
En contraposición a la especulación de Shen y
col. (J. Neurosci. 1996, 16, 4322) el agonista de receptor de
canabinoides HU210, el enantiómero (-) del HU-211
inactivo en el receptor de canabinoides, no es neuroprotector en un
modelo de trauma craneoencefálico (J. Neurotrauma 1993, 10,
109).
Se ha encontrado ahora que los agonistas de
receptor CB1 de canabinoides conocidos anteriormente citados son
sorprendentemente adecuados para la profilaxis y tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, en especial de apoplejía cerebral
y trauma craneoencefálico.
Preferiblemente se utilizan [A] agonistas
conocidos del receptor central de canabinoides CB1 de fórmula
general (I)
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
A y D son iguales o distintos y en
función de la posición de un enlace sencillo o doble representan un
átomo de C o el grupo
CH,
- E
- en función de la posición de un enlace sencillo o doble representa el grupo CH o CH_{2} o un átomo de azufre,
G, L y M son iguales o distintos y
en función de la posición de un enlace sencillo o doble representan
un resto de fórmula -CR^{5}, -CR^{6}R^{7} o
NR^{8},
- \quad
- en las que
- \quad
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y
- \quad
- significan hidrógeno, hidroxi, formilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o
- \quad
- significan alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está substituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- o
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan conjuntamente un resto de fórmula =O,
- a
- representa un número 0 ó 1,
- R^{1}
- representa hidrógeno o hidroxi, o
- \quad
- representa alquilo C_{1}-C_{11}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o aciloxi C_{1}-C_{4}, que dado el caso están substituidos con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o con un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{9} y R^{10} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- o
- \quad
- R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que dado el caso puede contener aún otro heteroátomo de la serie de S y O o un resto de fórmula -NR^{11},
- \quad
- en la que
- R^{11}
- significa hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}, que dado el caso están substituidos con fenilo, halógeno, hidroxi, azido, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o con un grupo de fórmula -NR^{12}R^{13},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{9} y R^{10},
R^{3} y R^{4} son iguales o
distintos
y
- \quad
- representan hidrógeno o representan alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está substituido con hidroxi,
o
R^{3} y R^{4} representan
conjuntamente un resto de fórmula
H_{2}C=,
- T
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6},
y
- V
- representa hidroxi,
o
T y V conjuntamente, con cierre de
anillo,
- \quad
- representan un átomo de oxígeno o un resto de fórmula -NR^{14},
- \quad
- en la que
- R^{14}
- significa hidrógeno o metilo
a excepción de compuestos de la siguiente
configuración
[B] canabinoides no clásicos de fórmula general
(Ia)
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1'} y R^{2'} son iguales y
distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{1}
y
R^{2},
R^{15} y R^{16} son iguales y
distintos
y
- \quad
- representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} que dado el caso está substituido con hidroxi,
o
R^{15} y R^{16} conjuntamente
con inclusión del enlace C-C forman un anillo de
fenilo o un anillo carbocíclico de 3 a 7 eslabones, estando
substituidos los sistemas cíclicos dado el caso con alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} o con alquilo
C_{1}-C_{8}, que a su vez puede estar
substituido con
hidroxi,
- R^{17}
- representa hidrógeno,
o
R^{16} y R^{17} forman
conjuntamente un heterociclo de 6 eslabones, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que puede contener un heteroátomo de la serie
de S y O o un resto de fórmula
-NR^{18},
- \quad
- en la que
- R^{18}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- y estando los sistemas cíclicos dado el caso substituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta, también geminalmente, con alquilo C_{1}-C_{8}, que a su vez puede estar substituido con hidroxi,
[C] de los aminoalquilindoles de fórmulas
generales (Ib) y (Ic)
en las
que
R^{19} y R^{19'} son iguales o
distintos
y
- \quad
- representan arilo C_{6}-C_{10} o un heterociclo de 5 a 7 eslabones saturado o insaturado con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, que dado el caso están substituidos con uno o varios substituyentes iguales o distintos que están seleccionados del grupo constituido por: nitro, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, carboxilo o con acilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6}, que a su vez puede estar substituido con hidroxi,
- R^{20}
- representa hidrógeno o metilo,
R^{21} y R^{22} son iguales o
distintos
y
- \quad
- representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{21} y R^{22} junto con el
átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 5 a 7 eslabones saturado
o parcialmente saturado, que dado el caso puede contener otro átomo
de oxígeno o azufre o un resto de fórmula
-NR^{28},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{28} tiene el significado anteriormente indicado de R^{8} y es igual o distinto a este,
