ES2291664T3 - Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la transduccion de señales de tgf beta para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I; (Ver fórmula) en la que: R1 es piridilo no sustituido o sustituido; furilo no sustituido o sustituido; o tiofenilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser uno o más de los siguientes: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil(C1-C6)tio, trifluorometilo, halógeno, N-morfolino o feniltio; R2 es quinolilo no sustituido o sustituido; fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o sustituido; piridilo no sustituido o sustituido; quinazolilo no sustituido o sustituido; cinolinilo no sustituido o sustituido; indolilo no sustituido o sustituido; benzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzofurilo no sustituido o sustituido; di-hidrobenzo[ 1,4]dioxanilo no sustituido o sustituido; benzodioxolanilo no sustituido o sustituido; benzotiofenilo no sustituido o sustituido; 2-aminobencimidazolilo no sustituido o sustituido; imidazo[1,2-a]piridilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser independientemente uno o más de los siguientes: hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilhaluro (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alquil (C1-C6)tio, alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil (C1-C6)sulfonilo, alquil (C1-C6)amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, alcoxi (C1-C6)carbonilo, N-alquil (C1-C6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, aminooxilo, N-alquil (C1-C6)aminooxilo , N,N-di-[alquil (C1-C6)]aminooxilo, alcanoílo (C2-C6), alcanoiloxilo (C2-C6), alcanoil (C2-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alcanoil (C2-C6)amino, alquenoil (C3-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alquenoil (C3-C6)amino, alquinoil (C3-C6)amino, N-alquil (C3-C6)alquinoil (C3-C6)amino, sulfamoílo, N-alquil (C1-C6) sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]sulfamoílo, alcano (C1-C6)sulfonilamino, N-alquil (C1-C6)-alcano (C1-C6) sulfonilamino, carboxamida, fenilo; tiofenilo, aminofenilo, feniltio, halógeno, ciano, piridinilo, arilalquilo, hidroxilo, N-pirrolidino, N-morfolino, carboxilo, [5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxilo, 6-metil-piridazin-3-il-oxilo, (5-oxo-2-pirrolidinil) metoxilo, 2-(4,5-dihidro-1H-imidazolilo), N,N-dialquilcarbamoiloxilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, o un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en la que...

Description

Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la transducción de señales de TGF beta para el tratamiento del cáncer.

La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de pirazolopiridina y a su uso como agentes farmacéuticos, en particular a su uso como inhibidores de la transducción de señales de TGF-beta.

Antecedentes de la invención

Los polipéptidos del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) ("TGF-\beta") influyen en el crecimiento, la diferenciación y la expresión génica en muchos tipos de células. El primer polipéptido de esta familia que se caracterizó, TGF-\beta1, tiene dos subunidades idénticas de 112 aminoácidos que están unidas covalentemente. TGF-\beta1 es una proteína altamente conservada, distinguiéndose los seres humanos de los ratones sólo por una diferencia de un único aminoácido. Existen otros dos miembros de la familia de genes de TGF-\beta que se expresan en mamíferos. TGF-\beta2 es homólogo en un 71% a TGF-\beta1 (de Martin, et al. (1987) EMBO J. 6:3673-3677), mientras que TGF-\beta3 es homólogo en un 80% a TGF-\beta1 (Derynck, et al. (1988) EMBO J 7:3737-3743). Las características estructurales de TGF-\beta1 tal como se determinan mediante resonancia magnética nuclear (Archer, et al. (1993) Biochemistry 32:1164-1171) concuerdan con la estructura cristalina de TGF-\beta2 (Daopin, et al. (1992) Science 257:369-374; Schlunegger y Grutter (1992) Nature 358:430-434).

Existen al menos tres receptores de TGF-\beta extracelulares diferentes, tipo I, II y III que participan en las funciones biológicas de TGF-\beta1, -\beta2 y -\beta3 (para revisiones, véase Derynck (1994) TIBS 19:548-553 y Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6:597-641).

Los receptores de tipo I y de tipo II son serina/treonina quinasas transmembrana que en presencia de TGF-\beta forman un complejo heteromérico de señalización (Wrana, et al (1992) Cell 71: 1003-1014). Se ha dilucidado el mecanismo de activación del complejo heteromérico de señalización en la superficie celular (Wrana, et al. (1994) Nature 370: 341-347). TGF-\beta se une en primer lugar al receptor de tipo II que es una serina/treonina quinasa transmembrana constitutivamente activa. El receptor de tipo I se recluta posteriormente en el complejo, se fosforila en el dominio GS y se activa para fosforilar componentes de señalización posteriores (por ejemplo, proteínas Smad) para iniciar la cascada de señalización intracelular. Se ha demostrado que un receptor de tipo I constitutivamente activo (mutante T204D) transduce eficazmente las respuestas a TGF-\beta, sorteando así el requisito de TGF-\beta y el receptor de tipo II (Wieser, et al. (1995) EMBO J 14: 2199-2208). Aunque no se ha descubierto ninguna función de señalización para el receptor de tipo III, sí que aumenta la afinidad de TGF-\beta2 por el receptor de tipo II haciéndolo esencialmente equipotente a TGF-\beta1 y TGF-\beta3 (Lopez-Casillas, et al. (1993) Cell 73: 1435-1444).

Las células endoteliales vasculares carecen del receptor de tipo III. En su lugar, las células endoteliales expresan una proteína relacionada estructuralmente denominada endoglina (Cheifetz, et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:19027-19030), que sólo se une a TGF-\beta1 y TGF-\beta3 con alta afinidad. Por tanto, la potencia relativa de los TGF-\beta refleja el tipo de receptores expresados en un sistema de órgano y célula. Además de la regulación de los componentes en la ruta de señalización multifactorial, la distribución de la síntesis de los polipéptidos de TGF-\beta también afecta a la función fisiológica. La distribución de TGF-\beta2 y TGF-\beta3 es más limitada (Derynck, et al. (1988) EMBO J 7:3737-3743) que la de TGF-\beta1, por ejemplo, TGF-\beta3 se limita a tejidos de origen mesenquimatoso, mientras que TGF-\beta1 está presente tanto en tejidos de origen mesenquimatoso como epitelial.

TGF-\beta1 es una citocina multifuncional crítica para la reparación de tejido. Se suministran altas concentraciones de TGF-\beta1 al sitio de la lesión por gránulos plaquetarios (Assoian y Sporn (1986) J. Cell Biol. 102:1217-1223). TGF-\beta1 inicia una serie de acontecimientos que promueven la curación incluyendo la quimiotaxia de células tales como leucocitos, monocitos y fibroblastos, y la regulación de factores de crecimiento y citocinas que participan en la angiogénesis, división celular asociada con la reparación de tejido y respuestas inflamatorias. TGF-\beta1 también estimula la síntesis de los componentes de la matriz extracelular (Roberts, et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4167-4171; Sporn, et al. (1983) Science 219:1329-1330; Massague (1987) Cell 49:437-438) y de modo más importante para entender la fisiopatología de TGF-\beta1, TGF-\beta1 autorregula su propia síntesis (Kim, et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:7041-7045).

Se han asociado varias enfermedades con la sobreproducción de TGF-\beta1. Las enfermedades fibróticas asociadas con la sobreproducción de TGF-\beta1 pueden dividirse en estados crónicos tales como fibrosis del riñón, pulmón e hígado y estados más agudos tales como cicatrización patológica dérmica y reestenosis. La síntesis y secreción de TGF-\beta1 por células tumorales puede conducir también a inmunosupresión tal como se observa en pacientes con tumores de mama o cerebrales agresivos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576). La evolución de la infección por Leishmania en ratones se ve drásticamente alterada por TGF-\beta1 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257:545-547). TGF-\beta1 agravó la enfermedad, mientras que los anticuerpos contra TGF-\beta1 detuvieron la progresión de la enfermedad en ratones genéticamente susceptibles. Los ratones genéticamente resistentes se volvieron susceptibles a la infección por Leishmania tras la administración de TGF-\beta1.

Se han recapitulado los profundos efectos de TGF-\beta1 sobre la deposición de la matriz extracelular (Rocco y Ziyadeh (1991) en Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein, Churchill Livingston, Nueva York, págs.. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44:157-197) e incluyen la estimulación de la síntesis y la inhibición de la degradación de los componentes de la matriz extracelular. Puesto que la estructura y las propiedades de filtración del glomérulo están determinadas en gran parte por la composición de la matriz extracelular del mesangio y la membrana glomerular, no es sorprendente que TGF-\beta1 tenga profundos efectos sobre el riñón. La acumulación de matriz mesangial en la glomerulonefritis proliferativa (Border, et al. (1990) Kidney Int. 37:689-695) y la nefropatía diabética (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74:1143-1155) son características patológicas claras y dominantes de las enfermedades. Los niveles de TGF-\beta1 están elevados en la glomeruloesclerosis diabética humana (neuropatía avanzada) (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1814-1818). TGF-\beta1 es un importante mediador en la génesis de la fibrosis renal en varios modelos animales (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37:426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86:453). Se ha demostrado la supresión de glomerulonefritis inducida experimentalmente en ratas mediante antisuero contra TGF-\beta1 (Border, et al. (1990) Nature 346:371) y mediante una proteína de la matriz extracelular, decorina, que puede unirse a TGF-\beta1 (Border, et al. (1992) Nature
360:361-363).

Demasiada cantidad de TGF-\beta1 conduce a la formación de tejido cicatricial dérmico. Se ha demostrado que la neutralización de los anticuerpos contra TGF-\beta1 inyectados en los bordes de heridas en curación en ratas inhibe la cicatrización patológica sin interferir en la tasa de curación de la herida o la resistencia a la tracción de la herida (Shah, et al. (1992) Lancet 339:213-214). Al mismo tiempo, hubo una reducción de la angiogénesis, un número reducido de macrófagos y monocitos en la herida, y una cantidad reducida de deposición desorganizada de fibras de colágeno en el tejido cicatricial.

El TGF-\beta1 puede ser un factor en el engrosamiento progresivo de la pared arterial que resulta de la proliferación de células de músculo liso y la deposición de la matriz extracelular en la arteria tras angioplastia con balón. El diámetro de la arteria con reestenosis puede reducirse un 90% por este engrosamiento, y dado que la mayor parte de la reducción en el diámetro se debe a la matriz extracelular más que a los corpúsculos celulares de músculo liso, puede existir la posibilidad de abrir estos vasos hasta el 50% simplemente reduciendo la extensa deposición de matriz extracelular. En arterias de cerdo no lesionadas transfectadas in vivo con un gen de TGF-\beta1, la expresión del gen de TGF-\beta1 se asoció tanto con la síntesis de matriz extracelular como con hiperplasia (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10759-10763). La hiperplasia inducida por TGF-\beta1 no fue tan extensa como la inducida con PDGF-BB, pero la matriz extracelular fue más extensa con transfectantes de TGF-\beta1. No se asoció la deposición de matriz extracelular con hiperplasia inducida por FGF-1 (una forma secretada de FGF) en este modelo de cerdo de transferencia génica (Nabel (1993) Nature 362:844-846).

Existen varios tipos de cáncer en los que puede ser perjudicial el TGF-\beta producido por el tumor. Las células de cáncer de rata MATLylu (Steiner y Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6:15-25) y las células de cáncer de mama humano MCF-7 (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4:193-201) se volvieron más tumorigénicas y metastásicas tras la transfección con un vector que expresa el TGF-\beta1 de ratón. En el cáncer de mama, se asocia un peor pronóstico con TGF-\beta elevado (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61:612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644) y la inducción de TGF-\beta1 por tratamiento con tamoxifeno (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52:4261-4264) se ha asociado con fracaso del tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63:609-614). Los anticuerpos anti-TGF-\beta1 inhiben el crecimiento de células de cáncer de mama humano MDA-231 en ratones atímicos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576), un tratamiento que se correlaciona con un aumento en la actividad de linfocitos citolíticos naturales. Las células CHO transfectadas con TGF-\beta1 latente también mostraron una disminución de la actividad NK y un aumento del crecimiento tumoral en ratones desnudos (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1777-1784). Por tanto, el TGF-\beta secretado por los tumores de mama puede provocar una inmunosupresión endocrina. Las altas concentraciones plasmáticas de TGF-\beta han demostrado que indica un mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama avanzado (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598). Los pacientes con altos niveles de TGF-\beta circulante antes de quimioterapia de alta dosis y transplante autólogo de médula ósea tienen un alto riesgo de enfermedad venooclusiva hepática (el 15-50% de todos los pacientes con una tasa de mortalidad de hasta el 50%) y neumonía intersticial idiopática (el 40-60% de todos los pacientes). La implicación de estos hallazgos es 1) que pueden usarse los niveles plasmáticos elevados de TGF-\beta1 para identificar pacientes en riesgo y 2) que la reducción de TGF-\beta1 podría disminuir la morbimortalidad de estos tratamientos comunes para pacientes con cáncer de mama.

