ES2291323T3 - Antagonistas de receptores de trombina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Z es -(CH2)n-; ;, en donde R10 está ausente; o, en donde R3 está ausente; la línea de puntos simple representa un doble enlace opcional; la línea de puntos doble representa un enlace sencillo opcional; n es 0-2; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fluoro-alquilo(C1-C6), difluoro-alquilo(C1-C6), trifluoro-alquilo(C1-C6), cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, aril-alquilo(C1-C6), aril-alquenilo(C2-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), amino-alquilo(C1-C6), arilo y tio-alquilo(C1-C6); o R1 y R2 forman juntos un grupo =O; R3 es H, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alquilo C1-C6, halógeno, fluoro-alquilo(C1-C6), difluoro-alquilo(C1-C6), trifluoro-alquilo(C1-C6), cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, aril-alquilo(C1-C6), aril-alquenilo(C2-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), amino-alquilo(C1-C6), arilo, tio-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6) o alquil(C1-C6)-amino-alquilo(C1-C6).
Description
Antagonistas de receptores de trombina.
La presente invención se refiere a derivados de
nor-secohimbacina útiles como antagonistas de
receptores de trombina en el tratamiento de enfermedades asociadas
con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmia, fallo cardíaco, isquemia cerebral, apoplejía,
enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los antagonistas de
receptores de trombina también se conocen como antagonistas de
receptores activados por proteasas (PAR). Los compuestos de la
invención también se unen a receptores de cannabinoides (CB2) y son
útiles en el tratamiento de artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia
renal, apoplejía cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos
inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal y
trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible
de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis. La invención
también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen
dichos compuestos.
Se sabe que la trombina tiene una variedad de
actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los
receptores de trombina están presentes en tipos de células tales
como plaquetas, células del músculo liso vascular, células
endoteliales y fibroblastos humanos. Por lo tanto, se espera que los
antagonistas de receptores de trombina sean útiles en el
tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios,
ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos
en los que la trombina y su receptor representan un papel
patológico.
Se han identificado péptidos antagonistas de
receptores de trombina basándose en estudios de
estructura-actividad que implican sustituciones de
aminoácidos en los receptores de trombina. En Bernatowicz y otros,
J. Med. Chem., 39 (1996), p.
4879-4887, se describen tetra- y
penta-péptidos como potentes antagonistas de
receptores de trombina, por ejemplo,
N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2}
y
N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH_{2}.
Antagonistas de receptores de trombina peptídicos también se
describen en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero
de 1994.
Los receptores de cannabinoides pertenecen a la
superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Se clasifican en
los receptores CB_{1} predominantemente neuronales y los
receptores CB_{2} predominantemente periféricos. Estos receptores
ejercen sus acciones biológicas al modular adenilato ciclasa y
corrientes de Ca^{+2} y K^{+}. Aunque los efectos de los
receptores CB_{1} están asociados principalmente con el sistema
nervioso central, se cree que los receptores CB_{2} tienen
efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, la
inmunomodulación y la inflamación. Como tal, se espera que un agente
que se une a receptores CB_{2} selectivo tenga utilidad
terapéutica en el control de enfermedades asociadas con artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple,
diabetes, osteoporosis, isquemia renal, apoplejía cerebral, isquemia
cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y el
tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio tales
como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica
y bronquitis (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999),
635).
La himbacina, un alcaloide de piperidina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se ha identificado como un
antagonista de receptor muscarínico. La síntesis total de
(+)-himbacina se describe en Chackalamannil y
otros, J. Am. Chem Soc., 118 (1996), p.
9812-9813.
Compuestos tricíclicos relacionados con
himbacina se han descrito como antagonistas de receptores de
trombina en el documento US 6.063.847.
La presente invención se refiere a antagonistas
de receptores de trombina representados por la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
- Z es
-(CH_{2})_{n}-;
3 en donde R^{10} está ausente; o100 en donde R^{3} está ausente;
- la línea de puntos simple representa un doble enlace opcional;
- la línea de puntos doble representa un enlace sencillo;
- n es 0-2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo y
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo =O;
R^{3} es H, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19}, -SOR^{16},
-SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17},
-C(O)NR^{18}R^{19}, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo,
tio-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{34} es (H, R^{3}), (H, R^{43}), =O o
=NOR^{17} cuando el doble enlace opcional está ausente; R^{34}
es R^{44} cuando el doble enlace está presente;
Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o
tri-cíclico de 5 a 14 átomos comprendido por 1 a 13
átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en donde un
nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario
con un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, en donde Het
está ligado a B mediante un miembro del anillo de átomos de carbono,
y en donde el grupo Het está sustituido por 1 a 4 sustituyentes, W,
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H;
alquilo C_{1}-C_{6};
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; heterocicloalquilo;
heterociloalquilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6};
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o
=O; alquenilo C_{2}-C_{6};
R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{21}-aril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
R^{21}-ariloxi;
R^{21}-aril-NH;
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6});
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
heteroariloxi, heteroaril-NH-;
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi
C_{2}-C_{6}; halógeno; -NR^{4}R^{5}; -CN;
-OH; -COOR^{17}; -COR^{16}; -OSO_{2}CF_{3};
-CH_{2}OCH_{2}CF_{3};
alquil(C_{1}-C_{6})-tio
-C(O)NR^{4}R^{5};
-OCHR^{6}-fenilo;
fenoxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
-NHCOR^{16}; -NHSO_{2}R^{16}; bifenilo;
-OC(R^{6})_{2}COOR^{7};
-OC(R^{6})_{2}C(O)NR^{4}R^{5};
alcoxi C_{1}-C_{6};
-C(=NOR^{17})R^{18}; alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, amino, -OH, COOR^{17},
-NHCOOR^{17}, -CONR^{4}R^{5}, arilo, arilo sustituido por 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en -CF^{3}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6} y -COOR^{17}, arilo en
donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo
metilendioxi, -C(O)NR^{4}R^{5} o heteroarilo;
R^{21}-arilo; arilo en el que
carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi;
R^{41}-heteroarilo; y
heteroarilo en el que átomos de carbono adyacentes forman un anillo
con un grupo alquileno C_{3}-C_{5} o un grupo
metilendioxi;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o R^{4} y R^{5} juntos son
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman
un anillo con el nitrógeno al que están ligados,
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1},
con tal de que cuando esté presente el doble enlace opcional,
R^{10} esté ausente;
R^{9} es H, OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno o
halo-alquilo(C_{1}-C_{6});
B es -(CH_{2})_{n3}-, -CH_{2}O-,
-CH_{2}S-, -CH_{2}NR^{6}, -C(O)NR^{6}-,
-NR^{6}C(O)-, 101
-(CH_{2})_{n4}CR^{12}=CR^{12a}(CH_{2})_{n5}
cis o trans o
-(CH_{2})_{n4}C\equivC(CH_{2})_{n5}-,
en donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente
0-2, y R^{12} y R^{12a} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6} y halógeno;
X es -O- cuando la línea de puntos doble
representa un enlace sencillo, o X es H u -OH cuando el doble enlace
está ausente;
Y es =O, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi
C_{1}-C_{6}) cuando la línea de puntos doble
representa un enlace sencillo, o, cuando el enlace está ausente, Y
es =O, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi
C_{1}-C_{6});
R^{15} está ausente cuando la línea de puntos
doble representa un enlace sencillo; R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19} o -OR^{17}
cuando el enlace está ausente;
R^{16} es alquilo inferior
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo;
R^{20} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo,
-C(O)R^{6} o -SO_{2}R^{6};
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3},
-OCF_{3},
halógeno, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino, amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), -COOR^{17},
-COR^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, heteroarilo o -C(=NOR^{17})R^{18};
halógeno, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino, amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), -COOR^{17},
-COR^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, heteroarilo o -C(=NOR^{17})R^{18};
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
R^{24}-alquilo(C_{1}-C_{10}),
R^{24}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
R^{24}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
R^{27}-heterocicloalquilo,
R^{25}-arilo,
R^{25}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{29}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
R^{29}-cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
-OH, -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30},
-C(O)R^{30},
-C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31},
-NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30},
-OC(O)NR^{30}R^{31},
R^{24}-alcoxi(C_{1}-C_{10}),
R^{24}-alqueniloxi(C_{2}-C_{10}),
R^{24}-alquiniloxi(C_{2}-
C_{10}), R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-,
-NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
C_{10}), R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-,
-NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
o R^{22} y R^{10} junto con el carbono al
que están ligados, o R^{23} y R^{11} junto con el carbono al
que están ligados, forman independientemente un anillo carbocíclico
sustituido con R^{42} de 3-10 átomos, o un anillo
heterocíclico sustituido con R^{42} de 4-10 átomos
en el que 1-3 miembros de anillo se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en -O-, -NH- y
-SO_{0-2}-, con tal de que cuando R^{22} y
R^{10} formen un anillo, el doble enlace opcional esté
ausente;
R^{24} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno,
-OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, alquil(C_{1}-C_{10})-C(O)-, alquenil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, alquinil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, heterocicloalquilo, R^{26}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), R^{26}-cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}), -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30}, -OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{27}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
-OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, alquil(C_{1}-C_{10})-C(O)-, alquenil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, alquinil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, heterocicloalquilo, R^{26}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), R^{26}-cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}), -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30}, -OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{27}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
R^{25} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
heterocicloalquilo, halógeno, -COOR^{36},-CN,
-C(O)NR^{37}R^{38},
-NR^{39}C(O)R^{40}, -OR^{36},
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
halo-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
y R^{41}-heteroarilo; o dos grupos R^{25} en
carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi
condensado;
R^{26} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{27} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
R^{28}-alquilo(C_{1}-C_{10}),
R^{28}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
R^{28}-alquinilo(C_{2}-C_{10});
R^{28} es hidrógeno, -OH o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{29} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{30}, R^{31} y R^{32} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{10}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{10}),
R^{25}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{33}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
R^{34}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{25}-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{33} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{35} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, halógeno,
-CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}),
trihalo-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-OCF_{3},
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CHO,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
-C(O)di(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino,
-NH_{2},
-NHC(O)-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
-N(alquil(C_{1}-C_{6}))C(O)alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{36} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dihalo-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{37} y R^{38} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo y cicloalquilo(C_{3}-C_{15}), o
R^{37} y R^{38} juntos son -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{2}-NR^{39}-(CH_{2})_{2}-
y forman un anillo con el nitrógeno al que están ligados;
R^{39} y R^{40} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo y cicloalquilo(C_{3}-C_{15}), o
R^{39} y R^{40} en el grupo
-NR^{39}C(O)R^{40}, junto con los átomos de
carbono y nitrógeno a los que están ligados, forman una lactama
cíclica que tiene 5-8 miembros de anillo;
R^{41} es 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-OCF_{3},
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CHO y fenilo;
R^{42} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{43} es -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31},
-NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30}
o -NHCOOR^{17};
R^{44} es alcoxi
C_{1}-C_{6}, SOR^{16},-SO_{2}R^{17},
-C(O)OR^{17}, -C(O)NR^{18}R^{19},
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquenilo
C_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo,
tio-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{45} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -COOR^{16} o -SO_{2}.
R^{2}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son cada
uno preferiblemente hidrógeno. R^{3} es preferiblemente hidrógeno,
OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NHR^{18} o alquilo
C_{1}-C_{6}. La variable n es preferiblemente
cero. R^{9} es preferiblemente H, OH o alcoxi. R^{1} es
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}, más
preferiblemente metilo. La línea de puntos doble representa
preferiblemente un enlace sencillo; X es preferiblemente -O- e Y es
preferiblemente =O o (H, -OH). B es preferiblemente -CH=CH- trans.
Het es preferiblemente piridilo, piridilo sustituido, quinolilo o
quinolilo sustituido. Sustituyentes preferidos (W) en Het son
R^{21}-arilo, R^{41}-heteroarilo
o alquilo. Se prefieren más los compuestos en los que Het es
2-piridilo sustituido en la posición por
R^{21}-arilo,
R^{41}-heteroarilo o alquilo, o
2-piridilo sustituido en la posición 6 por alquilo.
R^{34} es preferiblemente (H, H) o (H, OH).
R^{22} y R^{23} se seleccionan
preferiblemente de OH,
alquilo(C_{1}-C_{10}),
alquenilo(C_{2}-C_{10}),
alquinilo(C_{2}-C_{10}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{10}),
trifluoro-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
trifluoro-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
R^{25}-arilo,
R^{25}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{25}-arilhidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{25}-aril-alcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{10}),
cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alcoxi(C_{1}-C_{10})
y
R^{27}-heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6}).