- R^{23}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8},
- R^{24}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- R^{25}
- representa hidrógeno, fenilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está substituido con un grupo de fórmula -NR^{29}R^{30},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{29} y R^{30} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{9} y R^{10},
R^{26} y R^{27} representan
hidrógeno,
o
- \quad
- conjuntamente con inclusión del doble enlace forman un anillo de fenilo,
[D] compuestos de fórmula general (Id)
en la
que
- R^{31}
- tiene el significado anteriormente indicado de R^{19} y es igual o distinto a este,
- R^{32}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{33} y R^{34} tienen el
significado anteriormente indicado de R^{21} y R^{22} y son
iguales o distintos a
estos,
y [E] eicosanoides de fórmula general (Ie)
en la
que
Y e Y^{'} representan
hidrógeno,
o
Y e Y^{'} representan
conjuntamente un resto de fórmula =O o
=S,
- R^{35}
- representa alquenilo C_{16}-C_{30} con al menos tres dobles enlaces,
- R^{36}
- representa trifluorometilo o un grupo de fórmula -OR^{37} o -NR^{38}R^{39},
- \quad
- en las que
- R^{37}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, que dado el caso está substituido con uno o varios substituyentes iguales o distintos que están seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, halógeno, trifluorometilo, arilo C_{6}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{38} y R^{39} tienen el
significado anteriormente indicado de R^{37} y son iguales o
distintos a
este,
\hskip0.87cm o
R^{38} y R^{39} junto con el
átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7
eslabones, que dado el caso puede contener otro heteroátomo de la
serie de S y O o un grupo de fórmula
-NR^{40},
- \quad
- en la que
- R^{40}
- tiene el significado anteriormente indicado de R^{8} y es igual o distinto a este,
y sus sales y formas isómeras,
en el combate de enfermedades
neurodegenerativas, en especial apoplejía cerebral y trauma
craneoencefálico.
Los compuestos utilizados conforme a la
invención pueden estar presentes también en forma de sus sales. En
general son aquí de mencionar sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
En el marco de la presente invención se
prefieren sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente
inocuas de los compuestos conforme a la invención pueden ser sales
de las substancias conforme a la invención con ácidos minerales,
ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente
preferidas p.ej. sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico. Son muy especialmente preferidas las
sales anteriormente mencionadas que se forman a través de la función
amino.
Igualmente pueden ser sales fisiológicamente
inocuas sales de metales o de amonio de los compuestos conforme a
la invención. Son especialmente preferidas, p.ej., las sales de
sodio, potasio, magnesio o calcio así como las sales de amonio,
derivadas del amoniaco, o de aminas orgánicas como por ejemplo
etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina,
etilendiamina o 2-feniletilamina.
En el marco de la presente invención los
substituyentes tienen en general el siguiente significado:
Alquilo C_{1}-C_{11},
C_{1}-C_{10}, C_{1}-C_{8},
C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{4} y
C_{1}-C_{3} representan en general en
función de los substituyentes anteriormente citados un resto de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 1 hasta 11 átomos de
carbono. A modo de ejemplo son de mencionar metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo.
Alquenilo C_{16}-C_{30} y
C_{2}-C_{6} representan en general en
función de los substituyentes anteriormente citados un resto de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 2 hasta 30 átomos de
carbono y con uno o varios, preferiblemente con uno, dos o tres
enlaces dobles. A modo de ejemplo son de mencionar alilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo,
hexenilo, isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo e
isooctenilo.
Alquinilo C_{2}-C_{6}
representa en general un resto de hidrocarburo de cadena lineal o
ramificado de 2 a 6 átomos de carbono y con uno o varios,
preferiblemente con uno o dos enlaces triples. Es preferido el
resto alquilo inferior con 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono y
un enlace triple. Es especialmente preferido un resto alquenilo con
2 a 4 átomos de carbono y un enlace triple. A modo de ejemplo son de
mencionar acetileno, 2-butino,
2-pentino y 2-hexino.
Cicloalquilo representa en general un
resto de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Es
preferido el anillo de ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano. A
modo de ejemplo son de mencionar ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo.
Arilo representa en general un resto
aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Son restos arilo preferidos
fenilo y naftilo.
Alcoxi C_{1}-C_{10},
C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{4} representan en general en
función de los substituyentes anteriormente citados un resto de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 1 hasta 10 átomos de
carbono unido a través de un átomo de oxígeno. A modo de ejemplo
son de mencionar metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi,
isoheptoxi, octoxi o isooctoxi.
