ES2291324T3 - Metodos para la sintesis de derivados de hipoxantina con sustitucion en la posicion 9. - Google Patents
Metodos para la sintesis de derivados de hipoxantina con sustitucion en la posicion 9. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para sintetizar un derivado de hipoxantina con sustitución en la posición 9, comprendiendo el derivado un resto de hipoxantina sustituido en la posición 9 del nitrógeno con un resto hidrocarbilo que tiene la estructura (CH2)n en donde n es un entero del 1 al 6, enlazado a través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo siendo el ácido p-aminobenzoico, y el proceso comprendiendo las etapas: (a) La reacción de aminocianacetamida con ortoformato de trietilo para formar un derivado de imidoéster de aminocianacedamida; (b) La formación de un compuesto que tiene un grupo amino reactivo con un resto hidrocarbilo, que tiene la estructura (CH2)n en donde n es entero del 1 al 6, el resto hidrocarbilo está enlazado a través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo, siendo el ácido p-aminobenzoico o un derivado esterificado de este que incluye un grupo benzoilo esterificado. (c) La reacción del imidoéster con un compuesto que tiene un grupo amino reactivo en el restohidrocarbilo para formar un derivado de 5-aminoimidazol-4- carboxamida sustituido en la posición 1 con un resto hidrocarbilo enlazado a través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo que incluye opcionalmente un grupo benzoilo esterificado; (d) La formación de un anillo heterocíclico de seis miembros de un resto de purina de la hipoxantina por reacción del derivado ó el 5-aminoimidazol-4-carboxamida formada en la etapa (c) con el ortoformato de trietilo para formar un compuesto de hipoxantina con sustitución en la posición 9, donde la posición 9 se sustituye con el resto hidrocarbilo enlazado a través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo que incluye opcionalmente un grupo benzoilo esterificado; y (e) Se hidroliza opcionalmente el éster del grupo benzoilo esterificado si está presente.
Description
Métodos para la síntesis de derivados de
hipoxantina con sustitución en la posición 9.
Esta invención está dirigida a métodos
sintéticos mejorados para los compuestos de hipoxantina sustituidos
en la posición 9, particularmente el derivado de hipoxantina con
sustitución en la posición 9,
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurin-9-il)propanamida.
La modificación de compuestos farmacéutica y
biológicamente activos para cambiar o incrementar sus propiedades
funcionales se conoce en el estado de la técnica. Normalmente los
esfuerzos anteriores han sido dirigidos a la producción de fármacos
unidos a portadores en los que las moléculas portadoras tienen
propiedades físicas selectivas, tales como aumentar la solubilidad
en agua, que sean fijadas químicamente a compuestos activos
biológicamente. Por ejemplo, Jacobson y colegas han desarrollado lo
que se refiere como "congénero funcional" lo que se
aproxima al diseño de fármacos unidos a portadores (K.A. Jacobson,
in Adenosine Receptors (D.M.F. Cooper & C. Londos, eds.,
Receptor Biochemistry and Methodology, J.C. Venter, L.C. Harrison,
eds., Alan R. Liss: New York, 1988, pp.
11:1-26). Este enfoque involucra la
modificación de moléculas de fármacos bien definidas en posiciones
no sensibles de una manera que se retenga la capacidad del fármaco
de enlazarse en un sitio específico del receptor. Para producir un
congénero del fármaco funcionalizado químicamente se
modifica la molécula del fármaco a través de la introducción de un
grupo funcional químico que pueda enlazarse covalentemente a la
molécula portadora. Esto produce una molécula bifuncional en la cual
una parte (la farmacófora) contribuye con su actividad biológica, y
la segunda parte, o portadora, imparte sus propiedades físicas
selectivas como un aumento de la unión del receptor o de la
solubilidad en agua. Usando este enfoque los compuestos
congéneros funcionales se preparan utilizando catecolaminas,
agonistas y antagonistas de receptores de adenosina, y agentes
muscarínicos.
Sin embargo, el reciente desarrollo del
conocimiento de los mecanismos biológicos como la unión de ligandos
selectivos a receptores y sus funciones relacionadas en sistemas
fisiológicos aparentemente diversos como el sistema cardiovascular,
sistema nervioso central, y sistema inmunológico han estimulado
esfuerzos en descubrir métodos alternativos para diseñar compuestos
activos biológicamente que presenten propiedades que tratarán de
forma selectiva o regularán sistemas químicos aparentemente diversos
sin efectos secundarios serios o inhabilitantes. Por ejemplo, los
receptores de adenosina han sido encontrados en el sistema
cardiovascular, en el sistema nervioso central, y en el sistema
inmunológico. Por lo tanto, originalmente se creía que el desarrollo
de análogos de adenosina sería efectivo para regular o modificar
las actividades biológicas asociadas a éstos. Sin embargo, la
distribución ubicua de los receptores de adenosina ha dado como
resultado la producción de efectos secundarios serios o
inhabilitantes en lo que inicialmente se creían eran sistemas
biológicos no relacionados, reduciendo significativamente así la
utilidad terapéutica de los análogos de adenosina.
Interrelaciones similares también han sido
descubiertas en los sistemas inmunológico y nervioso de los
mamíferos. En décadas anteriores numerosos investigadores han
adicionado detalles considerables sobre el entendimiento global del
sistema inmune de los mamíferos y su importancia en mantener una
salud física global. En los años más recientes, detalles similares
han evolucionado en el estudio del sistema nervioso de los
mamíferos. Cuando más y más la información se desarrollaba en estos
campos aparentemente independientes de estudio, un número de
paralelos funcionales cercanos comenzaron a aparecer entre los dos
sistemas fisiológicos. Por ejemplo, ambos sistemas se preocupan por
el almacenamiento de la información y usan químicos solubles para
transmitir señales entre las células. Adicionalmente, sustancias
endógenas naturales, como las hormonas y transmisores, tienen un
papel activo sobre las células de ambos sistemas. Aún es más
significativo, que algunas funciones comunes entre los dos sistemas
están basadas en estructuras químicas similares o marcadores de
superficies de ambas células nerviosas y células inmunes. El
descubrimiento reciente de que el blanco de los receptores CD4 por
el virus del SIDA está presente en tanto en linfocitos T4 como en
las neuronas es uno de los ejemplos más dramáticos de la relación
íntima entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico.