Muchas células malignas secretan el factor de crecimiento transformante-\beta(TGF-\beta), un potente inmunosupresor, lo que sugiere que la producción de TGF-\beta puede representar un importante mecanismo de escape tumoral a la vigilancia inmunológica del huésped. El establecimiento de una subpoblación de leucocitos con una alteración de la señalización de TGF-\beta en el huésped que porta un tumor ofrece un posible medio para la inmunoterapia del cáncer. La regulación por disminución de la secreción de TGF-\beta en células tumorales da como resultado la restauración de la inmunogenicidad en el huésped, mientras que la insensibilidad de las células T a TGF-\beta da como resultado autoinmunidad y diferenciación acelerada, de las que pueden requerirse elementos con el fin de combatir tumores con autoexpresión de antígenos en un huésped que ha desarrollado tolerancia. Se tratarán el fundamento, enfoques y posibles dificultades de esta estrategia. Cáncer: durante los primeros estadios de la carcinogénesis, TGF-\beta1 puede actuar como un potente supresor de tumores y puede mediar las acciones de algunos agentes quimiopreventivos. Sin embargo, en algún punto durante el desarrollo y la progresión de neoplasmas malignos, parecen escapar células tumorales de la inhibición del crecimiento dependiente de TGF-\beta en paralelo a la aparición de TGF-\beta bioactivo en el microentorno. Por tanto, la producción de TGF-\beta1 por células malignas en tumores primarios parece aumentar con estadios avanzados de la progresión tumoral. Los estudios en muchos de los principales cánceres epiteliales sugieren que el aumento de la producción de TGF-\beta por cánceres humanos se produce como un acontecimiento relativamente tardío durante la progresión tumoral. Además, este TGF-\beta asociado con tumor proporciona a las células tumorales una ventaja selectiva y promueve la progresión tumoral. Los efectos de TGF-\beta sobre las interacciones célula/célula y célula/estroma dan como resultado una mayor propensión a la invasión y metástasis. El TGF-\beta asociado con tumor puede permitir que las células tumorales escapen de la vigilancia inmunitaria dado que es un potente inhibidor de la expansión clonal de los linfocitos activados. También se ha demostrado que TGF-\beta inhibe la producción de angiostatina. Las modalidades terapéuticas contra el cáncer tales como radioterapia y quimioterapia inducen la producción de TGF-\beta activado en el tumor, seleccionando así el crecimiento de células malignas que son resistentes a los efectos inhibidores del crecimiento de TGF-\beta. Por tanto, estos tratamientos contra el cáncer aumentan el riesgo y aceleran el desarrollo de tumores con un aumento de su crecimiento e invasividad. En esta situación, los agentes que seleccionan el propio TGF-\beta1 como diana podrían ser una estrategia terapéutica muy eficaz. Se ha demostrado que la resistencia de las células tumorales a TGF-\beta1 anula gran parte de los efectos citotóxicos de la radioterapia y quimioterapia y la activación dependiente del tratamiento de TGF-\beta en el estroma puede ser incluso perjudicial ya que puede hacer el microentorno más propicio para la progresión tumoral y contribuye al daño tisular que conduce a fibrosis. Es probable que el desarrollo de un agente neutralizante de TGF-\beta1 sea beneficioso para el tratamiento de un cáncer con progresión solo o en combinación con otras terapias.

Las células epiteliales y hematopoyéticas tienen un alto recambio y sus células progenitoras se dividen continuamente, convirtiéndolas en dianas principales para cambios genéticos y epigenéticos que conducen a la transformación celular y tumorigénesis. Los cambios consiguientes en la capacidad de respuesta y el comportamiento celular resultan no sólo de alteraciones genéticas tales como la activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores de tumores, pero también de la producción alterada de, o la capacidad de respuesta a, factores de diferenciación y crecimiento estimuladores o inhibidores.

Entre éstos, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) y sus efectores de señalización actúan como determinantes clave del comportamiento de las células de carcinoma. Los efectos autocrinos y paracrinos de TGF-beta sobre las células tumorales y el microentorno del tumor ejercen influencias tanto positivas como negativas sobre el desarrollo de cáncer.

En consecuencia, se ha considerado la ruta de señalización de TGF-beta como una ruta supresora de tumores y un promotor de la progresión y la invasión tumoral. Derynck, R., Akhurst, R. & Balmain, A., TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression, Nature Genetics, Vol. 29, octubre de 2001.

Sumario de la invención

La invención descrita en el presente documento se refiere a compuestos de la estructura:

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1

en la que:

R1 es piridilo no sustituido o sustituido; furilo no sustituido o sustituido; o tiofenilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser uno o más de los siguientes: alquilo (C1-C6); alquenilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil (C1-C6)tio, trifluorometilo, halógeno, N-morfolino o feniltio;

R2 es quinolilo no sustituido o sustituido; fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o sustituido; piridilo no sustituido o sustituido; quinazolilo no sustituido o sustituido; cinolinilo no sustituido o sustituido; indolilo no sustituido o sustituido; no sustituido o sustituido; benzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzo[1,4]dioxanilo no sustituido o sustituido; benzodioxolanilo no sustituido o sustituido; benzotiofenilo no sustituido o sustituido; 2-aminobencimidazolilo no sustituido o sustituido; imidazo[1,2-a]piridilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser independientemente uno o más de los siguientes: hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilhaluro (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alquil (C1-C6)tio, alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil (C1-C6)sulfonilo, alquil (C1-C6)amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, alcoxi (C1-C6)carbonilo, N-alquil (C1-C6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, aminooxilo, N-alquil (C1-C6)aminooxilo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]aminooxilo, alcanoílo (C2-C6), alcanoíloxilo (C2-C6), alcanoil (C2-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alcanoil (C2-C6)amino, alquenoil (C3-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alquenoil (C3-C6)amino, alquinoil (C3-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alquinoil (C3-C6)amino, sulfamoílo, N-alquil (C1-C6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]sulfamoílo, alcano (C1-C6)sulfonilamino, N-alquil (C1-C6)-alcano(C1-C6)sulfonilamino, carboxamida, fenilo, tiofenilo, aminofenilo, feniltio, halógeno, ciano, piridinilo, arilalquilo, hidroxilo, N-pirrolidino, N-morfolino, carboxilo, [5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxilo, 6-metil-piridazin-3-il-oxilo, (5-oxo-2-pirrolidinil)metoxilo, 2-(4,5-dihidro-1H-imidazolilo), N,N-dialquilcarbamoiloxilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, o un grupo de la fórmula:

2

en la que: X_{1} es O, N, S, SO_{2}, NR_{13}, C(O), o enlace; Q_{1} es hidrógeno, fenilo, 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo), C(O)Q_{5}, o piridilo cuando m y n son independientemente 0-2, excepto que cuando uno es 0 el otro no puede ser 0; Q_{1} es OR_{11}, NR_{11}R_{12}, halógeno, N-morfolino, N-piperazino-N'R_{13}, N-imidazolilo, N-pirazolilo, N-triazolilo, N-(4-piperidinilpiperidina), SO_{2}R_{14}, SOR_{14}, NHSO_{2}R_{15}, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pirolidinonilo, N(N'-metilbencimidazolino), N,N-dialquil (C1-C4)aminoalcoxilo (C1-C4), N-bencimidazolino; cuando m y n son independientemente 0-2, pero uno o el otro de m o n no es 0; Qs es hidroxilo, metoxilo, amino, dietilamino, dimetilamino; R_{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6); R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), arilalquilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)metilo, 4-(N-metilpiperidinilo), piridilo, o R_{11} y R_{10} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o R_{11} y R_{12} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{13} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), 2-metoxifenilo, 2-pirimidinilo; R_{14} es 2-pirimidinilo, N-metil-2-imidazolilo, 4-clorofenilo, 2-piridilmetilo; R_{15} es alquilo (C1-C6), N-metil-4-imidazolilo; R_{16} es hidrógeno, halógeno, arilalquilo o arilo, o un grupo de la fórmula:

3

en la que: Q_{2} es hidrógeno, 4-imidazolilo, o C(O)NR_{24}R_{25} cuando o y p son independientemente 0-2; Q_{2} es OR_{23}, NR_{24}R_{25}, o N-morfolino, cuando o y p son independientemente 0-2, pero uno o el otro de o ó p no es 0; R_{20} es hidrógeno, o alquilo (C1-C6); R_{21} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o R_{21} y R_{20} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{22} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilalquilo, arilo, o R_{21} y R_{22} pueden tomarse juntos para constituir un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 miembros; R_{23} es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R_{24} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o R_{24} y R_{25} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o R_{24} y R_{20} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7 miembros; R_{25} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o acetilo, o un grupo de la
fórmula:

4

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en la que: R_{30} es hidrógeno, o alquilo (C1-C6); R_{31} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), 2-piridilo, piridilmetilo, amino, o hidroxilo, o un grupo de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

-NR_{32}R_{33}

\newpage

en la que: R_{32} y R_{33} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), acetilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, o R_{32} y R_{33} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un grupo de la fórmula:

5

en la que: X_{2} es CH_{2}, O, o N; q es 2-3; Q_{3} es NR_{36}R_{37}, o OR_{38}, y R_{35} es hidrógeno, o R_{35} y Q_{3} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5 miembros; R_{36}, R_{37} y R_{38} son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-C6), o un grupo de la fórmula:

6

en la que: X_{3} es ciano, carboxamida, N,N-dimetilcarboxamida, N,N-dimetiltiocarboxamida, N,N-dimetilaminometilo, 4-metilpiperazin-il-metilo o carboxilato, o un grupo de la fórmula:

7

en la que: Q_{6} es NR_{41} R_{42}; r es 2-3; R_{40} es hidrógeno, o alquilo (C1-C6); R_{41} y R_{42} son hidrógeno, alquilo (C1-C6), o R_{41} y R_{40} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7 miembros, o un grupo de la fórmula:

8

en la que: Q_{7} es hidroxilo, metoxilo, dimetilamino, o N-piperidinilo;

y en la que R_{7} es hidrógeno; bencilo; arilo; alquilo (C1-C4); halógeno; -CO_{2}-alquilo (C1-C4); -CONR_{6}R_{6}; alcohol (C1-C4); -SO_{2}-alquilo (C1-C4); -COR_{8};

en la que R_{6} es alquil(C1-C.)R_{9}; R_{8} es alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4); y R_{9} es NR_{3}R_{4}, en la que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente alquilo (C1-C4);

y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer y otros estados patológicos influidos por TGF beta, tales como fibrosis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, curación de heridas, infección del VIH, reestenosis e inflamación, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, etc., inhibiendo TGF-\beta en un paciente que lo necesita administrando dicho(s) compuesto(s) a dicho paciente.

Descripción detallada de la invención

Los términos químicos generales usados en el presente documento tienen sus significados habituales. Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo (C_{1}-C_{4})", solo o en combinación, indica un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o de cadena ramificada constituido por átomos de carbono e hidrógeno, ejemplos del cual son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, y similares. El término "dimetilo geminal" representa dos grupos metilo unidos en la misma posición de sustitución. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6} espirocondensado" se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} tal como se definió anteriormente unido a un átomo de carbono a través de un enlace espiro.

