ES2291308T3 - Derivados de aminofenoxiacetamida y composicion farmaceutica que contiene los mismos. - Google Patents

Derivados de aminofenoxiacetamida y composicion farmaceutica que contiene los mismos. Download PDF

Info

Publication number
ES2291308T3
ES2291308T3 ES01921835T ES01921835T ES2291308T3 ES 2291308 T3 ES2291308 T3 ES 2291308T3 ES 01921835 T ES01921835 T ES 01921835T ES 01921835 T ES01921835 T ES 01921835T ES 2291308 T3 ES2291308 T3 ES 2291308T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
aminophenoxyacetamide
substituted
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01921835T
Other languages
English (en)
Inventor
Naohiro Takemoto
Hirokazu Annoura
Norihito Murayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asubio Pharma Co Ltd
Original Assignee
Asubio Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asubio Pharma Co Ltd filed Critical Asubio Pharma Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2291308T3 publication Critical patent/ES2291308T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Proceso para aumentar eficiencia en la combustión de materiales residuales combustibles en una cámara de combustión, en el cual el material residual se conduce a una llama de quemador y se quema en ella con aire de combustión a una temperatura comprendida en el intervalo de 1100ºC a 1700ºC, donde al menos una parte del aire de combustión se reemplaza por un gas rico en oxígeno con un contenido de oxígeno incrementado con respecto al aire, caracterizado porque el gas rico en oxígeno se mezcla con un medio de refrigeración líquido.

Description

Derivados de aminofenoxiacetamida y composición farmacéutica que contiene los mismos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a agentes para mejora y tratamiento de trastornos cerebrales funcionales u orgánicos que contienen derivados de aminofenoxiacetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, teniendo efecto neuroprotector por inducir la producción de CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}, y a los métodos para seleccionar estos derivados de aminofenoxiacetamida neuroprotectores. De modo más específico, la presente invención se refiere a los agentes terapéuticos y mejoradores para las diversas disfunciones cerebrales debidas a diversos trastornos isquémicos tales como infarto cerebral, hemorragia intracerebral y ateroesclerosis cerebral. Adicionalmente, la presente invención se refiere a agentes terapéuticos y mejoradores para diversos trastornos cerebrales orgánicos debidos a demencia senil, secuelas de lesión cerebral, u operación quirúrgica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica, así como enfermedad de Huntington, etc.
Técnica anterior
Se considera que la muerte progresiva y retardada de las células nerviosas, observada en lesión cerebral y enfermedades cerebrovasculares tales como hemorragia intracerebral, isquemia cerebral transitoria, e infarto cerebral, e infarto cerebral, está causado principalmente por el aumento de la concentración intracelular de Ca^{2+}, cuyos diversos factores están relacionados con la transducción de señales que causan, por ejemplo, la activación anormal de receptores por una liberación excesiva de glutamato que produce excitabilidad interna, la activación de canales iónicos, y la inducción de especies y radicales libres de oxígeno reactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
[F. B. Meyer, Brain Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al., Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989); J. M. McCall et al., Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992)].
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en estos puntos de vista, antagonistas para receptores de glutamato, bloqueadores de los canales de calcio, antioxidantes, etcétera, han sido aplicados para medicamentos orientados a la prevención o supresión de la neurodegeneración. Sin embargo, estos medicamentos utilizados clínicamente suprimen sólo un pequeño número de caminos relacionados con el aumento de la concentración celular de Ca^{2+}, y por consiguiente no son todavía suficientes para prevenir o suprimir la neurodegeneración.
Por el contrario, la producción interna de CalbindinD-28k es inducida por activación de receptores para muchas sustancias fisiológicamente activas tales como FGF, NT-3, NT-4/4, BDNF, IGF-I/II, PDGF, estrógeno, etcétera, así como por activación del receptor de FGF, que es uno de los receptores de factores de crecimiento de los nervios [C.V.-Abejon et al., Neuron, 15, 105 (1995); A. Silva et al., Brain Res. Bull., 1, 35 (2000)]. Y CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+} y distribuida principalmente en sitios vulnerables contra los trastornos isquémicos en el sistema nervioso central, que se sabe exhibe acción amortiguadora contra el aumento de la concentración de Ca^{2+} intracelular.
\vskip1.000000\baselineskip
[A. M. Lacopino et al., Neurodegeneration, 3, 1, (1994); M. P. Mattson et al., Neuron, 6, 41 (1991)]
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con ello, se espera alcanzar efectos neuroprotectores suficientes contra el aumento de la concentración intracelular de Ca^{2+} causado por cualesquiera clases de caminos si CalbindinD-28k, una de las proteínas fijadoras de Ca^{2+} per se, puede suministrarse a una célula. Es decir, se espera que los medicamentos que contengan CalbindinD-28k sean agentes terapéuticos y mejoradores extremadamente eficaces contra trastornos cerebrales funcionales y debidos a diversos trastornos isquémicos tales como infarto cerebral, hemorragia intracerebral y arterioesclerosis cerebral. Se espera también que sean eficaces contra la disfunción cerebral debida a trastornos cerebrales isquémicos debidos a secuelas de demencia senil, lesión cerebral y operación quirúrgica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etcétera.
Sin embargo, es muy difícil y por consiguiente no es verosímil administrar la proteína CalbindinD-28k directamente al sitio deseable en el sistema nervioso central de un cuerpo teniendo en cuenta las limitaciones existentes en la metodología farmacológica y farmacéutica dado que CalbindinD-28k es en sí misma una proteína inestable de alto peso molecular que tiene 28 Kd (Kilo-Dalton) de peso molecular.
Por el contrario, los compuestos de peso molecular inferior capaces de incluir la producción de la proteína CalbindinD-28k pueden prepararse fácilmente en las diversas clases de composiciones farmacéuticas por la técnica convencional. Por ello, estos compuestos de peso molecular inferior podrían inducir la producción de la proteína neuroprotectora CalbindinD-28k una vez administrados fácilmente a un cuerpo, exhibiendo la acción amortiguadora contra el aumento de la concentración intracelular de Ca^{2+}. Es decir, estos compuestos de peso molecular inferior pueden ser compuestos farmacéuticamente eficaces para mejorar y tratar trastornos cerebrales funcionales y orgánicos.
La solicitud de patente internacional WO 00/23076, que pertenece a la técnica anterior conforme al artículo 54(3) EPC, describe derivados del ácido aminofenoxiacético de la fórmula siguiente como neuroprotectores:
1
en donde: R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, independientemente unos de otros, grupo alcoxi, grupo alquilo o grupo arilo, etc; E^{1} y E^{2} son átomo de oxígeno, átomo de azufre, etc; n es 0 a 5; X e Y son grupo alquileno, grupo cicloalquileno, o grupo alquenileno; Q es grupo fenilo que puede estar sustituido o grupo benzoílo, etc; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Estos compuestos se describen como poseedores de efectos neuroprotectores por inducir CalbindinD-28kd, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}.
En estas circunstancias, un objetivo de la presente invención es seleccionar y proporcionar los compuestos neuroprotectores de peso molecular inferior capaces de inducir la porción de CalbindinD-28k, una clase de proteínas fijadoras de Ca^{2+}, por fosforilación de receptores de diversas sustancias fisiológicamente activas, así como proporcionar las composiciones farmacéuticas de toxicidad baja en preparaciones adecuadas tales como solución inyectable intravenosa.
El otro objetivo de la presente invención es proporcionar los agentes terapéuticos y mejoradores para trastornos cerebrales funcionales debidos a diversos trastornos isquémicos tales como infarto cerebral, hemorragia intracerebral y arteriosclerosis cerebral, así como trastornos cerebrales orgánicos tales como secuelas de demencia senil, lesión cerebral, u operación quirúrgica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
Exposición de la invención
La presente invención proporciona un derivado de aminofenoxiacetamida representado por la fórmula (I) siguiente:
2
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son metilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
cuando E^{1} es un átomo de oxígeno, E^{2} es el grupo -NR^{9}-; o
cuando E^{1} es el grupo -NR^{10}-, E^{2} es un átomo de oxígeno; en donde R^{9} y R^{10} son un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno; un grupo arilo C_{4}-C_{14} que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomos de halógeno; o un grupo aralquilo C_{5}-C_{12} que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomos de halógeno;
Q es un grupo de -X-Y-Q', en donde X es un enlace de conexión, un grupo alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno C_{2}-C_{4}; Y es un grupo de conexión, C(=O)NH o NHC(=O); y Q' es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo benzotiazol o un grupo bencimidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomos de halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la descripción de un grupo alquilo inferior puede tratarse específicamente de un grupo alquilo lineal o ramificado del número de átomos de carbono C_{1} a C_{6}, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etcétera, y más preferiblemente metilo o etilo. En la descripción de grupo alquenilo inferior puede tratarse específicamente de un grupo alquenilo C_{2} a C_{6}, y grupo alquinilo inferior puede ser específicamente un grupo alquinilo C_{2} a C_{6}.