Además de cruzar las barreras tradicionalmente
impuestas entre los campos de la inmunología y la neurología, el
reciente desarrollo en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer
ha implicado un componente inmunológico que podría estar presente
en este desorden neurológico. Ha sido propuesto que tanto la
especificidad anatómica como la bioquímica de los defectos
observados en la enfermedad de Alzheimer pueden explicarse por un
ataque inmunológico a los vasos sanguíneos del cerebro con la
participación secundaria de constituyentes sinápticos, gliales, o
neuronales que contribuyen a la formación de placas seniles, o un
compromiso inmune de los vasos asociado con un ataque inmune
específico sobre los constituyentes sinápticos, gliales, o
neuronales (S.H. Appel, Neurobiol. Aging. 7:512
(1986)).
Además, evidencias circunstanciales para un
componente inmunológico en los trastornos neurológicos también
están dadas por una función supresora celular modificada en
poblaciones envejecidas, y más específicamente en la enfermedad de
Alzheimer (MacDonald et al., Clin. Exp. Immunol.
49: 123-128 (1982); A.E. Miller,
Ann. Neurol. 10:506-510 (1981);
K. Stefansson in Clinical Neurology of Aging (M.L. Albert,
ed., Oxford University Press, Oxford, (1984), pp.
76-94), por la implicación de la existencia de
regiones HLA del cromosoma 6 y el locus GM del cromosoma 14 en una
amplia parentela con enfermedad de Alzheimer (L.R. Weitkamp, Am.
J. Hum. Genet. 35: 443-53 (1983)),
y por los parámetros inmunológicos alterados en el síndrome de Down,
una enfermedad cuyos síntomas son similares a la demencia senil del
tipo Alzheimer (SDAT).
Los científicos en el campo naciente de la
neuroinmunología tienen la hipótesis de que los defectos en la
función de las células del cerebro (neuronas) pueden ser observados
concomitantemente como defectos paralelos o como deficiencias en
los receptores de las células del sistema inmunológico (como células
inmune sanguíneas periféricas). La validez de esta hipótesis tuvo
recientemente una luz con el descubrimiento mencionado anteriormente
de la infección de neuronas por VIH. Esta teoría neuroinmunológica
ha tenido un impacto significativo porque casi todos los trastornos
neurofisiátricos antiguos se pensó que eran debidos primariamente a
factores como la predisposición genética, actitudes mentales, y una
resistencia al ambiente natural en lugar de defectos o deficiencias
en la función de la célula. De forma similar, se piensa que el
sistema inmunológico ha sido implicado en numerosas enfermedades
extendidas desde la infección hasta el cáncer, enfermedades
degenerativas como la enfermedad de Alzheimer, artritis, y el
envejecimiento, su relación con la función cognitiva no se había
concienciado anteriormente.
Debido a que la interrelación química entre
estos diversos sistemas fisiológicos ha sido reconocida solo
recientemente, la técnica anterior, los tratamientos médicos y los
agentes farmacéuticos se han enfocado casi exclusivamente al
tratamiento sólo de los sistemas individuales. Por lo tanto, se
desarrollaron compuestos farmacéuticos para el tratamiento y
regulación del sistema cardiovascular, el sistema inmunológico o el
sistema nervioso central con la idea de evitar las interacciones no
deseadas, las que ahora se conocen que están relacionadas con estos
sistemas fisiológicos. La mayor cantidad en esfuerzos recientes en
el campo médico y farmacéutico se ha dedicado solamente al
tratamiento o regulación del sistema inmunológico. Numerosos agentes
antivirales e inmune moduladores son revelados en la técnica como
los descritos en la publicación de solicitud de patente europea No.
0126813 de Simon et al., Patente de los EE.UU. No. 4,221,909
de Simon et al., Patente de los EE.UU. No. 4,211,794 de
Kraska, y la Patente EE.UU. No. 4,221,910 de
Giner-Sorolla. A diferencia de los antibióticos que
atacan directamente ó destruyen a los organismos invasores como las
bacterias, los agentes inmunomoduladores y los agentes que más
específicamente aumentan la inmunidad son compuestos que ayudan a
reforzar los mecanismos de defensa propios del cuerpo contra los
efectos de las infecciones. Los inmunomoduladores restituyen la
función inmunológica deprimida, o suprimen la función inmunológica
hiperactiva.
De acuerdo a esto se hacen necesarios compuestos
que sean bifuncionales y que puedan interactuar con receptores
múltiples sobre la superficie de diferentes tipos de células. Hay
también una necesidad especial para compuestos que pasen la barrera
hematocefálica con el propósito de que las actividades de estos
compuestos se ejerzan en el sistema nervioso central, en el
tratamiento de las enfermedades como Alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), y otras enfermedades
neurodegenerativas.
Un número de estos compuestos y métodos para
sintetizarlos es revelado por Glasky en la Patente de los EE.UU.
No. 5,091,432. Esto incluye un número de compuestos bifuncionales
que eluden la barrera hematocefálica, particularmente
4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurin-9-il)propanamida.
Los otros métodos sintéticos para compuestos análogos son los
descritos en G. Shaw et al., "Purinnes, Pyrimidines, and
Glyoxalines. Part XIII. Some New Unambiguos Syntheses of
5-Aminogtyoxalines and
4-carboxyamides, and a Synthesis of
5-Amino-1-\beta-D-ribofuranosilglyoxaline-4-carboxyamide",
J. Chem. Soc. 1959: 1648 (1959), y en P.R. Birkett
et al., "Synthesis and Intramolecular Cyclisation of
5-Aminoimidazolealkanoates and Their Conversion to
Purine Derivatives", "Synthesis 1991"
157-159 (1991), que describe la síntesis de
alcanoatos de (9-hipoxantinil) de etilo. Las vías
biosintéticas para purinas también son conocidas y se describen,
por ejemplo, en GM. Blackburn & M.J. Gait, Nucleic Acids in
Chemistry and Biology (2d^{ed} Oxford University Press,
1996), pp. 148-152.
Aunque los métodos sintéticos para éstos
compuestos bifuncionales son conocidos en particular para el
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurin-9-il)propanamida,
existe una necesidad de una síntesis mejorada de estos compuestos.
En especial de una síntesis más eficiente que proporcione mayores
rendimientos y menores reacciones secundarias, así como proveer
mayor un producto puro.
Según la presente invención, se proporciona un
proceso para sintetizar el derivado de hipoxantina con sustitución
en la posición 9, de acuerdo con la reivindicación 1, y un proceso
para sintetizar el derivado de hipoxantina con sustitución en la
posición 9,
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurin-9-il)propanamida,
de acuerdo con la reivindicación 12.