Se prefieren más los compuestos en los que R^{22} y R^{23} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{10}) y
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}).
Los compuestos antagonistas de receptores de
trombina de la presente invención tienen actividad antitrombótica,
anti-agregación de plaquetas, antiaterosclerótica,
antirrestenótica y anticoagulante. Enfermedades relacionadas con la
trombosis tratadas mediante los compuestos de esta invención son
trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmia, fallo cardíaco, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, apoplejía trombótica y tromboembolítica,
enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades
cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y
cáncer, así como otros trastornos en los que la trombina y su
receptor representan un papel patoló-
gico.
gico.
Los compuestos de la invención que se unen a
receptores de cannabinoides (CB2) son útiles en el tratamiento de
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis
múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, apoplejía
cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de
los pulmones y el tracto gastrointestinal y trastornos del tracto
respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías
respiratorias, asma crónica y bronquitis.
Esta invención también se refiere a un método
para usar un compuesto de fórmula I en el tratamiento de trombosis,
agregación de plaquetas, coagulación, cáncer, enfermedades
inflamatorias o enfermedades respiratorias, que comprende
administrar un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesite tal
tratamiento. En particular, la presente invención se refiere a un
método para usar un compuesto de fórmula I en el tratamiento de
trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmia, fallo cardíaco, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, apoplejía trombótica, apoplejía tromboembolítica,
enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, cáncer,
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis
múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, apoplejía
cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de
los pulmones y el tracto gastrointestinal, obstrucción reversible de
las vías respiratorias, asma crónica o bronquitis. Se contempla que
un compuesto de esta invención puede usarse para tratar más de una
de las enfermedades listadas.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I en un portador
farmacéuticamente aceptable.
A no ser que se defina otra cosa, el término
"alquilo" o "alquilo inferior" significa cadenas
alquílicas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono y
"alcoxi" se refiere de forma similar a grupos alcoxi que tienen
1 a 6 átomos de carbono.
Fluoroalquilo, difluoroalquilo y
trifluoroalquilo significa cadenas alquílicas en las que el carbono
terminal está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, por ejemplo,
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CHF_{2} o
-CH_{2}CH_{2}F. Haloalquilo significa una cadena alquílica
sustituida por 1 a 3 átomos de halo.
"Alquenilo" significa cadenas carbonadas
lineales o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más
dobles enlaces en la cadena, conjugados o no conjugados. De forma
similar, "alquinilo" significa cadenas carbonadas lineales o
ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más triples
enlaces en la cadena. Cuando una cadena alquílica, alquenílica o
alquinílica se enlaza a otras dos variables y por lo tanto es
bivalente, se usan los términos alquileno, alquenileno y
alquinileno. A no ser que se defina otra cosa, las cadenas
alquenílicas y alquinílicas comprenden 1 a 6 átomos de carbono.
La sustitución en las cadenas alquílicas,
alquenílicas y alquinílicas depende de la longitud de la cadena y
del tamaño y la naturaleza del sustituyente. Los expertos en la
técnica apreciarán que aunque las cadenas más largas pueden alojar
múltiples sustituyentes, las cadenas alquílicas más cortas, por
ejemplo metilo o etilo, pueden tener sustitución múltiple por
halógeno, pero por lo demás son propensas a tener solo uno o dos
sustituyentes distintos de hidrógeno. Las cadenas insaturadas más
cortas, por ejemplo etenilo o etinilo, generalmente no están
sustituidas o la sustitución está limitada a uno o dos grupos,
dependiendo del número de enlaces de carbono disponibles.
"Cicloalquilo" significa un anillo
carbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono, mientras que
"cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente
correspondiente, en donde los puntos de ligazón a otros grupos
incluyen todos los isómeros posicionales y estereoisómeros.
"Cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbonado de 3 a 7
átomos y que tiene uno o más enlaces insaturados, pero que no tiene
naturaleza aromática.
"Heterocicloalquilo" significa anillos
saturados de 5 ó 6 átomos comprendidos por 4 a 5 átomos de carbono
y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en -O-,
-S- y -NR^{7}- empalmados al resto de la molécula a través de un
átomo de carbono. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son
2-pirrolidinilo,
tetrahidrotiofen-2-ilo,
tetrahidro-2-furanilo,
4-piperidinilo, 2-piperazinilo,
tetrahidro-4-piranilo,
2-morfolinilo y
2-tiomorfolinilo.
"Halógeno" se refiere a radicales flúor,
cloro, bromo o yodo.
Cuando R^{4} y R^{5} se empalman para formar
un anillo con el nitrógeno al que están ligados, los anillos
formados son 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo y 1-piperazinilo, en
donde el anillo de piperazinilo también puede estar sustituido en
el nitrógeno de la posición 4 por un grupo R^{7}.
"Dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})"
se refiere a una cadena alquílica sustituida con dos grupos hidroxi
en dos átomos de carbono diferentes.
"Arilo" significa fenilo, naftilo,
indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo.
"Heteroarilo" significa un anillo simple o
un grupo heteroaromático benzocondensado de 5 a 10 átomos
comprendido por 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y
S, con tal de que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o
azufre adyacentes. También se incluyen N-óxidos de los nitrógenos
del anillo, así como compuestos en los que un nitrógeno del anillo
está sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} para formar una amina cuaternaria.
Ejemplos de grupos heteroarilo de un solo anillo son piridilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo benzocondensados son indolilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir,
tionaftenilo), benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y
benzofurazanilo. Se contemplan todos los isómeros posicionales, por
ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. Heteroarilo sustituido con W se refiere
a tales grupos en los que átomos de carbono del anillo sustituible
tienen un sustituyente como el definido anteriormente, o en los que
átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno
o un grupo metilendioxi, o en los que un nitrógeno en el anillo de
Het puede estar sustituido con R^{21}-arilo o un
sustituyente arilo opcionalmente sustituido según se define en
W.
El término "Het" se ejemplifica por un solo
anillo y grupos heteroarilo benzocondensados como los definidos
inmediatamente antes, así como grupos tricíclicos tales como
benzoquinolinilo (por ejemplo, 1,4 ó 7,8) o fenantrolinilo (por
ejemplo, 1,7; 1,10 ó 4,7). Los grupos Het están empalmados al grupo
B por un miembro del anillo de carbono, por ejemplo, Het es
2-piridilo, 3-piridilo o
2-quinolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo en los que átomos
de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno son
2,3-ciclopentenopiridina,
2,3-ciclohexenopiridina y
2,3-cicloheptenopiridina.
El término "doble enlace opcional" se
refiere al enlace mostrado en la línea de puntos simple en el anillo
medio de la estructura mostrada para la fórmula I.
Las indicaciones anteriores, en las que, por
ejemplo, se dice que R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de un grupo de sustituyentes, significan que
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente, pero también
que, cuando una variable R^{4} o R^{5} está presente más de una
vez en una molécula, esas presencias se seleccionan
independientemente. Los expertos en la técnica apreciarán que el
tamaño y la naturaleza del sustituyente o los sustituyentes
afectarán al número de sustituyentes que pueden estar presentes.
Los compuestos de la invención tienen al menos
un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto todos los isómeros,
incluyendo diastereoisómeros o isómeros rotacionales, se contemplan
como parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+) y
(-) tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas
racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas
convencionales, bien al hacer reaccionar materiales de partida
ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o bien separando
isómeros de un compuesto de fórmula I.
Compuestos preferidos típicos de la presente
invención tienen la siguiente estereoquímica:
prefiriéndose más compuestos que
tienen la estereoquímica
absoluta.
Los expertos en la técnica apreciarán que para
algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará mayor
actividad farmacológica que otros isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo
básico pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. La sal
se prepara al poner en contacto la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La
forma de base libre puede regenerarse al tratar la sal con una
solución de base acuosa diluida adecuada tal como bicarbonato
sódico acuoso diluido. La forma de base libre difiere algo de su
forma de sal respectiva en ciertas propiedades físicas, tales como
solubilidad en disolventes polares, pero la sal es por lo demás
equivalente a sus formas de base libre respectivas para los
propósitos de la invención.
Ciertos compuestos de la invención son ácidos
(por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos
compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases
inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de tales sales son las sales de
sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, oro y plata. También se
incluyen sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables
tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Los compuestos de la presente invención se
preparan generalmente mediante procedimientos conocidos en la
técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos
posteriormente.
Los compuestos de fórmula IA, en la que n es 0,
el doble enlace opcional no está presente, B es -CH=CH-, Het es
piridilo sustituido con W, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} son cada uno hidrógeno y R^{1} y R^{2} son como se
definen anteriormente, pueden prepararse al condensar un aldehído de
fórmula II, en la que las variables son como se definen
anteriormente, con un fosfonato de fórmula III, en la que W es como
se define anteriormente:
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Procedimientos similares pueden usarse para
preparar compuestos que comprenden otros grupos Het opcionalmente
sustituidos. Los expertos en la técnica también apreciarán que los
procedimientos son igualmente aplicables a la preparación de
compuestos ópticamente activos o racémicos.
Los compuestos de fórmula IA pueden convertirse
en los compuestos correspondientes en los que R^{3} es OH
mediante el tratamiento con reactivo de Davis
((1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina) y
LHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio).
Los aldehídos de fórmula II pueden prepararse a
partir de ácidos dienoicos, por ejemplo los compuestos de fórmula
IIa, en la que R^{1} es H y R^{2} es metilo, pueden prepararse
de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
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Esquema
1
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El alquino de fórmula 4, preparado mediante
métodos conocidos, se esterifica con el ácido dienoico de fórmula 3
usando condiciones estándar para dar el éster 5. La reducción
selectiva del triple enlace de 5 usando catalizador de Lindlar bajo
hidrógeno da el producto intermedio 6, que durante la ciclación
térmica a aproximadamente 185ºC, seguido por tratamiento con base,
da el producto intermedio 7. El éster 7 se somete a hidrogenación
en presencia de óxido de platino para generar el ácido carboxílico
saturado intermedio, cuyo tratamiento con cloruro de oxalilo da el
correspondiente cloruro de ácido que se convierte en el aldehído IIa
mediante reducción usando hidruro de tributilestaño en presencia de
catalizador de paladio.
Los ácidos dienoicos de fórmula 3 están
disponibles comercialmente o se preparan fácilmente.
Los aldehídos de fórmula II también pueden
prepararse mediante una apertura del anillo de tiopirano, por
ejemplo los compuestos de fórmula IIa que se definen anteriormente
pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de
reacción.
Esquema
2
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El alquino de fórmula 4 se reduce hasta el
alqueno 13 usando catalizador de Lindlar bajo hidrógeno. El alqueno
13 se esterifica con el ácido dienoico de fórmula 12 usando
condiciones estándar para dar el éster 14. La ciclación térmica a
aproximadamente 185ºC, seguida por tratamiento con base, da el
producto intermedio 15. El éster 15 se convierte en el ácido
carboxílico intermedio y el doble enlace se reduce mediante
hidrogenación en presencia de un catalizador de platino. El ácido
se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo para
obtener el cloruro de ácido correspondiente, que se convierte en el
aldehído 18 mediante reducción usando hidruro de tributilestaño en
presencia de catalizador de paladio. El resto aldehído de 18 se
trata con un agente reductor tal como NaBH_{4} y el anillo que
contiene azufre se abre a continuación mediante tratamiento con un
reaccionante tal como níquel Raney para obtener el alcohol 19. El
alcohol se oxida a continuación hasta el aldehído, IIa, usando
perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) en presencia de N-óxido de
4-metilmorfolina (NMO).
Los fosfonatos de fórmula III en la que W es
arilo o R^{21}-arilo pueden prepararse mediante un
procedimiento similar al descrito inmediatamente después para
preparar el compuesto sustituido con trifluorometilfenilo,
IIIa.
El derivado de hidroxipiridina disponible
comercialmente se convierte en el triflato correspondiente usando
anhídrido tríflico, que a continuación se acopla con ácido borónico
disponible comercialmente en presencia de Pd(0) bajo
condiciones de Suzuki. El producto resultante se convierte en el
fosfonato mediante tratamiento con
n-butil-litio seguido por extinción
con clorofosfonato de dietilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en
la que W es arilo opcionalmente sustituido pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula I en la que W es -OH usando un
producto intermedio de triflato. Por ejemplo,
3-hidroxi-6-metilpiridina
se trata con cloruro de triisopropilsililo y el compuesto protegido
con hidroxi resultante se convierte en el fosfonato según se
describe anteriormente para preparar el producto intermedio IIIa.