Acilo C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{5} representan en general alquilo
inferior de cadena lineal o ramificado de 1 hasta 6 átomos de
carbono unido a través de un grupo carbonilo. A modo de ejemplo son
de mencionar acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{4} pueden representarse por ejemplo
mediante la fórmula
Alquilo representa aquí un resto de hidrocarburo
de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono.
A modo de ejemplo son de mencionar los siguientes restos
alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo.
Halógeno representa en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo.
Alquiltio C_{1}-C_{6}
representa en general un resto de hidrocarburo de cadena lineal o
ramificado de 1 a 6 átomos de carbono unido a través de un átomo de
azufre. A modo de ejemplo son de mencionar metiltio, etiltio y
propiltio.
Aciloxi C_{1}-C_{4}
puede representarse por ejemplo mediante la fórmula
Alquilo representa aquí un resto de hidrocarburo
de cadena lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de
ejemplo son de mencionar los siguientes restos aciloxi:
metilcarboniloxi, etilcarboniloxi y propilcarboniloxi.
\global\parskip0.940000\baselineskip
Heterociclo saturado, parcialmente saturado e
insaturado representa en general en el marco de la invención un
heterociclo de 5 a 7 eslabones, preferiblemente de 5 a 6 eslabones,
que puede contener hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O.
A modo de ejemplo son de mencionar: piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirimidilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidinilo.
Los compuestos conforme a la invención pueden
existir en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su
imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y
su imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto
a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas
respectivas. Estas mezclas de los enantiómeros y diastereómeros
pueden separarse de modo conocido en los componentes estereoisómeros
unitarios.
Preferiblemente se utilizan compuestos conforme
a la invención de fórmula general (I),
en los que en los compuestos de fórmula general
(I)
A, D, E, G, a, L, M, T y V tienen el significado
anteriormente indicado,
- R^{1}
- representa hidroxi o el resto de fórmula -O-CO-CH_{3}, o -O-CO-(CH_{3})-N(C_{2}H_{5})_{2},
R^{3} y R^{4} conjuntamente representan el
resto =CH_{2}
o
R^{3} y R^{4} representan hidrógeno, metilo
o el resto (CH_{2})_{3}-OH,
en los que en los compuestos de fórmula general
(Ia)
R^{2'} y R^{17} tienen el significado
anteriormente indicado,
- R^{1'}
- representa hidroxi,
R^{15} y R^{16} representan hidrógeno, o
conjuntamente con inclusión del enlace
C-C forman un anillo de fenilo substituido con
piridilo o CH-OH,
en los que en los compuestos de fórmula general
(Ib)
- R^{19}
- representa naftilo,
- R^{20}
- representa metilo,
- R^{23}
- representa hidrógeno,
y
R^{21} y R^{22} junto con el átomo de
nitrógeno forman un anillo de morfolina,
en los que en los compuestos de fórmula general
(Ic)
- R^{19'}
- representa naftilo substituido con metoxi,
- R^{24}
- representa hidrógeno
- R^{25}
- representa fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o
- \quad
- el resto
9
R^{26} y R^{27} representan hidrógeno o
fenilo,
en los que en los compuestos de fórmula general
(Id)
- R^{31}
- representa naftilo que dado el caso está substituido con metoxi,
- R^{32}
- representa hidrógeno o metilo,
R^{33} y R^{34} junto con el átomo de
nitrógeno representan morfolina,
en los que en los compuestos de fórmula general
(Ie)
Y e Y' representan hidrógeno o conjuntamente el
resto =O,
- R^{35}
- representa alquenilo C_{16}-C_{21},
y
- R^{36}
- representa trifluorometilo o el resto de fórmula -NR^{38}R^{39},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{38} y R^{39} son iguales o distintos y
- \quad
- significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, que dado el caso está substituido con flúor o hidroxi,
y sus sales y formas isómeras,
en el combate de enfermedades
neurodegenerativas, en especial apoplejía cerebral y trauma
craneoencefálico.
Con muy especial preferencia se utilizan los
siguientes compuestos:
para la profilaxis y el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas, en especial para el tratamiento
de la apoplejía cerebral y trauma
craneoencefálico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos conocidos anteriormente
mencionados pueden prepararse por métodos habituales [cf. las citas
bibliográficas anteriormente mencionadas].
Son agonistas del receptor de canabinoides CB1
en el sentido de la invención compuestos que en el siguiente ensayo
de gen reportero de CB1-luciferasa descrito a
continuación presentan un valor de CI_{50} inferior a 10^{-5}
M.