Un método mejorado de sintetizar estos
compuestos bifuncionales comprende:
(1) la reacción de aminocianacetamida con
ortoformato de trietilo para formar un derivado de imidoéster de
aminocianacetamida;
(2) La formación de un compuesto que tiene un
grupo amino reactivo sobre un resto hidrocarbilo, siendo el resto
hidrocarbilo enlazado a través de un grupo amida a un resto
fisiológicamente activo o un derivado esterificado del resto
fisiológicamente activo que incluye un grupo benzoilo
esterificado;
(3) La reacción del imidoéster con un compuesto
que tiene un grupo amino reactivo en el resto hidrocarbilo para
formar un derivado de
5-aminoimidazol-4-carboxamida
sustituido en la posición 1 con un resto hidrocarbilo enlazado a
través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo que
incluye dentro un grupo benzoilo esterificado opcional;
\newpage
(4) La formación de un anillo heterocíclico de
seis miembros del resto purina de la hipoxantina por reacción del
derivado
5-aminoinudazol-4-carboxamida
formado en la etapa (3) con ortoformato de trietilo para formar el
compuesto derivado de hipoxantina donde la posición 9 se sustituye
con un resto hidrocarbilo enlazado a través de un grupo amida a un
resto fisiológicamente activo que incluye opcionalmente un grupo
benzoilo esterificado; y
(5) La hidrólisis del éster del grupo benzoilo
esterificado opcionalmente si está presente.
El resto hidrocarbilo tiene la estructura
(CH_{2})_{n}, en donde n es un entero del 1 al 6;
preferentemente, n es 2.
El residuo fisiológicamente activo es el ácido
p-aminobenzoico. El benzoilo esterificado puede
esterificarse con un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 7
átomos de carbono. Preferentemente, el benzoilo esterificado se
esterifica con un grupo con la estructura CH_{3}
-(CH_{2})_{z}, donde z es un entero de 0 a 6.
Preferentemente, z es 1.
El compuesto que tiene el grupo amino reactivo
enlazado a un resto hidrocarbilo puede formarse por un proceso que
comprende las etapas de:
(1) La activación de un ácido
\omega-aminocarboxílico con cloruro de tionilo;
y
(2) La reacción del ácido
\omega-aminocarboxílico activado con un éster del
ácido p-aminobenzoico en presencia de una amina
terciaria seleccionada del grupo que consiste de trietilamina y
etildiisopropilamina, en donde el éster del ácido
p-aminobenzoico se esterifica con un grupo alquilo
lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono.
Normalmente, el grupo alquilo es etilo en una
realización preferente, el ácido
\omega-aminocarboxílico es el ácido
3-aminopropiónico. Con preferencia, la amina
terciaria es la trietanolamina.
Una realización particular preferente de la
presente invención es un proceso para sintetizar el derivado de
hipoxantina con sustitución en la posición 9, el
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurin-9-il)propanamida.
Este proceso comprende las etapas de:
(1) formación del
4-(\beta-alanil)aminobenzoato de etilo por
un proceso que incluye las etapas de:
- (a)
- activación del ácido 3-aminopropiónico con cloruro de tionilo; y
- (b)
- reacción del ácido 3-aminopropiónico activado con el ácido etil p-aminobenzoico en presencia de trietilamina en un solvente que comprende tolueno y diclometano;
(2) reacción de aminocianacetamida con
ortoformato de trietilo en acetonitrilo para formar un derivado de
imidoéster de aminocianacetamida;
(3) reacción del imidoéster con
4-(\beta-alanil)aminobenzoato de etilo en
acetonitrilo/metanol;
(4) formación de un anillo de seis miembros del
resto purina de la hipoxantina por reacción del éster formado en la
etapa (3) con ortoformato de trietilo en ácido acético; y
(5) hidrólisis del grupo éster del compuesto
formado en la etapa (4) para producir el
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurina-9-il)propanamida.
Estas y otras características, aspectos, y
ventajas de la presente invención pueden entenderse mejor haciendo
referencia a la siguiente descripción, a las reivindicaciones que se
anexan y a los dibujos acompañantes en donde:
La Figura 1 es un esquema de reacción (Esquema
1) para conversión de un ácido
\omega-aminocarboxílico como es la
\beta-alanina y su hidrocloruro;
La Figura 2 es un esquema de reacción (Esquema
2) para conversión del hidrocloruro de un ácido
\omega-aminocarboxílico como la
\beta-alanina y su hidrocloruro de
acilcloruro;
La Figura 3 es un esquema de reacción (Esquema
3) para la reacción del hidrocloruro de acilcloruro formado en el
esquema 2 (Figura 2) con un ésteralquilo inferior del ácido
aminobenzoico;
La Figura 4 es un esquema de reacción (Esquema
4) para neutralizar el amonio cuaternario con una base para
producir un éster que contenga un grupo amino reactivo;
La Figura 5 es un esquema de reacción (Esquema
5) para la formación de un imidoéster de la aminocianacetamida y la
reacción del imidoester con el éster que contiene el grupo amino
reactivo del Esquema 4;
\newpage
La Figura 6 es un esquema de reacción (Esquema
6) para ciclación del éster ó la
5-aminoimidazol-4-carboxamida
1-sustituida con ortoformato de trietilo para
producir el anillo de seis miembros de un resto purina;
La Figura 7 es un esquema de reacción (Esquema
7) para la hidrólisis del resto éster enlazado al grupo benzoilo
para producir el producto final, un derivado de hipoxantina con
sustitución en la posición 9; y
La Figura 8 es un esquema de reacción (Esquema
8) que muestra la relación entre las dos ramas de la vía de
reacción, una -utilizando un compuesto intermedio en el que el grupo
benzoilo enlazado al resto hidrocarbilo se esterifica, y la otra-
utilizando un compuesto intermedio en el que el grupo benzoilo
enlazado al resto hidrocarbilo no se esterifica, así como las rutas
de ínterconversión entre las ramas.