El producto intermedio protegido con triisopropilsililo se hace
reaccionar a continuación con el producto intermedio II y el grupo
protector se retira bajo condiciones estándar. El compuesto
resultante de fórmula I en la que W es OH se trata a continuación
con anhídrido tríflico a temperatura ambiente en un disolvente tal
como CH_{2}Cl_{2}; el triflato se hace reaccionar a continuación
con un ácido arilborónico opcionalmente sustituido, por ejemplo
ácido fenilborónico opcionalmente sustituido, en un disolvente tal
como tolueno, en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} y
una base tal como K_{2}CO_{3} a temperaturas elevadas y bajo una
atmósfera inerte.
Los compuestos de fórmula I en la que W es un
grupo hidroxi sustituido (por ejemplo, benciloxi) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula I en la que W es hidroxi al
someter a reflujo en un disolvente adecuado tal como acetona con un
compuesto sustituido con halógeno tal como bromuro de bencilo
opcionalmente sustituido en presencia de una base tal como
K_{2}CO_{3}.
Los compuestos de fórmula I en la que Het está
sustituido por W a través de un átomo de carbono (por ejemplo, en
donde W es alquilo, alquenilo o arilalquilo) o un átomo de nitrógeno
(es decir, -NR^{4}R^{5}) pueden prepararse como se muestra en
el Esquema 3 usando un compuesto de fórmula I en la que W es
cloroalquilo como un producto intermedio. Los compuestos de fórmula
I en la que W es un grupo polar, tal como hidroxialquilo,
dihidroxialquilo, -COOH, dimetilamino y -COH, pueden prepararse como
se muestra en el Esquema 4, en el que el material de partida es un
compuesto de fórmula I en la que W es alquenilo. Los siguientes
Esquemas 3 y 4 muestran condiciones de reacción bien conocidas para
preparar diversos compuestos sustituidos con W en los que R^{1}
es metilo, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada
uno H, B es -CH=CH- y Het es 2-piridilo.
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Esquema
3
Esquema
4
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Los expertos en la técnica apreciarán que pueden
llevarse a cabo reacciones similares a las descritas en los
esquemas anteriores sobre otros compuestos de fórmula I con tal de
que los sustituyentes presentes no sean sensibles a las condiciones
de reacción descritas.
Los compuestos de fórmula I en la que el enlace
sencillo opcional (representado por la línea de puntos doble) está
ausente, X es OH, Y es OH, R^{15} es H y las restantes variables
son como se definen anteriormente pueden prepararse al tratar
compuestos correspondientes en los que el enlace sencillo opcional
está presente, X es -O-, Y es =O y R^{15} está ausente, con un
agente reductor tal como LAH.
Los compuestos de fórmula I en la que el enlace
sencillo opcional está presente, X es -O-, Y es (H, OH), R^{15}
está ausente y las restantes variables son como se definen
anteriormente pueden prepararse al tratar compuestos
correspondientes en los que el enlace sencillo opcional está
presente, X es -O-, Y es =O y R^{15} está ausente con un
reaccionante tal como DIBAL. Los compuestos resultantes en los que Y
es (H, OH) pueden convertirse en los compuestos correspondientes en
los que Y es (H, alcoxi) al hacer reaccionar el compuesto
hidroxilado con un alcanol apropiado en presencia de un
reaccionante tal como BF_{3}\cdotOEt_{2}. Un compuesto en el
que Y es (H, OH) también puede convertirse en el compuesto
correspondiente en el que Y es (H, H) al tratar el compuesto
hidroxilado con BF_{3}\cdotOEt_{2} y Et_{3}SiH en un
disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} a bajas
temperaturas.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{9} es
hidrógeno pueden convertirse en el compuesto correspondiente en el
que R^{9} es hidroxi al calentar con un agente oxidante tal como
SeO_{2}.
Los compuestos de fórmula IB, en la que R^{2}
es H, R^{3} es H u OH y W^{1} es R^{21}-arilo,
R^{41}-heteroarilo, amino o derivados de
hidroxilamino, se preparan a partir de compuestos de fórmula 1A en
la que W es 5-bromo (compuestos de fórmula 23 ó 24)
usando una variedad de transformaciones químicas estándar, por
ejemplo la reacción de Suzuki, el acoplamiento de Stille y la
aminación de Buchwald. El Esquema de Reacción 5 muestra el
procedimiento a partir de la
2,5-dibromopiridina:
\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
El fosfonato 22 se prepara a partir del alcohol
21 conocido mediante una transformación en dos etapas: el alcohol
se trata con CH_{3}SO_{2}Cl para proporcionar el mesilato, que
se desplaza a continuación con dietilfosfito sódico para
proporcionar 22. El producto intermedio 23 también puede
hidroxilarse en \alpha usando reactivo de Davis para proporcionar
el alcohol 24. Tanto 23 como 24 pueden convertirse en diversos
análogos según se muestra en el Esquema 6:
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Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Según se muestra en el Esquema 6, el bromuro (23
ó 24) puede acoplarse con ácidos borónicos bajo condición de
catálisis con paladio (método 1). Si el ácido borónico posee un
grupo funcional, puede transformarse subsiguientemente. De forma
similar, pueden acoplarse compuestos de arilestaño (método 2),
compuestos de arilzinc (método 3) y aminas (método 4). La reacción
de Heck con éteres vinílicos puede introducir un grupo ceto, que
puede subsiguientemente funcionalizarse (método 5). Los imidazoles
pueden acoplarse usando triflato de cobre(I) como catalizador
(método 6). El bromuro también puede convertirse en un cianuro que
subsiguientemente puede transformarse, por ejemplo en un tetrazol
(método 7).
Usando una estrategia de
Diels-Alder como la mostrada en el Esquema 7, una
variedad de ácidos dienoicos 3 puede acoplarse con alcoholes 25 y
el éster 26 puede someterse a ciclación térmica para proporcionar el
producto de Diels-Alder IC:
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Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 25 se prepara a partir del
(R)-(+)-3-butin-2-ol
27 fácilmente disponible. El alcohol se protege como su éter de
TBDPS, el alquino se desprotona y se extingue con paraformaldehído
para proporcionar el alcohol 29. El alquino se reduce hasta
cis-alqueno usando catalizador de Lindlar en
presencia de quinolina y el alcohol alílico se oxidó para
proporcionar el aldehído 30, que se convierte en el alcohol 25.
Los compuestos de fórmula ID en la que R^{22}
es -CH_{2}OC(O)CH_{3} o uno de sus
derivados, R^{23} es etilo, R^{2} es H y las variables
restantes son como se definen para IA pueden prepararse a partir
del análogo de tetrahidropirano correspondiente al abrir el anillo.
Los compuestos de fórmula ID pueden convertirse en otros compuestos
de fórmula I, por ejemplo compuestos de fórmula IE en la que
R^{22} es -CH_{2}OH, mediante métodos bien conocidos. La
reacción se muestra en el Esquema 8:
\newpage
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
El análogo de tetrahidropirano 31 puede
prepararse partiendo de
3-formil-5,6-dihidro-2H-pirano
(compuesto conocido) y usando el procedimiento similar usado en el
Esquema 1. El anillo puede abrirse regioselectivamente usando
BBr_{3} y el alcohol puede protegerse para dar el acetato ID. La
reducción del bromuro con NaCNBH_{3}, seguida por desprotección
del acetato, proporciona el alcohol IE.
Los materiales de partida para los
procedimientos anteriores bien están disponibles comercialmente,
bien se conocen en la técnica o bien se preparan mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los grupos reactivos no implicados en los
procedimientos anteriores pueden protegerse durante las reacciones
con grupos protectores convencionales que pueden retirarse mediante
procedimientos estándar después de la reacción. La siguiente Tabla
A muestra algunos grupos protectores típicos:
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de
esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los
compuestos de fórmula I pueden administrarse en cualquier forma de
dosificación oral convencional tal como cápsulas, comprimidos,
polvos, cachets, suspensiones o soluciones. Las formulaciones y las
composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando excipientes y
aditivos farmacéuticamente aceptables y técnicas convencionales.
Tales excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen
portadores, aglutinantes, desintegrantes, tampones, conservantes,
antioxidantes, lubricantes, saboreantes, espesantes, agentes
colorantes, emulsionantes y similares compatibles atóxicos.
La dosis diaria de un compuesto de fórmula I
para el tratamiento de una enfermedad o estado citado anteriormente
es aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal al día, preferiblemente aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el
nivel de dosificación es por lo tanto de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 700 mg de fármaco al día, dado en una sola dosis o
2-4 dosis divididas. Sin embargo, la dosis exacta
es determinada por el médico asistente y depende de la potencia del
compuesto administrado, la edad, el peso, el estado y la respuesta
del paciente.
Siguen ejemplos para preparar materiales de
partida y compuestos de fórmula I. En los procedimientos, se usan
las siguientes abreviaturas: temperatura ambiente (ta),
tetrahidrofurano (THF), éter etílico (Et_{2}O), metilo (Me),
etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), dimetilformamida (DMF),
4-dimetilaminopiridina (DMAP),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida.
Preparación
1
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Etapa
1
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Véase J. Org. Chem., 59 (17)
(1994), p. 4789.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH al 60% (7,42 g, 185,5
mmol, 1,3 eq.) en 300 ml de THF a 0ºC se añadió gota a gota
fosfonoacetato de trietilo (37 ml, 186,5 mmol, 1,3 eq) y la mezcla
se agitó a 0ºC durante 30 min. El producto de la Tabla 1 (14,0 g,
142,7 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. La
reacción se extinguió mediante la adición de NH_{4}Cl ac. (500
ml), el THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con 3 x 200 ml
de Et_{2}O, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300
ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar la
mezcla en bruto que se cromatografió (Et_{2}O al 5%-hexano) para
dar 18,38 g (77% de rendimiento) de líquido.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (d, 1H, J
= 15,4), 5,86 (t,1H, J = 7,4), 5,76 (d, 1H, J = 15,4), 4,18 (q,
2H,J = 7,2), 2,22-2,15 (m, 2H), 1,74 (d, 3H, J =
0,7), 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 1,00 (t, 3H, J = 7,7)
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl^{3}) 167,29,
149,38, 143,45, 132,04, 115,39, 60,08, 22,14, 14,42, 13,58,
12,05
MS: 169(MH^{+}).
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (6,4
g, 38 mmol) en THF y MeOH (40 ml cada uno) se añadió una solución
de KOH (6,4 g, 114 mmol, 3 eq) en H_{2}O (40 ml). La mezcla se
agitó a ta durante 2 h, se enfrió hasta 0ºC y se añadieron H_{2}O
(100 ml) y HCl 1N (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml), la capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (150 ml) y
salmuera (150 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
para dar 5,26 g (99% de rendimiento) de sólido cristalino.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (d, 1H, J
= 16), 5,95 (t, 1H, J = 7,2), 5,79 (d, 1H, J = 16),
2,26-2,19 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J =
7,6).
Etapa
4
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A una solución del producto de la Etapa 3 (2,0
g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se añadió cloruro de
oxalilo (2,5 ml, 28,7 mmol, 2 eq) seguido por DMF (33 \mul, 3% en
moles). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, a continuación el
disolvente se evaporó para dar el cloruro de ácido en bruto que se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió a esto DMAP (175 mg, 1,43 mmol, 0,1 eq) y una solución del
alcohol 4 (2,62 g, 12,8 mmol, 0,9 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml)
seguido por Et_{2}N (4 ml, 28,7 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a
0ºC durante 2 h, se diluyó con Et_{2}O (200 ml), se lavó con
NaHCO_{3} ac. y salmuera (200 ml cada uno) y se secó sobre
MgSO_{4}. La solución se filtró, se concentró y el residuo
resultante se cromatografió con EtOAc al 5%-hexano para
proporcionar 3,56 g (85%) de resina de color amarillo claro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
7,38-7,33 (m, 6H), 5,93 (t, 1H, J = 7,4), 5,77 (d,
1H, J = 15,6), 5,62 (q, 1H, J = 6,2), 5,20 (s, 2H),
2,25-2,18 (m, 2H), 1,76 (d, 3H, J = 0,4), 1,58 (d,
3H, J = 6,2), 1,03 (t, 3H, J = 7,4).