Se aisló ARN completo de cerebro de ratas (el
tejido se retiró de animales recién sacrificados y se congeló
súbitamente en nitrógeno líquido) por extracción ácida con
tiocianato de guanidinio/fenol/cloroformo (J. Biol. Chem. 1979, 18,
5294) y se transformó mediante transcriptasa inversa y cebadores
aleatorios (respectivamente de Invitrogen) en ADNc. La reacción en
cadena con polimerasa (PCR, condiciones: 4 min 94ºC, 1x; 1 min 94ºC;
2 min 53ºC; 1 min 72ºC, 50 ciclos; 1 min 94ºC, 2 min 53ºC; 4 min
72ºC, 1x) se llevó a cabo en un termociclador Perkin Elmer con la
enzima Taq polimerasa (Perkin Elmer); los cebadores
oligonucleotídicos utilizados (bases 99 a 122: 5'\rightarrow3',
"down"; 1556-1575: 3'\leftarrow5', "up")
se derivaron de la secuencia publicada del receptor de canabinoides
de ratas (Nature 1990, 346, 561) y se sintetizaron en un
sintetizador de ADN, modelo 1380 de la fa. Applied Biosystems. Una
parte de la reacción PCR se separó en un gel de agarosa al 1% en
tampón TBE 1x y a continuación se tiñó con bromuro de etidio,
siendo visible solo una banda con la longitud esperada
(aproximadamente 1,5 kb). Este producto de PCR se subclonó en el
vector de clonación TA (Invitrogen) y se determinó la secuencia de
nucleótidos del inserto con T7ADN polimerasa (Sequenase,
USA/Amersham) mediante la reacción de terminación de cadena del
didesoxinucleótido. El inserto posee una longitud de 1477 pares de
bases y contiene una fase de lectura abierta de 1419 pares de bases
que corresponde a una proteína de 473 aminoácidos. El número de
pares de bases, la posición de la fase de lectura abierta y el
número de aminoácidos coinciden con la secuencia publicada. Se
llevaron a cabo análisis por ordenador con ayuda del soporte lógico
GCG Software Suite (Genetic Computer Group). El inserto de ADNc se
subclonó tras digestión parcial con HindIII y NotI (Biolabs) en el
vector de expresión pRc/CMV (Invitrogen). Esta construcción
(plásmido CMV-RH) se utilizó para experimentos de
transfección.
Se cultivaron células CHOluc9 en 50% de medio
Eagle modificado por Dulbecco/50% de F-12 (DMEM/F12)
que contenía 10% de suero bovino fetal (FCS). Las transfecciones se
aplicaron en placas de 6 pocillos. Se añadieron 7,5 \mug de ADN
de plásmido CMV-RH purificado con Qiagen por
10^{5} células con el sistema de transfección DOTAP conforme al
protocolo de ensayo del fabricante (Boehringer Mannheim). Las
células transfectadas se seleccionaron con 1 mg/ml de G418 y se
obtuvieron clones individuales por dilución limitante en placas de
96 pocillos. Las líneas celulares que expresaban el receptor de
canabinoides se identificaron tras incubación con el agonista de
receptor de canabinoides
WIN-55,212-2 en presencia de
forskolina en la inhibición de la expresión del gen reportero. Se
caracterizaron adicionalmente varias líneas transfectadas de modo
estable y subclonadas mediante RT-PCR como se ha
descrito en 1.
El ensayo de luciferasa se optimizó con el
objetivo de mayor sensibilidad y reproducibilidad, menor varianza y
buena adecuación para la realización en el sistema robotizado por
variación de varios parámetros de ensayo, como p.ej. densidad
celular, duración de la fase de cultivo y de la incubación de
ensayo, concentración de forskolina, composición del medio. Para la
caracterización farmacológica de las células y para el rastreo de
substancias asistido robóticamente se utilizó el siguiente protocolo
de ensayo: Los cultivos madre se cultivaron en 50% de medio Eagle
modificado por Dulbecco/50% de F-12 (DMEM/F12) con
10% de suero bovino fetal (FCS) a 37ºC bajo 10% de CO_{2} y se
dividieron respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron
cultivos de ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96
pocillos y se cultivaron durante 70 horas a 37ºC. Entonces se
lavaron los cultivos cuidadosamente con solución salina tamponada
con fosfato y se reconstituyeron con medio
Ultra-CHO exento de suero
(Bio-Whittaker). Las substancias disueltas en DMSO
se diluyeron 1 x en medio y se pipetearon a los cultivos de ensayo
(máxima concentración final de DMSO en la mezcla de ensayo: 0,5%).