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El término "alcoxilo C_{1}-C_{4}", solo o en combinación, indica un grupo alquilo tal como se definió previamente, que está unido a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, y similares. El término "alquil (C_{1}-C_{4})tio", solo o en combinación, indica un grupo alquilo tal como
se definió previamente y está unido a través de un átomo de azufre, e incluye metiltio, etiltio, isobutiltio, y similares.

Tal como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "hidroxilo", solo o en combinación, representa un resto -OH. El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere a un ácido carboxílico. El término "carboxamida" se refiere a un carbonilo sustituido con un resto -NH_{2}. El término "oxo" se refiere a un grupo carbonilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un resto arilo, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirazolilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, tiazolilo, triazinilo, ftalimidilo, indolilo, purinilo y benzotiazolilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" representa un fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. Arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, carboxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, carboxamida, trifluorometilo, hidroximetilo, y hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}).

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente" se refiere a un cicloalquilo C_{3}-C_{8} tal como se define en el presente documento no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, carboxilo, alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halógeno, carboxamida, trifluorometilo, hidroximetilo, y hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}).

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo saturado" se toma para que sea un anillo de 4-9 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heterociclo saturado sustituido opcionalmente" se toma para que sea un heterociclo saturado tal como se define en el presente documento no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, carboxilo, alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halógeno, carboxamida, trifluorometilo, hidroximetilo, y hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}).

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas saturadas, monovalentes, lineales o ramificadas, de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, y hexilo. El término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye dentro de su definición los términos "alquilo (C_{1}-C_{4})" y "alquilo C_{1}-C_{3}".

"Alquenilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática insaturada, divalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo, t-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo, hexilenilo. "Alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo" representa una cadena de alcoxilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, tal como se definió anteriormente, que está unida a través del átomo de oxígeno a un resto carbonilo. Los grupos alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo típicos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonil y similares.

El término "di(alquil C_{1}-C_{6})amino" se refiere a un grupo de la fórmula:

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en la que cada grupo R representa independientemente un grupo "alquilo C_{1}-C_{6}", tal como se definió anteriormente.

Un "fenilo sustituido opcionalmente" es un anillo de fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, por ejemplo: halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, trifluorometilo, nitro, y ciano.

Un "bencilo sustituido opcionalmente" es un anillo de bencilo que no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, por ejemplo: halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, nitro y ciano.

"Fenoxicarbonilo" se refiere al grupo: fenil-O-C(O)-. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antracenilo).

A menos que esté restringido de otro modo por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, acetilo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{6}), y -S(O)_{m}-(fenilo), en los que m puede ser 0, 1 ó 2.

"Arilalquilo" se refiere a grupos arilo unidos a grupos alquilo, que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono en el resto alquilo y de 6 a 10 átomos de carbono en el resto arilo. Se ejemplifican tales grupos arilalquilo por bencilo, fenetilo y similares.

A menos que esté restringido de otro modo por la definición para arilalquilo, tales grupos arilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, carbamoílo, pirrolidinilo, -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{6}), y -S(O)_{m}-(fenilo), en los que m puede ser 0, 1 ó 2. Los grupos arilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente en el resto arilo, el resto alquilo, o tanto el resto arilo como el resto alquilo.

El término "heterociclo" representa un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido, o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros que está saturado o insaturado y que está constituido por átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que incluye un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo de benceno a otro heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término "heteroarilos" representa los anillos heterocíclicos definidos anteriormente que están condensados a un anillo de benceno a otro heterociclo tal como se definió anteriormente.

A menos que esté restringido de otro modo por la definición para el sustituyente heterocíclico, tales heterociclos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 8 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, acetilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo sustituido opcionalmente, fenetilo, fenoxilo, fenoxicarbonilo, bencilo sustituido opcionalmente, 1,1-difenilmetilo, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, piridilo, (pirrolidinil)alquilo C_{1}-C_{6}, y (piridil)alquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -S(O)_{m}-(alquil C_{1}-C_{6}), y -S(O)_{m}-(fenilo), en los que m puede ser 0, 1 ó 2.

Los ejemplos de tales heterociclos incluyen azepinilo, azetidinilo, benzazepinilo, bencimidazolilo, benzoazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidropirazolooxazinilo, dihidropirazolooxazolilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, ftalimidilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolopirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo y similares.

Los heterociclos preferidos incluyen: benzodioxolilo, dihidropirrolopirazolilo, piridilo, quinolinilo.

Los párrafos anteriores pueden combinarse para definir otras clases de compuestos preferidas.

Los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de trastornos de mamíferos, y el mamífero preferido es un ser humano.

El experto en la técnica apreciará que la introducción de determinados sustituyentes producirá asimetría en los compuestos de fórmula I. La presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros, incluyendo racematos. Se prefiere que los compuestos de la invención que contienen centros quirales sean enantiómeros individuales. La presente invención contempla además todos los diastereómeros.

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Los compuestos ejemplificados en la solicitud incluyen los siguientes

4-[2-(6-Etil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

éster metílico del ácido [2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

éster metílico del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,

éster metílico del ácido 4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,

(2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 5-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-benzofuran-2-carboxílico,

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[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

4-[2-(6-etoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

2-(6-etoxi-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina,

7-bencil-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,

ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,

4-[2-(6-etilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-quinolina,

4-[2-(6-fenilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

4-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

3-(4-metilsulfanil-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

dimetil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ilsulfanil}-etil)-amina,

dimetilamida del ácido 2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,

dimetilamida del ácido 2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

4-[2-(6-vinil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-amina,

6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-benzoimidazol-2-il-amina,

[3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-metanol,

6-aliloximetil-3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

3-(4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,

3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-propionamida,

N-(2-dimetilamino-etil)-3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,

(3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

hidrazida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-hidroxi-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

metilamida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-etoxi-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

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(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

dimetil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina,

diisopropil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-pirrol-1-il-etoxi)-quinolina,

dimetil-(1-metil-2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}etil)-amina,

metil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il-oxi}-propil)-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-quinolina,

dietil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,

dimetil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,

7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,

diisopropil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina,

1-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propiónico,

dietil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,

etil-metil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,

4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-quinolina,

7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,

dietil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,

dimetil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,

y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Los compuestos ejemplificados anteriormente son solamente representativos de la invención y no son limitantes en modo alguno.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas a continuación. Un experto en la técnica reconocerá que las etapas individuales en los siguientes esquemas pueden variarse para proporcionar los compuestos de fórmula I. A continuación se tratan algunas de estas variaciones.

El orden particular de las etapas necesarias para producir los compuestos de fórmula I es dependiente del compuesto particular que se va a sintetizar, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. En los siguientes esquemas se han eliminado algunos sustituyentes con fines de claridad y no se pretende limitar la enseñanza de los esquemas en modo alguno.

Esquema I

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El esquema I representa una ciclación de sales de 1-amino-piridinio sustituidas opcionalmente de fórmula (2), y etanonas sustituidas opcionalmente de fórmula (1) en la formación de la fórmula I. La reacción de ciclación de las etanonas sustituidas opcionalmente de fórmula (1) con la sal de 1-amino-piridinio, en la que el contraión, Z, puede ser un halógeno o un trialquilbencenosulfonato, se lleva a cabo generalmente con una base orgánica, tal como trietilamina, DBU, o preferiblemente diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como etanol a temperaturas elevadas. El producto de fórmula I puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

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Esquema II

11

El esquema II representa una acilación de un compuesto aromático y/o heteroaromático apropiado de fórmula (3) y un compuesto carbonilo apropiado de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (1). Los compuestos aromáticos y/o heteroaromáticos de fórmula (3) están disponibles comercialmente o pueden producirse mediante procedimientos conocidos en la técnica. La acilación de fórmula (3) necesita que R_{8}, de fórmula (5), sea un grupo saliente adecuado, tal como alcoxilo C_{1}-C_{6}, amino-disustituido, halógeno, tioéter C_{1}-C_{6}, preferiblemente amino-disustituido. Normalmente se lleva a cabo la reacción en presencia de una base adecuada que puede producir un anión del compuesto de fórmula (3), tal como diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio, alcóxidos de sodio (metóxido de sodio, o etóxido de sodio) o alcóxidos de potasio (metóxido de potasio o etóxido de potasio), siendo la base preferida la bis(trimetilsilil)amida de potasio. En general, la reacción se lleva a cabo en disolventes adecuados, tales como tetrahidrofurano y tolueno o una combinación de ellos, a temperaturas de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente. El producto, fórmula (1), puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización. Otra variación de la acilación es usar un compuesto de nitrilo de fórmula (4) en lugar de los compuestos metílicos aromáticos o heteroaromáticos de fórmula (3). El producto intermedio, cianocetona, puede transformarse en la fórmula (1) mediante la hidrólisis del grupo nitrilo y después la posterior descarboxilación. En general, la cianocetona se disuelve en una disolución ácida de haluro de hidrógeno, preferiblemente cloruro de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente ambiente a reflujo durante aproximadamente 24 horas. Este tipo de reacción es muy conocida y apreciada en la técnica (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copiright 1989, VCH, pág. 993). Los compuestos de fórmula (4) pueden obtenerse mediante tratamiento del grupo metílico aromático o heteroaromático con un reactivo halogenante, tal como N-halosuccinimidas, preferiblemente N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono y haciendo reaccionar posteriormente el producto intermedio de halometileno aromático con una fuente de nitrilo, tal como cianuro de litio, cianuro de potasio o cianuro de trimetilsililo, preferiblemente cianuro de sodio. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas para proporcionar compuestos de acetonitrilo de fórmula (4), (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pág. 313; Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321).

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Esquema III

12

En el esquema I, se emplean las sales de 1-amino-piridinio sustituidas opcionalmente de fórmula (2) en la formación de la fórmula I. Estas sales están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse combinando de forma general la piridina sustituida apropiada de fórmula (7) con una trialquil-bencenosulfononilhidroxilamina preferiblemente O-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-hidroxilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Estas sales pueden aislarse y purificarse mediante precipitación con un disolvente no polar tal como hexanos.

Esquema IV

13

Para elaborar más la sustitución para compuestos de fórmula I en la funcionalidad de R2, puede seguirse el esquema N. El esquema IV representa la formación del núcleo de pirazolopiridina mediante la ciclación de un carboxiéster propiónico sustituido adecuado, seguida de una hidrólisis típica del éster (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pág. 1959-1968) hasta obtener el ácido carboxílico, y una halodescarboxilación, referencia para dar la fórmula (9), en la que X es un halógeno. El procedimiento de ciclación es similar al que se describió previamente en el esquema I, con la excepción de que la base preferible es DBU y el disolvente debe ser acetonitrilo. Con un halógeno en la posición C3 del anillo de pirazolopiridina, puede realizarse una reacción de acoplamiento con un derivado de ácido borónico de fórmula (10). Este tipo de reacción de acoplamiento es muy conocida en la técnica (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pág. 104-107).

Esquema V

14

El esquema V representa una reacción de carbonilación para la formación de compuestos de fórmula (5) y (13), en las que R8 es un grupo saliente adecuado tal como alcoxilo C_{1}-C_{6}, amino-disustituido, halógeno, tioéter C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxilo C_{1}-C_{6}. Se usan los compuestos de fórmula (11) y (12) en la formación de la fórmula (5) y (13), respectivamente. El grupo carbonilo de la fórmula (5) y (13) pueden experimentar además una transformación sintética para interconvertirse entre los grupos salientes R8, habiéndose descrito previamente los R8. El grupo Y puede ser un haluro aromático o heteroaromático y la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un monóxido de carbono, un nucleófilo adecuado, tal como una amina o un alcohol, con un catalizador de paladio (0) o paladio (II), tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II): diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris-(bencilidenacetona)dipaladio (0), dicloruro de paladio, bis(trifluoroacetato) de paladio, o preferiblemente 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II):diclorometano. Todos los reactivos de los reactivos se combinan en un disolvente adecuado, normalmente tetrahidrofurano, tolueno o etilenglicol dimetil éter, se agitan a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 80ºC. Todos los productos pueden aislarse y purificarse mediante las técnicas que se describieron anteriormente.