Más específicamente, los grupos de compuestos siguientes (1) o (2) son las realizaciones específicas de los derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (I) de la presente invención que tienen un efecto excelente.
(1) Los derivados de aminofenoxiacetamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R^{5} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
E^{1} es -NH-;
E^{2} es átomo de oxígeno;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
(2) Los derivados de aminofenoxiacetamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R^{5} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
E^{1} es -NH-;
E^{2} es átomo de oxígeno;
cuando X es un enlace de conexión, Y es -CONH-; o cuando X es -CONH-, Y es un enlace de conexión;
Q' es grupo fenilo que puede estar sustituido;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con las investigaciones de los autores de la presente invención, se ha confirmado que los derivados de aminofenoxiacetamida representados por la fórmula (I) inducían eficazmente la producción de CalbindinD-28k en baja concentración y poseían un efecto neuroprotector excelente. Adicionalmente, se ha confirmado también que estos compuestos poseen un alto margen de seguridad, y son adecuados para preparación de diversas clases de composiciones farmacéuticas.
Por esta razón, como una realización adicional, la presente invención proporciona un agente mejorador y terapéutico para los trastornos cerebrales funcionales y orgánicos, que contiene derivados de aminofenoxiacetamida representados por la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo.
En el contexto de la presente invención, se hace referencia a un método eficaz y simple de selección (escrutinio) de compuestos de peso molecular relativamente bajo capaces de inducir la producción de la CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}.
El método de selección de compuestos de peso molecular bajo consiste en varios ensayos de evaluación mencionados a continuación:
(1) Ensayo de evaluación para comparar el efecto neuroprotector de los compuestos de ensayo contra la neurodegeneración inducida por glutamato, entre la administración de los mismos antes de la adición de glutamato y la administración simultánea de los mismos.
(2) Ensayo para confirmar si el efecto neuroprotector mencionado anteriormente es o no neuroprotector por fosforilación de receptores para diversas sustancias fisiológicamente activas. Estos ensayos se conducen por el efecto antagonista de los inhibidores para cada uno de los receptores tales como FGF NT-3, NT-4/5, BDNF, IGF-I/II, PDGF, o estrógeno, y MTA (5-desoxi-5-metiltioadenosina), que inhibe específicamente la autofosforilación del receptor FGF.
(3) Ensayo de evaluación de la capacidad de inducción para cada uno de los compuestos de ensayo en cuanto a la producción de CalbindinD-28k.
(4) Ensayo de confirmación para el efecto neuroprotector de CalbindinD-28k por la inhibición utilizando su oligonucleótido antisentido.
Por los ensayos de evaluación arriba indicados, pueden seleccionarse compuestos eficaces que tienen las características siguientes.
Ensayo de evaluación (1)
Este ensayo tiene por objeto evaluar si los compuestos de ensayo tienen efecto neuroprotector contra la neurodegeneración inducida por el glutamato, por administración de tales compuestos de ensayo antes o simultáneamente con el glutamato para inducir la lesión celular neuronal.
Si el compuesto de ensayo exhibe un efecto neuroprotector mayor contra la neurodegeneración inducida por la administración de glutamato en el caso de pretratamiento que en el caso del tratamiento simultáneo, entonces el compuesto puede poseer efecto de inducción de una sustancia proteínica similar, que exhibe efecto neuroprotector. Por esta razón, el compuesto que posee efecto neuroprotector basado en la sustancia proteínica similar inducida, con inclusión de CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}, se selecciona por este ensayo de
evaluación.
Ensayo de evaluación (2)
En el caso en que el efecto neuroprotector desaparece por la administración de inhibidores para receptores tales como FGF, NT-3, NT-4/5, BDNF, IGF-I/II, PDGF y estrógeno, entonces se confirma que dicho efecto neuroprotector está causado por la activación de estos receptores. Adicionalmente, en la célula viva, MTA (5-desoxi-5-metiltioadenosina) inhibe específicamente la autofosforilación de los receptores FGF. La inhibición de la actividad neuroprotectora por el tratamiento con MTA (inhibidor específico para la autofosforilación de los receptores FGF) confirma que dicho efecto neuroprotector implica fosforilación de los receptores FGF. Por tanto, este ensayo de evaluación seleccionaría los compuestos cuyo efecto neuroprotector se expresa por la activación de receptores de diversas sustancias fisiológicamente activas y por fosforilación del receptor FGF.
Ensayo de evaluación (3)
Por este ensayo de evaluación se seleccionaría el compuesto que tiene efecto inductor de la producción de CalbindinD-28k.
Ensayo de evaluación (4)
Es necesario que la proteína protectora que debe producirse por la transducción de señales de las células por la fosforilación de receptores de diversas sustancias fisiológicamente activas proporcione el efecto neuroprotector de los compuestos, y la CalbindinD-28k es una de dichas proteínas protectoras. Por tanto, con este ensayo de evaluación, el compuesto que tiene actividad neuroprotectora debida a la producción de CalbindinD-28k, es inhibido por la utilización de CalbindinD-28k antisentido. En este ensayo, el compuesto que tiene efecto neuroprotector se confirma basándose en la CalbindinD-28k producida.
El método arriba mencionado de selección eficaz y simple de compuestos neuroprotectores de peso molecular relativamente bajo basado en la producción de CalbindinD-28k inducida, puede utilizar todos los ensayos de evaluación, o una combinación de los ensayos de evaluación (1) y (2), los ensayos de evaluación (1), (2) y (3), los ensayos de evaluación (1) y (3) o los ensayos de evaluación (1), (3) y (4).
La Figura 1 muestra el diagrama de flujo de los métodos de selección que muestra el resumen del método de selección de compuestos de peso molecular relativamente bajo que poseen efecto neuroprotector basado en la producción de CalbindinD-28k inducida, por combinación de los ensayos de evaluación mencionados anteriormente.
De acuerdo con los métodos de selección arriba mencionados, los compuestos descritos específicamente en la descripción de la presente invención se seleccionan como compuestos de peso molecular relativamente bajo que poseen el efecto de inducción de la producción de CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}. Sin embargo, estos métodos de selección pueden aplicarse para seleccionar diversos compuestos que poseen efecto neuroprotector basado en la activación de receptores de sustancias fisiológicamente activas y el efecto inductor de la producción de CalbindinD-28k que induce que implica autofosforilación del receptor FGF, y no están limitados a la selección de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 muestra el diagrama de flujo de los métodos mencionados anteriormente de selección de compuestos de peso molecular relativamente bajo que poseen efecto neuroprotector basado en la producción de CalbindinD-28k inducida.
Modo óptimo de realización de la invención
Los derivados de aminofenoxiacetamida de la presente invención incluyen aminofenoxiacetamidas, aminoanilino-acetamidas, y oxianilinoacetamidas. Por esta razón, la expresión "derivados de aminofenoxiacetamida" incluye en esta memoria descriptiva todos los derivados arriba indicados mientras no se especifique otra cosa.
\newpage
En los derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (I) proporcionados por la presente invención con referencia a diversos grupos de sustitución de R^{1} a R^{10}, "átomo de halógeno" incluye átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.
El término "grupo alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada, y puede incluir, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y análogos.
La expresión "grupo alquilo que puede estar sustituido" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que puede estar sustituido con halógeno, y puede incluir, por ejemplo, grupo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, y análogos.