Después de 20 minutos se añadió forskolina y a continuación se
incubaron los cultivos durante 3 horas en el incubador a 37ºC.
Después de esto se retiraron los sobrenadantes y se lisaron las
células adicionando 25 \mul de agente de lisis (trifosfato 25 mM,
pH 7,8 con DTT 2 mM, 10% de glicerina, 3% de TritonX100).
Inmediatamente después se añadió solución substrato de luciferasa
(ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM,
MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se
midió la actividad de luciferasa con un sistema de cámara
Hamamatzu.
Para la inactivación de proteínas G_{i} se
trataron los cultivos de ensayo antes del ensayo durante 16 horas
con 5 ng/ml (conc. final) de toxina de pertussis.
Los valores de CI_{50} se calcularon con el
programa GraphPadPrism (ecuación de Hill, en particular:
one-site competition).
Se preparó proteína de membrana conforme a
métodos estándar a partir de distintos tejidos o de células. Se
pipeteó poniendo juntos tampón, ligando marcado y DMSO o substancia
de ensayo, a continuación se añadieron 100 \mug de proteína, se
mezcló bien la mezcla y se incubó durante 60 min a 30ºC en baño de
agua. Tras el transcurso del tiempo de incubación la reacción se
detuvo por adición de tampón de incubación enfriado con hielo en
cada tubito. Tras filtrar se lavó después con 3/4 ml de tampón de
incubación. El filtró se transfirió a miniviales, la radiactividad
se determinó en un contador de centelleo de líquido.
Tras decapitar una rata se abrió el cráneo, se
extrajo el cerebro y se cortó a lo largo del surco central. El
hipocampo se dejó exento, se separó del tejido residual, se cortó en
secciones de 350 \mum de grosor y se incubó durante 60 min en
recipientes-tamiz a 37ºC. Después de valor basal y
una 1ª estimulación con KCl 75 mM (S1) las secciones se incubaron
con substancia de ensayo y entonces se repitió la estimulación con
KCl y substancia de ensayo (S2). Se determinó entonces la
concentración de glutamato de las muestras a estudiar mediante una
reacción enzimática (GLDH) y medición fluorométrica de NADH. Con
ayuda de una curva patrón se determinó el contenido de glutamato de
la muestra, y conociendo el contenido de proteína pudo calcularse el
contenido de glutamato/mg de proteína. Se comparó la relación
S2/S1, los inhibidores de la liberación de glutamato reducen esta
relación en función de la concentración.
Cinco minutos después de la determinación de la
temperatura corporal basal mediante sonda de temperatura esofágica
se administró la substancia de ensayo (i.v.). Un grupo de control
recibió, igualmente i.v., solo el disolvente de las substancias de
ensayo. La temperatura corporal se midió 7,5, 15, 30 y 60 minutos
después de la administración i.v. El tamaño de los grupos por dosis
ascendió a 5-7 animales (ratas).
Sesenta minutos antes de la administración de la
substancia de ensayo se administró intraperitonealmente el
antagonista específico de CB1 SR 141716A, al grupo de control
solo el disolvente (solutol/0,9% de NaCl). La temperatura corporal
basal se midió cinco minutos antes de la administración del SR
141716A mediante sonda de temperatura esofágica. El resto del
procedimiento correspondió al método del "ensayo de agonismo".
El tamaño de los grupos por dosis ascendió a 5-7
animales (ratas).
Bajo anestesia de isoflurano se dejó exenta
unilateralmente la arteria cerebral media y se ocluyó
irreversiblemente esta y sus ramas secundarias mediante
electrocoagulación. Como consecuencia de la intervención se produjo
un infarto cerebral. Durante la operación se mantuvo la temperatura
corporal del animal a 37ºC. Tras el cierre de la herida y la
atenuación de la narcosis se llevaron nuevamente los animales a su
jaula. La administración de substancia se realizó según distintos
esquemas temporales y a través de distintas vías de administración
(i.v., i.p.) tras la oclusión. Después de 7 días se determinó la
magnitud del infarto. Para ello se extrajo el cerebro, se procesó
histológicamente y con ayuda de un sistema de evaluación asistido
por ordenador se determinó el volumen del infarto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo anestesia se inyectó a los animales
unilateral y subduralmente sangre propia. Debajo del hematoma se
formó un infarto. La administración de substancia se realizó según
distintos esquemas temporales y a través de distintas vías de
administración (i.v., i.p.). La determinación de la magnitud del
infarto se realizó como en el modelo de la isquemia focal
permanente en rata (MCA-O).
