ES2291983T3 - Ferrocenyl-1, 2-difosfinas, su obtencion y utilizacion. - Google Patents
Ferrocenyl-1, 2-difosfinas, su obtencion y utilizacion. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros fundamentalmente puros (Ver fórmula) en la que R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 y por lo menos una fosfina secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido, o sus sales de fosfonio con uno o dos aniones monovalentes o con un anión divalente.
Description
Ferrocenil-1,2-difosfinas,
su obtención y utilización.
La presente invención se refiere a
1,2-di(fosfina secundaria)ferrocenos
que tienen por lo menos un grupo fosfina cíclico, a procedimientos
para su obtención; a complejos metálicos que contienen estos
di-fosfinaferrocenos; así como a la utilización de
los complejos metálicos como catalizadores reacciones de adición
enantioselectivas sobre compuestos orgánicos proquirales.
Las difosfinas quirales son ligandos útiles para
la catálisis asimétrica, en especial para la hidrogenación
enantioselectiva de compuestos orgánicos insaturados proquirales. En
los últimos tiempos se han conocido también difosfinas con restos
fosfina secundaria cíclicos (por ejemplo restos fosfetano o
fosfolano) para esta finalidad. Por ejemplo, en el documento
EP-B1-0 592 552 y en M.J. Burk, en:
Acc. of Chem. Res. vol. 33, nº 6, páginas de 363 a 372,
2000, se describen 1,2-difosfolanos de por ejemplo
benceno o etano, así como
1,1'-ferrocenildifosfolanos, su obtención a través
de sulfato de butanodiol y su utilización en complejos metálicos
para la catálisis enantioselectiva. Los restos fosfolano están
sustituidos en las posiciones \alpha,\alpha' por ejemplo por
metilo o etilo, para asegurar la obtención de la quiralidad
deseada. En el caso de los
1,1'-ferrocenil-difosfolanos son los
grupos fosfolano están unidos en cada caso a uno de los dos anillos
ciclopentadienilo. U. Berens y col. describen en Angew. Chem.
112 (11) páginas 2057-2060, 2000,
1,1'-difosfetanilferrocenos con sustituyentes
\alpha,\alpha', por ejemplo metilo. Los
1,1'-difosfetanilferroceno se mencionan también en
el documento WO 98/02445. En la
EP-B1-0 889 048 se proponen los
benceno-1,2-difosfolanos, cuyos
anillos fosfolano están sustituidos además con grupos alcoxi.
Hasta el presente, el procedimiento de obtención
de fosfinas secundarias cíclicas que ha dado mejor resultado es la
reacción de las difosfinas primarias con sulfatos de alquileno
eventualmente sustituidos (véase M.J. Burk en J. Am. Chem. Soc.
113, páginas 8518-8519, 1991). La obtención
de difosfinas primarias todavía no se ha descrito en la serie de
los ferrocenos, por ejemplo para lograr
ferroceno-1,2-difosfinas. Todavía no
se conocen las
ferrocenil-1,2-di(fosfina
secundaria) que tengan por lo menos un grupo fosfina cíclico, debido
a las dificultades que conlleva la síntesis.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente, que
con compuestos orgánicos de litio o de magnesio se puede metalar de
modo regioselectivo el átomo de hidrógeno no activado que ocupa la
posición orto con respecto a la fosfina de las
ferroceno-monofosfinas en un rendimiento elevado, si
el grupo fosfina contiene un sustituyente amino y/u oxi. La
reacción transcurre de forma especialmente buena cuando el átomo de
P tiene unido sobre sí además un borano de la fórmula BH_{3}.
Estas ferroceno-monofosfinas metaladas pueden
convertirse de forma simple y en un rendimiento sorprendentemente
elevado e incluso a escala industrial en
ferroceno-1,2-di(fosfina
secundaria) provista por lo menos de un grupo fosfina secundaria
cíclico.
En los ferrocenos, la metalación da lugar a una
quiralidad planar. Se ha encontrado además de modo sorprendente que
la metalación transcurre de forma muy estereoselectiva cuando hay
restos quirales que están unidos a los átomos de N o de O del grupo
fosfina del monofosfina-ferroceno, que contienen un
átomo de C quiral en especial en la posición \alpha o \beta con
respecto a los átomos de N o de O. De esta forma, la síntesis arroja
directamente diastereoisómeros en buenos rendimientos ópticos, de
modo que pueden evitarse las laboriosas operaciones de separación.
Los complejos metálicos con las
ferroceno-1,2-di(fosfina
secundaria) son idóneos en grado excelente para la hidrogenación
asimétrica, con buenos rendimientos químicos y ópticos.
Un primer objeto de la invención son los
compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de
diastereoisómeros o diastereoisómeros fundamentalmente puros,
en la
que
R_{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y por lo menos una fosfina
secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o
sustituido.
En su condición de alquilo, R_{1} puede ser
por ejemplo metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i- o
t-butilo. R_{1} es con preferencia un átomo de
hidrógeno.
El grupo fosfina secundaria no cíclica puede
tener dos restos hidrocarburo iguales o diferentes. El grupo
fosfina contiene con preferencia dos restos hidrocarburo iguales.
Los restos hidrocarburo pueden estar sin sustituir o sustituidos y
pueden tener de 1 a 22 átomos de C, con preferencia de 1 a 12 y con
preferencia especial de 1 a 8. Una fosfina secundaria no cíclica
preferida es aquella, en la que el grupo fosfina contiene dos
restos iguales o diferentes, elegidos entre el conjunto formado por
alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado;
cicloalquilo C_{5}-C_{12} o cicloalquilo
C_{5}-C_{12}-CH_{2}- sin
sustituir o sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6}
o alcoxi C_{1}-C_{6}; fenilo o bencilo; o fenilo
o bencilo sustituidos por halógeno (por ejemplo F, Cl y Br),
alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6} (por ejemplo trifluormetilo),
alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6} (por ejemplo trifluormetoxi),
(C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquilo
C_{1}-C_{12})_{3}Si, amino secundario o
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}
(por ejemplo -CO_{2}CH_{3}).
Los ejemplos de sustituyentes de P en calidad de
alquilo, que contiene con preferencia de 1 a 6 átomos de C, son el
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y los isómeros del pentilo y del hexilo.
Los ejemplos de sustituyentes de P en calidad de cicloalquilo
eventualmente sustituido por alquilo son el ciclopentilo,
ciclohexilo, metil- y etil-ciclohexilo y
dimetilciclohexilo. Los ejemplos de sustituyentes de P en condición
de fenilo o bencilo sustituidos por alquilo, alcoxi, halogenoalquilo
o halogenoalcoxi son el metilfenilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo,
etilfenilo, metilbencilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo,
trifluormetilfenilo, bis-trifluormetilfenilo,
tris-trifluormetilfenilo, trifluormetoxifenilo,
bis-trifluormetoxifenilo y
3,5-dimetil-4-metoxifenilo.
Los grupos fosfina preferidos son aquellos, que
contienen restos iguales o diferentes y, con preferencia, iguales,
elegidos entre el conjunto formado por los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclopentilo o ciclohexilo sin
sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces por alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}; bencilo o, en especial fenilo, que
están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, F, Cl, fluoralquilo
C_{1}-C_{4} o fluoralcoxi
C_{1}-C_{4}.
El grupo fosfina secundaria se ajusta con
preferencia a la fórmula -PR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y
R_{3} con independencia entre sí significan un resto hidrocarburo
de 1 a 20 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido por
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
(C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquil
C_{1}-C_{12})_{3}
Si o -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}.
Si o -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}.
R_{2} y R_{3} son con preferencia restos
iguales o diferentes y en especial restos iguales, elegidos entre
el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, ciclopentilo o ciclohexilo sin sustituir o
sustituidos de una a tres veces por alquilo
C_{1}-C_{4} o por alcoxi
C_{1}-C_{4}; bencilo sin sustituir o sustituido
de una a tres veces por alquilo C_{1}-C_{4} o
por alcoxi C_{1}-C_{4} o, en especial, fenilo
sin sustituir o sustituido de una a tres veces por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, OH, F, Cl, fluoralquilo
C_{1}-C_{4} o fluoralcoxi
C_{1}-C_{4}.
Con preferencia especial, R_{2} y R_{3}
significan restos iguales o diferentes y sobre todo restos iguales,
elegidos entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo
sin sustituir o sustituido de una a tres veces por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y/o fluoralquilo
C_{1}-C_{4}.
El grupo fosfino secundario cíclico puede
ajustarse a las fórmulas II, IIa, IIb o IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que están sin sustituir o
sustituidos una o varias veces por -OH, alquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, (alquilo
C_{1}-C_{4})- o (alcoxi
C_{1}-C_{4})-fenilo, bencilo,
(alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi
C_{1}-C_{4})-bencilo, benciloxi,
(alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi
C_{1}-C_{4})-benciloxi o
(alquilideno
C_{1}-C_{4})-dioxilo.
Los sustituyentes pueden estar unidos a través
de una o dos posiciones \alpha con el átomo de P para poder
introducir átomos de C \alpha quirales. Los sustituyentes de una o
ambas posiciones son con preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o bencilo, por ejemplo el metilo,
etilo, n- o i-propilo, n-, i- o
t-butilo, hidroximetilo, 1- o
2-hidroxietilo, 1-, 2- o
3-hidroxipropilo, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10}.
Los sustituyentes de las posiciones
\beta,\gamma pueden ser por ejemplo alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, benciloxi u
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH(alquilo
C_{1}-C_{4})-O- y
-O-C(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}-O-.
Algunos ejemplos son el metilo, etilo, metoxi, etoxi,
-OCH(metilo)-O- y
-O-C(metilo)_{2}-O-.
En función del tipo de sustitución y del número
de sustituyentes, los restos fosfina cíclicos pueden ser
C-quirales, P-quirales o C- y
P-quirales.
Sobre dos átomos de C vecinos de los restos de
las fórmulas de II a IIc puede condensarse un anillo alifático de 5
ó 6 eslabones o un benceno.
\newpage
La fosfina secundaria cíclica se ajusta con
preferencia a las fórmulas (solamente se indica uno de los
diastereoisómeros posibles):
en las
que
los restos R_{4} y R_{5} significan alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo, etilo, n- o
i-propilo, hidroximetilo, 1- o
2-hidroxietilo, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10}, y R_{4} y R_{5} son iguales o
diferentes entre sí.
En una forma preferida de ejecución, los
compuestos de la fórmula I se ajustan a las fórmulas III o IV:
en las
que
R_{2} y R_{3} tienen los significados
definidos anteriormente, incluidas las preferencias, Y significa
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH(OH)CH(OH)-,
-CH(O-alquilo
C_{1}-C_{4})CH(O-alquilo
C_{1}-C_{4})-, o un resto de la fórmula
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} con
independencia entre sí significan H, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10}, y por lo menos uno de los restos
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} significa alquilo
C_{1}-C_{4} o bencilo,
R_{10} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y
R_{11} significa alquilo
C_{1}-C_{4}.
Las formas de ejecución preferidas de los
compuestos de las fórmulas III o IV son aquellas, en las que R_{6}
es H, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10}, y R_{7}, R_{8} y R_{9} son
H, o en las que R_{6} y R_{8} son alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10} y R_{7} y R_{9} son H, o en las
que R_{6} y R_{7} son alquilo C_{1}-C_{4},
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10} y R_{8} y R_{9} son H. Alquilo
significa con preferencia metilo, etilo, n- o
i-propilo.
Los compuestos de la fórmula I de la invención
son ligandos para la formación de complejos metálicos. Puede ser
ventajosa, en lo referente a la estabilidad o manipulación incluso
en el aire, la conversión de los compuestos en sales de fosfonio
con uno o dos aniones monovalentes o bien con un anión divalente. La
formación del complejo no resulta mermada por ello. En el supuesto
de que los ligandos de la fórmula I estén presentes en solución,
puede ser conveniente formar sales "in situ" con vistas
al almacenaje y expedición y no aislar las sales. Pero la formación
de una sal puede realizarse también inmediatamente antes del uso, es
decir, antes de la formación de los complejos metálicos. Para la
formación de las sales en solución pueden utilizarse por ejemplo
ácidos inorgánicos, tales como los halogenuros de hidrógeno o el
ácido sulfúrico, con preferencia el HCl o el HBr. Pueden emplearse
también ácidos carboxílicos halogenados, ácidos sulfónicos
halogenados o ácidos complejos, que se emplean con ventaja para la
formación de sales cristalinas y estables, que pueden aislarse. Son
ejemplos de aniones de dichos ácidos el R_{a}COO^{-},
R_{a}SO_{3}^{-}, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-},
AsF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-},
B(C_{6}F_{5})_{4}^{-} o
B(3,5-bistrifluormetil-fenilo)_{4}^{-},
en los que R_{a} es halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, halogenocicloalquilo
C_{5}-C_{10} o halogenoarilo
C_{6}-C_{10}.
El halogenoalquilo (por ejemplo halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}), halogenocicloalquilo (por ejemplo
halogenocicloalquilo C_{5}-C_{6}) y
halogenoarilo (por ejemplo halogenofenilo) pueden contener uno o
varios átomos de halógeno y puede ser también un resto totalmente
halogenado. Halógeno significa con preferencia Cl y con preferencia
especial F. Son especialmente preferidos los restos perfluorados.
Algunos ejemplos son el mono-, di- y triclorometilo,
1,1,1-tricloroetilo,
2,2-dicloroetilo,
1,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo, mono-, di- y
trifluormetilo, 2,2-difluoretilo,
1,1,1-trifluoretilo,
1,1,2-trifluoretilo, pentafluoretilo y
pentafluorfenilo.