El "arilo", una parte de la expresión "grupo arilo que puede estar sustituido", significa grupo arilo C_{4}-C_{14} que contiene al menos un heteroátomo tal como uno o más átomos de nitrógeno y oxígeno. Ejemplos del grupo arilo preferido incluyen fenilo, piridinilo y naftilo. Los sustituyentes adecuados de dicho grupo arilo incluyen átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo; grupo hidroxi; un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono tal como grupo metoxi y grupo etoxi, y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que puede estar sustituido con átomo de halógeno tal como metilo, etilo y trifluorometilo.
El "aralquilo", una parte de la expresión "grupo aralquilo que puede estar sustituido", significa grupo aralquilo C_{5}-C_{12} que contiene al menos un heteroátomo en el anillo tal como uno o más átomos de nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, piridilmetilo, y piridiletilo.
Los sustituyentes adecuados de dicho grupo aralquilo incluyen átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo; grupo hidroxi; un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada tal como grupo metoxi y grupo etoxi; y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que puede estar sustituido con átomo de halógeno tal como metilo, etilo y trifluorometilo.
El "arilo", una parte de la expresión "grupo arilo que puede estar sustituido" representado como "Q", significa un grupo arilo C_{4}-C_{14} que puede contener al menos un heteroátomo tal como uno o más átomos de nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos incluyen fenilo, piridilo, y naftilo. Los sustituyentes adecuados de dicho grupo arilo incluyen átomo de halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo; grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono tal como grupo metoxi y grupo etoxi; y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que puede estar sustituido con átomo de halógeno tal como metilo, etilo y trifluorometilo. Adicionalmente, estos sustituyentes pueden incluir también un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que puede estar sustituido con átomo de halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.
El "alquileno", una parte de la expresión "agrupo alquileno que puede estar sustituido con grupo hidroxilo", hace referencia a los sustituyentes "X" e "Y", y representa preferiblemente un grupo alquileno C_{1}-C_{6} de cadena lineal o de cadena ramificada tal como metileno, metilmetileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, ciclopropilmetileno y análogos.
El término "cicloalquileno" significa preferiblemente cicloalquileno C_{3}-C_{6} y puede incluir 1,1-ciclopropileno, 1,2-ciclopropileno, 1,1-ciclobutileno, 1,1-ciclopenti-leno, 1,1-ciclohexileno y análogos. Entre ellos, son más preferibles 1,1-ciclopropileno y 1,2-ciclopropileno.
El "alquenileno", una parte de la expresión "grupo alquenileno que puede estar sustituido con grupo alquilo inferior", puede incluir alquileno C_{2}-C_{4} tal como vinileno, y butadieno, utilizándose preferiblemente vinileno. El grupo alquilo inferior, que es sustituyente del grupo alquenileno, puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo y análogos.
El término "enlace conectado" con referencia a "X" e "Y" significa enlace directo. Por esta razón, si "X" y/o "Y" son enlace conectado, dos sustituyentes adyacentes de "X" y/o "Y" están conectados directamente, y estos sustituyentes no existen como "X" y/o "Y".
Los sustituyentes adecuados representados como "Q'" para "grupo fenilo que puede estar sustituido", "grupo fenoxi que puede estar sustituido", "grupo benzoílo que puede estar sustituido", "grupo piridilo que puede estar sustituido", "grupo quinolilo que puede estar sustituido", "grupo isoquinolilo que puede estar sustituido", "grupo benzotiazol que puede estar sustituido" y "grupo bencimidazolilo que puede estar sustituido", pueden incluir átomo de halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo; grupo hidroxi; un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada tal como grupo metoxi, grupo etoxi, etcétera. Adicionalmente, estos sustituyentes pueden incluir también un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada que puede estar sustituido con átomo de halógeno tal como metilo, etilo, trifluorometilo y análogos.
Debe entenderse que cuando los derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (I) de la presente invención existen en las formas isómeras, cada uno de los isómeros per se, así como la mezcla de isómeros, estará incluido en los compuestos de la presente invención. Es decir, que pueden existir isómeros estructurales debido a los sustituyentes en el anillo de benceno. Adicionalmente, pueden existir isómeros ópticos debido al átomo de carbono asimétrico del grupo "X" o "Y" sustituido con hidroxi del grupo alquileno. Estos isómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Los derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (I) incluyen los compuestos (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) obtenidos por el proceso de síntesis mencionado más adelante. Por ejemplo, estos compuestos se pueden preparar por el método siguiente. En la extensión en que los procesos que siguen se refieren a la preparación de compuestos no abarcados por la reivindicación 1, la información se da únicamente para referencia y/o comparación.
El compuesto (IV), obtenido por la reacción del compuesto (II) con derivado éster (III), se hidroliza para convertirse en el derivado de ácido carboxílico (V). Adicionalmente, el compuesto (VIII) se obtiene por la reacción del derivado amina (VI) con el compuesto (VII), y el grupo protector del compuesto (VIII) se elimina para obtener el derivado amina (IX). A continuación, el compuesto (V) obtenido se convierte en el compuesto amida (X) por la reacción de condensación con el compuesto (IX). Adicionalmente, el grupo protector en el compuesto (X) así obtenido se elimina para obtener el compuesto (Ia), el compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 de la presente invención
(Proceso 1).
El compuesto (Ib), el derivado de aminofenoxiacetamida de fórmula (I) en la reivindicación 2 de la presente invención, puede obtenerse del modo siguiente. El compuesto amida (XII) se obtiene por una reacción de condensación del derivado de ácido carboxílico (V'), que se obtiene en el Proceso 1, con el compuesto (XI), y el grupo protector del compuesto resultante se elimina (Proceso 2).
El compuesto (Ib), obtenido en el Proceso 2, puede convertirse en el compuesto (XII) por la reacción con el compuesto (XIII) (Proceso 3).
Adicionalmente, el compuesto (Id) puede obtenerse por reacción del compuesto (Ib) con el compuesto (XIV) (Proceso 4).
Cada proceso se ilustrará ulteriormente por el esquema de reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 1
3
en donde R^{1} a R^{8}, E^{1} y E^{2} tienen las mismas definiciones que anteriormente; Q tiene el mismo significado que se define en la reivindicación 1; y R^{11} es un grupo alquilo que puede estar sustituido; grupo arilo que puede estar sustituido; grupo aralquilo que puede estar sustituido; grupo terc-butoxicarbonilo; grupo etoxicarbonilo; grupo acetilo; grupo benciloxicarbonilo; grupo p-metoxibencil-oxicarbonilo; R^{12} es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o de cadena ramificada; L^{1} es un grupo lábil que puede reemplazarse fácilmente con los grupos amino, hidroxi, y mercapto; L^{2} es un grupo lábil que puede reemplazarse fácilmente con amino, y ácido bórico; P^{1} es un grupo terc-butoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo acetilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, grupo bencilo o grupo trifluoroacetilo.
De acuerdo con este proceso 1, el compuesto (Ia) puede obtenerse a partir del compuesto de partida conocido (II).
Es decir, para el primer paso, el compuesto (II) se hace reaccionar con 1,0 a 1,5 equivalentes molares del compuesto éster (III) en el disolvente inerte, y en caso necesario en presencia de la base, bajo agitación a -20ºC hasta 150ºC, preferiblemente a 0ºC hasta 100ºC.
El disolvente inerte a utilizar en la reacción puede ser benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilenglicol, dietil-éter y análogos.
La base a utilizar en la reacción anterior puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletil-amina, piridina y análogas, o una base inorgánica tal como sodio, hidruro de sodio, potasio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y análogas. Estas bases orgánicas y bases inorgánicas pueden utilizarse en combi-
nación, y pueden añadirse yoduro de sodio, yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio en la mezcla de reacción.
El sustituyente "L^{1}" en el derivado éster (III) puede ser el grupo lábil que puede reemplazarse fácilmente con grupo amino, hidroxi o mercapto, y ejemplos de los mismos incluyen átomo de halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo; grupo alquilsulfoniloxi tal como grupo metanosulfoniloxi; grupo arilsulfoniloxi tal como grupo p-toluenosulfoniloxi, grupo 3-nitrobencenosulfonil-oxi y análogos.
El compuesto (II) y el compuesto (III) a utilizar en esta reacción pueden ser compuestos disponibles comercialmente y conocidos, o pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos conocidos por utilización de métodos comunes.