Etapa
5
A una solución del producto de la Etapa 4 (3,19
g, 9,8 mmol) en THF (50 ml) se añadió catalizador de Lindlar (320
mg, 10% en peso) y quinolina (230 \mul, 2,0 mmol, 0,2 eq). La
suspensión se agitó bajo 1 atm. de H_{2} hasta que el material de
partida se consumía. La solución se filtró a través de celita y se
evaporó. La resina se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con HCl
1N (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La solución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 3,17 g de alqueno en
bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
6
Una solución del producto de la Etapa 5 (3,15 g,
9,6 mmol) en m-xileno (100 ml) se calentó a 185ºC
durante 10 h. La solución se enfrió hasta ta y se agitó durante 1 h
con DBU (290 \mul, 1,94 mmol, 0,2 eq). El disolvente se evaporó y
el material en bruto se cromatografió con EtOAc al 10%-hexano para
proporcionar 1,1 g (35%) de producto exo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
7,38-7,34 (m, 5H), 5,45 (s ancho, 1H), 5,14 (ABq, J
= 12,0, 22,8, 2H), 4,52 (dq, J = 6,1,8,1, 1H),
3,26-3,23 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 9,4,4,6, 1H), 2,62
(dt, J = 8,1,4,5, 1H), 2,54 (s ancho, 1H), 1,71 (t, J = 1,2, 3H),
1,69-1,60 (m, 1H), 1,50-1,44 (m,
1H), 1,20 (d, J = 6,4, 3H), 0,77 (t, J = 7,4, 3H)
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl^{3}) 175,25,
173,04, 137,86, 135,00, 128,38, 128,34, 128,30, 116,54, 76,64,
66,70, 42,85, 42,14, 41,40, 37,27, 22,52, 21,65, 20,44, 8,98
[\alpha]^{22}_{D} = -64,4 (c1,
CH_{2}Cl_{2})
HRMS: 329,1754, calculado 329,1753.
Etapa
7
A una solución del producto de la Etapa 6 (1,35
g, 4,1 mmol) en EtOAc (30 ml) se añadió Pd al 10%-C (140 mg, 10% en
peso) y la suspensión se agitó bajo un globo de H_{2} durante 5 h.
La mezcla se filtró a través de celita y se concentró. El material
en bruto se disolvió en MeOH (30 ml), se añadió PtO_{2} (100 mg) y
la mezcla se removió en un recipiente de Parr a 3,5 kg/cm^{2} de
H_{2} durante 2 días. La mezcla se filtró a través de celita y se
evaporó para dar 980 mg (99%) del ácido como espuma.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
4,73-4,66 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 11,8, 5,4, 1H),
2,68-2,62 (m, 1H), 2,53 (dt, J = 10,0, 6,4, 1H),
1,92, ddd, J = 13,4, 6,0, 2,6, 1H), 1,63-1,57 (m,
1H), 1,52-1,20 (m no resuelto, 3H), 1,30 (d, J =
5,9, 3H), 0,96 (d, J = 6,6, 3H), 0,930,89 (m, 1H), 0,80 (t, J = 7,5,
3H)
MS: 319,1 (MH^{+}, DMSO).
Etapa
8
A una solución del producto de la Etapa 7 (490
mg, 2,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió cloruro de
oxalilo (360 \mul, 4,13 mmol, 2 eq.) seguido por 1 gota de DMF. La
solución se agitó a ta durante 1 h y el disolvente se retiró para
proporcionar el cloruro de ácido en bruto, que se disolvió en
tolueno (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió a esto
Pd(PPh_{3})_{4} (236 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.)
seguido por Bu_{3}SnH (825 \mul, 3,07 mmol, 1,5 eq.). La mezcla
se agitó durante 3 h a 0ºC, se concentró y se cromatografió con
EtOAc al 25%-hexano para proporcionar el compuesto del epígrafe, 220
mg (48%), como una resina.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 9,72 (d, J =
3,6, 1H), 4,70 (dq, J = 5,7, 9,5, 1H), 2,71-2,64 (m,
2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,5, 6,1,
2,9, 1H), 1,68-1,59 (m, 3H),
1,52-1,37 (m, 1H), 1,36 (d, J = 5,9, 3H),
1,32-1,20 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,2, 3H), 0,80 (d, J
= 7,3, 3H).
Preparación
2
Etapa
1
El tiopiranoenal se preparó de acuerdo con el
procedimiento de McGinnis y Robinson, J. Chem. Soc., 404
(1941), 407.
Etapa
2
A una suspensión de NaH al 60% (6,3 g, 158 mmol,
1,3 eq.) en THF (200 ml) a 0ºC se añadió dietilfosfonoacetato de
metilo (29 ml, 158 mmol, 1,3 eq.) y la mezcla se agitó a 0ºC durante
30 min. La solución se transfirió a continuación a una solución del
producto de la Etapa 1 (15,6 g, 122 mmol) en THF (100 ml) y se agitó
a 0ºC durante 1 h. La reacción se extinguió mediante la adición de
NH_{4}Cl ac. (500 ml) y el THF se evaporó. La fase acuosa se
extrajo con Et_{2}O (3 x 200 ml) y la capa orgánica combinada se
lavó con H_{2}O y salmuera (200 ml de cada uno). La solución se
secó sobre MgSO_{4}, se concentró y el residuo resultante se
cromatografió con EtOAc al 5%-hexano para proporcionar 13,0 g (58%)
de aceite. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 7,26 (d, J = 15,9 Hz,
1H), 6,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 15,9, 0,6 Hz, 1H), 3,75
(s, 3H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz,
2H), 2,57-2,53 (m, 2H).
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (13,0
g, 70,6 mmol) en THF y MeOH (50 ml cada uno) se añadió una solución
de KOH (11,9 g, 212 mmol, 3,0 eq.) en H_{2}O (50 ml). La mezcla se
agitó a ta durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se
acidificó con HCl 1N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200
ml) y la capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O y salmuera
(300 ml de cada una). La solución se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para dar 11,66 g (97%) de sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 7,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,32
(t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 1,6 Hz,
2H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m,
2H).
Etapa
4
A una solución de 4 (5,2 g) en EtOAc (120 ml) se
añadió catalizador de Lindlar (520 mg) y la suspensión se agitó
bajo 1 atm de H_{2}. Otra porción de catalizador (500 m g) se
añadió después de 45 min y la mezcla se agitó durante 30 min
adicionales. La mezcla se filtró a través de un bloque de celita y
se evaporó para proporcionar 5,2 g (99%) del alqueno deseado.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 7,38-7,26 (m, 5H),
6,32 (dd, J = 11,9, 6,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,18
(s, 2H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,20 (s ancho, 1H), 1,34
(d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa
5
A una solución del producto de la Etapa 3 (2,45
g, 14,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a 0ºC se añadió DCC
(3,27 g, 15,85 mmol, 1,1 eq) seguido por DMAP (352 mg, 2,88 mmol,
0,2 eq) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió a esto
una solución de 3,27 g (15,85 mmol, 1,1 eq) del alcohol de la Etapa
4 en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5
h y a ta durante 1 h. La solución se diluyó con 350 ml de Et_{2}O
y se lavó con 2 x 200 ml de ácido cítrico ac., 200 ml de NaHCO_{3}
ac. y 200 ml de salmuera. La solución se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, se concentró y el residuo resultante se cromatografió con
EtOAc al 6%-hex para proporcionar 2,1 g (41%) de resina. ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,38-7,32 (m, 5H), 7,45 (d, J
= 16,0 Hz, 1H), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,26 (t, J = 4,6
Hz, 1H), 6,21 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,85
(dd, J = 11,6,1,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J =
1,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6 Hz,
2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz,
3H).
Etapa
6
Una solución del producto de la Etapa 5 (2,1 g,
5,85 mmol) en m-xileno (50 ml) se calentó a 200ºC
durante 6 h en un tubo sellado. La solución se enfrió hasta ta y se
agitó con DBU (178 \mul, 1,19 mmol, 0,2 eq) durante 1 h, se
concentró y se cromatografió con EtOAc al 15%-hexano para
proporcionar 1,44 g (69%) del producto exo deseado. ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,39-7,35 (m, 5H), 5,46 (s
ancho, 1H), 5,16 (ABq, J = 21,6, 12,0 Hz, 2H), 4,42 (dq, J = 9,2,
6,0 Hz, 1H), 3,36-3,33 (m 2H), 3,08 (dd, J = 14,4,
2,4 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 13,9, 12,4, 2,5 Hz, 1H),
2,72-2,57 (m, 4H), 2,27-2,21 (m,
1H), 1,47-1,25 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz,
3H).
Etapa
7
A una solución del producto de la Etapa 5 (750
mg, 2,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC se añadió
BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (4,2 ml de solución 1M). La solución
se agitó a -78ºC durante 30 min y a 0ºC durante 30 min, a
continuación se vertió en K_{2}CO_{3} ac (100 ml). La fase
acuosa se lavó con Et_{2}O (2 x 50 ml) y la capa orgánica se
reextrajo con K_{2}CO_{3} ac (50 ml). La fase acuosa combinada
se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa
de EtOAc se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para proporcionar 500 mg (89%) de ácido. ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 5,50 (s ancho, 1H), 4,47 (dq, J = 9,6,
6,0 Hz, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,36 (d, J = 15,6
Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1H), 2,91-2,84
(m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 10,6, 4,2
Hz, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H),
2,57-2,52 (m, 1H), 2,34-2,29 (m,
1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz,
3H).
Etapa
8
A una solución del producto de la Etapa 7 (500
mg, 1,86 mmol) en MeOH (30 ml) se añadieron AcOH (3 ml) y PtO_{2}
(250 mg) y la suspensión se removió bajo 2,8 kg/cm^{2} de H_{2}
en un recipiente de Parr durante 1,5 días. El catalizador se separó
por filtración con un bloque de celita, la solución se concentró y
el residuo resultante se disolvió en una mezcla de
AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}
(0,5:2:97,5 v/v/v) y se filtró a través de una columna corta de
SiO_{2} para proporcionar 400 mg (79%) del producto reducido como
una resina que se solidificaba al reposar. ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) 4,68 (dq, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H),
2,76-2,69 (m, 2H), 2,60-2,55 (m,
3H), 2,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,10 (s ancho, 1H), 1,93 (ddd, J =
13,5, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H),
1,45-1,19 (m, 3H), 1,33 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Etapa
9
A una solución del producto de la Etapa 8 (97
mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió cloruro de
oxalilo (94 \mul) seguido por 1 gota de DMF. La solución se agitó
durante 1 h a ta y se concentró para proporcionar el cloruro de
ácido en bruto que se disolvió en tolueno (3 ml) y se enfrió hasta
0ºC. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (42 mg, 0,04 mmol,
0,1 eq), seguido por Bu_{3}SnH (94 \mul). La mezcla se agitó a
0ºC durante 3 h, se concentró y se cromatografió con EtOAc al
25%-hexano para proporcionar 73 mg (80%) de aldehído como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 9,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
4,62 (dq, J = 9,7, 6,0 Hz, 1H), 2,8-2,70 (m, 2H),
2,65-2,55 (m, 3H), 2,50 (d, J = 7,2 Hz), 2,10 (ddd,
J = 13,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (ddd, J = 13,6, 6,0, 3,0 1H), 1,69
(dq, J = 10,9 Hz, 3,00 Hz, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H),
1,42-1,20 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa
10
A una solución del producto de la Etapa 9 (90
mg, 0,35 mmol) en MeOH (10 ml) (4:1 v/v) a 0ºC se añadió NaBH_{4}
en exceso y la mezcla se agitó durante 15 min a 0ºC. La reacción se
extinguió con NH_{4}Cl ac (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20
ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el alcohol
en bruto. Una solución del alcohol en MeOH-THF (6
ml, 1:1 v/v) se añadió a un matraz que contenía níquel Raney en
exceso que se lavó con dioxano y THF. La suspensión se calentó a
reflujo durante 3 h, se enfrió, se filtró, se concentró y se
cromatografió con EtOAc al 25%-hex para proporcionar 54 mg (67%)
del compuesto del epígrafe como una resina. ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) 4,70 (dq, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,5, 3,4
Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,5, 7,6 Hz, 1H), 2,60-2,53
(m, 1H), 2,46 (ddd, J = 9,6, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 1,90 (ddd, J = 13,5,
6,1, 3,1 Hz, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,77 (s ancho,
1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
1,48-1,36 (m, 2H), 1,25-1,14 (m,
2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) 178,58,
77,63, 61,79, 45,10, 42,49, 39,37, 38,65, 33,44, 31,96, 21,39,
19,91, 19,74, 7,26.
Preparación
3
Etapa
1
Preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito en Wang y otros, Tet. Lett, 41, (2000), p.