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Esquema VI

15

El esquema VI representa la manipulación de compuestos de hidroxi-arilo de fórmula (15) para otras alquilaciones y transformaciones para permitir el alcance de esta invención, en la que el/los grupo(s) R se describieron previamente. Se muestran conversiones representativas en el esquema VI.

El esquema VI representa la desprotección de un grupo hidroxi-aromático protegido de fórmula (14) para dar un compuesto de fórmula (15), en el que el grupo "Pg" puede ser un alcóxido. La desprotección es muy conocida y apreciada en la técnica (Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, copiright 1991, John Wiley and Sons, Inc., págs. 146-149). El producto de fórmula (15) puede aislarse y purificarse mediante las técnicas que se describieron previamente.

El esquema VI representa también la transformación de un compuesto de aril éter de fórmula (15) para dar los compuestos de fórmula (I). La formación de un aril éter es muy conocida y apreciada en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., págs. 342-343, 589, y Mundy, B. P., Ellerd, M. G. Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, copyright 1988, John Wiley and Sons, Inc., pág. 242, 530; Sawyer, J.S., Schmittling, E.A., Palkowitz, J.A., Smith, III, W.J., J. Org. Chem., 1998, 63, 6338-6343). Los productos pueden aislarse y purificarse mediante las técnicas que se describieron anteriormente.

El esquema VI representa además una alquilación de un compuesto de fórmula (15) para dar un compuesto sustituido de forma variable de fórmula (16), en la que el/los grupo(s) saliente(s) "Lg" y "Lg"' pueden incluir tales grupos salientes, pero no se limitan a, haluros, iones oxonio, percloratos de alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonato, fluorosulfonatos de alquilo, nonaflatos, tresilatos, triflatos y ésteres sulfónicos, preferiblemente mesilato o tosilato, si "Lg" y "Lg"' no son el mismo grupo. Normalmente, se hace reaccionar el compuesto apropiado de fórmula (15) con una base adecuada que pueda formar el anión del fenol, tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio, siendo el carbonato de cesio la base preferida, en presencia de un compuesto de fórmula (17). La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o tolueno, o preferiblemente N,N-dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 100ºC. Los productos pueden aislarse y purificarse mediante las técnicas que se describieron anteriormente.

Finalmente, el esquema VI representa la sustitución nucleófila del grupo saliente "Lg", por un nucleófilo para formar un compuesto de la fórmula (16). La sustitución nucleófila es muy conocida y apreciada en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., págs. 255-446). Normalmente, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (16) con un nucleófilo de fórmula (17), que es normalmente, pero no se limita a, aminas primarias, aminas secundarias, alcoholes o tioles. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o tolueno, o preferiblemente N,N-dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 100ºC. Los productos pueden aislarse y purificarse mediante las técnicas que se describieron anteriormente.

Un experto en la técnica puede apreciar varias transformaciones que pueden aplicarse al procedimiento sintético para la producción de productos intermedios útiles y reactivos. Puede completarse una elaboración adicional mediante la transformación de los grupos funcionales apropiados, tal como la transformación de un carboxiléster en una amida, intercambio de alcoxilos de halógeno (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 893-894), hidrólisis de un carboxiléster (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 1959-1968), adiciones promovidas por paladio (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copiright 1999, John Wiley & Sons, págs. 1685-1687), O-alquilaciones (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 890-893) y un intercambio nucleófilo de halógenos-aromáticos (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 779-780). Estos tipos de transformaciones de grupos funcionales son muy conocidos y apreciados en la técnica.

Un experto en la técnica también apreciará que los productos intermedios que contienen amina pueden protegerse con diversos grupos protectores tales como un grupo formilo, acetilo o preferiblemente un resto terc-butoxicarbonilo. El experto en la técnica conoce bien las técnicas para la introducción de estos grupos. El experto en la técnica apreciará que los grupos protectores de nitrógeno pueden eliminarse en cualquier momento conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los métodos de formación y eliminación de un grupo protector de amino se conocen bien en la técnica (véase por ejemplo: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1991, Capítulo 7).

El experto en la técnica apreciará que los grupos salientes apropiados para los productos intermedios de hidroxilo pueden incluir haluros, iones oxonio, percloratos de alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonato, fluorosulfonatos de alquilo, nonaflatos, tresilatos, triflatos y ésteres sulfónicos, preferiblemente mesilato o tosilato. El experto en la técnica conoce bien las técnicas para la introducción de estos grupos. (Véase, por ejemplo: March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1992, págs. 352-362). El compuesto de hidroxilo se disuelve entonces en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dietil éter o N,N-dimetilformamida y se hace reaccionar con una base fuerte, tal como hidruro de potasio o hidruro de sodio. La reacción se realiza bajo nitrógeno a aproximadamente 0ºC y se agita durante de 30-120 minutos. Estos compuestos pueden aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales.

Muchos de los compuestos de la presente invención no son sólo inhibidores de TGF-beta, sino que también son productos intermedios útiles para la preparación de compuestos adicionales de la presente invención. Por ejemplo, las aminas secundarias, pueden acilarse, alquilarse o acoplarse con ácidos carboxílicos o aminoácidos simples en condiciones estándar. Además, los restos de éster pueden reducirse hasta los alcoholes correspondientes. Estos alcoholes pueden activarse y desplazarse después por varios nucleófilos para proporcionar otros compuestos de la invención. El experto en la técnica también apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de fórmula I tolerarán determinadas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en cualquier momento conveniente en la síntesis, o pueden protegerse y luego desprotegerse como sea necesario o como se desee. Además, el experto en la técnica apreciará que en muchas circunstancias, el orden en que se introducen los restos no es crítico.

Las preparaciones y los ejemplos siguientes ilustran además la preparación de compuestos de la presente invención y no deben interpretarse en modo alguno como que limitan el alcance. Los expertos en la técnica reconocerán las diversas modificaciones que pueden realizarse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a los que concierne esta invención.

Los términos y abreviaturas usados en las presentes preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo "ºC", "N", "mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "IR", "EM(FD)", "EM(ES)", "EM(FIA)", "EM(FAB)", "EM(EI)", "EM(ES)", "UV", y "RMN de ^{1}H", se refieren a grados Celsius, normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, mililitro o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría infrarroja, espectrometría de masas por desorción de campo, espectrometría de masas por pulverización iónica, espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo, espectrometría de masas por bombardeo de átomos rápidos, espectrometría de masas por impacto electrónico, espectrometría de masas por electropulverización, espectrometría ultravioleta, espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón, respectivamente. Además, sólo es de interés la absorción máxima enumerada para los espectros de IR y no todos los máximos observados.

Preparación 1 2-Etinil-6-metil-piridina

16

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Se purgan con argón 2-bromo-6-metilpiridina (0,5 g, 2,9 mmol) y trimetilsililacetileno (0,29 g, 2,9 mmol) en Et_{3}N (15 ml). Después se añaden Cul (11 mg, 0,06 mmol) y (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (42 mg, 0,06 mmol) y se agita la reacción bajo argón a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente a vacío y se diluye el residuo en EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera. Se elimina el disolvente para proporcionar un aceite oscuro. Se diluye este aceite en MeOH (50 ml) y se trata con una disolución de NaOH 1 N (10 ml) y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después se acidifica la fase acuosa hasta pH=4 con HCl 1 N y se extrae con diclorometano. Se elimina el disolvente a vacío para proporcionar 1,16 g (24%) como un aceite amarillo claro usado tal cual en las reacciones siguientes. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,55 (s, 1H). EM ES^{+} m/e 118,1 (M+1).

Mediante el procedimiento de la preparación 1 se sintetizaron los siguientes compuestos:

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Preparación 4 Éster etílico del ácido (6-metil-piridin-2-il)-propiónico

18

Se enfría una disolución de 2-etinil-6-metil-piridina (0,5 g, 4,3 mmol) en THF (20 ml) hasta -78ºC y se trata con n-butilitio 1,6 M en hexanos (2,9 ml, 4,7 mmol) y se agita durante 0,5 horas. Se trata entonces esta disolución con cloroformiato de etilo (2,85 ml, 30 mmol) y se agita durante 3 horas mientras que la disolución se enfría hasta temperatura ambiente. Se diluye la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Se concentra el disolvente para proporcionar 0,67 g (83%) del producto deseado como un aceite amarillo claro. UV (EtOH al 95%) \lambda_{max} 286 nm (\varepsilon 10977), 238 nm (\varepsilon 9757). Masa exacta calculada por EM-TOF ES^{+} para C_{11}H_{11}NO_{2} (P+1): m/z = 190,0868. Hallada: 190,0864.

Mediante el procedimiento de la preparación 4 se sintetizaron los siguientes compuestos:

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Preparación 7 Éster etílico del ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico

20

Se trata una disolución de éster etílico del ácido (6-metil-piridin-2-il)-propiónico (0,62 g, 3,3 mmol) y yoduro de 1-aminopiridinio (0,8 g, 3,6 mmol) en acetonitrilo (15 ml) con DBU (0,5 ml, 3,3 mmol) y se calienta hasta reflujo durante 0,5 horas. Se concentra la reacción hasta obtener un sólido oscuro y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0,224 g (24%) del producto deseado como un sólido amarillo. EM ES^{+} m/e 282,2 (M+1). UV (EtOH al 95%) \lambda max 275 nm (\varepsilon 13005), 234 nm (\varepsilon 26550), 225 nm (\varepsilon 26057). Masa exacta calculada por EM-TOF ES^{+} para C_{11}H_{11}NO_{2}(P+1): m/z=282,1243. Hallada: 282,1244. Anál. calc. para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94. Hallado: C, 68,04; H, 5,28; N, 14,65.

21

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Preparación 12 Ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico

22

Se trata una disolución de éster etílico del ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,18 g, 0,6 mmol) en EtOH (10 ml) con una disolución de NaOH 2 N (3 ml) y se pone a reflujo durante 3 horas. Se concentra la reacción hasta obtener un sólido amarillo y se diluye con HCl 1 N (30 ml). Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y se seca la disolución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtra la disolución y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 0,152 g (94%) del producto deseado como un sólido blanco. EM ES^{+} m/e 254,1 (M+1). UV (EtOH al 95%) \lambda_{max} 284 nm (\varepsilon 23625), 244 nm (\varepsilon 24036). Masa exacta calculada por EM-TOF ES^{+} para C_{14}H_{11}N_{3}O_{2} (P+1): m/z = 254,0930. Hallada: 254,0919. Anál. calc. para C_{14}H_{11}N_{3}O_{2}: C, 66,40; H, 4,38; N, 16,59. Hallado: C, 66,22; H, 4,42; N, 16,25.

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23

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Preparación 17 3-Bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina

25

Se agita una disolución de ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,92 g, 3,6 mmol), bicarbonato de sodio (1,04 g, 12,4 mmol) y N-bromosuccinimida (0,71 g, 4,0 mmol) en DMF (25 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se diluye la reacción con agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 15 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a vacío proporcionando 0,91 g (87%) del producto deseado como un sólido verde oscuro. UV (EtOH al 95%) \lambda_{max} 282 nm (\varepsilon 12089), 233 nm (\varepsilon 21813). Masa exacta calculada por EM-TOF ES^{+} para C_{13}H_{10}BrN_{3} (p+1): m/z = 288,0136. Hallada: 287,0058. Anál. calc. Para C_{13}H_{10}BrN_{3}: C, 54,19; H, 3,50; N, 14,58. Hallado: C, 54,10; H, 3,60; N, 14,48.

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26

Preparación 23 3-Metanosulfonil-piridina

27

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A una disolución de 3-bromopiridina (20 g, 127 mmol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente se añade una disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (64 ml, 127 mmol). Se agita la mezcla resultante durante 2 horas, se trata con trietilamina (20 ml), seguido inmediatamente por cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 127 mmol) y se agita la mezcla resultante durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con agua (200 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Se concentra la mezcla a vacío y se purifica sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 50/50). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,17 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,12 (s, 3H).