Ejemplos del compuesto (II) incluyen 4-(terc-butoxi-carbonilamino)fenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetramethilphenol, 2-{terc-butoxicarbonilamino)-3,4,5,6-tetra-metilfenol, 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4,5,6-tetra-metilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)2,5-dimetil-fenol, 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(tercbutoxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-metoxi-2-metilanilina, 4-(tercbutoxicarbonilamino)-2,5-dimetilanilina, 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5-dimetilanilina, 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4,6-trimetilanilina, 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5dimetilanilina, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,5-dicloroanilina, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,6-dicloroanilina, 2-(terc-butoxicarbonilarnino)-4,5-dicloroanilina, 4-(terc-butoxicarbonilamino)2-metoxi-5-metilanilina, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,5dimetoxianilina, 4-(benciloxicarbonilamino)fenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,3,5,
6-tetrametilfenol, 2-(benciloxicarbonilamino)-3,4,5,6-tetrametilfenol, 3-(benciloxicarbonilamino)-2,4,5,6-tetrametilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)2.3,5-trimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2-cloro-3.S,6trimetilfenol, 4-(ben-
ciloxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-
2,5-dimetilfenol, 2-(benciloxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 5-(benciloxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(ben-
ciloxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(benciloxicarbonilami-
no)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-metoxi-2-metilanilina, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilanilina, 2-(benciloxi-
carbonilamino)-4,5-dimetilanilina. 3-(benciloxicarbonilamino)-2,4,6-trimetilanilina, 2-(benciloxicarbonilamino)-4,5-dimetilanilina, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,5-dicloroanilina, 4(benciloxicarbonilamino)-2,6-dicloroanilina, 2-(ben-
ciloxicarbonilamino)-4,5-dicloroanilina, 4-(benciloxicarbonilamino)-2-metoxi-5-metilanilina, 4-(benciloxicarbonila-
mino)-2,5-dimetoxianilina y análogos.
El compuesto éster de la fórmula (III) incluye, por ejemplo, bromoacetato de etilo, 2-bromopropionato de etilo, 2-bromo-2-metilpropionato de etilo, etcétera.
A continuación, el compuesto (IV) obtenido se hidrogena para convertirlo en el derivado de ácido carboxílico (V) por los métodos comunes.
El compuesto (IX) a utilizar para la reacción de condensación con el derivado de ácido carboxílico (V) arriba obtenido puede obtenerse de la manera siguiente.
A saber, en el primer paso, el derivado amina (VI) se trata por la reacción de condensación con el compuesto (VII) en el disolvente inerte, y en caso necesario en presencia de la base, con agitación a la temperatura ambiente hasta 180ºC, para obtener el compuesto (VIII).
El disolvente inerte a utilizar en la reacción puede ser benceno, tolueno, xileno, dietilanilina, tetrahidrofurano, dietiléter, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, diclorometano, cloroformo, metanol, etanol, propan-2-ol, alcohol butílico y análogos.
La base a utilizar en la reacción anterior puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina, y análogas, o una base inorgánica tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio y análogos.
La reacción del compuesto amina (VI) con el compuesto (VII) puede conducirse también en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, xileno y tetrahidrofurano, y en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibencilideno-acetona)dipaladio, diacetoxipaladio, cloruro de paladio y análogos, un compuesto de coordinación con fosfina tal como tri-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina, BINAP y análogos, y una base tal como terc-butóxido de sodio y carbonato de cesio con agitación a 50ºC hasta 150ºC.
Adicionalmente, la reacción del compuesto (VII), en el cual el sustituto "L^{2}" es un resto de ácido borónico, con el compuesto amina (VI) puede conducirse en un disolvente inerte, y en presencia de la base y 1,0 a 2,0 equivalentes molares de acetato de cobre (CuOAc_{2}), con agitación a la temperatura ambiente hasta 100ºC [D.M.T. Chan et al., Tetrahedron Letters, 39, 2933 (1998)].
El disolvente inerte a utilizar en esta reacción puede ser diclorometano, cloroformo y análogos, y la base puede ser trietilamina, piridina y análogas.
El compuesto (VI) a utilizar para la reacción con el compuesto (VII) es un compuesto conocido [compárese R.H. Mach et al., J. Med. Chem., 36, 3707 (1993)], o puede prepararse fácilmente por los métodos descritos en el documento EP 0184257 A1 [R.A. Stokbroekx, et al.].
A continuación, el grupo protector en el átomo de nitrógeno del compuesto (VIII) así obtenido se elimina para obtener el derivado de amina (IX).
Esta reacción puede variar dependiendo del grupo protector en el átomo de nitrógeno del compuesto (VIII). Por ejemplo, el compuesto (VIII) se trata con ácidos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido nítrico en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua, metanol, etanol, y análogos.
Adicionalmente, la eliminación del grupo protector puede llevarse a cabo también por hidrogenólisis del compuesto (VIII) bajo 1 a 5 atmósferas de hidrógeno, en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono, hidróxido de paladio, platino, u óxido de platino, en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetato de etilo o ácido acético.
A continuación, el derivado de ácido carboxílico de la fórmula (V) se convierte en el derivado amina (X) por reacción con el compuesto (IX).
Las condiciones de reacción de esta reacción de amidación pueden variar de acuerdo con los métodos descritos en "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.).
Por ejemplo, el compuesto (V) se trata, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, con cianofosfonato de dietilo (DEPC), difenilfosforil-azida (DPPA), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida o yoduro de 2-yodo-1-metil-piridinio, seguido por reacción con el compuesto (IX) para obtener el compuesto amida (X). Ulteriormente, el compuesto (V) se convierte en el compuesto éster activado tal como haluro de ácido, anhídrido de ácido simétrico, o mezcla de anhídridos de ácido, y a continuación se hace reaccionar con el compuesto (IX) para obtener el compuesto amida (X).
El compuesto (X) así obtenido se convierte en los derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (Ia), el compuesto de la presente invención, por la reacción de eliminación del grupo protector en el átomo de nitrógeno del compuesto amida (X).
Aunque cada compuesto obtenido en el proceso 1 anterior puede utilizarse para la reacción siguiente sin purificación adicional, el mismo puede utilizarse también después de purificación adicional en caso necesario de manera convencional tal como recristalización o cromatografía en columna, etcétera.
\newpage
Proceso 2
4
en donde, R^{5} a R^{8}, y R^{11} tienen las mismas definiciones que anteriormente, E^{1} y E^{2} tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 2, y P^{2} es grupo terc-butoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo acetilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo p-metoxibenciloxi-carbonilo, grupo bencilo o grupo trifluoroacetilo.
De acuerdo con este proceso 2, el derivado de aminofenoxiacetamida de la fórmula (Ib) puede sintetizarse a partir del compuesto (V') [en donde R^{1} a R^{4} son grupos metilo, E^{1} es átomo de oxígeno y E^{2} es -NR^{9}; o E^{1} es -NR^{10} y E^{2} es átomo de oxígeno] obtenido en el proceso 1 arriba mencionado.
A saber, el compuesto (V') [en donde R^{1} a R^{4} son grupos metilo, E^{1} es átomo de oxígeno y E^{2} es -NR^{9}; o E^{1} es -NR^{10} y E^{2} es átomo de oxígeno] se hace reaccionar con el compuesto (XI) para obtener el compuesto amida (XII), y a continuación, el grupo protector del compuesto resultante (XII) se elimina para dar el derivado de aminofenoxiacetamida (Ib).
Esta reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que se ha descrito en el proceso 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 3
5
en donde R^{5} a R^{8} tienen las mismas definiciones que anteriormente, n, X, Y, Q', E^{1} y E^{2} tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 2.
De acuerdo con este proceso 3, el derivado de aminofenoxiacetamida de la fórmula (Ic) puede obtenerse a partir del compuesto (Ib) por reacción con el compuesto (XIII).
A saber, el compuesto (Ib) se hace reaccionar con 1,0 a 1,5 equivalentes molares del compuesto (XIII) en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, éter, diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono en presencia de una base, a -50ºC hasta 120ºC, con preferencia a -20ºC hasta 80ºC.
La base a utilizar en la reacción puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y análogas, o una base inorgánica tal como sodio, hidruro de sodio, potasio, hidruro de potasio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y análogos. Yoduro de sodio, yoduro de potasio o yoduro de tetrabu-tilamonio pueden añadirse a la mezcla de reacción.