4335-4338.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (20 g,
106 mmol) y Et_{3}N (17,8 ml, 128 mmol, 1,2 eq) en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) mantenida a \sim30ºC se añadió
lentamente CH_{3}SO_{2}Cl (9,1 ml, 118 mmol, 1,1 eq). La
suspensión se agitó durante 1 h mientras se calentaba hasta 0ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} ac (500 ml) y la capa
orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 200
ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac
(2 x 300 ml) y salmuera (300 ml). La solución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el mesilato en bruto,
que se usó como tal para la siguiente etapa.
^{1}H NMR: 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd,
J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,10
(s, 3H).
Etapa
3
A una suspensión de NaH al 60% (8,5 g, 212 mmol,
2,0 eq) en THF (500 ml) a ta se añadió fosfito de dietilo (27,4 ml,
213 mmol, 2 eq) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h. A esta
solución turbia se añadió una solución del producto de la Etapa 2
en THF (125 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La reacción
se extinguió mediante la adición de H_{2}O (500 ml), el THF se
evaporó y la capa ac se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con K_{2}CO_{3} ac (2 x 300 ml),
salmuera (300 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se
evaporaron y el producto en bruto se cromatografió con
CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} 5:95 para dar 31,7 g
(97%) de aceite.
^{1}H NMR: 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd,
J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H),
4,12-4,05 (m, 4H), 3,36 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 1,27
(t, J = 7,0 Hz, 6H).
Preparación
4
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A una solución del producto de la Preparación 3
(15 g, 49 mmol, 1,5 eq) en THF (100 ml) a 0ºC se añadió LHMDS 1M en
THF (49 ml, 49 mmol, 1,5 eq) y la solución se agitó durante 30 min.
Se añadió a esto Ti(O'Pr)_{4} (14,4 ml, 49 mmol,
1,5 eq) seguido por una solución del producto de la Preparación 1
(7,3 g, 32 mmol) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó a ta durante
45 min. La solución se diluyó con tartrato
potásico-sódico ac (300 ml) y el THF se evaporó. La
suspensión se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y la capa orgánica
combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró, se concentró y el producto en bruto resultante se
cromatografió con EtOAc-hexano 15:85 para
proporcionar 11,8 g (96%) de espuma. ^{1}H NMR: 8,58 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,55 (dd, J = 15,6, 10,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
4,75-4,68 (m, 1H), 2,69-2,56 (m,
2H), 2,32 (dt, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,4, 6,6, 2,8
Hz, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H),
1,47-1,39 (m, 2H), 1,37 (d, J = 5,9 Hz, 3H),
1,31-1,20 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,73
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparación
5
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A una solución del producto de la Preparación 4
(7,2 g, 19 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se añadió LHMDS 1M en THF
(23 ml, 23 mmol, 1,2 eq). La solución se agitó durante 30 min a
-78ºC, 30 min a 0ºC y se enfrió de nuevo hasta -78ºC. Se añadió a
esto una solución de
(1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (6,0
g, 26 mmol, 1,4 eq) en THF (50 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h
a -78ºC y 1,5 h a 0ºC. Se añadió a esta solución NH_{4}Cl ac (300
ml), el THF se evaporó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x
100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml),
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y el producto en
bruto se cromatografió con
EtOAc-CH_{2}Cl_{2}-hex 15:20:65
para proporcionar 6,4 g (85%) de espuma. ^{1}H NMR: 8,56 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,56 (dd, J = 15,6, 9,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
4,62-4,55 (m, 1H), 3,72 (s ancho, 1H),
2,80-2,74 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H),
1,81-1,78 (m, 2H), 1,63-1,58 (m,
1H), 1,44-1,27 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparación
6
Etapa
1
A una solución de
(R)-(+)-3-butin-2-ol
(5 ml, 64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a ta se añadieron DMAP
(780 mg, 6,4 mmol, 0,1 eq),
terc-butilclorodifenilsilano (17,4 ml, 67 mmol, 1,05
eq) y Et_{3}N (9,8 ml, 70 mmol, 1,1 eq). La mezcla se agitó
durante la noche, se diluyó con Et_{2}O (400 ml), se lavó con HCl
1N (2 x 200 ml), NaHCO_{3} ac (200 ml), salmuera (200 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar \sim20 g
de aceite que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 en THF
(200 ml) a -78ºC se añadió BuLi 2,5M en hexanos (30,4 ml, 76 mmol,
1,1 eq), la solución se agitó durante 1 h y se añadió
paraformaldehído sólido (4,15 g, 138 mmol, 2,0 eq). La mezcla se
agitó durante 15 min a -78ºC, 1 h a ta y a continuación se extinguió
con la adición NH_{4}Cl ac (500 ml). El THF se evaporó y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml),
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron y el
producto en bruto se cromatografió con EtOAc al 10%-hex para
proporcionar 16,5 g (71%) de resina.
^{1}H NMR: 7,77-7,74 (m, 2H),
7,71-7,68 (m, 2H), 7,46-7,36 (m,
6H), 4,53 (tq, J = 1,8, 6,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz),
2,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H).
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A una solución del fosfonato (650 mg, 2,01 mmol,
2 eq) en THF (8 ml) a 0ºC se añadió BuLi en hexanos (790 \mul de
solución 2,5M, 2,0 mmol, 2 eq), la mezcla se agitó durante 10 min, a
continuación se añadió Ti(O'Pr)_{4} (590 \mul,
2,0 mmol, 2 eq) y la solución se agitó a ta durante 10 min. Se
añadió a esto una solución del producto de la Preparación 1 (220
mg, 0,98 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1,5
h. Se añadió a la mezcla sal de Rochelles ac (100 ml) y el THF se
evaporó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y la capa
orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml). La solución se secó
sobre MgSO_{4}, se concentró y el residuo resultante se
cromatografió con EtOAc al 20%-hexano para proporcionar el compuesto
del epígrafe (240 mg, 62%) como una resina.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,78 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 5,7, 8,1
Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 1,2, 7,7, 1H), 7,30-7,25 (m,
2H), 7,09 (ddt, J = 2,5, 1,0, 8,4, 1H), 6,61 (dd, J = 15,3, 8,6,
1H), 6,56 (d, J = 15,3, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H),
2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4, 1H),
1,99 (ddd, J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H), 1,68-1,61 (m,
1H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,42 (d, J = 5,9, 3H),
1,39-1,22 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6, 3H), 0,76 (t, J
= 7,5, 3H)
FAB HRMS: 394,2184, calculado: 394,2182
Análisis calculado para
C_{25}H_{28}FNO_{2}.HCl: C,69,84; H,6,80; N,3,26. Encontrado:
C,71,00; H,6,96; N,3,19.
Usando un procedimiento similar con el fosfonato
apropiado, se preparó el siguiente compuesto 1A:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,73 (s ancho,
1H), 7,84 (dt, J = 2,0, 8,0, 1H), 7,44 (dt, J = 1,7, 7,7, 1H),
7,40-7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,25 (dt,
J = 7,6, 1,1, 1H), 7,18 (ddd, J = 10,6, 8,4, 1,2, 1H), 6,62 (dd, J
= 15,1, 8,6, 1H), 6,56 (d, J = 15,1, 1H), 4,79-4,72
(m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0,
6,5, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H),
1,70-1,57 (m, 1H), 1,51-1,44 (m,
2H), 1,42 (d, J = 5,9, 3H), 1,39-1,22 (m, 2H), 0,99
(d, J = 6,6, 3H), 0,76 (t, J = 7,3, 3H)
FAB HRMS: 394,2184, calculado: 394,2182.
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A una solución del producto de la Preparación 2
(50 mg, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió NMO (78 mg,
0,67 mmol, 3 eq) y tamices moleculares de 4 \ring{A}
(aproximadamente 50 mg). Después de agitar durante 10 min, se
añadió TPAP (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) y la agitación se continuó
durante otros 40 min. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (20 ml), se
filtró a través de celita y se concentró para proporcionar un
residuo. El residuo se filtró a través de un taco corto de
SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 30%-hexano para proporcionar 38 mg
de aldehído.
En otro matraz que contenía el fosfonato (210
mg, 0,56 mmol, 3,3 eq) en THF (1,5 ml) a 0ºC se añadió una solución
2M de BuLi en hexanos (224 \mul, 0,56 mmol, 3,3 eq) y la mezcla se
agitó durante 20 min. Se añadió una solución del aldehído anterior
en 1,5 ml de THF y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. La solución
se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró
y se purificó mediante TLC preparativa usando EtOAc al 25%-hexano
para proporcionar 9 mg del compuesto del epígrafe. ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,6
Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,67-7,58 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63
(dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
4,79-4,72 (m, 1H), 2,71-2,61 (m,
2H), 2,37 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,5, 6,3, 2,7
Hz, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H),
1,51-1,23 (m 4H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
FAB HRMS: 446,2306 (MH^{+}), Calculado
446,2280.
Usando procedimientos similares, también se
prepararon los siguientes compuestos:
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\newpage
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,62 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H),
7,51-7,48 (m, 1H), 7,37-7,26 (m,
4H), 6,65-6,55 (m, 2H), 4,78-4,71
(m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4
Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,7, 6,3, 2,9 Hz, 1H),
1,68-1,61 (m, 1H), 1,50-1,45 (m,
2H), 1,43 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,33-1,25 (m, 2H),
0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
[\alpha]^{20}_{D} = +13,2º (c 0,5,
MeOH);
FAB HRMS: 410,1891 (MH^{+}), Calculado
410,1887.
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^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,75 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s ancho, 1H),
7,46-7,34 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61
(dd, J = 15,3,9,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
4,78-4,71 (m, 1H), 2,70-2,60 (m,
2H), 2,31 (dt, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,5, 6,4, 2,9
Hz, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H),
1,49-1,43 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
1,33-1,21 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,75
(t, J = 7,4 Hz, 3H)
<76504-097-A-H en
2A>
[\alpha]^{20}_{D} = +23,1º (c 0,5,
MeOH)
FAB HRMS: 410,1887 (MH^{+}), Calculado
410,1887.
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,58 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 1,6
Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 15,5, 8,8
Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m,
1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz,
1H), 1,99 (ddd, J = 13,6, 6,4, 2,8 Hz, 1H),
1,68-1,61 (m, 1H), 1,50-1,45 (m,
2H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H),
0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
[\alpha]^{20}_{D} = +5,8º (c 0,4,
MeOH)
FAB HRMS: 444,1491 (MH^{+}), Calculado
444,1497.
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A una solución del producto del Ejemplo 1 (540
mg, 1,37 mmol) en THF (8 ml) a -78ºC se añadió solución de LHMDS 1M
en THF (1,65 ml, 1,65 mmol, 1,2 eq). La solución se agitó a
-78ºC durante 15 min y a 0ºC durante 30 min. Se enfrió de nuevo
hasta -78ºC y se añadió una solución de
(1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (475
mg, 2,10 mmol, 1,5 eq) en THF (4 ml). La mezcla se agitó a -78ºC
durante 15 min y a continuación se dejó calentar lentamente hasta
ta. Se añadió a la mezcla NH_{4}Cl ac (100 ml) y se extrajo con
EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 30 ml de
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió
con EtOAc-CH_{2}Cl_{2}-hexanos
15:20:65 para proporcionar 390 mg (69%) de resina.
^{1}H NMR: 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd,
J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H),
7,37-7,35 (m, 1H), 7,29-7,25 (m,
2H), 7,09 (ddt, J = 1,0, 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,67-6,58
(m, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H),
2,85-2,79 (m, 2H), 2,32 (dq, J = 1,5, 5,7 Hz, 1H),
1,89-1,82 (m, 1H), 1,79-1,75 (m,
1H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,54-1,46
(m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,43-1,32 (m,
1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
El procedimiento de acoplamiento de Suzuki se
ejemplifica al calentar una solución de un bromuro de la Preparación
4 ó 5 con ácido borónico (1,0 a 2,0 eq), K_{2}CO_{3} (4 eq) y
Pd(PPh_{3})_{4} (5 a 10% en moles) en
tolueno:EtOH:H_{2}O (4:2:1, v/v/v) a 100ºC hasta que la reacción
es completa. La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O, se
extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra y se purifica mediante
cromatografía para proporcionar los compuestos deseados.
Usando el procedimiento de acoplamiento de
Suzuki descrito anteriormente, se prepararon los siguientes
compuestos:
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^{1}H NMR: 8,54 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H),
7,62 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 4H),
7,22-7,20 (m, 1H), 6,65-6,56 (m,
1H), 4,67-4,60 (m, 1H), 3,20 (s ancho, 1H),
2,89-2,80 (m, 1H), 2,34 (ddd, J = 10,1, 5,7, 1,5
Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,91-1,77 (m, 2H),
1,70-1,64 (m, 1H), 1,55-1,43 (m,
2H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,39-1,25 (m, 1H),
0,98 (d, J = 6,50, 3H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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^{1}H NMR: 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd,
J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,4
Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,65-6,55 (m, 2H), 4,67-4,60 (m,
1H), 3,56 (s ancho, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,34
(dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 1,87-1,80 (m, 2H),
1,70-1,63 (m, 1H), 1,53-1,33 (m,
3H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,79 (t, J
= 7,4 Hz, 3H).