R_{a} significa con preferencia especial
perfluoralquilo C_{1}-C_{4}. Son especialmente
preferidos los aniones del tipo CF_{3}COO^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-},
AsF_{6}^{-} y SbF_{6}^{-}.
Las ferrocenodifosfinas de la invención pueden
obtenerse mediante un nuevo procedimiento, en el que una
ortometalación selectiva de ferrocenilmonofosfinas con restos
unidos a P-O y/o P-N y eventualmente
quirales constituye el paso clave de la serie de reacciones. Este
procedimiento es modular para la creación de diferentes
sustituciones en ambos átomos de P y presenta rendimientos
elevados. Además pueden obtenerse directamente de forma simple y
rendimientos elevados los diastereoisómeros puros o pares de
diastereoisómeros fácilmente separables. Este procedimiento es
especialmente indicado para la obtención de las difosfinas de la
invención a escala industrial.
Otro objeto es un procedimiento para la
obtención de compuestos de la fórmula I en forma de racematos,
mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros
fundamentalmente puros,
en la
que
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4}, y por lo menos una fosfina
secundaria constituye un grupo fosfina cíclica sin sustituir o
sustituida, que consta de los pasos siguientes:
a) reacción de un compuesto de la fórmula V
en la
que
X_{1} y X_{2} con independencia entre sí
significan O o N y están unidos en los enlaces libres de los restos
de hidrocarburos o de heterohidrocarburos unidos mediante C a los
átomos de O y N,
con cantidades por lo menos equivalentes de
alquil-litio, de un compuesto de Grignard de
magnesio o una amida alifática secundaria de Li o una amida
secundaria de X_{3}Mg, para obtener un compuesto de la fórmula
VI,
en la
que
M significa -Li o -MgX_{3} y X_{3} significa
Cl, Br o I,
b) reacción del compuesto de la fórmula VI por
lo menos con cantidades equivalentes de un halogenuro de di-(amina
secundaria)fosfina, un halogenuro de dialcoxifosfina, un
halogenuro de di(amina
secundaria)-P(O)-, un halogenuro de
dialcoxi-P(O)-, o PCl_{3} o PBr_{3} para
obtener un compuesto de la fórmula VII
en la
que
R_{12} significa -PCl_{2}, -PBr_{2},
di(amina secundaria)P-, dialcoxi-P-,
di(amina secundaria)-P(O)-,
dialcoxi-P(O)- y
b1) a partir de un compuesto de la fórmula VII,
si estuviera presente, se elimina un grupo borano, después se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} así
como el di(amina secundaria) o dialcoxi con HCl o HBr
formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se
hidrogenan los grupos -(O)PCl_{2}, los grupos
-(O)PBr_{2}, los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula VIII, o bien
b2) a partir de un compuesto de la fórmula VII
se eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} así como
el di(amina secundaria) o dialcoxi con HCl o HBr formándose
un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los
grupos -(O)PCl_{2}, los grupos -(O)PBr_{2}, los
grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} y a continuación se elimina el grupo
borano para formar un compuesto de la fórmula VIII,
o
c) reacción de un compuesto de la fórmula VI con
un halogenuro de fosfina secundaria para obtener un compuesto de la
fórmula IX
c1) a partir de un compuesto de la
fórmula IX, si estuviera presente, se elimina el grupo borano,
después se eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se
hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula X,
o
c2) a partir de un compuesto de la fórmula IX se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente
se hidrogenan los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} y a continuación se
elimina el grupo borano para obtener un compuesto de la fórmula
X
o
d) reacción de un compuesto de la fórmula VI con
un reactivo halogenante para obtener un compuesto de la fórmula
XI
en la que X_{4} significa Cl, Br
o
I,
d1) a partir de un compuesto de la fórmula XI,
si estuviera presente, se elimina el grupo borano, después se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se
hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula XII, o
d2) a partir de un compuesto de la fórmula XI se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, seguidamente se
hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} y a
continuación se elimina el grupo borano, formándose un compuesto de
la fórmula XII
y
d3) se hace reaccionar el compuesto de la
fórmula XII con un fosfuro secundario metalado para obtener un
compuesto de la fórmula X,
e) reacción del compuesto de la fórmula VII por
lo menos con 2 equivalentes y del compuesto de la fórmula X por lo
menos con 1 equivalente de un sulfato cíclico o de un disulfonato de
cadena abierta para obtener los compuestos de la fórmula I, en la
que uno o los dos grupos fosfino secundario constituyen fosfinos
secundarios cíclicos, o
f) reacción de un compuesto de la fórmula XII
por lo menos con 1 equivalente de un sulfato cíclico o de un
disulfonato de cadena abierta para la obtención de compuestos de la
fórmula XIII
en la que el fosfino secundario
constituye un fosfino secundario cíclico, que está eventualmente
protegido con BH_{3}, y después reacción de un compuesto de la
fórmula XIII por lo menos con 1 equivalente de
alquil-litio y a continuación por lo menos con 1
equivalente de halogenuro de fosfina secundaria para obtener un
compuesto de la fórmula
I.
La amida alifática secundaria de Li o la amida
secundaria de X_{3}Mg del paso a) puede derivarse de aminas
secundarias, que contienen de 2 a 18 átomos de C, con preferencia de
2 a 12 y con preferencia especial de 2 a 10. Los restos alifáticos
unidos al átomo de N pueden ser alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo o bien pueden ser anillos
N-heterocíclicos de 4 a 12 átomos de C y, con
preferencia, de 5 a 7 átomos de C. Los ejemplos de restos unidos al
átomo de N son metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de anillos
N-heterocíclicos son pirrolidina, piperidina,
morfolina, N-metilpiperazina,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina y azanorbornano. En una
forma preferida de ejecución, las amidas se ajustan a las fórmulas
Li-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2} o
X_{3}Mg-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, en la que alquilo es
en especial metilo.
En los compuestos de la fórmula V, X_{1} y
X_{2} significan con preferencia N.
En el marco de la invención pueden estar unidos
a los grupos X_{1} y X_{2} por ejemplo los siguientes restos de
hidrocarburo o de heterohidrocarburo:
un resto (hetero)hidrocarburo monovalente
unido en cada caso a X_{1} y X_{2} o un resto
(hetero)hidrocarburo bivalente a X_{1} y X_{2}, cuando
X_{1} y X_{2} significan O;
dos restos (hetero)hidrocarburo
monovalentes a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y
X_{2} significan N;
dos restos (hetero)hidrocarburo
bivalentes a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2}
significan N, pudiendo los restos (hetero)hidrocarburo
bivalentes estar unidos a través de un eslabón metileno o
etileno;
un resto (hetero)hidrocarburo bivalente a
X_{1} y dos restos monovalentes a X_{2}, cuando X_{1} y
X_{2} significan N, en este caso un resto monovalente es un
metileno o un etileno unido a un resto (hetero)hidrocarburo
monovalente;
un resto (hetero)hidrocarburo monovalente
a cada uno de X_{1} y X_{2} y un resto
(hetero)hidrocarburo bivalente a cada uno de X_{1} y
X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N;
dos restos (hetero)hidrocarburo
monovalentes están unidos a X_{1} y un resto
(hetero)hidrocarburo bivalente a X_{2}, cuando X_{1} y
X_{2} significan N;
dos restos (hetero)hidrocarburo
bivalentes están unidos a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando
X_{1} y X_{2} significan N;
X_{1} significa O y un resto
(hetero)hidrocarburo monovalente está unido a X_{1}, y
X_{2} significa N y dos restos (hetero)hidrocarburo
monovalentes o un resto hetero)hidrocarburo bivalente están
unido a X_{2};
X_{1} significa O y X_{2} significa N y un
resto (hetero)hidrocarburo bivalente está unido a X_{1} y
X_{2} y un resto (hetero)hidrocarburo monovalente está
unido a X_{2};
un resto 1,1'-(hetero)hidrocarburo
bivalente, aromático, cuando X_{1} y X_{2} significan O; o
un resto 1,1'-(hetero)hidrocarburo
bivalente, aromático, unido a X_{1} y X_{2} y un resto
(hetero)hidrocarburo monovalente a cada uno de X_{1} y
X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N.
Los restos hidrocarburo o heterohidrocarburo
unidos a través de C a X_{1} y X_{2} pueden ser:
a) restos saturados o insaturados, lineales,
ramificados o cíclicos y monovalentes; dos restos monovalentes
están unidos a X_{1} y X_{2} en el significado de N;
b) restos saturados, insaturados, lineales,
ramificados y/o cíclicos o bicíclicos bivalentes, que están unidos
a X_{1} y X_{2} cuando X_{1} y X_{2} significan N, y forman
un anillo de 4 a 7 eslabones, o
c) restos saturados, insaturados, lineales,
ramificados y/o cíclicos o bicíclicos bivalentes, que actúan de
eslabón simple o doble entre un átomo de O y un átomo de N o entre
dos átomos de N y con el grupo
-X_{1}-P-X_{2}- forman un
anillo de 5 a 7 eslabones.
Los restos heterohidrocarburo pueden contener
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, S y
N(alquilo C_{1}-C_{4}). El número de
heteroátomos se sitúa con preferencia entre 1 y 4, con mayor
preferencia entre 1 y 3 y con preferencia especial en 1 ó 2. Los
restos hidrocarburo o heterohidrocarburo pueden tener de 1 a 18
átomos de C, con preferencia de 1 a 12 y con preferencia especial de
1 a 8 y contener eventualmente heteroátomos. Los restos pueden
estar sustituidos una o más veces, con preferencia de una a tres
veces o bien una o dos veces, por ejemplo por fenilo, fenoxi,
bencilo, benciloxi, (alquil
C_{1}-C_{4})-fenilo, (alquil
C_{1}-C_{4})-fenoxi, (alquil
C_{1}-C_{4})-bencilo, (alquil
C_{1}-C_{4})-benciloxi, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-fenilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-fenoxi, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-bencilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-benciloxi, (alquil
C_{1}-C_{4})-tiofenilo, (alquil
C_{1}-C_{4})-tiofenoxi, (alquil
C_{1}-C_{4})-tiobencilo, (alquil
C_{1}-C_{4})-tiobenciloxi,
di(alquil
C_{1}-C_{4})-aminofenilo,
di(alquil
C_{1}-C_{4})-aminofenoxi,
ciclohexilo, ciclopentilo, (alquil
C_{1}-C_{4})-ciclohexilo,
(alquil
C_{1}-C_{4})-ciclopentilo,
(alcoxi
C_{1}-C_{4})-ciclohexilo,
(alcoxi
C_{1}-C_{4})-ciclopentilo,
flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoralquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-alquilo
C_{1}-C_{4}, (alquiltio
C_{1}-C_{4})-alquilo
C_{1}-C_{4} o di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino-alquilo
C_{1}-C_{4}. Una sustitución en las posiciones
\alpha o \beta con respecto a los grupos X_{1} y X_{2} es
preferida en el supuesto de que el resto tenga átomos de C quirales,
que durante la metalación y reacciones posteriores puedan provocar
una inducción óptica. Algunos sustituyentes específicos son el
metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y
t-butilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi, propoxi,
i-propoxi, butoxi, i-butoxi,
t-butoxi, metiltio, etiltio, dimetilamino,
dietilamino, fenilo, fenoxi, metoxifenilo y metoxifenoxi.
Los restos hidrocarburo o heterohidrocarburo
unidos a través de C con X_{1} y X_{2} pueden ser restos
monovalentes, por ejemplo (hetero)alquilo
C_{1}-C_{18}, con preferencia
C_{1}-C_{12} y con preferencia especial
C_{1}-C_{8}, sin sustituir o sustituidos;
(hetero)alquenilo C_{2}-C_{18}, con
preferencia C_{2}-C_{12} y con preferencia
especial C_{3}-C_{8}, sin sustituir o
sustituidos; (hetero)cicloalquilo
C_{3}-C_{12} y con preferencia
C_{3}-C_{8}, sin sustituir o sustituidos;
(hetero)cicloalquenilo C_{3}-C_{12} y
con preferencia C_{3}-C_{8}, sin sustituir o
sustituidos; ((hetero)cicloalquil
C_{3}-C_{12})-alquilo
C_{1}-C_{4} y con preferencia
C_{3}-C_{8})-alquilo
C_{1}-C_{4}, sin sustituir o sustituidos;
((hetero)cicloalquenil
C_{3}-C_{12})-alquilo
C_{1}-C_{4} y con preferencia
C_{3}-C_{8})-alquilo
C_{1}-C_{4}, sin sustituir o sustituidos;
(hetero)arilo C_{6}-C_{14} y
((hetero)aril
C_{6}-C_{14})-alquilo
C_{1}-C_{4} sin sustituir o sustituidos. Son
preferidos los restos hidrocarburo y heterohidrocarburo saturados y
aromáticos.
Los restos hidrocarburo monovalentes pueden ser
alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, con
preferencia alquilo C_{1}-C_{8} y con
preferencia especial alquilo C_{1}-C_{4};
cicloalquilo C_{3}-C_{8} y con preferencia
C_{4}-C_{6}; (cicloalquil
C_{3}-C_{8})- y con preferencia (cicloalquil
C_{4}-C_{6})-metilo o -etilo;
arilo C_{6}-C_{14} y con preferencia
C_{6}-C_{10}; aralquilo
C_{7}-C_{15} y con preferencia aralquilo
C_{7}-C_{11}. Algunos ejemplos específicos son
el metilo, etilo, propilo, n-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclobutil-metilo,
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo, ciclobutil-etilo,
ciclopentil-etilo, ciclohexil-etilo,
fenilo, naftilo, bencilo y feniletilo. Cuando se pretenda conseguir
una inducción quiral, por ejemplo en el caso de los ferrocenos,
entonces los restos hidrocarburo estarán sustituidos en la posición
\alpha o \beta con respecto a X_{1} y/o a X_{2} por ejemplo
por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N-, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-metilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-etilo, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N-metilo
o -etilo, fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fenoxi,
2-anisilo, bencilo o benciloxi.