El sustituyente "L^{3}" en el compuesto (XIII) es el grupo lábil, que puede reemplazarse fácilmente por grupo amino, incluyendo ejemplos del mismo átomo de halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo; grupo alquilsulfoniloxi tal como grupo metanosulfoniloxi; grupo arilsulfoniloxi tal como grupo p-toluenosulfoniloxi y análogos.
En este proceso 3, puede producirse también el derivado de aminofenoxiacetamida de la fórmula (Ic).
Proceso 4
6
en donde R^{5} a R^{8} y L^{3} tienen las mismas definiciones que se han mencionado anteriormente, Q', E^{1} y E^{2} tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 2, y n es un número entero de 0 a 3.
De acuerdo con este proceso 4, el derivado de aminofenoxiacetamida de la fórmula (Id) de la presente invención puede obtenerse por la reacción del compuesto (Ib), obtenido en el proceso 2 arriba mencionado, con el compuesto (XIVa) o el compuesto (XIVb).
Por ejemplo, el compuesto (Ib) se hace reaccionar con 0,9 a 1,5 equivalentes molares del compuesto (XIVa) o (XIVb) en un disolvente inerte a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 200ºC, con preferencia a aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 150ºC, para producir la aminofenoxiacetamida de la fórmula (Id).
El disolvente inerte a utilizar en la reacción puede ser benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dietil-éter, etilenglicol-dimetil-éter, dioxano, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilenglicol y análogos.
Ejemplos del compuesto (XIVa) incluyen epibromhidrina, epiclorhidrina, (R)-epiclorhidrina, (S)-epiclorhidrina y análogos, y ejemplos del compuesto (XIVb) incluyen tosilato de glicidilo, (R)-tosilato de glicidilo, (S)-tosilato de glicidilo, (R)-3-nitro-bencenosulfonato de glicidilo, (S)-3-nitrobencenosulfonato de glicidilo, (R)-4-nitro-benzoato de glicidilo, (S)-4-nitrobenzoato de glicidilo, cloruro de glicidiltrimetilamonio y análogos.
En este proceso 4, puede producirse también el derivado de aminofenoxiacetamida de la fórmula (Id).
Los derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (I) así obtenidos pueden aislarse y purificarse de manera convencional, tal como recristalización, cromatografía en columna y métodos análogos.
Adicionalmente, cada isómero contenido en los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede obtenerse por resolución de la mezcla de isómeros de estos compuestos por los métodos convencionales, tales como recristalización, cromatografía en columna, HPLC y análogos, o por utilización de reactivos ópticamente activos.
Los derivados de aminofenoxiacetamida de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden utilizarse en la forma de bases libres o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por el tratamiento del compuesto (I) con un ácido inorgánico o un ácido orgánico en un disolvente orgánico adecuado tal como éter, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, metanol, isopropanol, etanol y análogos.
Ejemplos del ácido inorgánico incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido peryódico y análogos. Adicionalmente, ejemplo del ácido orgánico incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido propiónico, ácido valérico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y análogos.
Los derivados de aminofenoxiacetamida de la presente invención representados por la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben una toxicidad baja y pueden administrarse per se. Sin embargo, los mismos pueden convertirse en la forma de composiciones farmacéuticamente aceptables con los vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales para mejora o tratamiento de diversas clases de enfermedades debidas a trastorno cerebral funcional u orgánico.
Las formas de dosificación pueden incluir formulaciones orales tales como cápsulas, tabletas o formulaciones parenterales tales como soluciones inyectables que contienen el compuesto de la fórmula (I) per se, o utilizando los excipientes convencionales. Por ejemplo, las cápsulas pueden prepararse por mezcla del compuesto de la fórmula (I) en forma de polvo con un excipiente adecuado tal como lactosa, almidón o derivados de los mismos o derivados de celulosa, e introducirse luego en cápsulas de gelatina.
Asimismo, las tabletas se pueden preparar por mezcla de los ingredientes activos con los excipientes arriba mencionados, aglomerantes tales como sodio-carboximetilcelulosa, ácido algínico o goma arábiga y agua, seguido en caso necesario por transformación en gránulos de la mixtura resultante. A continuación, la mixtura puede mezclarse ulteriormente con lubricantes tales como talco o ácido esteárico, y comprimirse en tabletas por medio de una máquina común de fabricación de tabletas.
Las formulaciones inyectables para ruta parenteral pueden prepararse también por disolución del compuesto de la fórmula (I) o sus sales en solución destilada estéril o solución salina fisiológica estéril con adyuvante de disolución, y llenado de aquél en amplio [sic]. Puede utilizarse un estabilizador o tampón en la solución inyectable, y la solución inyectable puede administrarse por vía intravenosa o por goteo.
En la administración del compuesto de la fórmula (I), que posee efecto neuroprotector por inducción de CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}, la dosis terapéuticamente eficaz para la mejora de los trastornos cerebrales funcionales y orgánicos no está limitada particularmente y puede variar dependiendo de las diversas clases de factores. Estos factores pueden ser el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad, la edad, la existencia de una complicación, la ruta de administración, la formulación, así como el número de veces para administra-
ción.
Una dosis diaria usual recomendada para administración oral está comprendida en el intervalo de 0,1-1000 mg/día/ persona, preferiblemente 1-500 mg/día/persona, mientras que una dosis diaria recomendada usual para administración parenteral está comprendida dentro del intervalo de 1/100 a ½ basada en la dosis de la administración oral. Estas dosis pueden variar también dependiendo de la edad, así como del estado del paciente.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con mayor detalle por la vía de los ejemplos que siguen, no obstante lo cual debe indicarse que la presente invención no está limitada en modo alguno por estos ejemplos. Los ejemplos marcados con un asterisco (*) se dan únicamente para referencia y/o comparación.
Los números de los compuestos en los ejemplos que siguen son idénticos a los de la Tabla mencionada más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-(4-piperidinil)acetamida (1)
Una solución de 457 mg de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonil-amino)-2,3,5,6-tetrametilfenoxi]acético, 363 mg de 1-(terc-butoxi-carbonilamino)-4-metilamino-piperidina, 2,16 g de anhídrido del ácido propano-fosfónico al 25% [Japanese Patent Kokai Showa 55-100346] en solución de acetato de etilo y 985 \mul de trietilamina en 5 ml de diclorometano se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con solución salina, se secó y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo obtenido se disolvió en 8 ml de diclorometano, y se añadieron a esta solución 2 ml de ácido trifluoroacético bajo enfriamiento con hielo, después de lo cual la mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Después de eliminación del disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 30:1) sobre gel de sílice recubierto con amina (Fuji Silysia Chemical Ltd.) para dar 192 mg (42%) del compuesto (1) arriba mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-(4-piperidinil)propanamida (2)
El compuesto del título (2) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetrametil-fenoxi]propiónico y 1-(terc-butoxi-carbonilamino)-4-metilaminopiperidina del mismo modo que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-2-metil-N-metil-N-(4-piperidinil-propanamida (3)
El compuesto del título (3) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetrametil-fenoxi]-2-metil-propiónico y 1-(terc-butoxi-carbonil-amino)-4-metilaminopiperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4* 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-(4-piperidinil)acetamida (4)
El compuesto del título (4) se obtuvo a partir de ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4,5,6-tetrametil-fenoxi]acético y 1-(terc-butoxi-carbonilamino)-4-metilaminopiperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5* 2-(3-Amino-2,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-(4-piperidinil)acetamida (5)
El compuesto del título (5) se obtuvo a partir de ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4,5,6-tetrametil-fenoxi]acético y 1-(terc-butoxi-carbonilamino)-4-metilaminopiperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-(1-fenetil-4-piperidinil)acetamida (6)
A una solución mixta de 99 mg del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y 42,3 \mul de bromuro de fenetilo en 2 ml de acetonitrilo se añadieron 65 \mul de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 5 horas a 60ºC. Después de la reacción, se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina, se secó y se concentró a presión reducida para dar el residuo. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:éter = 1:1) sobre gel de sílice recubierto con amina (Fuji Silysia Chemical Ltd.) para dar 86 mg (65%) del compuesto (6) arriba mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-[1-(2-anilino-2-oxoetil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (7)
El compuesto del título (7) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y N-fenil-2-bromoacetamida de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-benzoil-4-piperidinil)-N-metilacetamida (8)
El compuesto del título (8) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y cloruro de benzoílo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-butil-4-piperidinil)-N-metilacetamida (9)
El compuesto del título (9) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y bromuro de butilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-[1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (10)