Preparación 24 6-Etoxi-4-metil-quinolina

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Se disuelve 4-etoxianilina (15 g, 109 mmol) en dioxano (1 l) y se enfría hasta 0ºC en un baño de hielo. A esta mezcla se añade H_{2}SO_{4} (12 ml, 219 mmol) gota a gota con agitación y calentamiento a 100ºC. Se añade agua (2 ml) seguida por metil vinil cetona (13 ml, 163 mmol, en 125 ml de dioxano) gota a gota durante 2 horas. Se calienta la mezcla durante 1 hora tras la adición y después se enfría. Se añaden al residuo 1,5 eq. de Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M hasta que el pH es 8. Se separa la fase orgánica, se condensa hasta obtener un aceite y se purifica sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 50/50).

Se aísla el producto deseado como 6 g de un sólido (30%). EM-TOF ES^{+} (M+1) 188,1079.

Preparación 25 2-(6-Etoxi-quinolin-4-il)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etanona

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A una disolución de 6-etoxi-4-metil-quinolina (360 mg, 2,0 mmol) en THF a -78ºC se añade diisopropilamida de litio 1,5 M (4,6 ml, 7,0 mmol) gota a gota y se agita durante 1 hora. Se añade entonces metoxi-metil-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico (430 mg, 2,4 mmol), y se agita la mezcla durante 30 minutos a -78ºC antes de extinguirla con HCl 1 N (5 ml). Se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se seca entonces la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra a vacío. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice del producto bruto (se eluye con hexano/EtOAc 50/50) dando 120 mg (20%) del compuesto del título. EM ES^{+} m/e 307,1 (M+1).

Preparación 26 2,4,6-Trimetil-bencenosulfonato de 4-bencil-piridin-1-il-amonio

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30

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Se enfría una disolución de 4-bencil piridina (0,6 g, 3,5 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) con un baño de hielo. Se añade gota a gota 0-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)hidroxilamina (0,92 g, 4,2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) recién preparado con agitación. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla durante 1 hora, después se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se precipita con hexanos. Se decanta la fase de hexanos. Una concentración proporciona 1,0 g (62%) del compuesto del título como un aceite viscoso.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,63-8,53 (m, 2H), 7,84-7,71 (m, 2H), 7,41-7,22 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).

Mediante el procedimiento de la preparación 26 se prepararon los siguientes compuestos:

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31

Preparación 34 2-(4-Fluorofenil)-1-piridin-2-il-etanona

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32

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Se combina una disolución de 4-fluorofenilacetonitrilo (1,00 g, 7,4 mmol) y picolinato de etilo (1,12 g, 7,4 mmol) en alcohol etílico absoluto (15 ml) bajo N_{2} con una disolución de etóxido de sodio al 21% en peso en alcohol etílico desnaturalizado (4,2 ml, 11,1 mmol) y se calienta hasta reflujo durante 2 horas, después se vierte sobre hielo. Se ajusta el pH hasta 4 con ácido clorhídrico concentrado y se recoge el filtrado mediante filtración a vacío. Se disuelve el residuo en ácido bromhídrico acuoso al 48% (25 ml) y se calienta hasta reflujo durante 2 horas. Se vierte la disolución sobre hielo y se ajusta el pH hasta 7 con una disolución de hidróxido de sodio acuoso 5 N. Se extrae la disolución acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan los extractos orgánicos, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra a vacío proporcionando 668 mg (42%) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón. EM FAB^{+} m/z = 216,1

Mediante el procedimiento de la preparación 34 se prepararon los siguientes compuestos:

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33

Preparación 45 1-Piridin-2-il-2-quinolin-4-il-etanona

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34

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A una disolución de diisopropilamina (44,9 ml, 320 mmol) en THF (500 ml) a -78ºC se añade n-butil-litio 1,6 M en hexano (200 ml, 320 mmol). Se agita durante 10 minutos y se añade gota a gota una disolución de lepidina (42,9 g, 300 mmol) en THF (200 ml) durante 20 minutos a -78ºC y se añade rápidamente una disolución de picolinato de etilo (48,3 g, 320 mmol). Se deja que la reacción se caliente lentamente hasta 0ºC y se extingue vertiéndola en agua (1 l). Se añade acetato de etilo (1 l). Se disuelven los sólidos residuales añadiendo ácido acético (20 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con una porción de acetato de etilo (100 ml). Se combinan los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran a vacío. Se tritura el aceite bruto con hexano/éter dando 36 g del compuesto del título. Se concentra el filtrado. Se realiza cromatografía del residuo sobre gel de sílice (se eluye con CH_{2}Cl_{2}, éter, MeOH 10:9:1). Se precipita el producto purificado en éter/hexano dando 21 g del compuesto del título. Rendimiento combinado: 57 g (76%) del compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. EM ES^{+} m/e 249,0 (M+1).

Mediante el procedimiento de la preparación 45 se prepararon los siguientes compuestos:

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35

36

37

Preparación 72 Ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-borónico

38

Se enfría una disolución de 3-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina (PREP. 17, 0,2 g, 0,69 mmol) en THF (10 ml) hasta -78ºC y se trata con terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 1,6 ml, 2,8 mmol). Se agita esta disolución durante 30 minutos a -78ºC, se trata con borato de triisopropilo (0,39 g, 2,08 mmol), y se agita durante 2 h a -78ºC. Se extingue entonces la reacción con HCl 1 N y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La evaporación conduce al producto bruto sólido que se usa sin purificación adicional. EM ES^{+} m/e 253,9 (M+1).

Preparación 73 6-Cloropicolinato de metilo

39

Se añade cloruro de tionilo (3,7 ml, 50,8 mmol) a una disolución de ácido 6-cloropicolínico (4,0 g, 25,4 mmol) en metanol (85 ml) a 0ºC. Se agita la disolución resultante durante 15 minutos a 0ºC, 0,5 horas a temperatura ambiente y 6 horas a 50ºC. Se concentra la reacción a vacío y se diluye con CHCl_{3} (150 ml). Se lava la disolución orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) y se seca con sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó 4,38 g de 6-cloropicolinato de metilo (100%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).

Preparación 74 Ácido 6-fluoro-piridin-2-carboxílico

40

Se añade permanganato de potasio (12,8 g, 81,0 mmol) a una disolución de 2-fluoro-5-metilpiridina (3,0 g, 27,0 mmol) en agua (135 ml). Se calienta la reacción hasta 100ºC durante 4 horas. Mientras que la reacción está caliente se filtra a través de Celite®. Se aclara la torta del filtro con agua caliente (2 x 50 ml) y se concentran las disoluciones acuosas combinadas a vacío hasta un volumen de 50 ml. Se acidifica con HCl concentrado y se concentra hasta sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco que se usa directamente en la siguiente etapa. EM APCI^{+} m/e 142 (M+1).

Preparación 75 Metoxi-metil-amida del ácido 6-fluoro-piridin-2-carboxílico

41

Se añade N-metilmorfolina (6 ml, 52 mmol) y cloroformiato de isobutilo (3,5 ml, 26,9 mmol) a una disolución de ácido 6-fluoropiridin-2-carboxílico (3,8 g, 26,9 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC. Tras 15 minutos se añade clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (2,6 g, 26,9 mmol) y N-metilmorfolina (3 ml, 26,9 mmol). Se agita la reacción a 0ºC durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluye la reacción con cloruro de metileno y se lava secuencialmente con agua (1 x 50 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), y salmuera (1 x 50 ml). Se seca la disolución orgánica resultante con Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice, acetona/hexanos al 20%) proporcionando 0,97 g (18% en 2-fluoro-5-metilpiridina) del compuesto del título como un aceite amarillo, transparente.

EM APCI^{+} m/e 185 (M+1).

CCF (SiO_{2}): R_{f} 0,40 (acetona/hexanos 1:3).

Preparación 76 Metoxi-metil-amida del ácido 5-butil-piridin-2-carboxílico

42

Se añade N-metilmorfolina (1,22 ml, 11,1 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1,44 ml, 11,1 mmol) a una disolución de ácido fusárico (2,0 g, 11,1 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC. Tras 15 minutos, se añade clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (1,1 g, 11,1 mmol) y N-metilmorfolina (1,22 ml, 11,1 mmol). Se agita la reacción durante 15 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 19 horas. Se diluye la reacción con cloruro de metileno y se lava con agua (1 x 50 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), y salmuera (1 x 50 ml). Se seca la disolución orgánica con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra a vacío proporcionando 3,2 g (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo transparente.

EM APCI^{+} m/e 201 (M+1). CCF (SiO_{2}): R_{f} 0,70 (acetato de etilo/cloruro de metileno 1:1).

Preparación 77 8-Fluoro-4-metil-quinolina

43

Se añade H_{2}SO_{4} (14,4 ml, 270 mmol) a una disolución de 2-fluoroanilina (20,0 g, 180 mmol) en 1,4-dioxano (1 l) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla hasta reflujo y se añade metil vinil cetona (19,5 ml, 270 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) gota a gota durante 3 horas. Se continúa calentando durante 1 hora tras la adición, después se elimina el disolvente a vacío. El residuo se disuelve en agua (100 ml), se neutraliza con Na_{2}CO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtra la mezcla. Se concentra el filtrado; se realiza cromatografía del residuo con gel de sílice (se eluye con EtOAc al 20% en hexanos) hasta dar 12 g (41%) del compuesto del título como un sólido amarillento.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,80-8,75 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,60-7,30 (m, 3H), 3,70 (s, 3H).

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Mediante el procedimiento de la preparación 77 se prepararon los siguientes compuestos:

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44

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Preparación 89 Éster etílico del ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico

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45

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Se trata una disolución de 5-bromo-salicilaldehído (5,0 g, 25 mmol) y dietilmalonato de bromo (8,9 g, 37 mmol) en metil etil cetona (50 ml) con carbonato de potasio (6,8 g, 50 mmol) y se calienta hasta reflujo. Se agita la reacción durante 3 días a reflujo. Se concentra entonces la reacción hasta un sólido bruto que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc 9:1) proporcionando 5,2 g (78%) del producto deseado. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,81 (d, 1H), 7,26-7,55 (m, 3H), 4,44 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).

Preparación 90 4-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ol

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46

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A una disolución de 7-metoxi-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (1,3 g, 3,57 mmol) en DMF (36 ml), se añade etanotiol (5,3 ml, 71,4 mmol), seguido por hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 2,9 g, 71,4 mmol). Tras desprenderse todo el gas, se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade NH_{4}Cl (5 ml) acuoso saturado, y se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno, se lava con agua y se concentra dando 1,16 g (93%) del compuesto del título como un sólido amarillo.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,73-8,68 (m, 1H), 8,60-8,56 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,41-7,18 (m, 5H), 7,15-7,01 (m, 3H), 6,89-6,82 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).

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Preparación 91 4-(2-Piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-ol

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47

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Se añade etanotiol (6,8 ml, 92,5 mmol), seguido por un hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 3,7 g, 92,5 mmol) hasta obtener una disolución de 7-metoxi-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina (1,63 g, 4,6 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Siguiendo el mismo procedimiento que se describió anteriormente proporciona 0,8 g (52%) del compuesto del título como un sólido amarillo.

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Preparación 92 7-(3-Cloro-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina

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48

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Se trata 4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-ol en una disolución de DMF y MeOH con 1-bromo-3-cloropropano (3 equiv.) y carbonato de cesio (2 equiv.). Se calienta la reacción a 60ºC y se agita durante la noche. Se purifica entonces la reacción en una cromatografía en columna de gel de sílice (véase la prep. 77) proporcionando el producto deseado. EM ES^{+} m/e 415,0 (M+1).