Algunos ejemplos de restos heterohidrocarburo
monovalente son (alcoxi
C_{1}-C_{8})-alquilo
C_{2}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N-alquilo
C_{2}-C_{4}, (cicloalcoxi
C_{5}-C_{7})-alquilo
C_{2}-C_{4}, ((hetero)ariloxi
C_{4}-C_{10})-alquilo
C_{2}-C_{4}, (heterocicloalquil
C_{4}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{4}, (heteroaril
C_{4}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{4}. Algunos ejemplos específicos son el
metoximetilo, etoxietilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo,
ciclohexiloxi-etilo, fenoxietilo,
N-metilmorfolinil-metilo o -etilo,
N-metilpiperidinil-metilo o -etilo,
piridinil-metilo o -etilo y
pirrolidinil-metilo o -etilo.
Los restos hidrocarburo bivalentes, que están
unidos a cada uno de X_{1} y X_{2}, y X_{1} y X_{2}
significan en cada caso N y forman con el átomo de N un anillo de 4
a 7 eslabones, pueden tener de 2 a 8 átomos de C, con preferencia
de 2 a 6 y con mayor preferencia de 2 a 4 y son con preferencia
alquileno lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido, que
eventualmente puede tener condensados anillos alifáticos o
aromáticos. La cadena de hidrocarburo puede estar interrumpida con
átomos de O y/o con -N(alquilo
C_{1}-C_{4}). Son ejemplos de restos
hidrocarburo bivalente el trimetileno, tetrametileno, pentametileno,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-.
Los restos hidrocarburo bivalentes junto con los
átomos, a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico.
Cuando se pretende conseguir una inducción quiral, por ejemplo en el
caso de los ferrocenos, entonces los restos hidrocarburo estarán
sustituidos con preferencia en la posición \alpha o \beta con
respecto a X_{1} y/o X_{2}, por ejemplo por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-metilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-etilo,
-N(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N-metilo
o -etilo, fenilo, 2-anisilo o bencilo. Si los dos
átomos de N están unidos mediante un eslabón formado por dos restos
bivalentes, entonces estos restos se derivan de diaminas cíclicas,
por ejemplo de piperazina.
Los restos hidrocarburo bivalentes, que están
unidos a X_{1} y X_{2} y X_{1} y X_{2} significan en cada
caso N, se derivan de 1,2- o de 1,3-diaminas, un
grupo amino puede formar parte de un anillo. Pueden ser 1,2- o
1,3-alquileno C_{2}-C_{12},
lineal o ramificado, con preferencia 1,2- o
1,3-alquileno C_{2}-C_{8} y con
preferencia especial 1,2- o 1,3-alquileno
C_{2}-C_{4}, 1,2- o
1,3-cicloalquileno C_{3}-C_{8}
y con preferencia 1,2- o 1,3-cicloalquileno
C_{4}-C_{6}, 1-(cicloalquil
C_{3}-C_{8})-metileno o
-etileno, con preferencia 1-(cicloalquil
C_{4}-C_{6})-metileno o
-etileno, arileno C_{6}-C_{14} y con preferencia
1,2-arileno-C_{6}-C_{10}
y (aralquil-1
C_{6}-C_{10})-2-metileno.
Algunos ejemplos específicos son el etileno, n- e
i-propileno, n- o i-butileno,
ciclopropil-1,2-eno,
ciclobutil-1,2-eno,
ciclopentil-1,2-eno,
ciclohexil-1,2-eno,
cicloheptil-1,2-eno,
ciclooctil-1,2-eno,
ciclobut-1-il-2-metileno,
ciclopent-1-il-2-metileno,
ciclohexi-1-il-2-metileno,
ciclobut-1-il-2-etileno,
ciclopent-1-il-2-etileno,
ciclohex-1-il-2-etileno,
1,2-fenileno, 1,2-naftileno,
fen-1-il-2-metileno
y
fen-1-il-2-etileno.
Cuando se pretende conseguir una inducción quiral, por ejemplo en
el caso de los ferrocenos, entonces los restos hidrocarburo estarán
sustituidos en la posición \alpha y/o \beta con respecto a
X_{1} y/o X_{2}, por ejemplo por alquilo
C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-metilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-etilo,
-N(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N-metilo
o -etilo, fenilo, 2-anisilo o bencilo.
Los restos hidrocarburo bivalentes, que están
unidos a X_{1} y X_{2} y X_{1} y X_{2} significan en cada
caso N, pueden ser 1,1'-bifenileno,
1,1'-binaftileno o
1,1'-bispiridina.
\newpage
En la fórmula V, los grupos fosfina preferidos
se ajustan a las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{15} y R_{16} son iguales o diferentes,
con preferencia iguales, y significan alquilo
C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-etilo, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N-etilo,
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes,
con preferencia iguales, y significan H, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o metilfenilo, y
Z significa H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, fenilo, fenoxi,
metoxifenilo o metoxifenoxi.
Otros ejemplos de Z son metilo, etilo, metoxi,
etoxi, metiltio y dimetilamino.
La metalación de compuestos aromáticos es una
reacción de por sí conocida, que se describe por ejemplo en M.
Schlosser (coordinador), en: Organometallics in Synthesis, John
Wiley & Sons (1994) o en Jonathan Clayden: Organolythium:
Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series),
Pergamon Press (2002).
En el marco de la presente invención, cantidades
por lo menos equivalentes significa la utilización de 1 a 1,2
equivalentes de un compuesto de magnesio de tipo Grignard o de una
amida alifática secundaria de Li o de una amida secundaria de
X_{3}Mg por cada grupo reaccionante =CH- del anillo
ciclopentadienilo.
La reacción se realiza de modo conveniente a
temperaturas bajas, por ejemplo entre 20 y -100ºC, con preferencia
entre 0 y -80ºC. El tiempo de reacción se sitúa entre 2 y 5
horas.
La reacción se realiza con ventaja en atmósfera
de gas inerte, por ejemplo nitrógeno o de un gas noble, por ejemplo
argón.
La reacción se realiza con ventaja en presencia
de disolventes inertes. Tales disolventes pueden utilizarse solos o
en forma de combinación de por lo menos dos disolventes. Los
ejemplos de disolventes son los hidrocarburos alifáticos,
cicloalifáticos y aromáticos, así como los éteres de cadena abierta
o cíclicos. Los ejemplos específicos son el éter de petróleo, el
pentano, el hexano, el heptano, el ciclohexano, el metilciclohexano,
el benceno, el tolueno, el xileno, el éter de dietilo, el éter de
dibutilo, el éter de metilo y tert-butilo, el éter
de dimetilo o de dietilo del etilenglicol, el tetrahidrofurano y el
dioxano.
Los compuestos de la fórmula V son conocidos o
pueden obtenerse por procedimientos ya conocidos o similares a los
conocidos. Se parte por ejemplo de ferrocenos
mono-litiados, que se hacen reaccionar con
monohalogenofosfinas de la fórmula
X_{5}P(X_{1}-)X_{2}-, en la que X_{5} significa con
preferencia Cl o Br, X_{1} y X_{2} significan O o N, y en las
valencias libres de X_{1} y X_{2} está unido un resto
hidrocarburo. Después de la reacción se puede introducir por
métodos de por sí conocidos el borano BH_{3}, cuando se desee su
presencia, por ejemplo por reacción de la mezcla reaccionante con un
complejo borano, por ejemplo
BH_{3}\cdotS(CH_{3})_{2}. Las
monohalogenofosfinas de la X_{5}P(X_{1}-)X_{2}- son
conocidas y pueden obtenerse a partir del tricloruro de fósforo por
reacción con alcoholes, dioles, aminas, aminoalcoholes o diaminas
por métodos de por sí conocidos.
Los halogenuros de di(amina
secundaria)fosfina y los halogenuros de dialcoxifosfina así
como los halogenuros de di(amina
secundaria)-fosfina(O) y los halogenuros de
dialcoxifosfina(O), empleados en el paso b) del proceso, son
con preferencia [(alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N]_{2}P-X_{5},
(alquil
C_{1}-C_{4}O)_{2}P-X_{5},
[(alquil
C_{1}-C_{4})_{2}N]_{2}P(O)-X_{5}
y (alquil
C_{1}-C_{4}O)_{2}P(O)-X_{5},
en los que X_{5} significa Br y con preferencia Cl. Algunos
ejemplos de alquilo son el metilo, etilo y propilo, siendo
especialmente preferido el metilo. Los halogenuros de
di(amina secundaria)fosfina y los halogenuros de
dialcoxifosfina pueden protegerse con borano. Las condiciones de
reacción son análogas o similares a las condiciones descritas antes
para el paso a) del procedimiento.
Las reacciones de los pasos b1, b2, c1, c2, d1 y
d2 son de por sí conocidas. La eliminación del grupo borano después
del último paso de reacción conlleva la ventaja de que los grupos
sensibles a la reacción permanecen protegidos.
La eliminación del grupo borano puede realizarse
por ejemplo por adición de los reactivos, por ejemplo las aminas
secundarias con grupos alquilo C_{1}-C_{4}, la
morfolina, el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), el
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al
compuesto disuelto de la fórmula III, por agitación durante un
tiempo suficiente a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC y
por eliminación de los componentes volátiles, con ventaja con
vacío. Los métodos para la eliminación del borano se describen por
ejemplo en M. Ohff y col., en Synthesis (1998), página
1391.
1391.
La formación del grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}
es también conocida y se describe por ejemplo en A. Longeau y col.,
en Tetrahedron: Asymmetry 8, páginas 987-990,
1997. Como reactivo se emplean de modo conveniente soluciones
orgánicas de HCl o de HBr por ejemplo en éteres, que se añaden a
temperaturas bajas (por ejemplo entre -20 y 30ºC) a los compuestos
disueltos de las fórmulas VII, IX o XI, con o sin grupo borano.
Los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} pueden
hidrogenarse por métodos de por sí conocidos, por ejemplo con
hidruros metálicos del tipo LiH, NaH, KH, Li(AlH_{4}),
NaBH_{4}. La reacción se efectúa con ventaja en presencia de
disolventes y a una temperatura entre -80 y 50ºC. Las fosfinas
primarias que se obtienen pueden aislarse o bien utilizarse
directamente para las reacciones posteriores.
La reacción con un halogenuro de fosfina
secundaria según el paso c) del procedimiento es de por sí conocida
y se describe en los ejemplos. Las condiciones de reacción son
análogas o similares a las descritas antes para el paso a) del
procedimiento.
La reacción de un compuesto de la fórmula VI con
un reactivo halogenante según el paso d) del procedimiento es
también conocida. Como reactivos halogenantes son idóneos por
ejemplo el Cl_{2}, Br_{2}, I_{2}, los interhalógenos por
ejemplo el ClBr, el BrI o los hidrocarburos alifáticos
polihalogenados, por ejemplo el CF_{3}Br, el hexacloroetano, el
BrCF_{2}-CF_{2}Br o el
1,1,2,2-tetrabromoetano. La temperatura de reacción
puede situarse entre -40 y 50ºC. Los disolventes idóneos son los que
se han mencionados antes en el paso a) del procedimiento. Los
compuestos halogenados resultantes pueden aislarse o utilizarse
directamente para las reacciones posteriores.
Las reacciones con un fosfuro secundario
metalado según el paso d3) del procedimiento son también conocidas.
El metal preferido es el litio.
La reacción del paso f) del procedimiento es de
por sí conocida y puede efectuarse de modo similar al paso c) del
procedimiento.
Las reacciones de fosfinas primarias con
sulfatos cíclicos también se han descrito, véase M.J. Burk, J. Amer.
Chem. Soc. 113, 8518-9, 1991; M.J. Burk,
Acc. Chem. Res. 33, 363-72, 2000 y U.
Behrens, M.J. Burk, A. Gerlach, W. Hems, Angew. Chemie, int. Ed.,
112, 2057-2060, 2000. Los sulfatos cíclicos
son conocidos o pueden obtenerse por métodos similares a los
conocidos. La reacción se efectúa en solución, por ejemplo en
éteres. Se emplean con ventaja cantidades equimolares de bases
fuertes, por ejemplo amida secundaria de Li, por ejemplo la
diisopropilamida de litio. Las reacciones con disulfonatos de
cadena abierta también son conocidas y se describen por ejemplo en
T.V. RajanBabu y col., J. Amer. Chem. Soc. 123, páginas
10207-10213, 2001. Algunos ejemplos de sulfonatos
son los difenilsulfatos de fenilo, los ditosilatos, los dimesilatos,
los ditrifluormetilsulfonatos de dioles de cadena
abierta.
abierta.
El aislamiento y la purificación de las
ferrocenodifosfinas de la invención pueden realizarse por
procedimientos ya conocidos, por ejemplo la precipitación y la
filtración o la extracción. La purificación puede realizarse
también por destilación, recristalización o por métodos
cromatográficos.
Las ferrocenodifosfinas de la invención se
obtienen en rendimientos sorprendentemente elevados a pesar de los
grupos fosfina secundaria cíclica, que son muy voluminosos, y a
menudo se forma de modo predominante un diastereoisómero.