El compuesto del título (10) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y bromuro de fenacilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-[1-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (11)
A una solución mixta del compuesto (10) obtenido en el Ejemplo 10 en metanol se añadieron 1,0 equivalentes de borohidruro de sodio a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. Después de la reacción se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 20:1) sobre gel de sílice recubierto con amina (Fuji Silysia Chemical Ltd.) para dar del compuesto arriba mencionado (11) con un rendimiento de 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil]-N-metilacetamida (12)
El compuesto del título (12) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y bromuro de ciclopropilmetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(trans-2-fenil-1-ciclopropilmetil)-4-piperidinil]-metilacetamida (13)
El compuesto del título (13) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y bromuro de trans-2-fenil-1-ciclopropilmetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(2-fenoxietil)-4-piperidinil]acetamida (14)
El compuesto del título (14) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y bromuro de 2-fenoxietilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-{1-[2-(N-metilanilino)-2-oxoetil]-4-piperidinil}-acetamida (15)
El compuesto del título (15) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y N-metil-N-fenil-2-bromoacetamida de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-piperidinil}acetamida (16)
El compuesto del título (16) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 e hidrocloruro de N-(2-bromoetil)morfolina de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-{1-[2-(2-hidroxi-2-feniletoxi)etil]-4-piperidinil}-N-metil-acetamida (17)
El compuesto del título (17) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y 2-(cloroetoxi)-1-feniletanol de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-[1-(4-ciano-bencil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (18)
El compuesto del título (18) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 bromuro de 4-cianobencilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19* 4-({4-[[(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-acetil]-(metil)amino]-1-piperidinil}metil)benzamida (19)
A una solución mixta de 82 mg del compuesto (18) obtenido en el Ejemplo 18 en metanol se añadieron 58 \mul de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% y 150 \mul de solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente. Después de la reacción, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 10:1) sobre gel de sílice recubierto con amina (Fuji Silysia Chemical Ltd.) para dar 66 mg (77%) del compuesto arriba mencionado (19).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-(1-[2-feniltio]etil)-4-piperidinil)acetamida (20)
El compuesto del título (20) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y sulfuro de 2-(cloroetil)fenilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(2-propinil)-4-piperidinil]acetamida (21)
El compuesto del título (21) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y bromuro de propargilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(1-metil-2-feniletil)-4-piperidinil]acetamida (22)
El compuesto del título (22) se obtuvo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y 2-bromo-1-fenilpropano de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-ciclopropilmetil-4-piperidinil)-N-metilpropanamida (23)
El compuesto del título (23) se obtuvo a partir del compuesto (2) obtenido en el Ejemplo 2 y bromuro de ciclopropilmetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-butil-4-piperidinil)-N-metilpropanamida (24)
El compuesto del título (24) se obtuvo a partir del compuesto (2) obtenido en el Ejemplo 2 y 1-bromobutano de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 25* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-(1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-piperidinil)propan-amida (25)
El compuesto del título (25) se obtuvo a partir del compuesto (2) obtenido en el Ejemplo 2 e hidrocloruro de N-(2-bromoetil)morfolina de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(trans-2-fenil-1-ciclopropilmetil)-4-piperidinil]-propanamida (26)
El compuesto del título (26) se obtuvo a partir del compuesto (2) obtenido en el Ejemplo 2 y bromuro de trans-2-fenil-1-ciclopropilmetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-{1-[2-(N-metilanilino)-2-oxoetil]-4-piperidinil}-propanamida (27)
El compuesto del título (27) se obtuvo a partir del compuesto (2) obtenido en el Ejemplo 2 y N-metil-N-fenil-2-bromoacetamida de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilfenoxi)-N-2-dimetil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]propanamida (28)
El compuesto del título (28) se obtuvo a partir del compuesto (3) obtenido en el Ejemplo 3 y bromuro de fenetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(2-fenetil)-4-piperidinil]acetamida (29)
El compuesto del título (29) se obtuvo a partir del compuesto (4) obtenido en el Ejemplo 4 y bromuro de fenetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30* 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-[1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (30)
El compuesto del título (30) se obtuvo a partir del compuesto (4) obtenido en el Ejemplo 4 y bromuro de fenacilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31* 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrametilanilino)-N-metil-N-[1-(4-fenoxifenil)-4-piperidinil]acetamida (31)
El compuesto del título (31) se obtuvo a partir de ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4,5,6-tetrametil-anilino]acético y 1-(4-fenoxifenil)-4-metilamino-piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32* 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrametilanilino)-N-{1-[4-(4-fluorobencil)fenil]-4-piperidinil}N-metilacetamida (32)
El compuesto del título (32) se obtuvo a partir de ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4,5,6-tetrametil-anilino]acético y 1-[4-(4-fluorobencil)fenil]-4-metil-aminopiperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33* 2-(3-Amino-2,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-benzoil-4-piperidinil)N-metilacetamida (33)
El compuesto del título (33) se obtuvo a partir del compuesto (5) obtenido en el Ejemplo 5 y cloruro de benzoílo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34* 2-(3-Amino-2,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-(1-(4-ciano-bencil)-4-piperidinil)-N-metilacetamida (34)
El compuesto del título (34) se obtuvo a partir del compuesto (5) obtenido en el Ejemplo 5 y bromuro de 4-cianobencilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 2-(3-Amino-2,4,5,6-tetrametilfenoxi)-N-metil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-acetamida (35)
El compuesto del título (35) se obtuvo a partir del compuesto (5) obtenido en el Ejemplo 5 y bromuro de fenetilo de la misma manera que en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36* 2-(4-Amino-2,3,5-trimetilfenoxi)-N-[1-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (36)
El compuesto del título (36) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5-trimetil-fenoxi]acético y 1-(4-fluorofenil)-4-metilaminopiperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilanilino)-N-[1-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (37)
El compuesto del título (37) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetrametil-anilino]acético y 1-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-metilamino-piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilanilino)-N-[1-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (38)
El compuesto del título (38) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetrametil-anilino]acético y 1-(4-fluorofenil)-4-metilamino-piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39* 2-(3-Amino-2,4,6-trimetilanilino)-N-[1-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-N-metilacetamida (39)
El compuesto del título (39) se obtuvo a partir de ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4,6-trimetil-anilino]acético y 1-(4-fluorofenil)-4-metilamino-piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilanilino)-N-metil-N-[1-(4-fenoxifenil)-4-piperidinil]propanamida (40)
El compuesto del título (40) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetrametil-anilino]propiónico y 1-(4-fenoxifenil)-4-metilamino-piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41* 2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrametilanilino)-N-(1-[1,1'-bifenil]-4-il-4-piperidinil)-N-metilpropanamida (41)
El compuesto del título (41) se obtuvo a partir de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5,6-tetrametil-anilino]propiónico y 1-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metil-4-piperidin-amina de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Los datos fisicoquímicos de los compuestos obtenidos por los ejemplos arriba mencionados se resumen en las tablas 1 a 7 siguientes.
7
8
9
10
11
12
13 
\newpage
El efecto de los derivados de aminofenoxiacetamida de la presente invención representados por la fórmula (I) se evaluó por los métodos de ensayo biológico siguientes.
Ensayo 1:
Evaluación del efecto neuroprotector contra la neurodegeneración inducida por glutamato, por comparación de la administración del compuesto de ensayo antes de la adición de glutamato con la administración simultánea del compuesto de ensayo junto con el glutamato.
Ensayo 2:
Evaluación del antagonismo contra la muerte celular por tratamiento de diversas clases de inhibidor del receptor y MTA [5-desoxi-5-metil-tioadenosina].
Ensayo 3:
Evaluación del efecto del incremento de la producción de CalbindinD-28k.
Ensayo 4:
Evaluación del efecto inhibidor neuroprotector por oligonucleótidos antisentido.
Ensayo 5:
Evaluación del efecto supresor del edema cerebral.