Un método mejorado de la síntesis del compuesto
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurina-9-il)propanamida
involucra:
(1) reacción de aminocianacetamida con
ortoformato de trietilo para formar un derivado de imidoester de
aminocianacetamida;
(2) formación de un compuesto que tiene un grupo
amino reactivo en el resto hidrocarbilo, al que está enlazado a
través de un grupo amida un resto fisiológicamente activo ó un
derivado esterificado de un resto fisiológicamente activo que
incluye opcionalmente un grupo benzoilo esterificado;
(3) reacción del imidoéster con el compuesto que
tiene un grupo amino reactivo en el resto hidrocarbilo para formar
un derivado de
5-aminoimidazol-4-carboxamida
sustituido en la posición 1 con el resto hidrocarbilo enlazado a
través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo que
incluye opcionalmente un grupo benzoilo esterificado;
(4) formación de un anillo heterocíclico de seis
miembros del resto purina de la hipoxantina por reacción del
derivado
5-aminoimidazol-4-carboxamida
formado en la etapa (3) con ortoformato de trietilo para formar el
compuesto de hipoxantina donde se sustituye la posición 9 con un
resto hidrocarbilo enlazado a través de un grupo amida a un resto
fisiológicamente activo que incluye opcionalmente un grupo benzoilo
esterificado; y
(5) hidrólisis del grupo éster si está
presente.
Cada una de éstas etapas serán discutidas debajo
en detalle con referencia especial a la síntesis de
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurina-9-il)propanamida.
Sin embargo, otros compuestos bifuncionales que son derivados de
hipoxantina con sustitución en la posición 9, pueden ser preparados
por métodos análogos. Estos otros derivados de hipoxantina pueden
usar ligandos de diferentes longitudes entre el resto hipoxantina y
el resto fisiológicamente activo que contiene un anillo aromático
como un grupo de benzoilo; el anillo aromático también puede ser
sustituido. Algunas de éstas alternativas son discutidas debajo con
respecto a mediadores empleados en etapas particulares de la
síntesis.
síntesis.
Existen algunas rutas alternativas para esta
síntesis. En la primera ruta, el grupo benzoilo del resto
fisiológicamente activo permanece esterificado hasta la etapa final
de la síntesis. En esta etapa, el grupo éster es eliminado por
hidrólisis para producir el producto final. En una segunda ruta, el
grupo éster es eliminado antes por hidrólisis para producir un
resto de ácido benzoico libre. Normalmente, en esta segunda ruta, el
grupo amino del compuesto que tiene un grupo amino reactivo en el
resto hidrocarbilo enlazado a través de un grupo amida a un resto
fisiológicamente activo está protegido por un grupo protector como
el benciloxicarbonilo (Z). Por otra parte, otros grupos protectores
de los tipos generalmente usados para proteger terminaciones amino
en la química de péptidos pueden emplearse, como
t-butiloxicarbonilo (Boc), el análogo de bifenilo
del Boc (Bpoc), ó el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
(Fmoc). Otros grupos protectores disponibles también son conocidos
de la técnica. El principio general para seleccionar el grupo
protector es la protección del grupo amino durante activación del
grupo carboxilo con cloroformato de etilo y formación de la
carboxamida con el 4-aminobenzoato de etilo, y
eliminación del grupo protector después sin escindir el enlace del
ácido
\beta-alanina-aminobenzoico. Las
rutas están interconectadas por la hidrólisis del grupo éster en
algunos puntos como se muestra debajo.
La primera etapa de reacción es la formación de
un compuesto que tiene un grupo amino reactivo en el resto
hidrocarbilo. El resto hidrocarbilo está enlazado a través de un
grupo amida a un resto fisiológicamente activo que incluye un grupo
benzoilo esterificado. Esta parte de la síntesis contribuye a
enlazar una parte y el compuesto fisiológicamente activo.
\newpage
El resto hidrocarbilo tiene la estructura
(CH_{2})_{n}, en donde n es un entero del 1 al 6. En una
realización preferida en particular de un proceso acorde a la
presente invención, n es 2. La longitud de el resto hidrocarbilo
condiciona la distancia entre el resto hipoxantina y el resto
fisiológicamente activo.
El resto fisiológicamente activo es ácido
p-aminobenzoico. Normalmente, el resto benzoilo se
esterifica con un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos
de carbono. En esta realización, el resto benzoilo se prefiere
esterificar con un grupo de estructura
CH_{3}-(CH_{2})_{z}, donde z es un entero de 0 a 6.
Con mayor preferencia, z es 1.
La primera etapa en este proceso es la
conversión de un ácido \omega-aminocarboxílico
como la \beta-alanina y su hidrocloruro. Esto se
muestra en el Esquema 1 debajo (Figura 1) con respecto a la
\beta-alanina que se convierte en hidrocloruro de
\beta-alanina, pero, como se detalla debajo, los
pasos pueden realizarse con otros ácidos
\omega-aminocarboxílicos. La etapa 1 se realiza
con preferencia en tolueno con una pequeña proporción de agua. Es
común que el ácido clorhídrico esté presente en un exceso molar (por
ejemplo: al menos aproximadamente un 150% con respecto a la
cantidad de \beta-alanina). El agua presente se
prefiere alrededor de un 0,5% (v/v). La reacción ocurre
preferentemente en una suspensión. La
\beta-alanina es molida ó micronizada. La
reacción puede ocurrir a temperatura ambiente o una temperatura
elevada de 30 - 35ºC. La reacción transcurre por al menos 8 horas;
puede efectuarse por un tiempo mayor hasta 24 horas. Aunque la
reacción ha sido descrita para la \beta-alanina,
puede ser llevada a cabo con otro ácido aminocarboxílico. La
\beta-alanina ácida
\omega-aminocarboxílica es el ácido
3-aminopropiónico. Cambiando el ácido
\omega-aminocarboxílico empleado cambia la
longitud del enlace en el producto final. Por ejemplo, si el ácido
4-aminobutanoico se usa en lugar del ácido
3-aminopropiónico, la longitud del enlace aumenta en
un 1 átomo de carbono.
La segunda etapa es la conversión del
hidrocloruro del ácido \omega-aminocarboxílico
como la 4-\beta-alanina y su
hidrocloruro de acilcloruro. Esto se muestra debajo en el esquema 2
(Figura 2). Esta etapa se realiza con preferencia en tolueno, se
usa al menos al 200% un exceso molar de cloruro de tionilo. El
cloruro de tionilo está presente en una proporción molar alrededor
del 600%. La reacción transcurre a una temperatura aproximadamente
de 40 - 50ºC, con preferencia de 45 - 50ºC, ó 50ºC. El tiempo de
reacción usado para esta etapa varía su extensión con la
temperatura, pero puede ser al menos de 8 horas y tan largo como 39
horas. Las condiciones de reacción preferidas son 50ºC durante las
38 horas. El cloruro de tionilo que no reaccionó y el tolueno se
eliminan por destilación a presión reducida, tales como, a 50ºC, 100
mbar.