\newpage
Son también objeto de la invención los productos
intermedios de las fórmulas VII, IX y XI, que se emplean en el
procedimiento de la invención
en las
que
R_{1}, X_{1}, X_{2}, R_{12} y X_{4}
tienen los significados definidos anteriormente, incluidas las
preferencias.
Otro objeto de la invención son los compuestos
de las fórmulas VIII, X y XII,
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{12}' significa -PCl_{2}, -PBr_{2} o
-PH_{2} y R_{1} y X_{4} tienen los significados definidos
anteriormente, incluidas las preferencias.
Otro objeto de la invención son los compuestos
de la fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y X_{4} tienen los significados
definidos anteriormente, incluidas las preferencias, y fosfino
secundario significa fosfino secundario cíclico.
Los compuestos de la fórmula I de la invención
son ligandos de complejos metálicos elegidos entre metales del
grupo TM8, en especial del grupo formado por el Ru, Rh e Ir, que
constituyen catalizadores excelentes o productos previos de
catalizadores para síntesis asimétricas, por ejemplo para la
hidrogenación asimétrica de compuestos orgánicos insaturados
proquirales. Si se emplean compuestos orgánicos insaturados
proquirales, entonces puede inducirse un exceso muy alto de
isómeros ópticos en la síntesis de compuestos orgánicos y puede
lograrse un alto grado de conversión química en períodos de reacción
cortos. Las enantioselectividades y las actividades de catalizador
que pueden conseguirse son excelentes.
Otro objeto de la invención son los complejos
metálicos de de metales elegidos entre el grupo TM8, empleando como
ligandos los compuestos de la fórmula I.
Como metales se toman en consideración por
ejemplo Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir, Ru y Pt. Los metales
preferidos son el rodio y el iridio así como el rutenio, el platino
y el paladio.
Los metales especialmente preferidos son el
rutenio, el rodio y el iridio.
En función del número de oxidación y del número
de coordinación del átomo metálico, los complejos metálicos pueden
contener otros ligandos y/o aniones. Pueden ser incluso complejos
metálicos catiónicos. Tales complejos metálicos análogos y su
obtención han sido objeto de múltiples estudios de la bibliografía
química.
Los complejos metálicos pueden ajustarse por
ejemplo a las fórmulas generales XIV y XV:
\vskip1.000000\baselineskip
A_{1}MeL_{n}
\hskip0.5cm(XIV),
\hskip2cm(A_{1}MeL_{n})^{(z+)}(E^{-})_{z}
\hskip0.5cm(XV)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A_{1} significa un
compuesto de la fórmula
I,
L significa ligandos monodentados iguales o
diferentes, aniónicos o no iónicos, o dos L significan ligandos
bidentados iguales o diferentes, aniónicos o no iónicos;
n significa el número 2, 3 ó 4 cuando L es un
ligando monodentado; o bien n es el número 1 ó 2 cuando L es un
ligando bidentado;
z significa el número 1, 2 ó 3;
Me es metal elegido entre el grupo formado por
Rh, Ir y Ru; dicho metal presenta los niveles de oxidación 0, 1, 2,
3 ó 4;
E^{-} es el anión de un oxiácido o un ácido
complejo; y
los ligandos aniónicos equilibran la carga de
los niveles de oxidación 1, 2, 3 ó 4 del metal.
A los compuestos de la fórmula I se le aplican
las preferencias y formas de ejecución recién descritas.
Los ligandos monodentados no iónicos pueden
elegirse por ejemplo entre el grupo de las olefinas (por ejemplo
etileno, propileno), los alilos (alilo, 2-metalilo),
los disolventes solvatantes (nitrilos, éteres lineales o cíclicos,
amidas y lactamas eventualmente N-alquiladas,
aminas, fosfinas, alcoholes, ésteres de ácidos carboxílicos,
ésteres de ácidos sulfónicos), monóxido de nitrógeno y monóxido de
carbono.
Los ligandos monodentados aniónicos pueden
elegirse por ejemplo entre el grupo de los halogenuros (F, Cl, Br,
I), pseudohalogenuros (cianuro, cianato, isocianato) y los aniones
de ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos y ácidos fosfónicos
(carbonato, formiato, acetato, propionato, metilsulfonato,
trifluormetilsulfonato, fenilsulfonato, tosilato).
Los ligandos bidentados no iónicos pueden
elegirse por ejemplo entre el grupo de las diolefinas lineales o
cíclicas (por ejemplo el hexadieno, ciclooctadieno, norbornadieno),
los dinitrilos (malonodinitrilo), las diamidas de ácidos
carboxílicos eventualmente N-alquiladas, las
diaminas, las difosfinas, los dioles, los acetonilacetonatos, los
diésteres de ácidos dicarboxílicos y los diésteres de ácidos
disulfónicos.
Los ligandos aniónicos bidentados pueden
elegirse por ejemplo entre el grupo de los aniones de ácidos
dicarboxílicos, de ácidos disulfónicos y de ácidos difosfónicos
(por ejemplo del ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico,
ácido maleico, ácido metilenodisulfónico y ácido
metilenodifosfónico).
Los complejos metálicos preferidos son también
aquellos, en los que E significa -Cl^{-}, -Br^{-}, -I^{-},
ClO_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-},
HSO_{4}^{-}, (CF_{3}SO_{2})_{2}N^{-},
(CF_{3}SO_{2})_{3}C^{-}, los boratos de tetraarilo,
por ejemplo el B(fenilo)_{4}^{-},
B[bis(3,5-trifluormetil)fenilo]_{4}^{-},
B[bis(3,5-dimetil)fenilo]_{4}^{-},
B(C_{6}F_{5})_{4}^{-} y
B(4-metilfenilo)_{4}^{-},
BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} o
SbF_{6}^{-}.
\newpage
Los complejos metálicos especialmente
preferidos, que son especialmente indicados para las
hidrogenaciones, se ajustan a las fórmulas XVI y XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
[A_{1}Me_{2}YZ]
\hskip0.5cm(XVI),
\hskip2cm[A_{1}Me_{2}Y]^{+}E_{1}^{-}
\hskip0.5cm(XVII),
en las
que
A_{1} significa un compuesto de la fórmula
I;
Me_{2} significa rodio o iridio;
Y significa dos olefinas o un dieno;
Z significa Cl, Br o I; y
E_{1}^{-} significa el anión de un oxiácido
o de un ácido complejo.
A los compuestos de la fórmula I se les aplican
las formas de ejecución y las preferencias antes descritas.
En su significado de olefina, Y puede ser una
olefina C_{2}-C_{12}, con preferencia
C_{2}-C_{6} y con preferencia especial
C_{2}-C_{4}. Los ejemplos son el propeno, el
but-1-eno y en especial el etileno.
El dieno puede tener de 5 a 12 átomos de C y con preferencia de 5 a
8 y puede ser un dieno de cadena abierta, cíclico o policíclico.
Los dos grupos olefina del dieno están unidos con preferencia
mediante uno o dos grupos CH_{2}. Los ejemplos son el
1,3-pentadieno, el ciclopentadieno, el
1,5-hexadieno, el
1,4-ciclohexadieno, el 1,4- o el
1,5-heptadieno, el 1,4- o el
1,5-cicloheptadieno, el 1,4- o
1,5-octadieno, el 1,4- o
1,5-ciclooctadieno y el norbornadieno. Y significa
con preferencia dos etilenos o 1,5-hexadieno,
1,5-ciclooctadieno o norbornadieno.
En la fórmula XVI, Z significa con preferencia
Cl o Br. Los ejemplos de E_{1} son BF_{4}^{-},
ClO_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-},
HSO_{4}^{-}, B(fenilo)_{4}^{-},
B[bis(3,5-trifluormetil)fenilo]_{4}^{-},
PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} o
SbF_{6}^{-}.
Los complejos metálicos de la invención se
obtienen por métodos ya conocidos de la bibliografía química (véase
también US-A-5,371,256,
US-A-5,446,844,
US-A-5,583,241 y E. Jacobsen, A.
Pfaltz, H. Yamamoto (coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I
- III, editorial Springer, Berlín, 1999, y la bibliografía que allí
se cita).
Los complejos metálicos de la invención
constituyen catalizadores homogéneos o productos previos de
catalizadores que pueden activarse en las condiciones de reacción y
que pueden utilizarse para reacción de adición asimétrica sobre
compuestos orgánicos insaturados proquirales.
Los complejos metálicos pueden utilizarse por
ejemplo para la hidrogenación asimétrica (adición de hidrógeno) de
compuestos proquirales con enlaces múltiples o dobles enlaces
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo. Estas hidrogenaciones con
complejos metálicos homogéneos solubles se han descrito por ejemplo
en: Pure and Appl. Chem., vol. 68, nº 1, pp.
131-138, 1996. Los compuestos insaturados preferidos
para hidrogenar contienen los grupos C=C, C=N y/o C=O. Para la
hidrogenación se emplean con preferencia según la invención
complejos metálicos de rodio o de iridio.
Los complejos metálicos de la invención pueden
utilizarse también como catalizadores para la hidroboración
asimétrica (adición de borhidruros) de compuestos orgánicos
proquirales provistos de dobles enlaces
carbono-carbono. Tales hidroboraciones se han
descrito por ejemplo en Tamio Hayashi, en: E. Jacobsen, A. Pfaltz,
H. Yamamoto (coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis
I-III, editorial Springer, Berlín, 1999, páginas
351-364. Los borhidruros idóneos son por ejemplo
los catecolboranos. Los compuestos quirales de boro pueden
utilizarse en síntesis y/o de un modo de por sí conocido para la
obtención de otros compuestos orgánicos quirales, que constituyen
elementos valiosos para la obtención de productos intermedios o de
sustancias activas quirales. Un ejemplo de tales reacciones es la
obtención del
3-hidroxi-tetrahidrofurano (según DE
198 07 330).
Los complejos metálicos de la invención pueden
utilizarse también como catalizadores para la hidrosililación
asimétrica (adición de silanos) de compuestos orgánicos proquirales
provistos de dobles enlaces carbono-carbono o
carbono-heteroátomo. Tales hidrosililaciones se
describen por ejemplo en G. Pioda y A. Togni, en: Tetrahedron:
Asymmetry 9, 3093, 1998, o en S. Uemura y col., en: Chem.
Commun. 847, 1996. Los silanos idóneos son por ejemplo el
triclorosilano o el difenilsilano. Para la hidrosililación por
ejemplo de grupos C=O o C=N se emplean con preferencia complejos
metálicos de rodio o de iridio. Para la hidrosililación por ejemplo
de grupos C=C se emplean con preferencia complejos metálicos de
paladio. Los compuestos sililo quirales pueden utilizarse en
síntesis y/o de modo de por sí conocido para la obtención de otros
compuestos orgánicos quirales, que constituyen elementos valiosos
para la obtención de compuestos intermedios o sustancias activas
quirales. Los ejemplos de tales reacciones son entre otros las
hidrólisis para obtener alcoholes.
\newpage
Los complejos metálicos de la invención pueden
utilizarse también como catalizadores para reacciones de sustitución
alílica asimétrica (adición de C-nucleófilos a
compuestos alílicos). Tales alilaciones se describen por ejemplo en
A. Pfaltz y M. Lautens, en: E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto
(coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III,
editorial Springer, Berlín, 1999, páginas 833-884.
Los productos previos de síntesis de compuestos alílicos son por
ejemplo el
1,3-difenil-3-acetoxi-1-propeno
o el
3-acetoxi-1-ciclohexeno.
Para esta reacción se emplean con preferencia complejos metálicos
de paladio. Los compuestos alílicos quirales pueden utilizarse en
síntesis para la obtención de productos intermedios o de sustancias
activas quirales.
Los complejos metálicos de la invención pueden
utilizarse también como catalizadores para la aminación asimétrica
(adición de aminas a compuestos alílicos) o en reacciones de Heck
asimétricas. Tales aminaciones se describen por ejemplo en A.
Pfaltz y M. Lautens, en E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto
(coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III,
editorial Springer, Berlín, 1999, páginas 833-884;
reacciones de Heck, de O. Loiseleur y col. en: Journal of
Organometallic Chemistry 576, páginas 16-22,
1999. Además del amoníaco, las aminas idóneas son las aminas
primarias y secundarias. Para la aminación de compuestos alílicos se
emplean con preferencia complejos metálicos de paladio. Las aminas
quirales pueden utilizarse en síntesis para la obtención de
productos intermedios y sustancias activas quirales.
Otro objeto de la invención es la utilización de
los complejos metálicos de la invención como catalizadores
homogéneos para la obtención de compuestos orgánicos quirales en
adiciones asimétricas de hidrógeno, borhidruros o silanos a
compuestos orgánicos proquirales provistos de dobles enlaces
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo, o para la adición asimétrica
de N-nucleófilos o aminas sobre compuestos
alílicos.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para la obtención de compuestos orgánicos quirales por adición
asimétrica de hidrógeno, borhidruros o silanos a compuestos
orgánicos quirales provistos de enlaces múltiples
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo, o para la adición asimétrica de
N-nucleófilos o de aminas a compuestos alílicos en
presencia de un catalizador, que se caracteriza porque la adición se
realiza en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de
un complejo metálico de la invención.