A la presente invención pertenecen también
preparados farmacéuticos que además de coadyuvantes y vehículos
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados contienen uno o más
compuestos de fórmulas generales (I)-(Ie), o que están compuestos
por uno o más principios activos de fórmulas (I)-(Ie), así como
procedimientos para la elaboración de estos preparados.
Los principios activos de fórmulas (I)-(Ie)
deben estar presentes en estos preparados en una concentración de
0,1 a 99,5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 95% en peso.
Además de los principios activos de fórmulas
(I)-(Ie) los preparados farmacéuticos pueden contener también otros
principios activos farmacéuticos.
Los preparados farmacéuticos anteriormente
mencionados pueden elaborarse de modo habitual por procedimientos
conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o vehículos.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar
los principios activos de fórmulas (I)-(Ie) en cantidades totales
de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente
en cantidades totales de aproximadamente 1 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis,
para la consecución de los resultados deseados.
Sin embargo, dado el caso puede ser ventajoso
desviarse de las cantidades indicadas, y por supuesto en función
del tipo y del peso corporal del objeto a tratar, del comportamiento
individual frente al medicamento, del tipo y gravedad de la
enfermedad, del tipo de preparado y de la administración, así como
del momento o intervalo a los que se realice la administración.
Claims (10)
1. Uso de agonistas conocidos del receptor de
canabinoides CB1 para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en
especial de la apoplejía cerebral y trauma craneoencefálico.
2. Uso conforme a la reivindicación 1, en el que
el agonista conocido del receptor de canabinoides CB1 se utiliza
para la profilaxis y tratamiento de la apoplejía cerebral.
3. Uso conforme a la reivindicación 1, en el que
el agonista conocido del receptor de canabinoides CB1 se utiliza
para la profilaxis y tratamiento del trauma craneoencefálico.
4. Uso conforme a alguna de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el agonista del receptor de canabinoides CB1
presenta la fórmula general (I)
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
A y D son iguales o distintos y en
función de la posición de un enlace sencillo o doble representan un
átomo de C o el grupo
CH,
- E
- en función de la posición de un enlace sencillo o doble representa el grupo CH o CH_{2} o un átomo de azufre,
G, L y M son iguales o distintos y
en función de la posición de un enlace sencillo o doble representan
un resto de fórmula -CR^{5}, -CR^{6}R^{7} o
NR^{8},
- \quad
- en las que
- \quad
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y
- \quad
- significan hidrógeno, hidroxi, formilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o
- \quad
- significan alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está substituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- o
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan conjuntamente un resto de fórmula =O,
- a
- representa un número 0 ó 1,
- R^{1}
- representa hidrógeno o hidroxi, o representa alquilo C_{1}-C_{11}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o aciloxi C_{1}-C_{4}, que dado el caso están substituidos con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o con un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{9} y R^{10} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- o
- \quad
- R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que dado el caso puede contener aún otro heteroátomo de la serie de S y O o un resto de fórmula -NR^{11},
- \quad
- en la que
- R^{11}
- significa hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}, que dado el caso están substituidos con fenilo, halógeno, hidroxi, azido, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o con un grupo de fórmula -NR^{12}R^{13},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{9} y R^{10},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{3} y R^{4} son iguales o
distintos y representan hidrógeno o representan alquilo
C_{1}-C_{6}, que dado el caso está substituido
con
hidroxi,
o
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente un
resto de fórmula H_{2}C=,
- T
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6},
y
- V
- representa hidroxi,
o
T y V conjuntamente, con cierre de anillo,
representan un átomo de oxígeno o un resto de fórmula
-NR^{14},
- \quad
- en la que
- R^{14}
- significa hidrógeno o metilo
a excepción de compuestos de la siguiente
configuración
y sus sales y formas
isómeras.
5. Uso conforme a alguna de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el agonista del receptor de canabinoides CB1
presenta la fórmula general (Ia)
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1'} y R^{2'} son iguales y
distintos y tienen el significado indicado en la reivindicación 4 de
R^{1} y
R^{2},
R^{15} y R^{16} son iguales y
distintos y representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} que dado el caso está substituido
con
hidroxi,
o
R^{15} y R^{16} conjuntamente
con inclusión del enlace C-C forman un anillo de
fenilo o un anillo carbocíclico de 3 a 7 eslabones, estando
substituidos los sistemas cíclicos dado el caso con alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} o con alquilo
C_{1}-C_{8}, que a su vez puede estar
substituido con
hidroxi,
- R^{17}
- representa hidrógeno,
o
R^{16} y R^{17} forman
conjuntamente un heterociclo de 6 eslabones, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que puede contener un heteroátomo de la serie
de S y O o un resto de fórmula
-NR^{18},
- \quad
- en la que
- R^{18}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- y estando los sistemas cíclicos dado el caso substituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta, también geminalmente, con alquilo C_{1}-C_{8}, que a su vez puede estar substituido con hidroxi,
y sus sales y formas isómeras.