La próxima etapa es la reacción del hidrocloruro
de acilcloruro formado en el esquema 2 con un éster del ácido
aminobenzoico de grupo alquilo inferior. El éster de alquilo
inferior es el éster etilo. Como se usa aquí el término "Alquilo
inferior" se refiere a un grupo alquilo ramificado ó no de 1 a 7
átomos de carbono. Con preferencia, el grupo alquilo tiene la
estructura CH_{3}-(CH_{2})_{z}, donde z es un entero de
0 a 6. En particular el grupo alquilo inferior para el éster es
etilo con preferencia el éster es el
p-aminobenzoato de etilo. Sin embargo, en métodos
comparativos, otros derivados del ácido benzoico pueden ser usados
en esta etapa. Por ejemplo, el anillo aromático puede tener otros
sustituyentes.
Con p-aminobenzoato de etilo, la
reacción transcurre como se muestra debajo en el esquema 3 (Figura
3).
La reacción se realiza en la presencia de
trietilamina en una proporción molar de aproximadamente 1:1 con el
éster. La reacción se realiza en diclorometano. En un modo
preferente de llevar a cabo la reacción, una solución que contiene
el éster y la trietilamina en diclorometano es añadido lentamente a
una suspensión de cloruro de acilo en tolueno en la etapa 2.
Comúnmente, la adición del éster y la trietilamina al cloruro de
acilo ocurre lentamente a una temperatura de
45-55ºC. La reacción se permite que proceda por
aproximadamente 16-20 horas a una temperatura de
40ºC. En general, se prefiere adicionar el éster en una solución en
la que la trietilamina ya esté presente.
Otras variables posibles para las condiciones de
reacción son descritas debajo.
Con preferencia, el producto es aislado por
filtración a 40ºC, se lava 3 veces con diclorometano y se seca al
vacío a 40ºC, toda la noche. Sin embargo, otros procedimientos de
purificación, como la extracción, pueden emplearse. En general, el
uso de la etapa de filtración directa es preferido.
La próxima etapa es la neutralización del amonio
cuaternario formado en etapas precedentes con una base para
producir el éster con un grupo de amino sin carga. Esto se muestra
en el esquema 4 (Figura 4).Con preferencia, esta reacción se
realiza en agua:etanol (9:1; p/p). La reacción de neutralización se
realiza a pH 10,0 por adición de una base acuosa. La base acuosa se
emplea en un exceso molar con preferencia 1,6 moles por mol de
hidrocloruro del éster, la base usada es hidróxido de sodio, pero
otro hidróxido de un metal alcalino como hidróxido de potasio o
hidróxido de litio o un hidróxido alcalinotérreo como hidróxido
calcio o hidróxido de bario pueden ser usados. Como otra
alternativa, un alcóxido orgánico como etóxido de sodio, etóxido de
potasio, metóxido de sodio o metóxido de potasio pueden usarse. Sin
embargo, en general se prefiere el uso del hidróxido de sodio.
Cuando se usa el hidróxido de sodio, el proceso
de cristalización comienza de forma espontánea a pH 9,7 y se
obtiene una suspensión gruesa apenas removible. La suspensión es
diluida con una mezcla de agua/etanol (90:10, p/p) y la suspensión
se agita. El éster de etilo es separado por filtración, lavado con
agua:etanol, y secado al vacío. Como una alternativa, la
neutralización pueden realizarse por cristalización de la forma
amino libre de una solución acuosa alcalina después de la solución
del hidrocloruro del éster en agua (pH 2,0) y el ajuste del pH con
una base como se discute arriba, con preferencia hidróxido de sodio
a un pH de 12,3. En esta alternativa, el producto final contiene
algo del éster etílico del ácido 4-aminobenzoico
(por ejemplo: un borde del enlace amida) pero la formación de esta
impureza puede reducirse con el empleo de una mezcla etanol/agua
(5% p/p) en la etapa de neutralización.
Como una alternativa a la síntesis del éster que
contiene el grupo de amino reactivo, comenzando con la
\beta-alanina o un compuesto análogo, el éster
que contiene el grupo amino reactivo en el que grupo puede
proporcionarse protegido con un grupo benciloxicarbonilo (Z),
desprotegerlo, y luego adicionar en una solución de metanol. Por
otra parte, otros grupos protectores pueden ser usados.
La próxima etapa es la formación de un
imidoester de aminocianacetamida y la reacción del imidoéster con el
éster que contiene el grupo amino reactivo. La aminocianacetamida
está disponible comercialmente o puede sintetizarse por varias
rutas. Una ruta para la síntesis de aminocianacetamida se describe
en EPO Patent Publication No. 0924195, por Müller et
al (EPROVA Aktiengesellschaft), publicado December 7,
1998. El imidoéster es formado in situ y no se aísla
por separado. En común, la formación del imidoéster transcurre en
acetonitrilo y el uso de un exceso molar leve de ortoformato de
trietilo. Esta etapa se refiere como un ciclo de condensación. Una
proporción molar de ortoformato de trietilo a aminocianacetamida es
aproximadamente 1,08. La concentración de aminocianacetamida en
acetonitrilo es con preferencia 1 gramo de aminocianacetamida por
13 ml de acetonitrilo, aunque la reacción puede realizarse en las
concentraciones más altas o más bajas de aminocianacetamida en
acetonitrilo. La reacción puede realizarse a una temperatura de 35ºC
aproximadamente 65ºC; con preferencia de 40ºC aproximadamente 54ºC.
Sin embargo, en general se prefiere comenzar la reacción a una
temperatura en la parte más alta de este rango, aproximadamente 50ºC
a 54ºC. La reacción del imidoéster con el éster que contiene un
grupo amino reactivo puede realizarse tetrahidrofurano bajo reflujo
en otros disolventes como metanol, etanol, o acetato de etilo. Sin
embargo, para evitar la necesidad de separar el imidoéster
inestable, en general esta etapa se realiza en acetonitrilo. El
imidoéster puede formarse y es relativamente estable en este
solvente. El resultado de esta etapa es la formación del derivado
5-aminoimidazol-4-carboxamida
("AICA") sustituido en la posición 1 con el resto hidrocarbilo
enlazado a través del grupo amida al resto fisiológicamente activo
que incluye el grupo benzoilo esterificado. También se prefiere
dosificar el compuesto que tiene el grupo amino reactivo para el
imidoéster. Esta reacción se resume debajo en el esquema 5 (Figura
5). La reacción es recomendable realizarla a no menos de 35ºC para
prevenir la formación de contaminantes no deseados y de reacciones
colaterales.