Usando también el procedimiento de acoplamiento
de Suzuki con los reaccionantes apropiados, se prepararon
compuestos de las siguientes estructuras:
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en las que R^{3}, R^{22},
R^{23} y W son como se definen en la siguiente tabla (Me es
metilo, Et es etilo y Ph es
fenilo):
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Al producto de la Preparación 5 (0,127 mmol) en
tolueno seco (5 ml) se añadieron anilina (0,254 mmol, 2 eq),
fosfato potásico (0,380 mmol, 3 eq), acetato de paladio (6,5% en
moles) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (13% en moles). La
mezcla se burbujeó con N_{2} durante 2 min y a continuación se
calentó hasta 120ºC en un tubo sellado. Después de 16 h, la
reacción se enfrió hasta ta, se vertió en agua y se extrajo con
Et_{2}O (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía de desarrollo
rápido (CH_{3}OH al 2-5% en CH_{2}Cl_{2})
daba el producto deseado con un rendimiento de 66%.
^{1}H NMR: 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd,
J = 2,8, 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 0,9, 8,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz,
1H), 6,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 10,4, 15,6 Hz, 1H),
6,14 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,43 (s ancho, 1H),
2,79-2,76 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 5,6, 9,2 Hz, 1H),
1,91-1,79 (m, 2H), 1,65-1,58 (m,
1H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
1,31-1,25 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,77
(t, J = 7,4 Hz, 3H).
Usando un procedimiento similar, se prepararon
compuestos de la fórmula
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\newpage
en la que W es como se define en la
tabla:
Etapas
1-3
Etapa
1
Una suspensión del alquino de la Preparación 6
(3,1 g, 9,2 mmol), quinolina (215 \mul, 1,8 mmol, 0,2 eq) y
catalizador de Lindlar (310 mg, 10% en peso) en EtOAc (50 ml) se
agitó bajo 1 atm de H_{2} (globo) y la reacción se verificó
mediante NMR. Después de que la reacción fuera completa, se filtró a
través de un bloque de celita, se lavó con HCl 1N y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar \sim3,4 g
de resina que se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa
2
Se añadió reactivo de
Dess-Martin (4,28 g, 10,1 mmol, 1,1 eq) a una mezcla
del producto de la Etapa 1 y NaHCO_{3} (1,54 g, 18,3 mmol, 2
eq) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a ta y se agitó durante 1 h. La
mezcla se diluyó con Et_{2}O (60 ml) y una solución de
Na_{2}S_{2}O_{3}\cdot5H_{2}O (4,55 g, 18,3 mmol, 2 eq) y
NaHCO_{3} (1,54 g, 18,3 mmol, 2 eq) en H_{2}O (100 ml) y se
agitó vigorosamente hasta que las dos capas se volvían
transparentes. La capa orgánica se separó y la capa ac se extrajo
con Et_{2}O (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}/NaHCO_{3}
(100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron para dar \sim3,5 g de aldehído, que se
usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa
3
A una solución de un fosfonato de la fórmula
57 (3,9 g, 12,1 mmol, 1,3 eq) en THF (30 ml) a 0ºC se
añadió NaH al 60% en aceite mineral (480 mg, 12,0 mmol, 1,3 eq) y
la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió a esto una solución
del producto de la Etapa 2 en THF (15 ml) y, después de 1 h de
agitación a 0ºC, se diluyó con NH_{4}Cl ac (200 ml). El THF se
evaporó y la capa ac se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron y el residuo se
cromatografió con EtOAc al 5%-hex para proporcionar 4,0 g (87%) de
resina.
^{1}H NMR: 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd,
J = 8,0,2,4 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 4H),
7,47-7,26 (m, 9H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09
(ddt, J = 1,1, 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 15,3, 11,5, 1,1 Hz,
1H), 6,52 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,05-5,99 (m, 1H),
5,74-5,69 (m, 1H), 4,93-4,86 (m,
1H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H).
Etapa
4
A una solución de éter silílico (4,0 g, 7,88
mmol) en THF (30 ml) a 0ºC se añadió TBAF 1M en THF (11,8 ml, 11,8
mmol, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a ta durante 6 h. Se diluyó con
NH_{4}Cl ac (150 ml), el THF se evaporó y la capa ac se extrajo
con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, se evaporaron y el residuo se cromatografió con EtOAc al
30%-hex para proporcionar 2,0 g (94%) de resina.
^{1}H NMR: 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd,
J = 8,0,2,4 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 15,1, 11,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44
(dt, J = 5,6, 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H),
7,30-7,26 (m, 1H), 7,09 (ddt, J = 1,0, 2,5, 8,3 Hz,
1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 11,2 Hz, 1H),
5,70-5,65 (m, 1H), 5,07-5,00 (m,
1H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa
5
A una solución del alcohol de la Etapa 4 (110
mg, 0,41 mmol) y el ácido (85 mg, 0,61 mmol, 1,5 eq) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadieron DCC (130 mg, 0,63 mmol, 1,5
eq) y DMAP (10 mg, 0,08 mmol, 0,2 eq) y se agitó a 0ºC hasta que la
reacción era completa. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (50 ml), se
lavó con NaHCO_{3} ac (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y el residuo se
cromatografió con EtOAc al 10%-hex para proporcionar 135 mg (84%)
de resina.
^{1}H NMR: 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd,
J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 15,3, 11,5, 1,2 Hz, 1H),
7,47-7,27 (m, 5H), 7,15 (ddt, J = 2,0, 1,0, 8,3 Hz,
1H), 6,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 0,8, 11,4 Hz, 1H),
6,11-6,00 (m, 1H), 5,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,63
(t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 7,76 (d, J
= 0,8 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz,
3H).
Etapa
6
Una solución del tetraeno de la Etapa 5 (130 mg)
en tolueno (10 ml) se agitó en un tubo sellado a 185ºC durante 7 h,
se enfrió hasta ta y se agitó con 10 \mul de DBU durante 3 h. La
solución se concentró y se purificó mediante cromatografía
preparativa para proporcionar 63 mg (49%) de resina.
^{1}H NMR: 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd,
J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H),
7,36-7,31 (m, 2H), 7,26-7,22 (m,
1H), 7,06 (ddt, J = 1,0, 2,7, 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz,
1H), 6,47 (dd, J = 15,8, 9,8 Hz, 1H), 5,62-561 (m,
1H), 4,55 (dq, J = 4,0, 6,4 Hz, 1H), 3,27-3,24 (m,
1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,56-2,52
(m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,78 (d, J = 1,5 Hz,
3H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,50-1,45
(m, 1H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Usando un procedimiento similar, se prepararon
compuestos de la siguiente estructura
en la que R^{11}, R^{22},
R^{23} y W son como se definen en la Tabla (Me es metilo, Et es
etilo, Bn es
bencilo):
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Una solución de la Preparación 4 (100 mg),
2-(tri-n-butilestannil)piridina
(292 mg) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg) en tolueno (5
ml) en un tubo sellado se burbujeó con N_{2} y se calentó a 120ºC
durante la noche. La mezcla se diluyó con NH_{4}Cl ac, se extrajo
con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y el
residuo se cromatografió con CH_{3}OH al 2%-CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar 83 mg de resina.
La resina se disolvió en THF (5 ml), se enfrió
hasta -78ºC, se añadió una solución de LHMDS 1M en THF (290
\mul), se agitó a 0ºC durante 1 h y a continuación se enfrió hasta
-78ºC. Se añadió a esto una solución de
(1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (76
mg) en THF. Después de agitar durante aproximadamente 1,5 h, se
extinguió mediante la adición de NH_{4}Cl ac y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró y el residuo se purificó
mediante TLC preparativa para proporcionar 20 mg del compuesto del
epígrafe. HRMS: 393,2185 (MH^{+}), calculado 393,2178.
Usando un procedimiento similar, también se
preparan los siguientes compuestos:
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en donde W es como se define en la
tabla:
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Etapa
1
A una solución de oxazol (75 \mul, 1,1 mmol)
en THF (2 ml) a -78ºC se añadió una solución de BuLi 2,5M en
hexanos (465 \mul, 1,2 mmol, 2,2 eq) y la mezcla se agitó durante
30 min. Se añadió a esto ZnCl_{2} 0,5M en Et_{2}O (4,3 ml, 2,2
mmol, 4 eq) y la mezcla se agitó durante 30 min a -78ºC y 30 min a
0ºC.
Etapa
2
Separadamente, a una suspensión de
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (37 mg, 0,05 mmol) en THF
a 0ºC se añadió BuLi 2,5M en hexanos (43 \mul, 0,11 mmol) y la
suspensión se agitó durante 20 min. Esta solución se añadió al
zincato de la Etapa 1, seguido por el producto de la Preparación 4
(200 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante la
noche. Se enfrió, se diluyó con NH_{4}Cl ac (60 ml) y se extrajo
con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con
salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y
se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 29 mg de
resina.
HRMS: 367,2025 (MH^{+}), calculado
367,2022.
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Etapa
1
Una solución de la Preparación 5 (60 mg, 0,15
mmol), Et_{3}N (26 \mul, 0,19 mmol, 1,2 eq),
bis(difenilfosfino)propano (3 mg, 7 \mumol, 5% en
moles), Pd(OAc)_{2} (1,7 mg, 7,6 \mumol, 5% en
moles) y vinil-n-propil-éter (85
\mul, 0,76 mmol, 5 eq) en DMF (1,5 ml) en un tubo sellado se
calentó a 100ºC durante 2 h, se enfrió hasta ta y se agitó con HCl
2N (2 ml) durante 2 h. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} ac, se
extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para
proporcionar 25 mg de cetona.
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (13 mg,
36 \mumol) e hidrocloruro de hidroxilamina (8 mg, 0,12 mmol) en
piridina (0,5 ml) se agitó durante la noche a ta. La mezcla se
diluyó con NH_{4}Cl ac (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10
ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y el residuo se
purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 13 mg del
compuesto del epígrafe como una resina. HRMS: 373,2113 (MH^{+}),
calculado 373,2127.
Usando un procedimiento similar, se prepara el
siguiente compuesto:
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Ej. 13-2: HRMS: 387,2300
(MH^{+})
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 5(100 mg,
0,25 mmol), imidazol (35 mg, 0,51 mmol, 2,0 eq), complejo de
trifluorometanosulfonato de cobre(I)-benceno
(13 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq), 1,10-fenantrolina (46
mg, 0,26 mmol, 1 eq), dibencilidenacetona (6 mg, 0,026 mmol, 0,1
eq) y Cs_{2}CO_{3} (125 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq) en
m-xileno (3 ml) en un tubo sellado se burbujeó con
argón y se calentó a 130ºC durante la noche. La mezcla se enfrió
hasta ta, se diluyó con NH_{4}Cl ac (40 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 m l). La capa orgánica combinada se lavó
con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para
proporcionar 43 mg (44%) del compuesto del epígrafe. HRMS: 382,2133
(MH^{+}), calculado 382,2131.
Usando un procedimiento similar, se preparó el
siguiente compuesto:
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Ej. 14-2: HRMS: 396,2286
(MH^{+})
Una mezcla de la Preparación 5 (1,0 g, 2,54
mmol), Zn(CN)_{2} (300 mg, 2,56 mmol, 1 eq),
Pd_{2}(dba)_{3} (116 mg, 0,13 mmol, 5% en moles)
y difenilfosfinoferrocina (170 mg, 0,31 mmol, 12% en moles) en DMF
(10 ml) y H_{2}O (100 \mul, 1% en volumen) en un tubo sellado
se burbujeó con argón y se calentó a 120ºC durante 5 h. La mezcla
se enfrió hasta ta, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con
H_{2}O (3 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró, se evaporó y el producto en bruto se cromatografió con
EtOAc al 30%-hex para proporcionar 80 mg (93%) de cianuro de
arilo.
Una mezcla de cianuro de arilo (100 mg, 0,29
mmol), NaN_{3} (115 mg, 1,77 mmol, 6 eq) y NH_{4}Cl (95 mg,
1,78 mmol, 6 eq) en DMF (2 ml) en un tubo sellado se calentó durante
la noche a 120ºC. Se enfrió hasta ta, se diluyó con H_{2}O (10
ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se concentró y el producto en
bruto se purificó mediante TLC preparativa para dar 50 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido. HRMS: 384,2033 (MH^{+}),
calculado 384,2036.