\vskip1.000000\baselineskip
Por utilización de los ensayos biológicos arriba mencionados, se realizó la selección de los compuestos que tienen efecto neuroprotector por activación del receptor de FGF, debido a la introducción de la CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}, por combinación de todos los ensayos 1 a 4, por combinación de los ensayos 1 y 2, por combinación de los ensayos 1, 2 y 3, o por combinación de los ensayos 1, 3 y 4, respectivamente.
A continuación se da la descripción detallada de los métodos de ensayo.
Ensayo biológico 1
Evaluación del efecto neuroprotector contra la muerte de las células neuronales inducida por glutamato
Se prepararon cultivos primarios a partir de cortezas cerebrales de ratas Wistar fetales (E18) de acuerdo con el método modificado de Mattson y Kater [M.P. Mattson Brain Res. Rev., 13, 179 (1988)]. Después de disociación con papaína, se sembraron neuronas sobre placas de 96 pocillos recubiertas con poli-L-lisina (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) a una densidad de 5x10^{4} células/pocillo y se cultivaron en 100 \mul de medio DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco (Gibco) complementado con NaHCO_{3} 10 mM, KCl 15 mM, piruvato de sodio 1 mM, y 10% (vol/vol) de suero de caballo). Los cultivos se mantuvieron a 37ºC en una incubadora modificada con 90% aire/10% CO_{2}. Se añadió glutamato al cultivo el día 4 hasta la concentración final de 1 mM. Se determinó luego la supervivencia de las células un día más tarde utilizando bromuro de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (MTT). Se disolvió MTT en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4) a 5 mg/ml y se filtró para esterilizar y eliminar una pequeña cantidad de residuo insoluble presente en algunas partidas de MTT, y se añadió a los cultivos a una concentración final de 0,5 mg/ml. Seis horas después de la incubación, se desechó el medio de cultivo para detener la reacción. Se añadió dimetil-sulfóxido a todos los pocillos y se mezcló concienzudamente para disolver los cristales de color azul oscuro. Después de unos cuantos minutos a la temperatura ambiente, se leyeron las placas utilizando un lector Micro ELISA a una longitud de onda del ensayo de 570 nm y una longitud de onda de la referencia de 650 nm.
El compuesto de ensayo (1 \muM) se añadió 24 horas antes del tratamiento con glutamato y simultáneamente con glutamato.
El efecto del compuesto de ensayo se determinó como la tasa de supervivencia de células vivas (%) de acuerdo con la ecuación siguiente:
\text{Tasa de supervivencia de células vivas (%) = [(grupo de compuesto de ensayo - grupo tratado con ácido glutámico)}\div\text{(grupo de control - grupo tratado con ácido glutámico)]} x 100
Es decir, la tasa de supervivencia de las células vivas después de incubación del grupo de control se convirtió al 100%, y se calculó la tasa de supervivencia de las células vivas de los compuestos de ensayo.
Ensayo biológico 2
Evaluación del antagonismo contra la muerte de las células neuronales por tratamiento de diversas clases de inhibidor de receptor de sustancias fisiológicamente activas y MTA
Este ensayo biológico se realiza para determinar si el efecto neuroprotector de los compuestos de ensayo es debido a la activación de receptores de sustancias fisiológicamente activas o no, por utilización de un ensayo antagonista para anticuerpos neutralizantes y como inhibidor para FGF, NT-3, NT-4/5, BDNF, IGF-1/2, NGF, PDGF y estrógeno, respectivamente.
MTA (5-desoxi-5-metiltioadenosina) inhibe específicamente la autofosforilación del receptor de FGF en las células vivas [P.A. Mather, J. Bio. Chem., 268, 4244 (1993)]. Por esta razón, el efecto neuroprotector de los compuestos de ensayo es inhibido por tratamiento de MTA, dependiendo este efecto del efecto de transferencia de señales por la fosforilación del receptor de FGF.
Los inhibidores de las diversas clases de receptor se disolvieron en la concentración óptima, y se disolvió MTA en la concentración de 7,5 mM, inmediatamente antes de la utilización. 30 minutos antes del tratamiento de los compuestos de ensayo, se añadió la concentración óptima de cada inhibidor o 0,75 mM de MTA, y se determinó el efecto neuroprotector de los compuestos de ensayo por medio del método MTT.
Los resultados de cada uno de los ensayos biológicos 1 y 2 se presentan en la Tabla 8 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
14
Ensayo biológico 3
Evaluación del efecto inductor de CalbindinD-28k
Se prepararon cultivos primarios a partir de cortezas cerebrales de ratas Wistar fetales (E18) de acuerdo con el método modificado de Mattson y Kater [M.P. Mattson Brain Res. Rev., 13, 179 (1988)]. Después de disociación con papaína, se sembraron neuronas sobre placas de 6 pocillos recubiertas con poli-L-lisina (Falcon) a una densidad de 5500 células/mm^{2} y se cultivaron en 2 ml de medio DMEM.
Se añadieron los compuestos de ensayo 5 días después de la iniciación de la incubación, y después de 7 días de incubación se extrajo la proteína con solución tampón homogeneizada [que contenía 20 mM de Tris-HCl (pH = 7,4), EDTA 1 mM, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM].
El efecto de los compuestos de ensayo se determinó por la técnica de la transferencia Western utilizando como anticuerpo anti CalbindinD-28k policlonal Swant (Swant Co., Ltd.).
La Tabla 9 muestra los resultados del ensayo. En la tabla, la cantidad de CalbindinD-28k inducida del grupo de control (grupo sin tratamiento) se indicó como 100%.
TABLA 9
15
Ensayo biológico 4
Evaluación del efecto inhibidor neuroprotector por oligonucleótidos antisentido
Es necesario producir la proteína protectora para la acción de transferencia de señales de las células por la fosforilación del receptor FGF para el efecto neuroprotector de los compuestos de ensayo, y la CalbindinD-28k es una de dichas proteínas protectoras que tienen función de amortiguación de Ca^{2+}. Por esta razón, el ensayo siguiente determinó si la CalbindinD-28k está implicada en el efecto neuroprotector de los compuestos de ensayo por utilización de un oligonucleótido antisentido.
Se prepararon cultivos primarios a partir de cortezas cerebrales de ratas Wistar fetales (E18). Después de disociación con papaína, se sembraron neuronas sobre placas de 96 pocillos recubiertas con poli-L-lisina (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) a una densidad de 4x10^{4} células/pocillo y se cultivaron en 100 \mul de medio DMEM.
A partir de dos días después de la incubación hasta 8 días, se añadieron respectivamente 100 \mul de medio Neurobasal/2% de suplemento B-27 y 5 \muM de tres clases de oligonucleótidos antisentido, cada 24 horas. Siete días después de la incubación, se añadieron 1 \muM y 10 \muM de los compuestos de ensayo, y 8 días después de la incubación, se añadieron 300 \muM de ácido glutámico. Se determinó luego la supervivencia de las células un día más tarde utilizando MTT. Seis horas después de la incubación, se desechó el medio de cultivo para detener la reacción. Se añadió dimetil-sulfóxido a todos los pocillos y se mezcló concienzudamente para disolver los cristales de color azul oscuro. Después de unos cuantos minutos a la temperatura ambiente, se leyeron las placas utilizando un lector Micro ELISA a una longitud de onda de ensayo de 570 nm y con una longitud de onda de referencia de 650 nm.
El efecto de los compuestos de ensayo se determinó como la tasa de supervivencia de células vivas (%) de acuerdo con la ecuación que se ha indicado en el Ensayo Biológico 1: es decir, la tasa de supervivencia de células vivas después de incubación del grupo de control se convirtió a 100%, y se calculó la tasa de supervivencia de las células vivas de los compuestos de ensayo.
Las secuencias de los oligonucleótidos antisentido a utilizar en este ensayo se indican a continuación:
16
La Tabla 10 muestra los resultados del ensayo.