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Preparación 93 7-(2-Cloro-etoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina

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49

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Se trató 4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-ol en una disolución de DMF y MeOH con 1-bromo-2-cloroetano (3 equiv.) y carbonato de cesio (2 equiv.). Se calentó la reacción hasta 60ºC y se agitó durante la noche. Tal como se describió anteriormente, se obtuvo entonces el producto deseado con purificación cromatográfica (EtOAc, seguido por MeOH, después NH_{3} 2 M en MeOH). Rendimiento; el 30% global a partir de la prep. 90. EM ES^{+} m/e 401,0 (M+1).

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Ejemplo 1 3-(4-Fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina

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50

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Se purgó con argón una disolución de 3-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina(0,25 g, 0,9 mmol) y ácido p-fluorofenilborónico (0,15 g, 1,04 mmol), en DME (10 ml). Se trata la disolución con NaOH (0,07 g, 1,7 mmol) y (PPh_{3})_{4}Pd (0,05 g, 0,04 mmol), después se calienta a reflujo durante la noche. Se enfría entonces la reacción, se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. Se seca la disolución orgánica sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de hexanos/EtOAc proporcionando 0,164 g (62%) del producto deseado como un sólido blanco. UV (EtOH al 95%) \lambda_{max} 248 nm (\varepsilon 20386). EM-TOF ES^{+} masa exacta calculada para C_{19}H_{14}FN_{3} (p+1): m/z = 304,1250. Hallado: 304,1249. Anál. calc. para C_{14}H_{14}FN_{3}: C, 75,23; H, 4,65; N, 13,85. Hallado: C, 75,10; H, 4,76; N, 13,70.

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Mediante el procedimiento del ejemplo 1 se prepararon los siguientes compuestos:

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51

52

53

54

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Ejemplo 27 N'-{2-Fluoro-5-[2-(6-metil-piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-bencil}-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina

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55

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Se agita una disolución de 2-fluoro-5-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-benzaldehído (0,05 g, 0,15 mmol), N,N-dimetil-etilendiamina (0,013 g, 0,15 mmol), ortoformiato de trimetilo (2 ml) en MeOH (5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se trata la reacción con borohidruro de sodio (6,8 mg, 0,18 mmol) y se agita durante la noche. Se extingue entonces la reacción con NaOH 2 N y se agita durante 30 minutos. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a vacío proporcionando 0,06 g (100%) del producto deseado. EM ES^{+} m/e 404,1 (M+1).

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Ejemplo 28 4-[2-(6-Cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina

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56

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Se añade yoduro de 1-aminopiridinio (780 mg, 3,53 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,62 ml, 3,53 mmol), 1-(6-cloro-piridin-2-il)-2-quinolin-4-il-etanona (500 mg, 1,77 mmol) y etanol (8 ml) a un aparato de tubo sellado. Se calienta el recipiente sellado a 110ºC durante 5 horas. Tras enfriar, se concentra el producto bruto a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice, acetona al 25-40%/hexanos) proporciona 119 mg (19%) del compuesto del título como un sólido naranja. EM APCI^{+} m/e 357 (M+1).

Mediante el procedimiento del ejemplo 28 se prepararon los siguientes compuestos:

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57

58

59

60

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Ejemplo 73 Éster metílico del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico

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Se combinan 7-bromo-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (0,18 g, 0,43 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol), acetato de sodio (0,05 g, 0,61 mmol), metanol (2,7 ml) y DMF (2,7 ml). Se hace burbujear gas nitrógeno a través de la disolución durante 10 minutos. Se añade acetato de paladio (0,03 g, 0,13 mmol). Se hace burbujear gas nitrógeno a través de la disolución durante otros 10 minutos. Se conecta un globo con monóxido de carbono al recipiente de reacción y se calienta a 80ºC durante 24 horas. Se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se eluye con acetato de etilo al 50%/hexanos, entonces acetato de etilo al 75%/hexanos) proporcionando 72 mg (42%) del compuesto del título como un sólido amarillento. EM APCI^{+} m/e 395 (M+1).

Ejemplo 74 Éster metílico del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico

62

El uso de un procedimiento similar al ejemplo 73, usando 6-bromo-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (0,14 g, 0,35 mmol) proporciona 0,11 g (82%) del compuesto del título como un sólido amarillento.

EM APCI^{+} m/e 395 (M+1).

Ejemplo 75 Éster metílico del ácido 4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-carboxílico

63

A una disolución de 4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-il)-7-bromo-quinolina (118 mg, 0,24
mmol) en DMF (4 ml) y metanol (4 ml), se añade trifenilfosfina (20 mg, 0,07 mmol) y acetato de sodio (28 mg, 0,36 mmol). Se hace burbujear nitrógeno durante 10 minutos. Se añade acetato de paladio (16 mg, 0,07 mmol) y se hace burbujear nitrógeno durante otros 10 minutos. Se hace burbujear monóxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos y se une un globo de monóxido de carbono. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade agua (20 ml) y se extrae la disolución acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 20-50%/hexanos) dando 84 mg del compuesto del título (75%) como un sólido amarillo. EM APCI^{+} m/e 471 (M+1).

CCF (SiO_{2}) R_{f} 0,25 (acetato de etilo al 30%/ hexanos)

Ejemplo 76 (2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

64

Se calienta el éster etílico del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (75 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de N,N-dimetiletilendiamina a 90ºC durante 6 h en un tubo de vidrio sellado con agitación. Se extrae la disolución de reacción una vez con agua/cloruro de metileno y se concentra la fase orgánica a vacío. Se purifica usando CCF preparativa (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 90:10) dando 12 mg (10%) del compuesto del título EM ES^{+} m/e 418,2 (M+1).

Mediante el procedimiento del ejemplo 76 se prepararon los siguientes compuestos:

65

Ejemplo 81 4-[2-(6-Metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina

67

Se añaden metanol (19 mg, 0,59 mmol) e hidruro de sodio (14 mg, dispersión al 60%, 0,35 mmol) a una disolución de 4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (42 mg, 0,118 mmol) en DMF (0,6 ml) a temperatura ambiente. Se calienta hasta 110ºC durante 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, y se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado (0,5 ml). Se concentra a vacío, se filtra y se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice, acetona al 20-40%/hexanos) proporcionando 30 mg (73%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM APCI^{+} m/e 353 (M+1). CCF (SiO_{2}): R_{f} 0,20 (acetona/hexanos 1:1)

Ejemplo 82 4-[2-(6-Etoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina

68

Se añade hidruro de sodio (25,5 mg, 0,64 mmol) a una disolución de 4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (50 mg, 0,14 mmol) en etanol (2,5 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 10 minutos más, y se pone a reflujo durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml). Se añade agua (20 ml) y se extrae la disolución acuosa con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 50%/hexanos) dando 48 mg (94%) del compuesto del título como un sólido de color crema.

EM APCI^{+} m/e 367 (M+1).

Ejemplo 83 3-(4-Fluoro-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[ 1,5-a]piridina

69

Se añade hidruro de sodio (20,7 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,52 mmol) a una disolución de 2-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina (33,5 mg, 0,10 mmol) en DMF (2,5 ml) y metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y a 80ºC durante 48 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. Se añade agua (20 ml) y se extrae la disolución acuosa con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 50%/hexanos) dando 31 mg (97%) del compuesto del título como un sólido de color crema.

EM APCI^{+} m/e 320 (M+1).

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Ejemplo 84 2-(6-Etoxi-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina

70

Se añade hidruro de sodio (20,7 mg, 0,52 mmol) a una disolución de 2-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina (33,5 mg, 0,10 mmol) en etanol (2,5 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos y a 80ºC durante 48 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. El uso del mismo procedimiento que anteriormente proporcionó 31 mg (93%) del compuesto del título como un sólido de color crema.

EM APCI^{+} m/e 334 (M+1).

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Ejemplo 85 7-Bencil-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina

71

Se hace burbujear gas nitrógeno a través de 1 ml de THF durante 10 minutos. Se añade cloruro de bencilmagnesio (2 M en THF, 0,12 ml, 0,24 mmol), cloruro de zinc (1 M en dietil éter, 0,26 ml, 0,26 mmol). Se hace burbujear con gas nitrógeno durante 15 minutos. Se añade Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4 mg, 0,006 mmol), 7-bromo-4-[2-(6-metil-piridirin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (0,05 g, 0,12 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se extingue con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se evapora el disolvente a vacío. Se añade cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice (se eluye con acetato de etilo al 50%/hexanos, después acetato de etilo al 100%). La purificación final mediante HPLC preparativa proporciona 20 mg (40%) del compuesto del título como una espuma amarilla.

EM APCI^{+} m/e 427 (M+1).

Ejemplo 86 Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il }acrílico

72

Se combinan 7-bromo-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (0,15 g, 0,36 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,38 g, 1,26 mmol), tributilamina (0,12 ml, 0,5 mmol), acrilato de metilo (0,065 ml, 0,72 mmol), tolueno anhidro (3 ml), y DMF (1,5 ml). Se hace burbujear gas nitrógeno a través de la disolución durante 20 minutos. Se añade acetato de paladio (4,0 mg, 0,018 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 48 horas. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se eluye con metanol al 2%/cloruro de metileno, después metanol al 4%/cloruro de metileno). La purificación adicional mediante HPLC preparativa proporciona 42 mg (28%) del compuesto del título como un sólido amarillento.

EM APCI^{+} m/e 421 (M+1).

Ejemplo 87 Ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico

73

A una disolución de éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico (0,03 g, 0,07 mmol), THF (1 ml) y H_{2}O (0,5 ml), se añade LiOH (0,012 g, 0,29 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporan los disolventes a vacío. Se cromatografía el residuo sobre resina de intercambio iónico SCX (se eluye con metanol al 95%/acetato de etilo, después metanol al 100%, después NH_{3} 2 M en metanol) proporcionando 26 mg (93%) del compuesto del título como un sólido amarillento.

EM APCI^{+} m/e 407 (M+1).

Ejemplo 88 4-[2-(6-Etilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-quinolina

74

\newpage

Se añade etanotiol (0,71 ml, 0,96 mmol) a una disolución de 4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (37 mg, 0,1 mmol) en DMF (2,5 ml) a 0ºC. Se añade hidruro de sodio (38 mg, 0,96 mmol), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (50 ml) y se lava con agua (2 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 50%/hexanos) dando 35 mg (91%) del compuesto del título como un sólido de color crema.

EM APCI^{+} m/e 383 (M+1).

Mediante el procedimiento del ejemplo 88 se prepararon los siguientes compuestos:

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75

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Ejemplo 94 Dimetilamida del ácido 2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico

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77

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Se añade trimetilaluminio (0,54 ml, 1,08 mmol) gota a gota a una disolución de dimetilamina (0,45 ml, 0,90 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 0ºC. Se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se añade éster etílico del ácido 2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico (177 mg, 0,45 mmol) en cloruro de metileno (4 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y a 80ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio (20 ml) y se agita la disolución durante 1 hora. Se separan las fases orgánicas y se extrae la disolución acuosa con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, metanol al 20-30%/cloruro de metileno) dando 54 mg (31%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM APCI^{+} m/e 394 (M+1).

Ejemplo 95 Dimetilamida del ácido 2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

78

De la misma manera que en el ejemplo anterior, el éster etílico del ácido 2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (160 mg, 0,4 mmol) proporcionó 21 mg (13%) del compuesto del título como una espuma de color amarillo pardo.

EM APCI^{+} m/e 394 (M+1).

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Ejemplo 96 4-[2-(6-Vinil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina

79

Se añade tributilvinilestannano (0,056 ml, 0,182 mmol) a una disolución de 4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina (59 mg, 0,165 mmol) en tolueno (0,83 ml) a temperatura ambiente y se hace burbujear nitrógeno a través de la disolución durante 5 minutos. Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (9 mg, 0,008 mmol) y se hace burbujear nitrógeno a través de la disolución durante 1 minuto. Se calienta la reacción hasta 110ºC durante 15 horas. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice, acetona al 20-40%/hexanos) proporcionando 11,5 mg (20%) del compuesto del título como un sólido blanco.

EM APCI^{+} m/e 349 (M+1).