Etapa
1
A una solución del compuesto 31a (en el que W es
3-fluorofenilo) (480 mg, 1,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} se añadió solución 1M de BBr_{3} en
CH_{2}Cl_{2} (11,7 ml, 11,7 mmol, 10 eq) y la mezcla se sometió
a reflujo durante 2,5 h y a continuación se diluyó con NaHCO_{3}
ac (100 ml). Después de agitar durante aproximadamente 30 min, la
capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó
con NaHCO_{3} ac (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el alcohol en
bruto.
El alcohol en bruto se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (12 ml), se enfrió hasta 0ºC y se añadió Ac_{2}O
(225 \mul, 2,4 mmol, 2 eq) seguido por DMAP (27 mg, 0,24 mmol,
0,2 eq) y Et_{3}N (0,5 ml, 3,6 mmol, 3 eq). Después de agitar
durante aproximadamente 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml),
se lavó con NaHCO_{3} ac (2 x 50 ml) y salmuera. La solución se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y el residuo se
cromatografió con EtOAc al 40%-hex para proporcionar 350 mg (56%)
del Ejemplo 16-A como una espuma blanca. HRMS:
530,1336, calculado 530,1342.
Etapa
2
Una mezcla del Ejemplo 16-A (53
mg, 0,1 eq), NaCNBH_{3} (32 mg, 0,5 mmol, 5 eq) en HMPA (1 ml) se
agitó a 80ºC durante 4 h, se enfrió hasta ta, se diluyó con
H_{2}O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa
orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó mediante TLC
preparativa para proporcionar 27 mg de resina. Se añadió a esto
K_{2}CO_{3} (32 mg) en mezcla de
CH_{3}OH-H_{2}O (2 ml de 9:1 v/v) y la solución
se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con H_{2}O (30
ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se filtraron a través de
un taco corto de SiO_{2} para proporcionar 17 mg (72%) del
Ejemplo 16-B como una resina. HRMS: 410,2126,
calculado 410,2131.
Usando un procedimiento similar, se prepararon
los compuestos con la siguiente estructura
en la que R^{3}, R^{22},
R^{23} y W son como se definen en la Tabla (Me es metilo, Et es
etilo):
Las siguientes formulaciones ejemplifican
algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada
una, el término "compuesto activo" indica un compuesto de
fórmula I.
Mézclense los Artículos Nº 1 y 2 en un mezclador
adecuado durante 10-15 minutos. Granúlese la mezcla
con el Artículo Nº 3. Muélanse los gránulos húmedos a través de un
tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm, 1/4'') si es necesario.
Séquense los gránulos húmedos. Tamícense los gránulos secados si es
necesario y mézclense con el Artículo Nº 4 y mézclense durante
10-15 minutos. Añádase el Artículo Nº 5 y mézclese
durante 1-3 minutos. Comprímase la mezcla hasta un
tamaño y peso apropiados en una máquina de formación de comprimidos
adecuada.
Mézclense los Artículos Nº 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Añádase el
Artículo Nº 4 y mézclese durante 1-3 minutos.
Cárguese la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas
adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
La actividad de los compuestos de fórmula I
puede determinarse mediante los siguientes procedimientos.
Se suspendieron
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2}
(1,03 mg) y Pd al 10%/C (5,07 mg) en DMF (250 \mul) y
diisopropiletilamina (10 \mul). El recipiente se unió al conducto
para tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. Tritio
gaseoso (342 mCi) se añadió a continuación al matraz, que se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Al terminar la reacción, el
tritio en exceso se retiró y la solución de péptido que había
reaccionado se diluyó con DMF (0,5 ml) y se filtró para retirar el
catalizador. La solución en DMF del péptido en bruto recogida se
diluyó con agua y se secó por congelación para retirar el tritio
lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua y el procedimiento
de secado por congelación se repitió. El péptido tritiado
([^{3}H]haTRAP) se disolvió en 0,5 ml de TFA acuoso al 0,1%
y se purificó mediante HPLC usando las siguientes condiciones:
columna, Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm de D.I.; fase móvil, (A) TAF al
0,1% en agua, (B) TFA al 0,1% en CH_{3}CN; gradiente, (A/B) de
100/0 a 40/60 durante 30 min; caudal, 5 ml/min; detección, UV a 215
nm. La pureza radioquímica de [^{3}H]haTRAP era 99% según
se analizaba mediante HPLC. Se obtuvo una partida de 14,9 mCi con
una actividad específica de 18,4 Ci/mmol.
Se prepararon membranas de plaquetas usando una
modificación del método de Natarajan y otros (Natarajan y otros,
Int. J. Peptide Protein Res. 45:
145-151 (1995)) a partir de 20 unidades de
concentrados de plaquetas obtenidos de the North Jersey Blood
Center (East Orange, NJ) en menos de 48 horas desde la recogida.
Todas las etapas se llevaron a cabo a 4ºC bajo condiciones de
seguridad aprobadas frente al peligro biológico. Las plaquetas se
centrifugaron a 100 x g durante 20 minutos a 4ºC para retirar los
glóbulos rojos. Los sobrenadantes se decantaron y se centrifugaron
a 3000 x g durante 15 minutos para formar pellas de las plaquetas.
Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM,
pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, hasta un volumen total de 200 ml y
se centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa se
repitió dos veces adicionales. Las plaquetas se resuspendieron en
Tris-HCl 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM hasta un volumen
final de aproximadamente 30 ml y se homogeneizaron con 20 pasadas
en un homogeneizador de Dounce. Las membranas se formaron como
pellas a 41.000 x g, se resuspendieron en 40-50 ml
de Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol
0,1 mM y partes alícuotas de 10 ml se congelaron en N_{2} líquido
y se almacenaron a -80ºC. Para completar la preparación de
membranas, partes alícuotas se descongelaron, se reunieron y se
homogeneizaron con 5 pasadas de un homogeneizador de Dounce. Las
membranas se formaron como pellas y se lavaron 3 veces en
trietanolamina-HCl 10 mM, pH 7,4, EDTA 5 mM, y se
resuspendieron en 20-25 ml de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM
y DMSO al 1%. Partes alícuotas de las membranas se congelaron en
N_{2} líquido y se almacenaron a -80ºC. Las membranas eran
estables durante al menos 3 meses. 20 unidades de concentrados de
plaquetas daban típicamente 250 mg de proteína de membrana. La
concentración de proteína se determinó mediante un ensayo de Lowry
(Lowry y otros, J. Biol. Chem., 193:
265-275(1951)).
Se rastrearon antagonistas de receptores de
trombina usando una modificación del ensayo de unión de
radioligandos a receptores de trombina de (Ahn y otros, Mol.
Pharmacol., 51: 350-356 (1997)). El
ensayo se realizó en placas Nunc de 96 pocillos (Nº de Cat. 269620)
a un volumen de ensayo final de 200 \mul. Las membranas de
plaquetas y [^{3}H]haTRAP se diluyeron hasta 0,4 mg/ml y
22,2 nM, respectivamente, en tampón de unión
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1
mM, BSA al 0,1%). Soluciones de reserva (10 mM en DMSO al 100%) de
compuestos de prueba se diluyeron adicionalmente en DMSO al 100%. A
no ser que se indique otra cosa, 10 \mul de soluciones de
compuesto diluidas y 90 \mul de radioligando (una concentración
final de 10 mM en DMSO al 5%) se añadieron a cada pocillo, y la
reacción se inició mediante la adición de 100 \mul de membranas
(40 \mug de proteína/pocillo). La unión no se inhibía
significativamente mediante DMSO al 5%. Los compuestos se probaron a
tres concentraciones (0,1, 1 y 10 \muM). Las placas se cubrieron
y se mezclaron por turbulencia suavemente en un
Lab-Line Titer Plate Shaker durante 1 hora a
temperatura ambiente. Placas filtrantes Packard UniFilter GF/C se
embebieron durante al menos 1 hora en polietilenimina al 0,1%. Las
membranas incubadas se recogieron usando un Packard FilterMate
Universal Harvester y se lavaron rápidamente 4 veces con 300 \mul
de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1
mM enfriados con hielo. Se añadió a cada pocillo cóctel de centelleo
MicroScint 20 (25 \mul) y las placas se contaron en un Packard
TopCount Microplate Scintillation Counter. La unión específica se
definió como la unión total menos la unión no específica observada
en presencia de haTRAP no marcado en exceso (50 \muM). El % de
inhibición por un compuesto de unión de [^{3}H]haTRAP a
receptores de trombina se calculó a partir de la siguiente
relación:
% de inhibición
= \frac{\text{Unión total - Unión en presencia de un compuesto de
prueba}}{\text{Unión total - Unión no específica}} x
100
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH_{2}
y
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH2,
eran sintetizados habitualmente por AnaSpec Inc. (San José, CA). La
pureza de estos péptidos era >95%. El tritio gaseoso (97%) se
adquirió de EG & G Mound, Miamisburg Ohio. El gas
subsiguientemente se cargó y se almacenó en un IN/US Systems Inc.
Trisorber. El cóctel de centelleo MicroScint 20 se obtuvo de
Packard Instrument Co.
Monos cynomolgus conscientes atados en sillas se
dejaron equilibrar durante 30 min. Un catéter de aguja se inserta
en una vena braquial para la infusión de fármacos de prueba. Otro
catéter de aguja se inserta en la otra vena braquial o sáfena y se
usa para muestrear sangre. En aquellos experimentos en los que el
compuesto se administra oralmente solo se usó un catéter. Una
muestra de sangre de la línea de base (1-2 ml) se
recoge en tubos Vacutainer que contienen un inhibidor de trombina
CVS 2139 (100 \mug/0,1 ml de solución salina) como un
anticoagulante. El fármaco se infunde a continuación
intravenosamente durante un período de 30 min. Se recogen muestras
de sangre (1 ml) a los 5, 10, 20, 30 min durante y los 30, 60, 90
min después de la terminación de la infusión del fármaco. En
experimentos PO, los animales son dosificados con el fármaco usando
una cánula de sonda. Se recogen muestras de sangre a los 0, 30, 60,
90, 120, 180, 240, 300, 360 min después de la dosificación. Se usan
0,5 ml de la sangre para la agregación de sangre entera y los otros
0,5 ml se usan para determinar la concentración en plasma del
fármaco o sus metabolitos. La agregación se realiza inmediatamente
después de la recogida de la muestra de sangre según se describe
posteriormente.
Una muestra de sangre de 0,5 ml se añade a 0,5
ml de solución salina y se calienta hasta 37ºC en un agregómetro de
sangre entera Chronolog. Simultáneamente, el electrodo de impedancia
se calienta en solución salina hasta 37ºC. La muestra de sangre con
una barra agitadora se sitúa en el pocillo del bloque de
calentamiento, el electrodo de impedancia se sitúa en la muestra de
sangre y se inicia el software de recogida. Se deja que se ejecute
el software hasta que la línea de base se estabiliza y a
continuación se realiza una comprobación de calibración de 20
\Omega. 20 \Omega es igual a 4 bloques en la gráfica producida
por el software informático. El agonista (haTRAP) se añade mediante
una pipeta de volumen ajustable (5-25 \mul) y la
curva de agregación se registra durante 10 minutos. La agregación
máxima en 6 minutos después del agonista es el valor registrado.
Se realizaron estudios de agregación de
plaquetas de acuerdo con el método de Bednar y otros (Bednar, B.,
Condra, C., Gould, R. J. y Connolly, T.M., Throm. Res.,
77:453-463 (1995)). Se obtuvo sangre de sujetos
humanos sanos que estaban libres de aspirina durante al menos 7
días mediante venipunción usando ACD como anticoagulante. El plasma
rico en plaquetas se preparó mediante centrifugación a 100 x g
durante 15 minutos a 15ºC. Las plaquetas se formaron como pellas a
3000 x g y se lavaron dos veces en solución salina tamponada que
contenía EGTA 1 mM y 20 \mug/ml de apirasa para inhibir la
agregación. La agregación se realizó a temperatura ambiente en
solución salina tamponada complementada con 0,2 mg/ml de fibrinógeno
humano. El compuesto de prueba y las plaquetas se preincubaron en
placas de fondo plano de 96 pocillos durante 60 minutos. La
agregación se inició añadiendo haTRAP 0,3 \muM o 0,1 U/ml de
trombina y sometiendo a turbulencia rápidamente la mezcla usando un
Lab Line Titer Plate Shaker (velocidad 7). El porcentaje de
agregación se verificó a medida que se incrementaba la
transmitancia de luz a 405 nm en un Spectromax Plate Reader.