Con preferencia, el éster que contiene el grupo
amino reactivo se usa en aproximadamente 0,9 equivalentes por mol
de aminocianacetamida.
Después de la ciclocondensación, el producto es
comúnmente separado por filtración de succión o centrifugación. El
producto se lava con metanol hasta que el efluente sea incoloro.
El producto preferentemente es entonces secado a
45-50ºC al vacío. Es preferible usar una temperatura
de secado no más alta que 50ºC para prevenir la generación de
HCN.
La próxima etapa en la reacción es la
ciclización del derivado de
5-aminoimidazol-4-carboxamida
con ortoformato de trietilo para producir un anillo de seis
miembros del resto purina. La reacción de ciclización se realiza en
un ácido orgánico. Esta reacción se muestra en el esquema 6 (Figura
6). En común, el ácido orgánico es ácido fórmico o ácido acético.
Preferentemente, el ácido orgánico es el ácido acético. En ácido
acético la reacción de ciclización se realiza a temperatura de
ebullición. En ácido acético, el ortoformato de trietilo está
preferentemente presente en 3 moles por mol de derivado
5-aminoimidazol-4-carboxamida.
En ácido acético, la reacción se completa considerablemente después
de 2 horas y llega a la terminación en aproximadamente 4,5 horas.
Una temperatura preferida es aproximadamente
97-106ºC. La proporción del solvente de ácido
acético al derivado
5-aminoimidazol-4-carboxamida
típicamente varía de 3 ml por gramo de derivado a 7,2 ml de ácido
acético por gramo de derivado. En ácido acético, el producto deseado
es prácticamente insoluble y los contaminantes son solubles.
Alternativamente, la reacción puede realizarse
en una mezcla de ácido acético y ácido fórmico.
Preferentemente, el producto de reacción se
separa por filtración de succión o centrifugación y se lava
completamente con ácido acético y luego con etanol.
La etapa final en esta ruta es la hidrólisis de
el resto éster enlazada al grupo benzoilo. Esta se muestra en el
esquema 7 (Figura 7). La hidrólisis es preferible realizarla en una
solución acuosa usando un hidróxido de un metal alcalino como el
hidróxido de potasio ó hidróxido de sodio; en particular, hidróxido
de potasio. En común, se usa un exceso molar ligero de la base.
Esto puede extenderse desde 1,037 a aproximadamente 1,153
equivalentes de la base. La reacción puede realizarse durante la
noche a temperatura ambiente. El producto hidrolizado se disuelve
exotérmicamente, por eso la temperatura de la reacción comienza
alrededor de 31ºC.
Después de que la hidrólisis está completa o
considerablemente completa, el preparado se neutraliza con un ácido
fuerte acuoso. Un ácido fuerte de elección es el HCl. La
concentración de HCl está entre 1.0 N y HCl acuoso al 37%. La
cantidad óptima de HCl es una cantidad equivalente basada en la
cantidad de KOH cuando la base es KOH y el ácido es HCl.
Por otra parte, la hidrólisis puede realizarse
con un hidróxido de metal alcalino sin la neutralización siguiente
con un ácido.
El producto crudo puede tratarse con una
solución etanólica acuosa alcalina para obtener una estructura de
cristal con una solubilidad máxima.
Se prefiere fundamentalmente monitorear el curso
de la hidrólisis por HPLC. Durante el curso de la hidrólisis, puede
ser evitado la hidrólisis del grupo amida.
Con preferencia, la hidrólisis se realiza a una
temperatura al menos aproximadamente de 25ºC pero no más alta que
50ºC. Preferentemente, la hidrólisis es llevada a cabo por adición
del éster que será hidrolizado a la solución acuosa del hidróxido
de metal alcalino durante un período de 15 minutos pero no por más
de 30 minutos.
Como una alternativa, los derivados de
hipoxantina con sustitución en la posición 9 pueden ser sintetizados
por una ruta alternativa en la que el resto del éster benzoilo se
hidroliza antes de la reacción con el imidoéster. En común, en esta
ruta, el grupo amino del compuesto que incluye el grupo amino
reactivo sobre el resto hidrocarbilo es bloqueado inicialmente o
protegido con un grupo protector como el benciloxicarbonilo (Z) o
otros grupos protectores de los tipos en general usados para
proteger terminales amino en la química de péptido, como el
t-butiloxicarbonilo (Boc), el análogo bifenilo de
Boc (Bpoc), o el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
(Fmoc). Otros grupos protectores adecuados son también conocidos en
la técnica.
En general, esta ruta se muestra en el esquema 8
(Figura 8).
Primero, el derivado benciloxicarbonilo de la
\beta-alanina reacciona con el éster etílico del
ácido p-aminobenzoico para formar el éster etílico
del ácido
benciloxicarbonil-\beta-alanil
aminobenzoico. En común, esta reacción se realiza en diclorometano
en presencia de trietilamina y cloroformato de etilo. Una proporción
molar del derivado benciloxicarbonil de la
\beta-alanina para el éster etílico del ácido
p-aminobenzoico es aproximadamente 1:1.
La segunda etapa es la hidrólisis del grupo
éster del éster etílico del ácido
benciloxicarbonil-\beta-alanil
aminobenzoico para producir el ácido
benciloxicarbonil-\beta-alanil
aminobenzoico. Un método de realizar esta etapa de hidrólisis es la
hidrólisis básica, con hidróxido de sodio a 40º-60ºC durante
aproximadamente 10 horas en una solución o una suspensión. El
producto hidrolizado resultante es entonces acidificado bajo
condiciones relativamente leves, tales como pH 3,5 a 4,0,
preferentemente pH 3,6 para precipitar el producto. Esta hidrólisis
es el punto de entrada para la rama del ácido carboxílico de la vía
de reacción.
La tercera etapa es el desbloqueo o retirada del
grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis. Esto se realiza con
preferencia en tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de
paladio arrastrado en metanol o etanol; Preferentemente el
catalizador de paladio es arrastrado en metanol. La hidrogenólisis
catalítica puede realizarse a temperatura ambiente.