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Ejemplo 97 6-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilamina

80

Se agita 3-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,74 mmol) en THF (20 ml) a -60ºC y se añade t-butil-litio (4 ml, 6,94 mmol, 1,7 M en pentano). Se agita durante 1 hora, después se añade borato de tri-isopropilo (1,2 ml, 5,2 mmol) y se calienta hasta 0ºC durante 1 hora. Se extingue con HCl 1 M (5 ml). Se concentra a vacío y se redisuelve en una mezcla de tolueno/metanol 2:1 (30 ml). Se ajusta hasta pH 8 con Na_{2}CO_{3} 2 M acuoso. Se añaden 100 mg de Pd(PPh_{3})_{4} y 2,2,2-trifluoro-N-(6-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-acetamida (200 mg, 563 mmol) y se calienta hasta 90ºC durante 18 horas. Se acidifica con HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se neutraliza la fase acuosa con NaOH 5 N y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se concentra la fase orgánica a vacío y se purifica sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 70/30). EM ES^{+} m/e 341,1 (M+1).

Ejemplo 98 6-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamina

81

Una disolución de ácido 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-borónico (0,5 g, producto bruto) y 6-yodo-1-[(1-metiletil)sulfonil-1H-bencimidazol-2-amina (0,2 g, 1,04 mmol) en tolueno (20 ml) y MeOH (4 ml) se trata con Na_{2}CO_{3} (acuoso 1,0 M, 10 ml) y (PPh_{3})_{4}Pd (100 mg) y después se calienta hasta reflujo durante la noche. Se enfría entonces la mezcla de reacción, se diluye con EtOAc, y se lava la fase orgánica con agua y después salmuera. Se seca la disolución orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se elimina el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 0,026 g de 6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1-(propano-2-sulfonil)-1H-bencimidazol-2-ilamina. EM ES^{+} m/e 447,1 (M+1). Se desulfonila este material (13 mg, 0,029 mmol) calentando en acetonitrilo: NaOH 0,5 1:1 (10 ml) a 60ºC durante 30 minutos. La dilución con agua y la extracción con cloruro de metileno (3 x 20 ml), seguido por la concentración de la fase orgánica a vacío proporciona el producto deseado: EM ES^{+} m/e 341,0 (M+1).

Ejemplo 99 [3-(4-Fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-metanol

82

Se agita el ejemplo 49 (150 mg, 0,4 mmol) en éter a temperatura ambiente. Se añade hidruro de litio y aluminio (100 mg) lentamente y se agita durante 1 hora. Se extingue con EtOAc (10 ml) y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica en gel de sílice (se eluye con cloruro de metileno 90/10). EM ES^{+} m/e 334,1 (M+1).

Ejemplo 100 6-Aliloximetil-3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina

83

Se trató una disolución del ejemplo 99 (0,13 g, 0,39 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,06 g, 0,39 mmol) en DMF (10 ml) con carbonato de cesio (0,14 g, 0,43 mmol) y se calentó hasta 80ºC. Se agitó la reacción durante la noche y se diluyó con EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra la fase orgánica, y se elimina el disolvente proporcionando 0,04 g (27%) de producto. EM ES^{+} m/e 374,0 (M+1).

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Ejemplo 101 (3-Pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico

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84

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Se disuelve el ejemplo 75 (0,065 g, 0,16 mmol) en 3-pirrolidin-1-il-propilamina (8 ml). Se calienta la disolución hasta 80-100ºC durante 48 horas. Se concentra la mezcla. Se añaden diclorometano (25 ml) y agua (20 ml) al residuo. Se separa la fase orgánica y se lava con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio. Se filtra y se concentra proporcionando el producto bruto. Se cromatografía (SiO_{2}, MeOH al 1,5-4% en CH_{2}Cl_{2}) dando 37 mg (33%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

CCF: R_{f} = 0,17 (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 10%/MeOH). EM ES^{+} m/e 491 (M+1).

Mediante el procedimiento del ejemplo 101 se prepararon los siguientes compuestos:

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85

86

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Ejemplo 117 Dimetil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-amina

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87

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A una disolución de 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ol (0,1 g, 0,28 mmol) en DMF (7 ml) se añade clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (0,14 g, 0,86 mmol) y carbonato de cesio (0,56 g, 1,71 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se evapora el DMF. Se añade cloruro de metileno. Se lava con agua y después salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra la mezcla, y se concentra la mezcla a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se eluye con acetato de etilo al 100%, después con 1% de NH_{4}OH/5% de metanol/94% de cloruro de metileno, después metanol al 10% en cloruro de metileno) dando 63 mg (52%) del compuesto del título como un sólido de color crema.

EM APCI^{+} m/e 438 (M+1).

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Mediante el procedimiento del ejemplo 117 se prepararon los siguientes compuestos:

88

Ejemplo 130 Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propiónico

89

Se añade Pd/C (al 10%, 0,46 g) a una disolución de éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico (0,462 g, 1,1 mmol) en MeOH (10 ml) y diclorometano (10 ml). Se hace burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se conecta el globo de hidrógeno al matraz de reacción y se agita durante la noche. Se filtra a través de celita y se lava el relleno de celita con diclorometano (50 ml). Se elimina el disolvente. Se cromatografía el residuo (se eluye con MeOH al 2% en diclorometano) dando el producto deseado como 0,27 g de un sólido amarillo pálido (59%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,22-9,14 (m, 1H), 8,69-8,61 (m, 1H), 8,37-8,30 (m, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

CCF: R_{f} = 0,4 (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 10%/MeOH). EM ES^{+} m/e 423 (M+1).

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Ejemplo 131 Dietil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina

90

Se trató una disolución de 7-(3-cloro-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina (0,1 g, 0,24 mmol) en DMF con N,N-dietilamina (exceso) y KI (catalítico). Se calentó la reacción hasta 60ºC en un tubo sellado y se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice proporcionando el producto deseado. EM ES^{+} m/e 452 (M+1).

Mediante el procedimiento del ejemplo 131 se prepararon los siguientes compuestos:

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91

Purificación de los receptores I y II de TGF-\beta y reacciones in vitro de la quinasa Quinasas receptoras de TGF-\beta de tipo I (RIT204D) y de tipo II (RII WT)

Se expresó y purificó el dominio de la quinasa citoplásmica con cola de 6X-HIS a partir de lisados de células de insectos Sf9 tal como se describe brevemente a continuación:

Se lisaron sedimentos celulares tras 48-72 h de infección en tampón de lisis (LB: Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, NaF 50 mM, 0,5% de NP40 con \beta-mercaptoetanol 20 mM recién añadido, imidazol 10 mM, PMSF 1 mM, 1X inhibidor de proteasa completo libre de EDTA (Boehringer Mannheim).

Se clarificaron los lisados celulares mediante centrifugación y se filtró con filtros 0,45 \muM antes de la purificación mediante cromatografía de afinidad de Ni/NTA (Qiagen).

Protocolo de la cromatografía

Se equilibra con 10 VC de LB, se carga la muestra, se lava con 10 VC de tampón RIPA (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, 1% de NP40, EDTA 1 mM, 0,25% de desoxicolato de sodio, \beta-mercaptoetanol 20 mM recién añadido, PMSF 1 mM), se lava con 10 VC de LB, se lava con 10 VC de 1X KB (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 4 mM, NaF 1 mM, \beta-mercaptoetanol 2 mM), se eluye con un gradiente lineal de 1X KB que contiene imidazol 200 mM.

Ambos enzimas eran puras en aproximadamente un 90% y tenían actividad de autofosforilación.

Reacciones: enzima 170-200 nM en 1X KB, series de dilución de compuesto en 1X KB/ DMSO al 16% (concentración final de 20 \muM a 1 nM con concentración final de DMSO del 4%), las reacciones comenzaron añadiendo mezcla de ATP (concentraciones finales ATP 4 \muM/^{33}P-\gamma-ATP 1 \muCi) en 1X KB.

Se incubaron las reacciones a 30ºC durante 1 h para RIT204D o 40 min. para RII WT. Se detuvieron las reacciones y se cuantificaron usando precipitación con TCA/BSA sobre placas de filtro de fibra de vidrio FB de Millipore y mediante recuento por centelleo líquido en un contador MicroBeta JET.

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Receptor I de TGF-\beta

Se sometieron a prueba todos los compuestos puestos como ejemplo esencialmente tal como se describió anteriormente y se encontró que inhiben la quinasa receptora de tipo I de TGF-beta con una CI_{50} de al menos 10 \muM. Como representativos de la serie, los ejemplos 43, 47, 53 y 56, inhibieron la quinasa de tipo I de TGF-beta con CI_{50} de 0,152 \muM, 0,175 \muM, 0,806 \muM y 0,102 \muM, respectivamente.

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Receptor II de TGF-\beta

Tal como anteriormente, se encontró que todos los compuestos puestos como ejemplo inhiben la quinasa receptora de tipo II de TGF-beta con una CI_{50} de al menos 20 \muM. Como representativos de la serie, los ejemplos 43, 47, 53 y 56 inhibían la quinasa de tipo II de TGF-beta con CI_{50} de 3,17 \muM, 5,10 \muM, 20 \muM y 0,377 \muM, respectivamente.

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Ensayo de quinasa in vitro p38\alpha

Se adquirió p38\alpha/SAPK2\alpha activo de Upstate Biotechnology (nº de cat. 14-251). Se usó un sustrato conocido de p38\alpha de EGFR en el ensayo (Young, et al. (1997) JBC 272: 12116-12121).

Se realizaron las reacciones en 1X tampón de quinasa (Tris-HCl 25 mM pH 7,5, \beta-glicerofosfato 5 mM, DTT 2 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, MgCl_{2} 10 mM, microcistina 1 \muM) con p38\alpha 5 nM, sustrato 62,5 \muM, series de dilución de compuesto de 40 \muM a 0,2 nM en 1X KB/DMSO al 16% (concentración de DMSO final del 4%). Se iniciaron las reacciones mediante la adición de ATP 100 \muM (concentración final) con ^{33}P-\gamma-ATP 1 \muCi en 1X KB y se incubaron a 30ºC durante 40 min. Se detuvieron las reacciones con H_{3}PO_{4} y se cuantificaron sobre placas filtrantes de fosfocelulosa PH de Millipore mediante recuento por centelleo líquido en un contador MicroBeta JET.

Los datos representativos para los compuestos de la presente invención con la CI_{50} de p38\alpha < 20,00 (\muM): los ejemplos 45, 46, 78 y 117 dieron, respectivamente, CI_{50} de 0,390, 0,369, 0,233 y 0,078 \muM.

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Ensayo de MV1LUp3TP-LUX

Se produjo un clon de Mv1Lu estable (C1) que contenía el indicador p3TP-Lux mediante protocolos de selección con puromicina y transfección convencionales. Se usó este clon estable para seleccionar los compuestos de los ejemplos por su capacidad para inhibir la producción de luciferasa dependiente de TGF-\beta tal como se describe brevemente a continuación:

1.

Sembrar células Mv1Lu C1 en placas Wallac^{TM} Black Isoplates.

2.

Dejar que las células se adhieran durante la noche.

3.

Retirar el medio y sustituirlo por medio FBS al 0,5%-DMEM.

4.

Añadir la serie de dilución de compuesto en FBS al 0,5%/DMEM que contiene DMSO al 1% de tal manera que la concentración final de compuesto oscilaba desde 20 \muM hasta 0,1 nM y la concentración final de DMSO fue del 0,2%.

5.

Incubar a 37ºC/CO_{2} al 5% durante 2 h.

6.

Añadir FBS al 0,5%/DMEM como control o TGF-\beta1 diluido en FBS al 0,5%/DMEM (concentración final de 10 pM) a los pocillos de -/+ TGF-\beta respectivamente.

7.

Incubar durante 16-20 h a 37ºC/CO_{2} al 5%.

8.

Retirar el medio y aclarar 1X con PBS.

9.

Retirar el PBS y lisar las células con 1X tampón de lisis pasivo (Promega) a temperatura ambiente.