6. Uso conforme a alguna de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el agonista del receptor de canabinoides CB1 es un
aminoalquilindol de fórmula general (Ib) o (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R^{19} y R^{19'} son iguales o
distintos y representan arilo C_{6}-C_{10} o un
heterociclo de 5 a 7 eslabones saturado o insaturado con hasta 3
heteroátomos de la serie de S, N y/o O, que dado el caso están
substituidos con uno o varios substituyentes iguales o distintos que
están seleccionados del grupo constituido por: nitro, halógeno,
trifluorometilo, hidroxi, carboxilo o con acilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6}, que a su vez puede estar
substituido con
hidroxi,
- R^{20}
- representa hidrógeno o metilo,
R^{21} y R^{22} son iguales o
distintos y representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
o
R^{21} y R^{22} junto con el
átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 5 a 7 eslabones saturado
o parcialmente saturado, que dado el caso puede contener otro átomo
de oxígeno o azufre o un resto de fórmula
-NR^{28},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{28} tiene el significado anteriormente indicado de R^{8} y es igual o distinto a este,
- R^{23}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8},
- R^{24}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- R^{25}
- representa hidrógeno, fenilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquilo C_{1}-C_{6}, que dado el caso está substituido con un grupo de fórmula -NR^{29}R^{30},
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{29} y R^{30} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{9} y R^{10},
R^{26} y R^{27} representan
hidrógeno, o conjuntamente con inclusión del doble enlace forman un
anillo de
fenilo,
y sus sales y formas isómeras.
\newpage
7. Uso conforme a alguna de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el agonista del receptor de canabinoides CB1
presenta la fórmula general (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{31}
- tiene el significado anteriormente indicado de R^{19} y es igual o distinto a este,
- R^{32}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{33} y R^{34} tienen el
significado anteriormente indicado de R^{21} y R^{22} y son
iguales o distintos a
estos,
y sus sales y formas isómeras.
8. Uso conforme a alguna de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el agonista del receptor de canabinoides CB1 es un
eicosanoide de fórmula general (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Y e Y^{'} representan hidrógeno,
o
Y e Y^{'} representan conjuntamente un resto
de fórmula =O o =S,
- R^{35}
- representa alquenilo C_{16}-C_{30} con al menos tres dobles enlaces,
- R^{36}
- representa trifluorometilo o un grupo de fórmula -OR^{37} o -NR^{38}R^{39},
- \quad
- en las que
- R^{37}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, que dado el caso está substituido con uno o varios substituyentes iguales o distintos que están seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, halógeno, trifluorometilo, arilo C_{6}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{38} y R^{39} tienen el
significado anteriormente indicado de R^{37} y son iguales o
distintos a
este,
\hskip0.87cm o
R^{38} y R^{39} junto con el
átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7
eslabones, que dado el caso puede contener otro heteroátomo de la
serie de S y O o un grupo de fórmula
-NR^{40},
- \quad
- en la que
- R^{40}
- tiene el significado anteriormente indicado de R^{8} y es igual o distinto a este,
y sus sales y formas isómeras.