La cuarta etapa es la condensación del
intermediario desbloqueado con el imidoéster para formar una
5-aminoimidazol-4-carboxamida
1-sustituida como se describe arriba. Esto puede
realizarse bajo las condiciones considerablemente similares a las
descritas arriba para la reacción de formación correspondiente a la
5-aminoimidazol-4-carboxamida
1-sustituida en la ruta I, anterior.
La quinta y última etapa en esta ruta es la
condensación de la
5-aminoimidazol-4-carboxamida
1-sustituida con ortoformato de trietilo para
producir el anillo de seis miembros de el resto purina. Esta etapa
se realiza considerablemente como en la ruta I, de arriba. Esta
etapa produce el derivado de hipoxantina con sustitución en la
posición 9, no se requiere en esta etapa ninguna hidrólisis
final.
Las primeras y segundas rutas están
interconectadas por las hidrólisis posibles del grupo éster de
intermediaros de la primera ruta para convertir los intermediaros
en mediadores de la segunda ruta. Por ejemplo, El éster etílico del
ácido \beta-alanil p-aminobenzoico
que es el intermediario que reacciona con el imidoéster en la
primera ruta puede ser hidrolizado a ácido
\beta-alanil p-aminobenzoico por
el tratamiento con NaOH 0,1 N en metanol a 40ºC durante 30 minutos.
El ácido \beta-alanil
p-aminobenzoico resultante puede luego reaccionar
con el imidoéster en la segunda ruta. De forma semejante, el
intermediario
5-aminoimidazol-4-carboxamida
1-sustituida que contiene el resto benzoilo
esterificado en la primera ruta puede someterse a condensación con
ortoformato de trietilo para completar el anillo de purina de seis
miembros puede ser hidrolizado al intermediario
5-aminoimidazol-4-carboxamida
1-sustituida de la segunda ruta. Estas hidrólisis
pueden realizarse por una etapa de hidrólisis básica, como en NaOH
0,5 N a una temperatura de 70-80ºC por 10 horas. Por
otra parte, otras condiciones de hidrólisis básicas pueden ser
usadas. El intermediario resultante puede someterse a las reacciones
restantes de la segunda rama descritas arriba.
La invención es ilustrada por los siguientes
ejemplos. Estos ejemplos son presentados para ilustrar solamente y
no son con la intención de limitar la invención. Los ejemplos son
presentados en términos de la síntesis final de
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurina-9-il)propanamida.
\newpage
Ejemplo
1
El polvo fino micronizado de
\beta-alanina (1,000 kg, 11,22 mol) se suspende en
tolueno (9,78 kg) que contiene agua (0,056 kg). La suspensión
blanca fue tratada con el gas de HCl bajo agitación vigorosa a
temperatura ambiente (reacción ligeramente exotérmica). Después de
8 h la reacción de salificación con el gas de HCl (654 g usados de
cantidad total) fue casi completa (Cloruro 97,4%).
Ejemplo
2
El cloruro de Tionilo (8,026 kg, 67,41 moles) se
adiciona lentamente a la suspensión blanca gruesa del Ejemplo 1
bajo agitación vigorosa (formación fuerte de gas). Después de 1 h la
mezcla de reacción es calentada en un reactor de temperatura de
50ºC (formación de gas apacible) por 38 h. El cloruro de tionilo y
el tolueno no reaccionante (reducción de peso 8,905 kg) es
destilado saliendo bajo vacío (50ºC, 100 mbar) para producir el
hidrocloruro de acil-cloruro.
Ejemplo
3
Una solución que contiene el éster etílico del
ácido p-aminobenzoico (1,850 kg, 11,22 mol) y la
trietilamina (1,14 kg, 11,22 mol) en diclorometano (11,87 kg) se
adiciona lentamente (47 minutos) a la suspensión ligeramente
amarilla del hidrocloruro de acil-cloruro del
Ejemplo 2 a una temperatura de 45-55ºC y la mezcla
de reacción se agita durante toda la noche (17 h) en un reactor de
temperatura a 40ºC (la reacción se controla por HPLC). El producto
se separa por filtración (40ºC), se lava 3 veces con diclorometano
(3 x 2,64 Kg) y es secado al vacío a 40ºC durante toda la noche. El
producto es 3,937 kg de hidrocloruro del éster etílico del ácido
\beta-alanil p-aminobenzoico
(80,37% de corrección teórico) HPLC producido 62,5% p/p, 98,22% de
área. Un poco de hidrocloruro de trietilamina precipita junto con el
producto y causa un peso crudo más grande que el 100% teórico. El
hidrocloruro de trietilamina no interfiere y es eliminado en la
próxima etapa (Ejemplo 4).
Ejemplo
4
El hidrocloruro de éster del Ejemplo 3 (2,000
Kg, 4,58 mol) se disuelve en agua (18.0 kg) y etanol (2.0 kg). El
pH acídico de la solución (pH 0,54) se ajusta a pH 10,0 por la
adición de hidróxido de sodio (30% NaOH, 1059,2 g, 7,94 mol). El
proceso de cristalización comienza de forma espontánea a pH 9,7 y se
obtiene una suspensión apenas agitable. Después de la dilución (500
g) con una mezcla de agua/etanol (9:1, p/p) la suspensión gruesa se
agita por 2 h a temperatura ambiente. El éster etílico del ácido
\beta-alanil p-aminobenzoico se
separa por filtración, se lava dos veces (2 x 1,0 kg) con
agua/etanol (9:1 p/p) y es secado al vacío a 40ºC toda la noche. El
producto es 1,100 kg del éster etilo, 106,9% de corrección teórica.
Por HPLC proporcionó 105,20% (p/p) 99,34% de área. El rendimiento
corregido del ensayo es mayor que el 100% teórico debido
probablemente al hidrocloruro no homogéneo.
Ejemplo
5
A la solución de imidoéster, formado in
situ por la reacción de aminocianacetamida (30 g; 0,30 mol) en
acetonitrilo (500 ml) y ortoformato de trietilo (55 ml; 0,33 mol) a
la temperatura de ebullición, se le adiciona a 30ºC una solución
del éster etílico del ácido \beta-alanil
p-aminobenzoico (71 g; 0,30 mol) en metanol (300
ml) y pronto se precipita el AICA-p-ABA éster etilo ("éster
AIP") que es separado después de 2 h. El producto rindió 77,5
gramos.