10.

Contar la actividad luciferasa relativa en el contador MicroBeta JET inyectando reactivo II de ensayo de luciferasa ("Luciferase Assay Reagent II") (PROMEGA).

El uso del ensayo anterior para medir la actividad de respuesta a TGF-\beta se describe en Wrana, et al. Cell 71: 1003-1014 (1992).

Tal como anteriormente, se encontró que todos los compuestos puestos como ejemplo inhiben la producción de luciferasa dependiente de TGF-beta con una CI_{50} de al menos 20 \muM. Como representativos de la serie, los ejemplos 43, 47, 53 y 56 inhibieron la producción de luciferasa con CI_{50} de 0,120 \muM, 0,100 \muM, 0,487 \muM y 0,135 \muM, respectivamente.

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Composiciones farmacéuticas

Las composiciones de la presente invención son inhibidores de TGF-\beta terapéuticamente eficaces, enumerados anteriormente. La composición puede formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y comprimirse para obtener comprimidos, o disoluciones o elixires formulados para una administración oral conveniente o administrarse mediante vías intravenosas intramusculares. Los compuestos pueden administrarse por vía transdérmica y pueden formularse como formas farmacéuticas de alivio sostenido y similares.

El método de tratamiento de un paciente humano según la presente invención incluye la administración de los inhibidores de quinasa de TGF-\beta. Se formulan los inhibidores de quinasa de TGF-\beta en formulaciones que pueden administrarse mediante las vías oral y rectal, vía tópica, vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección o mediante infusión intraarterial continua o discontinua, en la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar, comprimidos sublinguales, sobres, sellos, elixires, geles, suspensiones, aerosoles, pomadas, por ejemplo, que contienen desde el 1% hasta el 10% en peso del compuesto activo en una base adecuada, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones y suspensiones inyectables en medios fisiológicamente aceptables, y polvos empaquetados estériles envasados sobre un material de soporte para preparar disoluciones inyectables. De forma ventajosa para este fin, las composiciones pueden proporcionarse en formas farmacéuticas unitarias, preferiblemente conteniendo cada forma unitaria desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg (desde aproximadamente 5 mg hasta 50 mg en el caso de administración parenteral o por inhalación, y desde aproximadamente 25 mg hasta 500 mg en el caso de administración oral o rectal) de los compuestos. Pueden administrarse dosis desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 300 por día, preferiblemente desde 0,5 mg/kg hasta 20 mg/kg, de principio activo aunque se entenderá, por supuesto, que la cantidad del compuesto que va a administrarse realmente estará determinada por un médico, a la luz de todas las circunstancias relevantes que incluyen el estado que va a tratarse, la elección del compuesto que va a administrase y la elección de la vía de administración y, por tanto, no se pretende que el intervalo de dosificación preferido anterior limite el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Las formulaciones útiles para la administración por separado de los inhibidores de TGF-\beta consistirán normalmente en al menos un compuesto seleccionado de los compuestos especificados en el presente documento mezclado con un vehículo, o diluido en un vehículo, o encerrado o encapsulado por un vehículo que puede ingerirse en forma de una cápsula, sobre, sello, papel u otro envase o por un envase desechable tal como una ampolla. Un vehículo o diluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que sirve como vehículo, excipiente o medio para la sustancia terapéutica activa. Algunos ejemplos de los diluyentes o el vehículo que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, propilenglicol, parafina líquida, parafina blanda blanca, caolín, dióxido de silicio pirogénico, celulosa microcristalina, silicato de calcio, sílice, polivinilpirrolidona, alcohol cetoestearílico, almidón, almidones modificados, goma arábiga, fosfato de calcio, manteca de cacao, ésteres etoxilados, aceite de teobroma, aceite de cacahuete, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de polioxietilenosorbitano, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo y propilo, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, y alcohol oleílico, y propulsores tales como tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano. En el caso de comprimidos, puede incorporarse un lubricante para impedir el pegado y la unión de los componentes en polvo en los troqueles y en el punzón de la máquina para fabricar comprimidos. Para tal fin, pueden emplearse, por ejemplo, estearatos de aluminio, magnesio o calcio, talco o aceite mineral.

Las formas farmacéuticas preferidas de la presente invención son cápsulas, comprimidos, supositorios, disoluciones inyectables, cremas y pomadas. Se prefieren especialmente las formulaciones para su aplicación por inhalación, tal como un aerosol, para inyección, y para ingestión oral.

Claims (9)

1. Un compuesto de Fórmula I;

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92

en la que:

R1 es piridilo no sustituido o sustituido; furilo no sustituido o sustituido; o tiofenilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser uno o más de los siguientes: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil(C1-C6)tio, trifluorometilo, halógeno, N-morfolino o feniltio;

R2 es quinolilo no sustituido o sustituido; fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o sustituido; piridilo no sustituido o sustituido; quinazolilo no sustituido o sustituido; cinolinilo no sustituido o sustituido; indolilo no sustituido o sustituido; benzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzo[1,4]dioxanilo no sustituido o sustituido; benzodioxolanilo no sustituido o sustituido; benzotiofenilo no sustituido o sustituido; 2-aminobencimidazolilo no sustituido o sustituido; imidazo[1,2-a]piridilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser independientemente uno o más de los siguientes: hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilhaluro (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alquil (C1-C6)tio, alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil (C1-C6)sulfonilo, alquil (C1-C6)amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, alcoxi (C1-C6)carbonilo, N-alquil (C1-C6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, aminooxilo, N-alquil (C1-C6)aminooxilo , N,N-di-[alquil (C1-C6)]aminooxilo, alcanoílo (C2-C6), alcanoiloxilo (C2-C6), alcanoil (C2-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alcanoil (C2-C6)amino, alquenoil (C3-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alquenoil (C3-C6)amino, alquinoil (C3-C6)amino, N-alquil (C3-C6)alquinoil (C3-C6)amino, sulfamoílo, N-alquil (C1-C6)sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]sulfamoílo, alcano (C1-C6)sulfonilamino, N-alquil (C1-C6)-alcano (C1-C6)sulfonilamino, carboxamida, fenilo; tiofenilo, aminofenilo, feniltio, halógeno, ciano, piridinilo, arilalquilo, hidroxilo, N-pirrolidino, N-morfolino, carboxilo, [5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxilo, 6-metil-piridazin-3-il-oxilo, (5-oxo-2-pirrolidinil)metoxilo, 2-(4,5-dihidro-1H-imidazolilo), N,N-dialquilcarbamoiloxilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, o un grupo de la fórmula

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93

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en la que: X_{1} es O, N, S, SO_{2}, NR_{13}, C(O), o enlace; Q_{1} es hidrógeno, fenilo, 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo), C(O)Q_{5}, o piridilo cuando m y n son independientemente 0-2, excepto que cuando uno es 0 el otro no puede ser 0; Q_{1} es OR_{11}, NR_{11}R_{12}, halógeno, N-morfolino, N-piperazino-N'R_{13}, N-imidazolilo, N-pirazolilo, N-triazolilo, N-(4-piperidinilpiperidina), SO_{2}R_{14}, SOR_{14}, NHSO_{2}R_{15}, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pirrolidinonilo, N(N'-metilbencimidazolino), N,N-dialquil (C1-C4)aminoalcoxilo (C1-C4), N-bencimidazolino; cuando m y n son independientemente 0-2, pero uno o el otro de m o n no es 0; Q_{5} es hidroxilo, metoxilo, amino, dietilamino, dimetilamino; R_{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6); R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), arilalquilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)metilo, 4-(N-metilpiperidinilo), piridilo, o R_{11} y R_{10} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o R_{11} y R_{12} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{13} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), 2-metoxifenilo, 2-pirimidinilo; R_{14} es 2-pirimidinilo, N-metil-2-imidazolilo, 4-clorofenilo, 2-piridilmetilo; R_{15} es alquilo (C1-C6), N-metil-4-imidazolilo; R_{16} es hidrógeno, halógeno, arilalquilo o arilo; o un grupo de la fórmula:

94

en la que: Q_{2} es hidrógeno, 4-imidazolilo, o C(O)NR_{24}R_{25} cuando o y p son independientemente 0-2; Q_{2} es OR_{23}, NR_{24}R_{25}, o N-morfolino, cuando o y p son independientemente 0-2, pero uno o el otro de o o p no es 0; R_{20} es hidrógeno, o alquilo (C1-C6); R_{21} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o R_{21} y R_{20} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{22} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilalquilo, arilo, o R_{21} y R_{22} pueden tomarse juntos para constituir un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 miembros; R_{23} es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R_{24} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o R_{24} y R_{25} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o R_{24} y R_{20} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7 miembros; R_{25} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o acetilo, o un grupo de la fórmula

95

en la que: R_{30} es hidrógeno, o alquilo (C1-C6); R_{31} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), 2-piridilo, piridilmetilo, amino, o hidroxilo, o un grupo de la fórmula

-NR_{32}R_{33}

en la que: R_{32} y R_{33} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), acetilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, o R_{32} y R_{33} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un grupo de la fórmula

96

en la que: X_{2} es CH_{2}, O, o N; q es 2-3; Q_{3} es NR_{36}R_{37}, o OR_{38}, y R_{35} es hidrógeno, o R_{35} y Q_{3} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5 miembros; R_{36}, R_{37}, y R_{38} son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-C6), o un grupo de la fórmula

97

en la que: X_{3} es ciano, carboxamida, N,N-dimetilcarboxamida, N,N-dimetiltiocarboxamida, N,N-dimetilaminometilo, 4-metilpiperazin-1-il-metilo o carboxilato, o un grupo de la fórmula

98

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en la que: Q_{6} es NR_{41}R_{42}; r es 2-3; R_{40} es hidrógeno, o alquilo (C1-C6); R_{41} y R_{42} son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o R_{41} y R_{40} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7 miembros, o un grupo de la fórmula

99

en la que: Q_{7} es hidroxilo, metoxilo, dimetilamino, o N-piperidinilo;

y en la que R_{7} es hidrógeno; bencilo; arilo; alquilo (C_{1}-C_{4}); halógeno; -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}); -CONR_{6}R_{6}; -alcohol (C_{1}-C_{4}); -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}); -COR_{8};

en la que R_{6} es alquil (C_{1}-C_{4})R_{9}; R_{8} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquenilo (C_{2}-C_{4}); y R_{9} es NR_{3}R_{4}, en la que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{4}); y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula:

100

en la que R_{2} es 4-quinolilo sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula:

101

en la que R_{2} es fenilo sustituido o no sustituido.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R_{1} es 2-piridilo sustituido o no sustituido.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R_{7} es hidrógeno.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende:

4-[2-(6-etil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

éster metílico del ácido [2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

éster metílico del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,

éster metílico del ácido 4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 5-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-benzofuran-2-carboxílico,

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[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

4-[2-(6-etoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

2-(6-etoxi-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina,

7-bencil-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,

ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,

4-[2-(6-etilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-quinolina,

4-[2-(6-fenilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

4-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

3-(4-metilsulfanil-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

dimetil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ilsulfanil}-etil)-amina,

dimetilamida del ácido 2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,

dimetilamida del ácido 2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

4-[2-(6-vinil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,

6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-amina,

6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-benzoimidazol-2-il-amina,

[3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-metanol,

6-aliloximetil-3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,

(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,

3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-propionamida,

N-(2-dimetilamino-etil)-3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,

(3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

hidrazida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-hidroxi-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

metilamida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-etoxi-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

\newpage

(3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

amida del ácido 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,

dimetil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina,

diisopropil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-pirrol-1-il-etoxi)-quinolina,

dimetil-(1-metil-2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}etil)-amina,

metil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il-oxi}-propil)-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-quinolina,

dietil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,

dimetil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,

7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,

diisopropil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,

4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina,

1-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,

éster metílico del ácido 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propiónico,

dietil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,

etil-metil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,

4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-quinolina,

7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,

dietil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,

dimetil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,

y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, curación de heridas, infección por VIH, reestenosis o inflamación.

9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.