Se efectúan pruebas en el modelo de carcinoma de
mama humano en ratón desnudo de acuerdo con el procedimiento
presentado en S. Even-Ram y otros, Nature
Medicine, 4,8 (1988), p. 909-914.
La unión al receptor de cannabinoides CB2 humano
se llevó a cabo usando el procedimiento de Showalter y otros (1996,
J. Pharmacol Exp Ther. 278(3),
989-99), con pequeñas modificaciones. Todos los
ensayos se llevaron a cabo en un volumen final de 100 \mul. Los
compuestos de prueba se resuspendieron hasta 10 mM en DMSO, a
continuación se diluyeron en serie en Tris 50 mM, pH 7,1, MgCl_{2}
3 mM, EDTA 1 mM, DMSO al 50%. Partes alícuotas (10 \mul) de cada
muestra diluida se transfirieron a continuación a pocillos
individuales de una placa de microvaloración de 96 pocillos.
Membranas procedentes de células CHO/Ki transfectadas con CB2 humano
(Receptor Biology, Inc) se resuspendieron en tampón de unión (Tris
50 mM, pH 7,1, MgCl_{2} 3 mM, EDTA 1 mM, albúmina de suero bovino
libre de ácidos grasos al 0,1%), a continuación se añadieron a la
reacción de unión (\sim15 \mug en 50 \mul por ensayo). Las
reacciones se iniciaron con la adición de
[^{3}H]CP-55.940 diluido en tampón de
unión (actividad específica = 180 Ci/mmol; New England Nuclear,
Boston, Mass.). La concentración de ligando final en la reacción de
unión era 0,48 nM. Después de la incubación a temperatura ambiente
durante 2 horas, las membranas se recogieron mediante filtración a
través de placas filtrantes GF-C pretratadas
(polietilenimina al 0,5%; Sigma P-3143)
(Unifiilter-96, Packard) usando un recogedor de
células de 96 pocillos TomTec Mach 3U (Hamden, Ct). Las placas se
lavaron 10 veces en 100 \mul de tampón de unión y se dejó que las
membranas se secaran al aire. La radiactividad sobre las membranas
se cuantificó después de la adición del fluido de centelleo Packard
Omniscint 20 usando un TopCount NXT Microplate Scintillation and
Luminescence Counter (Packard, Meriden, Ct). El análisis de
regresión no lineal se realizó usando Prism 20b. (GraphPad Software,
San Diego, Ca).
Usando los procedimientos de prueba descritos
anteriormente, se encontró que compuestos representativos de
fórmula I tenían valores de IC_{50} de receptores de trombina (es
decir, la concentración a la que se observaba un 50% de inhibición
del receptor de trombina) de 1 a 1000 nM, preferiblemente
1-100 nM, más preferiblemente 1-20
nM. Los valores de Ki de CB2 varían de 1 a 1000 nM, preferiblemente
1-200 nM, más preferiblemente 1-100
nM.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
\vskip1.000000\baselineskip
- Z es
-(CH_{2})_{n}-;
75 en donde R^{10} está ausente; o107 en donde R^{3} está ausente;
- la línea de puntos simple representa un doble enlace opcional;
- la línea de puntos doble representa un enlace sencillo opcional;
- n es 0-2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo y
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo =O;
R^{3} es H, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19}, -SOR^{16},
-SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17},
-C(O)NR^{18}R^{19}, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo,
tio-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{34} es (H, R^{3}), (H, R^{43}), =O o
=NOR^{17} cuando el doble enlace opcional está ausente; R^{34}
es R^{44} cuando el doble enlace está presente;
Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o
tri-cíclico de 5 a 14 átomos comprendido por 1 a 13
átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en donde un
nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario
con un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, en donde Het
está ligado a B mediante un miembro del anillo de átomos de carbono,
y en donde el grupo Het está sustituido por 1 a 4 sustituyentes, W,
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H;
alquilo C_{1}-C_{6};
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; heterociloalquilo;
heterocicloalquilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o
=O; alquenilo C_{2}-C_{6};
R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{21}-aril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
R^{21}-ariloxi;
R^{21}-aril-NH;
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6});
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
heteroariloxi, heteroaril-NH-;
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi
C_{2}-C_{6}; halógeno; -NR^{4}R^{5}; -CN;
-OH; -COOR^{17}; -COR^{16}; -OSO_{2}CF_{3};
-CH_{2}OCH_{2}CF_{3};
alquil(C_{1}-C_{6})-tio;
-C(O)NR^{4}R^{5};
-OCHR^{6}-fenilo;
fenoxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
-NHCOR^{16}; -NHSO_{2}R^{16}; bifenilo;
-OC(R^{6})_{2}COOR^{7};
-OC(R^{6})_{2}C(O)NR^{4}R^{5};
alcoxi C_{1}-C_{6};
-C(=NOR^{17})R^{18}; alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, amino, -OH, COOR^{17},
-NHCOOR^{17}, -CONR^{4}R^{5}, arilo, arilo sustituido por 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en -CF^{3}, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6} y -COOR^{17}, arilo en
donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo
metilendioxi, -C(O)NR^{4}R^{5} o heteroarilo;
R^{21}-arilo; arilo en el que
carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi;
R^{41}-heteroarilo; y
heteroarilo en el que átomos de carbono adyacentes forman un anillo
con un grupo alquileno C_{3}-C_{5} o un grupo
metilendioxi;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o R^{4} y R^{5} juntos son
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman
un anillo con el nitrógeno al que están ligados;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1},
con tal de que cuando esté presente el doble enlace opcional,
R^{10} esté ausente;
R^{9} es H, OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno o
halo-alquilo(C_{1}-C_{6});
B es -(CH_{2})_{n3}-, -CH_{2}O-,
-CH_{2}S-, -CH_{2}NR^{6}-, -C(O)NR^{6}-,
-NR^{6}C(O)-, 108
-(CH_{2})_{n4}CR^{12}=CR^{12a}(CH_{2})_{n5}
cis o trans o
-(CH_{2})_{n4}C\equivC(CH_{2})_{n5}-,
en donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente
0-2, y R^{12} y R^{12a} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6} y halógeno;
X es -O- cuando la línea de puntos doble
representa un enlace sencillo, o X es H u -OH cuando el doble enlace
está ausente;
Y es =O, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi
C_{1}-C_{6}) cuando la línea de puntos doble
representa un enlace sencillo, o, cuando el enlace está ausente, Y
es =O, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi
C_{1}-C_{6});
R^{15} está ausente cuando la línea de puntos
doble representa un enlace sencillo; R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19} o -OR^{17}
cuando el enlace está ausente;
R^{16} es alquilo inferior
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo;
R^{20} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo,
-C(O)R^{6} o -SO_{2}R^{6};
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3},
-OCF_{3},
halógeno, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino, amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), -COOR^{17},
-COR^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, heteroarilo o -C(=NOR^{17})R^{18};
halógeno, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino, amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), -COOR^{17},
-COR^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, heteroarilo o -C(=NOR^{17})R^{18};
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
R^{24}-alquilo(C_{1}-C_{10}),
R^{24}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
R^{24}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
R^{27}-heterocicloalquilo,
R^{25}-arilo,
R^{25}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{29}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
R^{29}-cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
-OH, -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30},
-C(O)R^{30},
-C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31},
-NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30},
-OC(O)NR^{30}R^{31},
R^{24}-alcoxi(C_{1}-C_{10}),
R^{24}-alqueniloxi(C_{2}-C_{10}),
R^{24}-alquiniloxi(C_{2}-
C_{10}), R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-,
-NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
C_{10}), R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-,
-NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
o R^{22} y R^{10} junto con el carbono al
que están ligados, o R^{23} y R^{11} junto con el carbono al
que están ligados, forman independientemente un anillo carbocíclico
sustituido con R^{42} de 3-10 átomos, o un anillo
heterocíclico sustituido con R^{42} de 4-10 átomos
en el que 1-3 miembros de anillo se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en -O-, -NH- y
-SO_{0-2}-, con tal de que cuando R^{22} y
R^{10} formen un anillo, el doble enlace opcional esté
ausente;
R^{24} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno,
-OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, alquil(C_{1}-C_{10})-C(O)-, alquenil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, alquinil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, heterocicloalquilo, R^{26}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), R^{26}-cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}), -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30}, -OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{27}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
-OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, alquil(C_{1}-C_{10})-C(O)-, alquenil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, alquinil(C_{2}-C_{10})-C(O)-, heterocicloalquilo, R^{26}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), R^{26}-cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}), -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30}, -OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{27}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi(C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
R^{25} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
heterocicloalquilo, halógeno, -COOR^{36},-CN,
-C(O)NR^{37}R^{38},
-NR^{39}C(O)R^{40}, -OR^{36},
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
halo-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
y R^{41}-heteroarilo; o dos grupos R^{25} en
carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi
condensado;
R^{26} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{27} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
R^{28}-alquilo(C_{1}-C_{10}),
R^{28}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
R^{28}-alquinilo(C_{2}-C_{10});
R^{28} es hidrógeno, -OH o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{29} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{30}, R^{31} y R^{32} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{10}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{10}),
R^{25}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{33}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
R^{34}-cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{25}-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{33} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{35} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, halógeno,
-CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}),
trihalo-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-OCF_{3},
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CHO,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
-C(O)di(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino,
-NH_{2},
-NHC(O)-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
-N(alquil(C_{1}-C_{6}))C(O)alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{36} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dihalo-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{37} y R^{38} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo y cicloalquilo(C_{3}-C_{15}), o
R^{37} y R^{38} juntos son -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{2}-NR^{39}-(CH_{2})_{2}-
y forman un anillo con el nitrógeno al que están ligados;
R^{39} y R^{40} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo y cicloalquilo(C_{3}-C_{15}), o
R^{39} y R^{40} en el grupo
-NR^{39}C(O)R^{40}, junto con los átomos de
carbono y nitrógeno a los que están ligados, forman una lactama
cíclica que tiene 5-8 miembros de anillo;
R^{41} es 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-OCF_{3},
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CHO y fenilo;
R^{42} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{43} es -NR^{30}R^{31},
-NR^{30}C(O)R^{31},
-NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30}
o -NHCOOR^{17};
R^{44} es alcoxi
C_{1}-C_{6}, SOR^{16}, -SO_{2}R^{17},
-C(O)OR^{17}, -C(O)NR^{18}R^{19},
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquenilo
C_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo,
tio-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alquil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{45} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -COOR^{16} o -SO_{2}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es cero; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2}, R^{8}, R^{10} y
R^{11} son cada uno hidrógeno; R^{9} es H, OH o alcoxi
C_{1}-C_{6}; R^{3} es hidrógeno, OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -NHR^{18} o alquilo
C_{1}-C_{6}; y R^{34} es (H, H) o (H,
OH).
3. un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que la línea de puntos doble representa un enlace
sencillo, X es -O- e Y es =O.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que B es -CH=CH-; Het es piridilo,
piridilo sustituido con W, quinolilo o quinolilo sustituido con W; y
W es alquilo C_{1}-C_{6},
R^{21}-arilo o
R^{41}-heteroarilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que R^{22} y R^{23} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH,
alquilo(C_{1}-C_{10}),
alquenilo(C_{2}-C_{10}),
alquinilo(C_{2}-C_{10}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{10}),
trifluoro-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
trifluoro-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
R^{25}-arilo,
R^{25}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{25}-arilhidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{25}-arilalcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{10}),
cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
OH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alcoxi(C_{1}-C_{10})
y
R^{27}-heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6}).
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{22},
R^{23} y W son como se definen en la siguiente tabla (Me es
metilo, Et es etilo, Ac es acetilo y Ph es
fenilo):
\vskip1.000000\baselineskip
y compuestos de la
fórmula
en la que R^{11}, R^{22},
R^{23} y W son como se definen en la tabla (Me es metilo, Et es
etilo, Bn es
bencilo):
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un
medicamento para inhibir receptores de trombina.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un
medicamento para inhibir receptores de cannabinoides.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un
medicamento para tratar trombosis, agregación de plaquetas,
coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o enfermedades
respiratorias.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un
medicamento para tratar aterosclerosis, restenosis, hipertensión,
angina de pecho, arritmia, fallo cardíaco, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, apoplejía trombótica, apoplejía tromboembolítica,
enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple,
diabetes, osteoporosis, isquemia renal, apoplejía cerebral,
isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los
pulmones y el tracto gastrointestinal, obstrucción reversible de las
vías respiratorias, asma crónica o bronquitis.
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