Los compuestos insaturados proquirales
preferidos a hidrogenar pueden tener uno o más grupos iguales o
distintos del tipo C=C, C=N y/o C=O, en compuestos orgánicos de
cadena abierta o cíclicos, los grupos C=C, C=N y/o C=O pueden
formar parte de un sistema cíclico o de grupos exocíclicos. Los
compuestos insaturados proquirales pueden ser alquenos,
cicloalquenos, heterocicloalquenos, así como cetonas de cadena
abierta o cíclicas, cetiminas y cethidrazonas. Pueden ajustarse por
ejemplo a la fórmula XVIII,
(XVIII),R_{07}R_{08}C =
D
en la que R_{07} y R_{08} se
eligen de tal manera, que el compuesto sea proquiral y con
independencia entre sí significa un resto hidrocarburo de cadena
abierta o cíclico o un resto heterohidrocarburo provisto de
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, S y N, que
tienen de 1 a 30 y con preferencia de 1 a 20 átomos de
C;
D significa O o un resto de la fórmula
C=R_{09}R_{010} o NR_{011};
R_{09} y R_{010} con independencia entre sí
tienen el mismo significado que R_{07} y R_{08}, R_{011} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, (cicloalquil
C_{3}-C_{12})-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{11}, (heterocicloalquil
C_{3}-C_{11})-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, heteroarilo
C_{5}-C_{13}, aralquilo
C_{7}-C_{16} o heteroaralquilo
C_{6}-C_{14},
R_{07} y R_{08} junto con el átomo de C, al
que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo
heterohidrocarburo de 3 a 12 eslabones,
R_{07} y R_{08} en cada caso junto el grupo
C=C, al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo
heterohidrocarburo de 3 a 12 eslabones;
R_{07} y R_{011} en cada caso junto con el
grupo C=N, al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un
anillo heterohidrocarburo de 3 a 12 eslabones;
los heteroátomos de los anillos heterocíclicos
se eligen entre el grupo formado por O, S y N;
y R_{07}, R_{08}, R_{09}, R_{010} y
R_{011} están sin sustituir o sustituidos por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, arilo
C_{6}-C_{10}, aralquilo
C_{7}-C_{12}, (alquil
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, (alquil
C_{1}-C_{4})-aralquilo
C_{7}-C_{12}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-aralquilo
C_{7}-C_{12}, -OH, =O,
-CO-OR_{012},
-CO-NR_{013}R_{014} o -NR_{013}R_{014}, en
los que R_{012} significa H, un metal alcalino, alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, fenilo o bencilo y
R_{013} y R_{014} con independencia entre sí significa
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexilo,
fenilo o bencilo, o bien R_{013} y R_{014} juntos forman un
tetrametileno, pentametileno o 3-oxapentileno.
Los ejemplos y preferencias de los sustituyentes
ya se han descrito anteriormente.
R_{07} y R_{08} pueden ser por ejemplo
alquilo C_{1}-C_{20} y con preferencia alquilo
C_{1}-C_{12}, heteroalquilo
C_{1}-C_{20} y con preferencia heteroalquilo
C_{1}-C_{12}, con heteroátomos elegidos entre
el grupo formado por O, S y N; cicloalquilo
C_{3}-C_{12} y con preferencia cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, heterocicloalquilo
C_{3}-C_{11} y con preferencia
heterocicloalquilo C_{4}-C_{8} unidos a través
de C, cuyos heteroátomos se eligen entre el grupo formado por O, S
y N; (cicloalquil
C_{3}-C_{12})-alquilo
C_{1}-C_{6} y con preferencia (cicloalquil
C_{4}-C_{8})-alquilo
C_{1}-C_{6}; (heterocicloalquil
C_{3}-C_{11})-alquilo
C_{1}-C_{6} y con preferencia (heterocicloalquil
C_{4}-C_{8})-alquilo
C_{1}-C_{6}, cuyos heteroátomos se eligen entre
el grupo formado por O, S y N; arilo
C_{6}-C_{14} y con preferencia arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{13} y con preferencia heteroarilo
C_{5}-C_{9}, cuyos heteroátomos se eligen entre
el grupo formado por O, S y N; aralquilo
C_{7}-C_{15} y con preferencia aralquilo
C_{7}-C_{11}; heteroaralquilo
C_{6}-C_{12} y con preferencia heteroaralquilo
C_{6}-C_{10}, cuyos heteroátomos se eligen
entre el grupo formado por O,
S y N.
S y N.
Cuando R_{07} y R_{08}, R_{07} y R_{09}
o R_{07} y R0_{11}, en cada caso junto con el grupo al que
están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo
heterohidrocarburo, entonces el anillo contiene por lo menos de 4 a
8 eslabones. El anillo de heterohidrocarburo puede tener por ejemplo
de 1 a 3 heteroátomos y con preferencia uno o dos heteroátomos.
R_{011} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, (cicloalquil
C_{4}-C_{8})-alquilo
C_{1}-C_{4}, heterocicloalquilo
C_{4}-C_{10}, (heterocicloalquil
C_{4}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{9}, aralquilo
C_{7}-C_{12} o heteroaralquilo
C_{5}-C_{13}.
Algunos ejemplos de compuestos orgánicos
insaturados son la acetofenona, la
4-metoxi-acetofenona, la
4-trifluormetil-acetofenona, la
4-nitroacetofenona, la
2-cloroacetofenona, las correspondientes
acetofenonabenciliminas eventualmente sustituidas sobre N, la
benzociclohexanona o la benzociclopentanona sin sustituir o
sustituidas y las correspondientes iminas, las iminas del grupo de
la tetrahidroquinolina sin sustituir o sustituida,
tetrahidropiridina y dihidropirrol, y los ácidos carboxílicos
insaturados, sus ésteres, sus amidas y sus sales así como por
ejemplo los ácidos acrílicos o los ácidos crotónicos eventualmente
sustituidos en posición \beta. Los ácidos carboxílicos preferidos
son los de la fórmula
R_{012}-CH=C(R_{013})-C(O)OH
así como sus sales, ésteres y
amidas, en la que R_{012} es cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sin sustituir o sustituido de 1 a 4
veces por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-alcoxi
C_{1}-C_{4}, o arilo
C_{6}-C_{10} y con preferencia fenilo sin
sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-alcoxi
C_{1}-C_{4}, y R_{013} es alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado (por ejemplo
isopropilo), ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o amino protegido
sin sustituir o sustituidos del modo indicado antes (por ejemplo
acetilamino).
El procedimiento de la invención puede llevarse
a cabo a temperaturas bajas o elevadas, por ejemplo a una
temperatura entre -20 y 150ºC, con preferencia entre -10 y 100ºC y
con preferencia especial entre 10 y 80ºC. Los rendimientos ópticos
son en general mejores a temperaturas más bajas que a temperaturas
más elevadas.
El procedimiento puede llevarse a cabo a presión
normal o con sobrepresión. La presión puede situarse por ejemplo
entre 10^{5} y 2x10^{7} Pa (pascal). Las hidrogenaciones pueden
realizarse a presión normal o con sobrepresión. Se observa que a
presión normal se obtienen a menudo mejores selectividades.
Los catalizadores se utilizan con preferencia en
cantidades comprendidas entre el 0,0001 y el 10% molar, con
preferencia especial entre el 0,001 y el 10% molar y con preferencia
muy especial entre el 0,01 y el 5% molar, porcentajes referidos al
peso del compuesto a hidrogenar.
La obtención de los ligandos y catalizadores así
como la adición pueden realizarse sin o en presencia de un
disolvente inerte, pudiendo emplearse un disolvente o una mezcla de
disolventes. Los disolventes idóneos son por ejemplo los
hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos (pentano,
hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno,
tolueno, xileno), los hidrocarburos alifáticos halogenados (cloruro
de metileno, cloroformo, di- y tetracloroetano), los nitrilos
(acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), los éteres (éter de
dietilo, éter de dibutilo, éter de metilo y
t-butilo, dimetiléter del etilenglicol, dietiléter
del etilenglicol, dimetiléter del dietilenglicol, tetrahidrofurano,
dioxano, monometil- o monoetiléter del dietilenglicol), las cetonas
(acetona, metilisobutilcetona), los ésteres de ácidos carboxílicos y
las lactonas (acetato de etilo o de metilo, valerolactona), las
lactamas N-sustituidas
(N-metilpirrolidona), las amidas de ácidos
carboxílicos (dimetilamidas, dimetilformamida), las ureas acíclicas
(dimetilimidazolina) y los sulfóxidos y sulfonas (sulfóxido de
dimetilo, dimetilsulfona, sulfóxido de tetrametilo,
tetrametilensulfona) y los alcoholes (metanol, etanol, propanol,
butanol, monometiléter del etilenglicol, monoetiléter del
etilenglicol, monometiléter del dietilenglicol) y el agua. Los
disolventes pueden utilizarse solos o en forma de mezcla de por lo
menos dos disolventes.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia
de co-catalizadores, por ejemplo halogenuros de
amonio cuaternario (yoduro de tetrabutilamonio) y/o en presencia de
ácidos protónicos, por ejemplo ácidos inorgánicos (véase por
ejemplo US-A-5,371,256,
US-A-5,446,844 y
US-A-5,583,241 y
EP-A-0 691 949). Los
co-catalizadores son especialmente indicados para
las hidrogenaciones.
Los complejos metálicos empleados como
catalizadores pueden añadirse en forma de compuestos aislados,
obtenidos por separado, o bien formarse incluso "in
situ" antes de la reacción y después mezclarse con el
sustrato a hidrogenar. Puede ser ventajoso durante la reacción en
la que se emplean complejos metálicos aislados añadir además
ligandos o bien utilizar un exceso de ligandos en caso de la
obtención "in situ". El exceso puede situarse por
ejemplo entre 1 y 10 moles y con preferencia entre 1 y 5 moles,
referidos al compuesto empleado metálico empleado para la
obtención.
El procedimiento de la invención se lleva a cabo
en general de manera que se introduce en primer lugar el
catalizador y después el sustrato, eventualmente los auxiliares de
reacción y se añade el compuesto a adicionar, después de lo cual se
inicia la reacción. Los compuestos a adicionar en fase gaseosa, por
ejemplo el hidrógeno o el amoníaco, se emplean con preferencia
comprimidos. El procedimiento puede realizarse también en forma
continua en diversos tipos de reactores o bien por lotes o
partidas.
Los compuestos orgánicos quirales que pueden
obtenerse según la invención son sustancias activas o productos
intermedios para la obtención de dichas sustancias, en especial en
el ámbito de la fabricación de productos farmacéuticos y
agroquímicos.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Todas las reacciones se realizan en disolventes
secos y en atmósfera de gas inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm20
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz redondo de 500 ml con tubo de
entrada de argón se disuelve el PCl_{3} (7,38 g, 53,75 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (THF, 150 ml) en atmósfera de argón y se
enfría la solución a 0ºC en un baño de hielo. Se añade por goteo la
trietilamina (11,97 g, 118,25 mmoles, 2,20 equivalentes) y a
continuación se añade lentamente por goteo la
(S)-metoximetilpirrolidina (12,69 g, 110,19 mmoles,
2,05 equivalentes). Durante la adición se observa la formación de
un precipitado blanco. Se retira el baño de hielo y se agita la
suspensión resultante a temperatura ambiente (t.amb.) durante una
noche (14 h). Se filtra el precipitado blanco formado en atmósfera
de argón a través de una frita inversa y se lava con THF seco (2
veces con 25 ml). Se registra un espectro
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}) del líquido filtrado
amarillento resultante. Se hace reaccionar la solución así obtenida
sin más purificación. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6},
121 MHz) = 154,3 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm21
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede del modo descrito en el ejemplo A1,
pero empleando la (R)-metoximetilpirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm22
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz redondo de 1 l con tubo de entrada
de argón se disuelve el ferroceno (10,00 g, 53,75 mmoles) y
tert-butilato potásico (754 mg, 6,72 mmoles, 0,125
equivalentes) en THF seco (100 ml) en atmósfera de argón. Se enfría
la solución a -78ºC y en 45 minutos se le añade por goteo el
t-butil-litio (1,5 M en hexano;
71,67 ml, 107,50 mmoles, 2,00 equivalentes). Se agita la solución a
-78ºC durante 1,5 h y se le añade el n-heptano (75
ml). Después de la sedimentación del precipitado formado se separa
la solución sobrenadante a -78ºC en atmósfera de argón con una
aguja de inversión de presión. Se lava el precipitado con
n-heptano (60 ml) a -78ºC y se elimina de nuevo la
solución de lavado con una aguja de inversión de presión. Se repite
esta operación tres veces. Se disuelve el precipitado formado en
THF seco (50 ml) y en 1,5 h se añade a -78ºC por goteo una solución
del compuesto A1 (53,75 mmoles, 1,00 equivalentes) en THF (200 ml).
Se agita la solución durante una noche (14 h) dejando que se
caliente a t.amb. A continuación se añade por goteo el complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (5,10 ml, 53,75 mmoles,
1,00 equivalente) y se agita a t.amb. durante una noche. Se
hidroliza la mezcla reaccionante con una solución saturada de
NH_{4}Cl (50 ml) y se extrae con éter de metilo y
tert-butilo (TBME) (3 x 100 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se destila el
disolvente en el evaporador rotatorio. Se purifica el producto en
bruto (24,18 g) por cromatografía de columna (200 g de gel de
sílice, n-heptano/TBME 5:1). Se obtiene el compuesto
epigrafiado (17,23 g, 70% del rendimiento teórico) en forma de
sólido de color anaranjado. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 80,8 (m, ancha).
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\hskip0,5cm23
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Se procede del modo indicado en el ejemplo B1,
pero se emplea el compuesto A2 en lugar del A1.