TABLA 10
17
Ensayo biológico 5
Evaluación del efecto supresor del edema cerebral
Ratas Wistar macho adultas que pesaban 210-230 g se utilizaron en el presente estudio y se alojaron en un ambiente artificialmente controlado con un ciclo luz/oscuridad de 12 horas. Los animales se anestesiaron con pentobarbital-sodio (50 mg/kg de peso corporal, i.p., Nembutal Dinabbott, Japón) y se dispusieron en un aparato estereotáxico. Se dejó al descubierto el cráneo y se practicó un orificio en el hueso parietal; 1,5 mm en posición posterior y 0,8 mm en posición lateral al bregma. Todos los procedimientos se realizaron bajo un microscopio quirúrgico para evitar una irritación excesiva de las meninges y el cerebro subyacente. Se insertó en el orificio un tornillo de latón con punta roma (1,0 mm de diámetro y 3,0 mm de longitud, Biomedica, Japón). La punta del tornillo que sobresalía intracranealmente medía aproximadamente 2,5 mm, que penetraba en la parte parietal del cerebro derecho a través de las meninges. En las ratas operadas falsamente, se cerró el cuero cabelludo sin fijar un tornillo en el orificio. Después de la cirugía, todas las ratas se mantuvieron en sus jaulas originales hasta el sacrificio. Se dejó que las ratas se alimentaran con comida y agua
ad libitum.
Bajo anestesia, los hemisferios cerebrales diana se procesaron respecto a contenido de agua post- TBI día 6 (n = 6). Los hemisferios cerebrales diseccionados se pesaron, se secaron durante 24 horas a 110 grados (Celsius) y se pesaron después nuevamente. La cantidad sustraída de los pesos húmedo y seco se consideró como agua tisular de la diana, y se utilizó para el análisis del edema cerebral.
El contenido de agua se calculó utilizando la fórmula siguiente:
\text{Contenido de agua (%) = [(peso húmedo del hemisferio-peso seco del hemisferio)/}\text{peso húmedo del hemisferio]} x 100
Los compuestos de ensayo se administraron por vía intravenosa inmediatamente después de la operación a través de la vena del rabo de las ratas.
La Tabla 11 muestra los resultados del ensayo.
TABLA 11
18
Aplicabilidad industrial
Como se ha descrito arriba, la presente invención proporciona compuestos de peso molecular relativamente bajo, especialmente derivados de aminofenoxiacetamida de la fórmula (I), que inducen la CalbindinD-28k, una de las proteínas de fijación de Ca^{2+}, y pueden administrarse fácilmente. Dado que la inducción de CalbindinD-28k causada por la administración del compuesto proporcionado por la presente invención causa un efecto neuroprotector y un efecto de mejora y tratamiento de los trastornos cerebrales funcionales y orgánicos, puede comprenderse que el agente de la presente invención es sumamente aplicable en el campo farmacéutico.

Claims (6)

1. Un derivado de aminofenoxiacetamida representado por la fórmula (I) siguiente:
19
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son metilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
cuando E^{1} es un átomo de oxígeno, E^{2} es el grupo -NR^{9}-; o
cuando E^{1} es el grupo -NR^{10}-, E^{2} es un átomo de oxígeno; en donde R^{9} y R^{10} son un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno; un grupo arilo C_{4}-C_{14} que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomos de halógeno; o un grupo aralquilo C_{5}-C_{12} que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomos de halógeno;
Q es un grupo de -X-Y-Q', en donde X es un enlace de conexión, un grupo alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno C_{2}-C_{4}; Y es un grupo de conexión, C(=O)NH o NHC(=O); y Q' es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo benzotiazol o un grupo bencimidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado y un grupo alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificado que puede estar sustituido con átomos de halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El derivado de aminofenoxiacetamida de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X e Y son ambos un enlace de conexión;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. Medicamento que contiene un derivado de aminofenoxiacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representada por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, como ingrediente activo.
4. Agente de inducción de la producción de CalbindinD-28k, que es una proteína de fijación de Ca^{2+}, que contiene un derivado de aminofenoxiacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representada por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, como ingrediente activo.
5. Un agente mejorador o terapéutico de una función cerebral funcional y orgánica que contiene un derivado de aminofenoxiacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representada por la fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, como ingrediente activo.
6. Medicamento para el tratamiento o la mejora de trastornos cerebrales funcionales debidos a diversos trastornos isquémicos tales como infarto cerebral, hemorragia intracerebral y arterioesclerosis cerebral, así como trastornos cerebrales orgánicos tales como demencia senil, lesión cerebral, operación cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica, que contiene un derivado de aminofenoxiacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representada por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, como ingrediente activo.
ES01921835T 2000-04-13 2001-04-13 Derivados de aminofenoxiacetamida y composicion farmaceutica que contiene los mismos. Expired - Lifetime ES2291308T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000112100 2000-04-13
JP2000-112100 2000-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2291308T3 true ES2291308T3 (es) 2008-03-01

Family

ID=18624324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01921835T Expired - Lifetime ES2291308T3 (es) 2000-04-13 2001-04-13 Derivados de aminofenoxiacetamida y composicion farmaceutica que contiene los mismos.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7067533B2 (es)
EP (1) EP1228367B1 (es)
JP (1) JP2004501079A (es)
KR (1) KR100853968B1 (es)
CN (1) CN1264821C (es)
AT (1) ATE374366T1 (es)
AU (1) AU784930B2 (es)
CA (1) CA2370487A1 (es)
DE (1) DE60130628T2 (es)
ES (1) ES2291308T3 (es)
HU (1) HUP0203383A3 (es)
WO (1) WO2001079170A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1434765B1 (en) * 2001-09-14 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
CA2636929A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
DE102005062990A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DK2151439T3 (en) 2007-04-27 2014-03-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Nitrogenated AROMATIC 6-membered RINGDERIVAT, AND THIS pharmaceutical composition comprising
WO2017066705A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
RU2018145734A (ru) 2016-06-08 2020-07-14 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Химические соединения в качестве ингибиторов atf4 пути
CN111285820A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 成都康弘药业集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利有关物质及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW204411B (es) * 1991-06-05 1993-04-21 Tokyo Electron Co Ltd
EP0982026B1 (en) 1998-08-18 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers
CA2315050C (en) 1998-10-16 2009-02-03 Suntory Limited Aminophenoxyacetic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20060178401A1 (en) 2006-08-10
JP2004501079A (ja) 2004-01-15
US20030139447A1 (en) 2003-07-24
CA2370487A1 (en) 2001-10-25
EP1228367A2 (en) 2002-08-07
HUP0203383A3 (en) 2003-11-28
DE60130628D1 (de) 2007-11-08
ATE374366T1 (de) 2007-10-15
WO2001079170A3 (en) 2002-06-13
EP1228367B1 (en) 2007-09-26
KR20020016830A (ko) 2002-03-06
CN1449493A (zh) 2003-10-15
HUP0203383A2 (hu) 2003-02-28
US7067533B2 (en) 2006-06-27
AU784930B2 (en) 2006-08-03
CN1264821C (zh) 2006-07-19
KR100853968B1 (ko) 2008-08-25
DE60130628T2 (de) 2008-07-10
WO2001079170A2 (en) 2001-10-25
AU4876201A (en) 2001-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100676109B1 (ko) 신경보호제로서의 아미노페녹시아세트산 유도체
ES2335393T3 (es) Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina.
AU688120B2 (en) New piperidine compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
PT673928E (pt) Novos derivaos da n-(3,4-diclorofenil-propil)-piperidina como antagonistas selectivos do receptor nk3 humano
CA2316341A1 (en) 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
HUP0101511A2 (hu) 1-[(1-Szubsztituált-4-piperidinil)-metil]-4-piperidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és intermedierjeik
US20030176693A1 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
ES2215768T3 (es) Derivados de acido n-bencil-indol-3-il-glioxilico sustituidos con efecto antitumoral.
US5364850A (en) Substituted tyrosyl diamide compounds
KR100853968B1 (ko) 아미노페녹시아세트아미드 유도체 및 그를 함유하는약제학적 조성물
AU2006251329A1 (en) Substituted piperidines as renin inhibitors
AU2006268909A1 (en) Piperidine derivatives useful in the diagnostic and therapeutic treatment of diseases depending on renin activity
ES2248281T3 (es) Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
CA2475498C (en) Piperidine derivative and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
ZA200502330B (en) 4-aminopiperidine derivatives processes for their preparation and their use as medicaments
ES2337354T3 (es) Derivados de piperidina como inhibidores de ccr5.
AU2018215466A1 (en) Small molecule antagonists of SUMO related modification of CRMP2 and uses thereof
US20050261372A1 (en) Derivatives of glycinergic r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid
AU2003220725A1 (en) 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them