Ejemplo
6
El producto de la ciclocondensación del
imidoéster y el éster etílico del ácido de
p-aminobenzoico ("AIP, éster") es ciclado con
ortoformato de trietilo en ácido acético. El
éster-AIP (200 g; 0,58 mol) se disuelve en ácido
acético glacial (1440 ml) después de la adición de ortoformato de
trietilo (258 g; 1,74 mol), la solución amarilla se mantiene a
temperatura de ebullición por 4,5 h. El producto de reacción se
separa por filtración. El rendimiento es 218 g.
\newpage
Ejemplo
7
El éster ciclado del Ejemplo 6 (3,5 g) es
arrastrado en KOH acuoso (40 ml de agua, 1,96 g; 0,03 moles KOH
85%). El sólido se disuelve de forma exotérmica (hasta 31ºC). La
solución es dejada durante toda la noche a temperatura ambiente y
después de esto neutralizada hasta que alcance un pH de 6,7 (21 mL
1,0 HCl de N; 0,02 moles). Debajo de pH 7,9 comienza a formarse un
precipitado muy fino el que se separa, se lava con agua y etanol y
se seca al vacío a 40ºC. El rendimiento es de 2,40 gramos.
Los métodos sintéticos de la presente invención
proporcionan un método eficiente y económico de sintetizar
derivados de hipoxantina con sustitución en la posición 9, en
particular el
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurina-9-il)propanamida.
Este método utiliza materiales de inicio disponibles, requiere un
número mínimo de etapas, y proporciona un producto de alta pureza
con un mínimo de purificación. El procedimiento evita reacciones
secundarias que complican el aislamiento y la purificación del
producto final.
Aunque la presente invención ha sido descrita en
detalle considerable, con referencia a algunas versiones
preferentes de esta, otras versiones y realizaciones son posibles.
Por lo tanto, el alcance de la invención es determinado por las
siguientes reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la Patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en la compilación de las referencias, los errores u
omisiones no pueden ser excluidos y la OEP niega toda
responsabilidad a este respecto.
\bullet EP 0126813 A, Simon [0008]
\bullet US 4221909 A, Simon [0008]
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Claims (12)
1. Un proceso para sintetizar un derivado de
hipoxantina con sustitución en la posición 9, comprendiendo el
derivado un resto de hipoxantina sustituido en la posición 9 del
nitrógeno con un resto hidrocarbilo que tiene la estructura
(CH_{2})_{n} en donde n es un entero del 1 al 6, enlazado
a través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo
siendo el ácido p-aminobenzoico, y el proceso
comprendiendo las etapas:
(a) La reacción de aminocianacetamida con
ortoformato de trietilo para formar un derivado de imidoéster de
aminocianacedamida;
(b) La formación de un compuesto que tiene un
grupo amino reactivo con un resto hidrocarbilo, que tiene la
estructura (CH_{2})_{n} en donde n es entero del 1 al 6,
el resto hidrocarbilo está enlazado a través de un grupo amida a un
resto fisiológicamente activo, siendo el ácido
p-aminobenzoico o un derivado esterificado de este
que incluye un grupo benzoilo esterificado.
(c) La reacción del imidoéster con un compuesto
que tiene un grupo amino reactivo en el resto hidrocarbilo para
formar un derivado de
5-aminoimidazol-4-carboxamida
sustituido en la posición 1 con un resto hidrocarbilo enlazado a
través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo que
incluye opcionalmente un grupo benzoilo esterificado;
(d) La formación de un anillo heterocíclico de
seis miembros de un resto de purina de la hipoxantina por reacción
del derivado ó el
5-aminoimidazol-4-carboxamida
formada en la etapa (c) con el ortoformato de trietilo para formar
un compuesto de hipoxantina con sustitución en la posición 9, donde
la posición 9 se sustituye con el resto hidrocarbilo enlazado a
través de un grupo amida a un resto fisiológicamente activo que
incluye opcionalmente un grupo benzoilo esterificado; y
(e) Se hidroliza opcionalmente el éster del
grupo benzoilo esterificado si está presente.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde n
es 2.
3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en
donde el resto hidrocarbilo está enlazado a través de un grupo
amida a un derivado esterificado del resto fisiológicamente activo
que incluye un grupo benzoilo esterificado.
4. El proceso de cualquier reivindicación
precedente, en donde el grupo benzoilo esterificado se esterifica
con un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono.
5. El proceso de la reivindicación 4, en donde
el grupo benzoilo esterificado se esterifica con un grupo alquilo
de estructura CH_{3}-(CH_{2})_{z}, donde z es un entero
de 0 a 6.
6. El proceso de la reivindicación 5, en donde z
es 1.
7. El proceso de la reivindicación 1, en donde
la etapa (b) comprende las etapas de:
(I) La activación de un ácido
\omega-aminocarboxílico con cloruro de tionilo;
y
(II) La reacción del ácido
\omega-aminocarboxílico activado con un éster
p-aminobenzoico en presencia de una amina terciaria
seleccionada entre el grupo que contiene trietilamina y
etildiisopropilamina, en donde el éster del ácido
p-aminobenzoico se esterifica con un grupo alquilo
de 1 a 6 carbonos.
8. El proceso de la reivindicación 7, en donde
el grupo alquilo es etilo.
9. El proceso de la reivindicación 7, en donde
el ácido \omega-aminocarboxílico es el ácido
3-aminopropiónico.
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde
el grupo alquilo es etilo.
11. El proceso de la reivindicación 7, en donde
la amina terciaria es trietilamina.
12. Un proceso de síntesis del derivado de
hipoxantina con sustitución en la posición 9, el
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropurin-9-il)propanamida,
que comprende las etapas de:
(a) formación de
4-(\beta-alanil)aminobenzoato de etilo por
un proceso que incluye los pasos de:
- (I)
- activación del ácido 3-aminopropiónico con cloruro de tionilo; y
- (II)
- reacción del ácido 3-aminopropiónico con p-aminobenzoato de etilo en presencia de trietilamina con un solvente que comprende tolueno y cloroformo
\newpage
(b) reacción de aminocianacetamida con
ortoformato de trietilo en presencia de acetonitrilo para formar un
derivado de imidoéster de aminocianacetamida;
(c) reacción del imidoéster con
4-(\beta-alanil)aminobenzoato de etilo en
metanol;
(d) formación de un anillo de 6 miembros en el
resto purina de la hipoxantina por reacción del éster formado en la
etapa (c) con ortoformato de trietilo en ácido acético; e
(e) hidrólisis del grupo éster del compuesto
formado en la etapa (d) para obtener
N-4-carboxifenil-3-(6-oxohidropuzin-9-il)propanamida.
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