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\hskip0,5cm24
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A una solución de 4,53 g (17,1 mmoles) de
bromoferroceno en 15 ml de THF se le añaden lentamente por goteo a
-78ºC 17,9 mmoles de una solución 1,6 molar de
n-butil-Li en hexano y se agita la
mezcla a esta temperatura durante 10 minutos. Se deja subir la
temperatura a 0-5ºC (enfriando con hielo), se añade
por goteo una solución de 18,8 mmoles del compuesto del ejemplo A2
en 78 ml THF y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. A
continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el
producto en bruto a través de una columna corta (gel de sílice 60
de Fluka, eluyente: TBME). Después de la destilación de las
fracciones coloreadas en el evaporador rotatorio se obtiene un
aceite anaranjado, casi sólido. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 70,7 (s).
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\hskip0,5cm26
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En un matraz redondo de 50 ml con tubo de
entrada de argón se disuelve el compuesto del ejemplo B2 (1,00 g,
2,18 mmoles) en éter de metilo y tert-butilo seco
(TBME) (5,00 ml) y n-hexano (5,00 ml) y se enfría la
solución resultante a -30ºC. Con ello precipita el producto de
partida (educto) en forma de sólido amarillo. Se añade por goteo el
s-butil-Li (1,3 M en ciclohexano;
1,76 ml, 2,29 mmoles, 1,05 equivalentes). Con ello, el sólido
amarillo pasa progresivamente a la solución, la solución adquiere un
color rojo-anaranjado y después de unos 30 minutos
precipita un sólido de color anaranjado. Después de agitar a -30ºC
durante 2 horas se añade el
CIP(N-etil_{2})_{2} (551 mg, 2,62
mmoles, 1,2 equivalentes), se retira el baño de enfriamiento y se
agita la suspensión durante 2 h calentándola a temperatura ambiente
(t.amb.). Seguidamente se añade por goteo el
BH_{3}-SMe_{2} (0,25 ml, 2,62 mmoles, 1,2
equivalentes) y se agita la suspensión a t.amb. durante una noche
(14 h). Se hidroliza la mezcla reaccionante con una solución
saturada de NaCl (50 ml), se le añade el TBME (50 ml), se separa la
fase orgánica y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se destila el
disolvente en el evaporador rotatorio y se purifica el producto en
bruto por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice,
n-heptano/TBME 5:1). Se obtiene el compuesto
ferrocenilo (1,10 g, 1,71 mmoles, 78%) en forma de un sólido de
color anaranjado. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121
MHz) = 99,7-99,0 (m, ancha),
79,9-79,5 (m, ancha).
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\hskip0,5cm27
\vskip1.000000\baselineskip
Para la eliminación del grupo borano se recogen
1,00 g (1,87 mmoles) del compuesto obtenido en el apartado a) en 5
ml de dietilamina y se agitan a 50ºC durante una noche. A
continuación se eliminan todos los componentes volátiles con el
vacío generado por una bomba de aceite a 50ºC. Se recoge el residuo
resultante tres veces en dietilamina (2,00 ml cada vez), se agita a
50ºC durante 30 minutos y se eliminan todos los componentes
volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite (30
minutos). Se recoge el residuo dos veces en TBME seco (2 ml) y se
eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío
generado por una bomba de aceite. Se obtiene el producto
desprotegido, que se emplea seguidamente sin purificación para el
paso c). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) =
-151 ppm.
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\hskip0,5cm28
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el producto obtenido en la reacción
del paso b) en 5 ml de TBME y se le añaden por goteo a 0ºC con
agitación 8 mmoles de una solución de HCl (2n en éter de dietilo).
Después se decanta la solución reaccionante para decantar los
compuestos de amonio precipitados y se eliminan los componentes
volátiles en el evaporador rotatorio en atmósfera de argón. Se
utiliza el residuo directamente para el paso d).
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 156,5
(s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 0,43 g (11,20 mmoles) de hidruro de
litio y aluminio en atmósfera de argón en 10 ml de tetrahidrofurano
absoluto (THF) y se enfrían a -78ºC. Se disuelve el producto en
bruto obtenido en el apartado c) en 5 ml de THF absoluto y se añade
por goteo sobre la solución enfriada del hidruro de litio y
aluminio. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura
durante 30 minutos y después a 20ºC durante 30 minutos. A esta
suspensión se le añaden por goteo 3,8 ml de una solución 2N de
NaOH, se filtra la solución sobrenadante para aislar el compuesto
epigrafiado y se concentra. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -151 ppm.
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\hskip0,5cm29
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\hskip0,5cm30
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A una solución de 4,05 g (8,80 mmoles) del
compuesto del ejemplo B2 en 60 ml de una mezcla 1:1 de hexano/TBME
se le añaden por goteo a -40ºC 9,5 mmoles de
sec-butil-litio (solución 1,3 molar
en hexano). Se continúa la agitación de la mezcla reaccionante a
esta temperatura durante 2 horas. A la suspensión anaranjada
resultante se le añaden seguidamente 9,43 mmoles de
clorodifenilfosfina. Se deja que la mezcla reaccionante se caliente
lentamente a temperatura ambiente, con agitación. Después de agitar
durante 2 h se extrae con agua/cloruro de metileno durante una
noche, se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se destila
el disolvente en el evaporador rotatorio con vacío. Se purifica por
cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: hexano/TBME =
6:1), obteniéndose el producto deseado en forma de material
cristalino anaranjado, en un rendimiento del 85%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -25,2 (s),
+79 (s, ancha). RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300
MHz), señales características: 7,80 (m), 7,37 (m),
6,97-7,16 (m), 4,08 (s, 5H, anillo ciclopentadieno),
3,28 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,10 (s, 3H,
O-CH_{3}).
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\hskip0,5cm31
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Para la eliminación del grupo borano se recogen
400 mg (0,62 mmoles) del compuesto obtenido en el apartado a) en 5
ml de dietilamina y se agitan a 50ºC durante una noche. A
continuación se eliminan todos los componentes volátiles con el
vacío generado por una bomba de aceite a 50ºC. Se recoge el residuo
resultante tres veces en dietilamina (2,00 ml cada vez), se agita a
50ºC durante 30 minutos y se eliminan todos los componentes
volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite (30
minutos). Se recoge el residuo dos veces en TBME seco (2 ml) y se
eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío
generado por una bomba de aceite. Se obtiene el producto libre de
BH_{3}, que se emplea sin purificación para el paso c).
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -23,5 (d,
J_{PP} \sim 73 Hz), +69,4 (d, J_{PP} \sim 73 Hz).
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\hskip0,5cm32
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Se disuelve el producto de reacción obtenido en
el paso b) en 5 ml de TMBE y se le añade por goteo a 0ºC y con
agitación 2,6 mmoles de una solución de HCl (2n en éter de dietilo).
A continuación se decanta la solución reaccionante para separar los
compuestos amónicos precipitados y en atmósfera de argón se eliminan
los componentes volátiles en el evaporador rotatorio. Se emplea el
residuo directamente en la reacción del paso d).
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -23,6 (d,
J_{PP} \sim 170 Hz), +161,6 (d, J_{PP} \sim 170 Hz).
En atmósfera de argón se suspenden 2 mmoles del
hidruro de litio y aluminio en 3 ml de THF absoluto y se enfrían a
-78ºC. Se disuelve el producto en bruto obtenido en el paso c) en 3
ml de THF absoluto y se añade por goteo a la suspensión enfriada
del hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla reaccionante a
esta temperatura durante 30 minutos y a 20ºC durante 30 minutos. A
esta suspensión se le añaden por goteo 0,8 ml de una solución 2N de
NaOH, se filtra la solución sobrenadante para aislar el compuesto
epigrafiado y se concentra. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -20 (m), -152 (m).
Se procede del modo descrito en el ejemplo C2,
pero en el paso a) se emplea el compuesto B1 en lugar del B2.
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\hskip0,5cm33
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A una solución de 4 g (8,70 mmoles) del
compuesto del ejemplo B1 en 60 ml de hexano/TBME 1:1 se le añaden
por goteo a -40ºC 9,43 mmoles de
sec-butil-litio (1,3 molar en
hexano). Se continúa la agitación de la mezcla reaccionante a esta
temperatura durante 2 horas. A la suspensión anaranjada resultante
se le añaden seguidamente 9,43 mmoles de cloruro de
bis(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)fosfina.
Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y con agitación. Después de agitar durante 2 horas se
extrae con agua/TMBE y se destila el disolvente con vacío en el
evaporador rotatorio. Por purificación mediante cromatografía de
columna se obtiene el producto deseado en forma de material
cristalino amarillo, en un rendimiento del 74%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -26, 7
(s), +79 (s, ancha). RMN-H^{1} (C_{6}D_{6},
300 MHz), algunas señales características: 7,71 (s, 1H), 7,68 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,17 (s, 5H, anillo
ciclopentadieno), 3,31 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,30
(s, 3H, O-CH_{3}), 3,27 (s, 3H,
O-CH_{3}), 3,11 (s, 3H,
O-CH_{3}), 2,14 (s, 3H, CH_{3}), 2,11 (s, 3H,
CH_{3}).
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\hskip0,5cm35
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A una solución de 2,34 g (3,08 mmoles) del
compuesto a) en 20 ml THF se le añaden lentamente por goteo a 0ºC
18,5 mmoles de HCl (solución en éter de dietilo). A continuación se
retira el baño de enfriamiento y se agita durante 2 horas más. Se
analiza una muestra que arroja en la RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) las señales siguientes: 165 (PCl_{2}),
16 (ancha, aducto de
P(3,5-dimetil-4-metoxifenil)_{2}-borano.
Si se deja menos tiempo para la reacción, entonces se puede
observar también algo de
P(3,5-dimetil-4-metoxifenil)_{2}
libre en la región de -28 ppm.
Se somete a la diclorofosfina obtenida en el
paso b) a las reacciones siguientes sin purificación. Después de
enfriar a 0ºC se añaden lentamente en porciones 30 mmoles del
hidruro de litio y aluminio. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas se enfría de nuevo a 0ºC y se añaden
lentamente por goteo 10 ml de agua. A la suspensión gris resultante
se le añade el sulfato sódico. Se separa una fase orgánica. Se
separa esta y se lava la mezcla varias veces con heptano. Se reúnen
las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se destila el
disolvente con vacío, se disuelve el producto en bruto en TBME y
para eliminar el borano se agita a 50ºC en presencia de
dietanolamina durante varias horas. Después se lava el TBME con
agua, HCl 1n y varias veces con agua, se seca con sulfato sódico y
finalmente se destila con vacío. Se obtiene el producto deseado en
buen rendimiento en forma de aceite rojo y se emplea a continuación
sin purificar. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121
MHz) = -152 (d, PH_{2}), -22 (d,
P(3,5-dimetil-4-metoxifenil)_{2}).
RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,04 (s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,33 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,27 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,15 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,88 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,14 (s, 3H, CH_{3}), 2,08 (s, 3H, CH_{3}).
RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,04 (s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,33 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,27 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,15 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,88 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,14 (s, 3H, CH_{3}), 2,08 (s, 3H, CH_{3}).
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\hskip0,5cm36
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A una solución de 4 g (8,70 mmoles) del
compuesto obtenido en el ejemplo B1 en 60 ml de hexano/TBME 1:1 se
le añaden por goteo a -40ºC 9,43 mmoles de
sec-butil-litio (solución 1,3 molar
en hexano). Se continúa la agitación de la mezcla reaccionante a
esta temperatura durante 2 horas. A continuación, a la suspensión
anaranjada resultante se le añaden 9,43 mmoles de cloruro de
difuril-fosfina. Se deja calentar la mezcla
reaccionante lentamente a temperatura ambiente con agitación.
Después de agitar durante 2 horas se extrae con agua/diclorometano,
se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se destila el
disolvente con vacío en el evaporador rotatorio. Se purifica el
producto sólido en bruto por recristalización en metanol. Se obtiene
el producto en forma de material cristalino amarillo, en un
rendimiento del 72%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6},
121 MHz) = -71,6 (s), +76,5 (s, ancha). RMN-H^{1}
(C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,20 (m,
1H), 6,81 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,97 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,27
(s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,28 (s, 3H,
O-CH_{3}), 3,13 (s,
3H,O-CH_{3}).
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\hskip0,5cm38
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A una solución de 2,0 g (3,22 mmoles) del
compuesto a) en 20 ml THF se le añade por goteo a 0ºC durante 30
minutos 18,5 mmoles de HCl (solución en éter de dietilo). Se retira
el baño de enfriamiento y se agita durante 2 horas más. En la
solución roja se forma un precipitado claro y un aceite rojo.
Después de separar el precipitado por filtración se somete la
mezcla reaccionante a un análisis RMN. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 162,7 (d), -72,5 (d).
Se somete a la diclorofosfina obtenida en el
paso b) a las reacciones posteriores sin purificación. Después de
enfriar a 0ºC se le añaden lentamente, en porciones, 32 mmoles del
hidruro de litio y aluminio. Después de agitar durante 3 horas a
temperatura ambiente se enfría de nuevo a 0ºC y se añaden
lentamente, por goteo, 10 ml de agua. A la suspensión gris
resultante se le añade sulfato sódico. Precipita la fase orgánica.
Se separa esta y se lava la mezcla varias veces con heptano. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con un poco de ácido
metanosulfónico acuoso 0,5 molar y después con agua, se secan con
sulfato sódico y se elimina el disolvente por destilación con
vacío. Se obtiene el producto deseado en buen rendimiento, en forma
de aceite anaranjado y se emplea seguidamente sin purificar.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -67,5 (d,
P(furilo)_{2}, -152,0 (d, PH_{2}).
RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas
señales características: 7,27 (m), 6,73 (m), 6,51 (m), 6,07 (m),
5,97 (m), 3,94 (s, 5H, anillo ciclopentadieno).
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En un matraz redondo de 50 ml con tubo para la
entrada de argón se disuelve el compuesto B2 (1,00 g, 2,18 mmoles)
en TBME seco (5,00 ml) y n-hexano (5,00 ml) y se
enfría la solución resultante a -30ºC. Precipita el producto de
partida en forma de sólido amarillo. Se añade por goteo el
s-butil-Li (solución 1,3 M en
ciclohexano; 1,76 ml, 2,29 mmoles, 1,05 equivalentes). Con ello, el
sólido amarillo se incorpora progresivamente a la solución, la
solución adquiere un color rojo-anaranjado y al cabo
de 30 minutos precipita un sólido de color anaranjado.
Después de agitar durante 2 horas a -30ºC se
añade por goteo el BrF_{2}C-CF_{2}Br (680 mg,
2,62 mmoles, 1,2 equivalentes), se retira el baño de enfriamiento y
se mantiene la suspensión en agitación a t.amb. con calentamiento
durante 2 h. Después se concentra la mezcla reaccionante con alto
vacío en el evaporador rotatorio, hasta sequedad, y se emplea para
el siguiente paso b) sin purificar. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 76,5 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm41
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Para la eliminación del grupo borano se recoge
el residuo obtenido en el apartado a) en 5 ml de dietilamina y se
agitan a 50ºC durante una noche. A continuación se eliminan todos
los componentes volátiles con el vacío generado por una bomba de
aceite a 50ºC. Se recoge el residuo resultante tres veces en
dietilamina (2,00 ml cada vez), se agita a 50ºC durante 30 minutos
y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío
generado por una bomba de aceite (30 minutos). Se recoge el residuo
dos veces en TBME seco (2 ml) y se eliminan todos los componentes
volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite. Se
obtiene el producto desprotegido, que se emplea sin purificación
para el paso c).
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\hskip0,5cm42
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Se disuelve el producto de reacción obtenido en
el paso b) en 5 ml de TBME y se le añaden por goteo a 0ºC con
agitación 2,6 mmoles de una solución de HCl (2n en éter de dietilo).
Luego se decanta la solución reaccionante para separar los
compuestos amónicos precipitados y se eliminan los componentes
volátiles en atmósfera de argón en el evaporador rotatorio. Se
emplea directamente el residuo para el paso d).
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 160,6
(s).
Se suspenden 2 mmoles de hidruro de litio y
aluminio en atmósfera de argón en 8 ml de THF absoluto y se enfrían
a -78ºC. Se disuelve el producto en bruto obtenido en el paso c) en
8 ml de THF absoluto y a la suspensión enfriada se le añade por
goteo el hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla
reaccionante a esta temperatura durante 30 minutos y después a 20ºC
durante 30 minutos. A esta suspensión se le añaden por goteo 1,7 ml
de una solución 2N de NaOH, se filtra la solución sobrenadante para
aislar el compuesto anaranjado y se concentra. Se emplea el
producto en bruto directamente para el ejemplo D1.
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\hskip0,5cm43
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Se disuelven 0,30 g (1 mmol) del producto en
bruto obtenido en el ejemplo C5d en 5 ml de THF absoluto, se
desgasifican y se les añade 1 ml (1 mmol) de una solución 1N de
diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución
roja resultante sobre 0,22 g (1,20 mmoles) del sulfato del
(3S,6S)-octano-3,6-diol.
A temperatura ambiente se añaden otros 1,2 ml de la solución 1 N de
diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos. Se
añaden 8 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se
secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de producto anaranjado,
sólido.
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\hskip0,5cm44
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Se disuelven 0,55 g (2,20 mmoles) del compuesto
epigrafiado C1 en 10 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les
añaden 2,2 ml (2,20 mmoles) de una solución 1 N de diisopropilamida
de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja sobre 0,96 g
(5,30 mmoles) del sulfato de
(3R,6R)-octano-3,6-diol.
Se añaden a temperatura ambiente otros 7 ml de una solución 1 N de
diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos más.
Se añaden 20 ml de agua y se extrae con éter de dietilo. Se secan
las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se obtienen
0,848 g (82%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
= 0,8-2,65 ppm (m, 32H); 4,20-4,25
(m, 6H); 4,37 (s, 1H); 4,40 (s, 1H) y RMN-P^{31} =
-11,0 (d), -3,3 (d).
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\hskip0,5cm45
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Se disuelven 0,4 g (1 mmol) del compuesto
epigrafiado en el ejemplo C2 en 5 ml de THF absoluto, se
desgasifican y se les añade 1 ml (1 mmol) de una solución 1N de
diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución
roja sobre 0,22 g (1,20 mmoles) del sulfato de
(3S,6S)-octano-3,6-diol.
A temperatura ambiente se añaden otros 1,2 ml de la solución 1 N de
la diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos.
Se añaden 8 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se
secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado.
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\hskip0,5cm46
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Se disuelven 0,7 g (3,80 mmoles) del compuesto
epigrafiado en el ejemplo C1 en 10 ml de THF absoluto, se
desgasifican y se les añade 1,05 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por
goteo la solución roja sobre 1,21 g (6,72 mmoles) del sulfato de
(2R,5R)-hexano-2,5-diol.
A temperatura ambiente se añaden otros 3,4 equivalentes molares de
la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita
durante 60 minutos. Se añaden 20 ml de agua y después se extrae con
éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y
se concentran. Se obtienen 0,60 g (52%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} = 0,8-0,9 (dd, 3H),
1,1-1,2 (m, 2H), 1,2-1,3 (dd, 3H),
1,4-1,5 (dd, 3H), 1,5-1,6 (dd, 3H),
1,8-2,2 (m, 5H), 2,3-2,4 (m, 1H),
2,6-2,7 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H),
4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 6H), 4,3 (m, 1H) y RMN-P^{31}
= -8,3 (d), 5,9(d).
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\hskip0,5cm47
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Se disuelven 6,72 g (26,88 mmoles) del compuesto
epigrafiado en el ejemplo C1 en 100 ml de THF absoluto, se
desgasifican y se les añade 1,05 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por
goteo la solución roja sobre 10,17 g (56,45 mmoles) del ditosilato
de
(2R,5R)-hexano-2,5-diol.
A temperatura ambiente se añaden otros 3,4 equivalentes molares de
la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita
durante 60 minutos. Se añaden 20 ml de agua y después se extrae con
éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico,
se concentran y se purifican por cromatografía de columna
(pentano:éter de dietilo = 4:1). Se obtienen 4,47 g (40%) del
compuesto epigrafiado. Los espectros RMN son similares a los del
compuesto del ejemplo E3.
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\hskip0,5cm48
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Se disuelven 0,6 g (2,40 mmoles) del compuesto
epigrafiado en el ejemplo C1 en 10 ml de THF absoluto, se
desgasifican y se les añade 1,05 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por
goteo la solución roja sobre 1,36 g (5,76 mmoles) del sulfato de
(3S,6S)-2,7-dimetil-octano-2,5-diol.
A temperatura ambiente se añaden otros 3,4 equivalentes molares de
la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita
durante 60 minutos. Se añaden 20 ml de agua y después se extrae con
éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico,
se concentran y se purifican por cromatografía de columna
(pentano:éter de dietilo = 4:1). Se obtienen 0,85 g (67%) del
compuesto epigrafiado. RMN-P^{31} = -21, 8 (d),
-0,1 (d).
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\hskip0,5cm49
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A una solución de 410 mg (1,02 mmoles) del
compuesto epigrafiado en C2' en 12 ml de THF se le añaden 1,05
equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de
litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 221 mg (1,22
mmoles) del sulfato de
(2R,5R)-hexano-2,5-diol.
Se añaden por goteo a t.amb. otros 1,2 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la
agitación durante una hora. Se elimina el disolvente por
destilación y se purifica el producto en bruto por cromatografía de
columna (gel de sílice 60, eluyente: acetato de etilo). Se aísla el
producto en un rendimiento del 45%. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -6,0 (d, J_{PP} \sim 90 Hz), -24,2
(d, J_{PP} \sim 90 Hz).
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\hskip0,5cm50
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A una solución de 436 mg (1,09 mmoles) del
compuesto epigrafiado en C2' en 12 ml de THF se le añaden 1,05
equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de
litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 235 mg (1,3
mmoles) del sulfato de
(2S,5S)-hexano-2,5-diol.
Se añaden por goteo a t.amb. otros 1,2 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la
agitación durante 1 hora. Se elimina el disolvente por destilación
y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel
de sílice 60, eluyente: acetato de etilo). Se aísla el producto en
un rendimiento del 40%. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -3,2 (d, J_{PP} \sim 50 Hz), -23,1
(d, J_{PP} \sim 50 Hz).
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\hskip0,5cm51
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A una solución de 450 mg (1,12 mmoles) del
compuesto epigrafiado en C2' en 10 ml de THF se le añaden 1,05
equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de
litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 295 mg (1,34
mmoles) del sulfato de
(3S,6S)-2,7-dimetil-octano-2,5-diol.
Se añaden por goteo a t.amb. otros 1,2 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la
agitación durante 1 hora. Se elimina el disolvente por destilación
y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna
(gel de sílice 60, eluyente: acetato de etilo). Se aísla el producto
en un rendimiento del 50%. RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -13,0 (d, J_{PP} \sim 80 Hz), -24,7
(d, J_{PP} \sim 80 Hz).
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\hskip0,5cm52
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A una solución de 1,13 g (3,08 mmoles) del
compuesto obtenido en C3 en 20 ml de THF se le añaden 1,05
equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de
litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 3,7 mmoles de
sulfato de
(2R,5R)-hexano-2,5-diol.
Se añaden por goteo a temperatura ambiente (t.amb.) otros 1,2
equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio
en THF y se continúa la agitación durante 1 hora. Se elimina el
disolvente por destilación y se extrae el producto en bruto en
acetato de etilo/solución acuosa de NaBF_{4} del 10%. Se secan
las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío.
Se obtiene un producto anaranjado en un rendimiento del 80%. En caso
necesario se puede purificar por cromatografía de columna (gel de
sílice 60, eluyente: heptano/TBME 3:1). RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -6,6 (d, J_{PP} \sim 85 Hz), -25,5
(d, J_{PP} \sim 85 Hz).
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\hskip0,5cm53
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A una solución de 400 mg (1,05 mmoles) del
compuesto obtenido en C4 en 10 ml de THF se le añaden 1,05
equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de
litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 1,26 mmoles
de sulfato de
(2R,5R)-hexano-2,5-diol.
Se añaden por goteo a t. amb. otros 1,2 equivalentes molares de una
solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la
agitación durante una hora. Se elimina el disolvente por
destilación y se extrae el producto en bruto en acetato de
etilo/solución acuosa de NaBF_{4} del 10%. Se secan las fases
orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se obtiene
un producto anaranjado en un rendimiento del 76%. En caso necesario
se puede purificar por cromatografía de columna (gel de sílice 60,
eluyente: heptano/TBME 3:1). RMN-P^{31}
(C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -6,8 (d, J_{PP} \sim 100 Hz), -71,1
(d, J_{PP} \sim 100 Hz).
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Se disuelven 192 mg (0,46 mmoles) del compuesto
1 en 2 ml de diclormetano y se tratan a 0ºC con 135 \mul (0,92
mmoles) de HPF_{6} (al 65% en agua). Se concentra la mezcla. Se
tratan con 5 ml de éter de dietilo, obteniéndose un sólido amarillo
(327 mg, 86%). RMN-P^{31} (ppm): -143 (septeto,
PF_{6}), -8 (ancha s, P^{+}).
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Se calienta a 65ºC con agitación 1 equivalente
de una suspensión [Rh(COD)_{2}]BF_{4} en
una cantidad 5 veces mayor (p/p) de THF. A continuación se añade
por goteo en un período de 20 minutos una solución de 1 equivalente
de la difosfina del ejemplo E1 en una cantidad 5 veces mayor (p/p)
de THF. Después se añaden por goteo a la solución reaccionante 4 ml
de TBME. Enfriando lentamente durante una noche se forman cristales
que se aíslan por filtración y lavado posterior con THF. Se
concentran por completo las aguas madres a presión reducida, se
recoge el residuo en TBME y se tritura con una varilla de vidrio en
un baño de ultrasonidos. De este modo se forman finos cristales
amarillos. Se enfría la suspensión a 0ºC, se deja en reposo durante
3 horas y se filtra. Se lavan estos cristales con TBME, se recogen y
se secan con alto vacío. Las dos fracciones de cristales presentan
espectros RMN idénticos. RMN-P^{31} (CDCl_{3},
121 MHz) = 58,6 (d), 46,1 (d).
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\hskip0,5cm55
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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E4 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 90%.
RMN-P^{31} = 48,7 (dd), 60,0 (d).
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\hskip0,5cm56
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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E1 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 87%.
RMN-P^{31} = 46,5 (dd), 58,4 (dd).
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\hskip0,5cm57
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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E5 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 67%.
RMN-P^{31} = 46,5 (dd), 58,3 (d).
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\hskip0,5cm58
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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E6 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 70%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 53,5 (m),
40,0 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm59
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E7 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 85%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 59,8 (m),
37,1 (m).
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip0,5cm60
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E8 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 55%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 42,0 (m),
39,4 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip0,5cm61
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E9 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 35%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 52,2 (m),
37,0 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip0,5cm62
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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo
F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E10 con
[Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 62%.
RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 53,4 (m),
1,0 (m).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos de aplicación no se han
optimizado ni el grado de conversión ni los rendimientos ópticos
(exceso enantiomérico ee).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 25 ml equipado con agitador
magnético y tubo de entrada de gas y conexión al vacío se depositan
3,85 mg (0,005 mmoles) del complejo de rodio del ejemplo F1. Se
cierra el matraz con un septo y se genera una atmósfera de argón
mediante la repetida conexión al vacío y rellenado con argón. Con la
aguja de una jeringuilla se añade a través del septo una solución
desgasificada de 158 mg (1 mmol) de itaconato de dimetilo en 4 ml
de metanol y se agita durante 10 minutos. Se para el agitador, se
conecta el matraz al vacío y se rellena con hidrógeno (presión
normal), manteniendo abierta la alimentación de hidrógeno. Se pone
en marcha el agitador y se inicia la hidrogenación. Al cabo de una
hora se para el agitador y se analiza la solución reaccionante en
el cromatógrafo a través de una columna quiral
(Chirasil-L-val). La conversión es
total, el rendimiento óptico ee del producto hidrogenado
(metilsuccinato de dimetilo) es superior al 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo G1 se
realiza la hidrogenación con el complejo de rodio obtenido en el
ejemplo F5. La conversión es total, el rendimiento óptico ee del
producto hidrogenado (metilsuccinato de dimetilo) es superior al
98%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz 25 ml equipado con agitador
magnético y tubo de entrada de gas y conexión al vacío se depositan
0,0055 mmoles del ligando del ejemplo E9. Se cierra el matraz con un
septo y se genera una atmósfera de argón mediante la repetida
conexión al vacío y rellenado con argón. Con la aguja de una
jeringuilla se añade a través del septo una solución desgasificada
de 0,005 mmoles de [Rh(COD)_{2}]BF_{4} en 1
ml de metanol, se agita durante 5 minutos y después se añaden una
solución de 158 mg (1 mmol) de itaconato de dimetilo en 4 ml de
metanol y se agita durante 10 minutos. Se para el agitador, se
conecta el matraz al vacío y se rellena con hidrógeno (presión
normal), manteniendo abierta la alimentación de hidrógeno. Se pone
en marcha el agitador y se inicia la hidrogenación. Al cabo de una
hora se para el agitador y se analiza la solución reaccionante en
el cromatógrafo a través de una columna quiral
(Chirasil-L-val). La conversión es
total, el rendimiento óptico ee del producto hidrogenado
(metilsuccinato de dimetilo) es superior al 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm64
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz 25 ml equipado con agitador
magnético y tubo de entrada de gas y conexión al vacío se depositan
0,011 mmoles del ligando del ejemplo E4. Se cierra el matraz con un
septo y se genera una atmósfera de argón mediante la repetida
conexión al vacío y rellenado con argón. Con la aguja de una
jeringuilla se añade a través del septo una solución desgasificada
de 0,01 mmoles de
[Rh(norbornadieno)_{2}]BF_{4} en 1 ml de
metanol, se agita durante 5 minutos y después se añaden una
solución de 1 mmol del éster metílico de la
N-acetil-ciclohexilidenoglicina en
4 ml de metanol y se agita durante 10 minutos. Se para el agitador,
se conecta el matraz al vacío y se rellena con hidrógeno (presión
normal), manteniendo abierta la alimentación de hidrógeno. Se pone
en marcha el agitador, se inicia la hidrogenación y se agita
durante una noche. Después se para el agitador y se analiza la
solución reaccionante en el cromatógrafo a través de una columna
quiral (Chirasil-L-val). La
conversión se sitúa en un 80% y el rendimiento óptico ee en éster
metílico de la
N-acetil-ciclohexilglicina es del
91%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm65
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación se realiza de modo similar al
descrito en el ejemplo G4 con el acetamidocinamato de metilo y el
ligando E5. Según la cromatografía de gases
(Chirasil-L-val), la conversión es
completa y el rendimiento óptico ee es del 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm66
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación se realiza de modo similar al
descrito en el ejemplo G4 con el ácido acetamidocinámico. Por
reacción con el diazometano se convierte el producto en
correspondiente éster metílico y se analiza por cromatografía de
gases (Chirasil-L-val). La
conversión es completa y el rendimiento óptico ee es del 97%.
Claims (14)
1. Compuestos de la fórmula I en forma de
racematos, mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros
fundamentalmente puros
en la
que
R_{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y por lo menos una fosfina
secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido,
o sus sales de fosfonio con uno o dos aniones monovalentes o con un
anión divalente.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que la fosfina secundaria cíclica se ajusta a las fórmulas II, IIa,
IIb o IIc:
que están sin sustituir o
sustituidas una o varias veces por -OH, alquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})-alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, (alquilo
C_{1}-C_{4})- o (alcoxi
C_{1}-C_{4})-fenilo, bencilo,
(alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi
C_{1}-C_{4})-bencilo, benciloxi,
(alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi
C_{1}-C_{4})-benciloxi o
(alquilideno
C_{1}-C_{4})-dioxilo.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que los sustituyentes están unidos a una o a las posiciones
\alpha con respecto al átomo de P.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que los compuestos de la fórmula I se ajustan a las fórmulas III o
IV
en las
que
R_{2} y R_{3} con independencia entre sí
significan un resto hidrocarburo de 1 a 20 átomos de C, que está
sin sustituir o sustituido por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
(C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquil
C_{1}-C_{12})_{3}Si o
-CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6},
Y significa -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH(OH)-,
-CH(O-alquilo
C_{1}-C_{4})CH(O-alquilo
C_{1}-C_{4})- o un resto de la fórmula
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} con
independencia entre sí significan H, alquilo
C_{1}-C_{4} o bencilo y por lo menos uno de los
restos R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} significa alquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo o
-CH_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o bien
-CH_{2}-O-arilo
C_{6}-C_{10},
R_{10} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y
R_{11} significa alquilo
C_{1}-C_{4}.
5. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros
o de diastereoisómeros fundamentalmente puros
en la
que
R_{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y por lo menos una fosfina
secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido,
que consta de los pasos siguientes:
a) reacción de un compuesto de la fórmula V
en la
que
X_{1} y X_{2} con independencia entre sí
significan O o N y están unidos en los enlaces libres de los restos
de hidrocarburos o de heterohidrocarburos unidos mediante C a los
átomos de O y N,
con cantidades por lo menos equivalentes de
alquil-litio, de un compuesto de Grignard de
magnesio o una amida alifática secundaria de Li o una amida
secundaria de X_{3}Mg, para obtener un compuesto de la fórmula
VI,
en la
que
M significa -Li o -MgX_{3} steht y X_{3}
significa Cl, Br o I,
b) reacción del compuesto de la fórmula VI por
lo menos con cantidades equivalentes de un halogenuro de di-(amina
secundaria)fosfina, un halogenuro de dialcoxifosfina, un
halogenuro de di(amina
secundaria)-P(O)-, un halogenuro de
dialcoxi-P(O)-, o PCl_{3} o PBr_{3} para
obtener un compuesto de la fórmula VII
en la
que
R_{12} significa -PCl_{2}, -PBr_{2},
di(amina secundaria)P-, dialcoxi-P-,
di(amina secundaria)-P(O)-,
dialcoxi-P(O)- y
b1) a partir de un compuesto de la fórmula VII,
si estuviera presente, se elimina un grupo borano, después se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} así
como el di(amina secundaria) o dialcoxi con HCl o HBr
formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se
hidrogenan los grupos -(O)PCl_{2}, los grupos
-(O)PBr_{2}, los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula VIII, o bien
b2) a partir de un compuesto de la fórmula VII
se eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} así como
el di(amina secundaria) o dialcoxi con HCl o HBr formándose
un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los
grupos -(O)PCl_{2}, los grupos -(O)PBr_{2}, los
grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} y a continuación se elimina el grupo
borano para formar un compuesto de la fórmula VIII,
o
c) reacción de un compuesto de la fórmula VI con
un halogenuro de fosfina secundaria para obtener un compuesto de la
fórmula IX
c1) a partir de un compuesto de la
fórmula IX, si estuviera presente, se elimina el grupo borano,
después se eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se
hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula X,
o
c2) a partir de un compuesto de la fórmula IX se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente
se hidrogenan los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} y a continuación se
elimina el grupo borano para obtener un compuesto de la fórmula
X
o
d) reacción de un compuesto de la fórmula VI con
un reactivo halogenante para obtener un compuesto de la fórmula
XI
en la que X_{4} significa Cl, Br
o
I,
d1) a partir de un compuesto de la fórmula XI,
si estuviera presente, se elimina el grupo borano, después se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se
hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} para
obtener un compuesto de la fórmula XII, o
d2) a partir de un compuesto de la fórmula XI se
eliminan los restos
(hetero)hidrocarburo-X_{1},
(hetero)hidrocarburo-X_{2} o
X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl
o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, seguidamente se
hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} y a
continuación se elimina el grupo borano, formándose un compuesto de
la fórmula XII
y
d3) se hace reaccionar el compuesto de la
fórmula XII con un fosfuro secundario metalado para obtener un
compuesto de la fórmula X,
e) reacción del compuesto de la fórmula VII por
lo menos con 2 equivalentes y del compuesto de la fórmula X por lo
menos con 1 equivalente de un sulfato cíclico o de un disulfonato de
cadena abierta para obtener los compuestos de la fórmula I, en la
que uno o los dos grupos fosfino secundario constituyen fosfinos
secundarios cíclicos, o
f) reacción de un compuesto de la fórmula XII
por lo menos con 1 equivalente de un sulfato cíclico o de un
disulfonato de cadena abierta para la obtención de compuestos de la
fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el fosfino secundario
constituye un fosfino secundario cíclico, que está eventualmente
protegido con BH_{3}, y después reacción de un compuesto de la
fórmula XIII por lo menos con 1 equivalente de
alquil-litio y a continuación por lo menos con 1
equivalente de halogenuro de fosfina secundaria para obtener un
compuesto de la fórmula
I.
6. Compuestos de las fórmulas VII, IX y XI
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
X_{1} y X_{2} con independencia entre sí
significan O o N y están unidos en los enlaces libres de los restos
de hidrocarburos o de heterohidrocarburos unidos mediante C a los
átomos de O y N,
R_{1}, R_{12} y X_{4} tienen los
significados definidos en la reivindicación 5.
\newpage
7. Compuestos de las fórmulas VIII, X y XII,
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{12}' significa -PCl_{2}, -PBr_{2} o
-PH_{2} y R_{1} y X_{4} tienen los significados definidos en
la reivindicación 5.
8. Compuestos de la fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y X_{4} tienen los significados
definidos en la reivindicación 5, y fosfino secundario significa
fosfino secundario cíclico.
9. Complejos metálicos de metales elegidos entre
el grupo de los metales TM8 con compuestos de la fórmula I como
ligandos.
10. Complejos metálicos según la reivindicación
9, en los que el metal TM-8 es el rutenio, el rodio
o el iridio.
11. Complejos metálicos según la reivindicación
9, caracterizados porque se ajustan a las fórmulas XIV y
XV
A_{1}MeL_{n}
\hskip0.5cm(XIV),
\hskip2cm(A_{1}MeL_{n})^{(z+)}(E^{-})_{z}
\hskip0.5cm(XV)
en las que A_{1} significa un
compuesto de la fórmula
I,
L significa ligandos monodentados iguales o
diferentes, aniónicos o no iónicos, o dos L significan ligandos
bidentados iguales o diferentes, aniónicos o no iónicos;
n es el número 2, 3 ó 4 cuando L es un ligando
monodentado; o bien n es el número 1 ó 2 cuando L es un ligando
bidentado;
z es el número 1, 2 ó 3;
Me es metal elegido entre el grupo formado por
Rh, Ir y Ru; dicho metal presenta los niveles de oxidación 0, 1, 2,
3 ó 4;
E^{-} es el anión de un oxiácido o un ácido
complejo; y
los ligandos aniónicos equilibran la carga de
los niveles de oxidación 1, 2, 3 ó 4 del metal.
12. Complejos metálicos según la reivindicación
9, caracterizados porque se ajustan a las fórmulas XVI y
XVII
\vskip1.000000\baselineskip
[A_{1}Me_{2}YZ]
\hskip0.5cm(XVI),
\hskip2cm[A_{1}Me_{2}Y]^{+}E_{1}^{-}
\hskip0.5cm(XVII),
en las
que
A_{1} significa un compuesto de la fórmula
I;
Me_{2} significa rodio o iridio;
Y significa dos olefinas o un dieno;
Z significa Cl, Br o I; y
E_{1}^{-} significa el anión de un oxiácido
o de un ácido complejo.
13. Utilización de complejos metálicos según la
reivindicación 9 como catalizadores homogéneos para la obtención de
compuestos orgánicos quirales por adición asimétrica de hidrógeno,
de borhidruros o de silanos a un enlace múltiple
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo de compuestos orgánicos
proquirales, o por adición asimétrica de
C-nucleófilos o aminas a compuestos alílicos.
14. Procedimiento para la obtención compuestos
orgánicos quirales por adición asimétrica de hidrógeno, de
borhidruros o de silanos a un enlace múltiple
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo de compuestos orgánicos
proquirales, o por adición asimétrica de
C-nucleófilos o aminas a compuestos alílicos en
presencia de un catalizador, caracterizado porque la adición
se realiza en presencia de cantidades catalíticamente suficientes
por lo menos de un complejo metálico según la reivindicación 9.
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