9. Uso conforme a alguna de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el agonista del receptor de canabinoides CB1 se
selecciona de compuestos de las fórmulas siguientes:
10. Uso conforme a la reivindicación 9, en el
que el agonista del receptor de canabinoides CB1 se selecciona de
compuestos de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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|---|---|---|---|---|
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| US7897598B2 (en) | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
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| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| FR2799124B1 (fr) | 1999-10-01 | 2004-08-13 | Sanofi Synthelabo | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| US8084467B2 (en) | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US6943266B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| DE60033834T2 (de) | 1999-10-18 | 2007-11-15 | The University Of Connecticut, Farmington | Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden |
| US7393842B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US7741365B2 (en) | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US6900236B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| EP1702617A1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-09-20 | The University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| WO2001028557A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| JP2004501145A (ja) | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ファーモス コーポレイション | 向精神作用をもたない新規なカンナビノイド |
| US7235584B2 (en) * | 2000-06-22 | 2007-06-26 | Pharmos Corporation | Non-psychotropic cannabinoids |
| US8449908B2 (en) | 2000-12-22 | 2013-05-28 | Alltranz, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol |
| JP2004532185A (ja) | 2001-01-26 | 2004-10-21 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規なカンナビミメティックリガンド |
| EP1363632B1 (en) | 2001-01-29 | 2010-08-25 | The University of Connecticut | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles |
| WO2003005960A2 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | University Of Connecticut | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids |
| CN1589269A (zh) | 2001-10-26 | 2005-03-02 | 康涅狄格大学 | 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体 |
| US20040171613A1 (en) * | 2001-12-27 | 2004-09-02 | Japan Tobacco Inc. | Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases |
| NZ535349A (en) * | 2002-03-08 | 2007-01-26 | Signal Pharm Inc | JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular |
| EP1509250B1 (en) | 2002-06-06 | 2008-05-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods compositions and articles of manufacture for modulating bone growth |
| NZ537685A (en) * | 2002-07-29 | 2007-06-29 | Hoffmann La Roche | Novel benzodioxoles |
| CA2496097A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | University Of Connecticut | Keto cannabinoids with therapeutic indications |
| CN1809552A (zh) * | 2003-05-20 | 2006-07-26 | 田纳西大学研究基金会 | 大麻素衍生物、其制备方法和用途 |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| CA2531020C (en) * | 2003-06-26 | 2014-03-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cannabinoid receptor modulator |
| MX2007007038A (es) * | 2004-12-09 | 2008-03-07 | Insys Therapeutics Inc | Formulacion de dronabinol en temperatura ambiente. |
| DE102005062098A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Merck Patent Gmbh | Oxaphenanthren-Derivate |
| AU2007256564A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Neurokey A/S | Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia |
| WO2008019146A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| US7781650B2 (en) * | 2007-04-30 | 2010-08-24 | Monsanto Technology Llc | Plants and seeds of corn variety CV202909 |
| JP2010535238A (ja) * | 2007-07-30 | 2010-11-18 | オールトランツ インコーポレイティド | カンナビジオールのプロドラッグ、カンナビジオールのプロドラッグを含む組成物及びその使用方法 |
| US20090181080A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-07-16 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinnoid liquid formulations and methods of treatment |
| US20090247619A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | University Of Kentucky | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
| JP7054691B2 (ja) | 2016-05-04 | 2022-04-14 | インメド ファーマシューティカルズ インコーポレイティド | 表皮水疱症及び関連する結合組織疾患の治療におけるカンナビノイドの局所製剤の使用 |
| EP3684353A4 (en) | 2017-09-22 | 2021-06-23 | Inmed Pharmaceuticals Inc. | TOPICAL FORMULATIONS OF CANNABINOIDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PAIN |
| WO2025090587A1 (en) | 2023-10-23 | 2025-05-01 | Inmed Pharmaceuticals Inc. | Cannabinoids compounds and their use in the treatment of neuronal disorders |
| WO2025090133A1 (en) | 2023-10-23 | 2025-05-01 | Inmed Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for use of cannabinol compounds in neuroprotection |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049653A (en) * | 1973-04-05 | 1977-09-20 | Abbott Laboratories | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyrans |
| US4391827A (en) | 1980-09-08 | 1983-07-05 | Pfizer Inc. | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor |
| US4371720A (en) | 1980-09-19 | 1983-02-01 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives |
| IL92238A (en) * | 1989-11-07 | 1995-07-31 | Yissum Res Dev Co | ADMN blocking product containing tetrahydrocannabinol history, several new tetrahydrocannabinol histories and process for their preparation |
| US5521215A (en) * | 1989-11-07 | 1996-05-28 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | NMDA-blocking pharmaceuticals |
| US5112820A (en) * | 1990-03-05 | 1992-05-12 | Sterling Drug Inc. | Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof |
| IL99468A (en) * | 1991-09-12 | 1997-09-30 | Yissum Res Dev Co | (3s, 4s)-delta- 6-tetrahydrocannabinol- 7-oic acids and derivatives thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| IL103932A (en) * | 1992-11-30 | 1997-02-18 | Yissum Res & Dev | Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them |
| US5498419A (en) * | 1994-06-03 | 1996-03-12 | Pars; Harry G. | Fumarate salt of 4-(diethyl-3-(1-methyloctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, 4-(diethyl-amino) butyric |
| IT1271266B (it) * | 1994-12-14 | 1997-05-27 | Valle Francesco Della | Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi |
| IT1271267B (it) | 1994-12-14 | 1997-05-27 | Valle Francesco Della | Ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi |
-
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