ES2292126T3 - Derivados de 4-carboxipirazol utiles como agentes antivirales. - Google Patents

Derivados de 4-carboxipirazol utiles como agentes antivirales. Download PDF

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Jacqueline Elizabeth GlaxoSmithKline MORDAUNT
Pritom GlaxoSmithKline SHAH
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Abstract

Al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula, en la que: A representa hidroxi; R1 representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo -C1-6, halo, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, nitro, ciano, -CF3, -OCF3, NRESO2RD, fenilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo C1-6, a su vez, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C5-9, halo, -NRBRC, -C(O)NRBRC, -NREC(O)RD, -SRA, -SO2RD, -ORA, oxo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo; o R1 representa alquilo C1-6 o cicloalquilo C5-9; R2 representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, halo, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H,-CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, nitro, ciano, y heterociclilo; o R2 representa -(CH2)ncicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, =CH(CH2)tH, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, flúor, nitro, ciano, oxo y heterociclilo o donde dos sustituyentes pueden formar de forma conjunta un sustituyente de puente alquileno C1-2; y sales, solvatos y ésteres de los mismos.

Description

Derivados de 4-carboxipirazol útiles como agentes antivirales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-carboxipirazol útiles como agentes antivirales. Específicamente, la presente invención implica nuevos inhibidores de la replicación del Virus de la Hepatitis C (VHC).
Antecedentes de la invención
La infección por VHC es una causa importante de enfermedades hepáticas en seres humanos en todo el mundo. En los Estados Unidos, se estima que 4,5 millones de americanos están infectados crónicamente con el VHC. Aunque sólo 30% de las infecciones agudas son sintomáticas, más de 85% de los individuos infectados desarrollan una infección crónica persistente. Se han estimado unos costes de tratamiento para la infección por VHC de 5,46 billones de dólares en los Estados Unidos en 1997. En todo el mundo, se estima que hay más de 200 millones de personas están infectadas de forma crónica. La infección por VHC es responsable de 40-60% de todas las enfermedades hepáticas crónicas y de 30% de todos los transplantes de hígado. La infección crónica por VHC es responsable de 30% de todas las cirrosis, enfermedades hepáticas terminales y cáncer de hígado en los Estados Unidos. El CDC estima que el número de muertes causadas por VHC aumentará como mínimo hasta 38.000/año para el año 2010.
Debido al alto grado de variabilidad en los antígenos de la superficie del virus, la existencia de múltiples genotipos virales y la especificidad de inmunidad demostrada, es poco probable el desarrollo de una vacuna en el futuro próximo. Se ha usado ampliamente interferón alfa (solo o en combinación con ribavirina) desde su aprobación para el tratamiento de la infección crónica por VHC. Sin embargo, hay efectos secundarios adversos asociados habitualmente con este tratamiento: síntomas parecidos a los de la gripe, leucopenia, trombocitopenia, depresión por interferón, así como anemia inducida por ribavirina (Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S). Esta terapia sigue siendo poco eficaz contra infecciones causadas por VHC de genotipo 1 (que constituye \sim75% de todas las infecciones por VHC en los mercados desarrollados) en comparación con las infecciones causadas por los otros 5 genotipos de VHC principales. Desafortunadamente, solo \sim50-80% de los pacientes responden a este tratamiento (determinado por una reducción en los niveles de ARN de VHC en suero y la normalización de las enzimas hepáticas) y, de los que responden, 50-70% recaen a los 6 meses de interrumpir el tratamiento. Recientemente, con la introducción de interferón pegilado (Peg-IFN), las tasas de respuesta inicial y sostenida han mejorado sustancialmente, y el tratamiento de combinación de Peg-IFN con ribavirina constituye el patrón de oro para la terapia. Sin embargo, los efectos secundarios asociados con la terapia de combinación y la peor respuesta en pacientes con genotipo 1 presentan oportunidades para mejorar el tratamiento de esta enfermedad.
Identificado en primer lugar por clonación molecular en 1989 (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362), en la actualidad generalmente se acepta que el VHC es el agente causante de hepatitis post-transfusión no A no B (NANBH) más común (Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364). Debido a su estructura genómica y a su homología de secuencia, este virus se asignó a un nuevo género de la familia Flaviviridae. Como los otros miembros de Flaviviridae, tales como los flavivirus (por ejemplo, virus de la fiebre amarilla y el virus Dengue de tipos 1-4) y los pestivirus (por ejemplo, virus de la diarrea viral bovina, virus de la enfermedad de la frontera y virus de la fiebre porcina clásica) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller, R.H. y R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061), VHC es un virus con envuelta que contiene una molécula de ARN monocatenario de polaridad positiva. El genoma del VHC tiene aproximadamente 9,6 kilobases (kb) con una región larga no traducida (NTR) no protegida terminalmente 5' de aproximadamente 340 bases que funciona como sitio de entrada ribosómico interno (IRES) (Wang CY et al "An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region" RNA- A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.). A este elemento le sigue una región que codifica una sola fase de lectura abierta (ORF) que codifica un polipéptido de \sim3000 aminoácidos que comprende las proteínas víricas estructurales y no estructurales.
Después de entrar en el citoplasma de la célula, este ARN se traduce directamente en un polipéptido de \sim3000 aminoácidos que comprende las proteínas víricas estructurales y no estructurales. Este polipéptido grande se procesa posteriormente en las proteínas estructurales y no estructurales individuales por una combinación de proteinasas codificadas por el hospedador y por el virus (Rice, C.M. (1996) en B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (eds) Virology ^{2nd} Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.). Después del codón de terminación en el extremo de la ORF larga, hay una NTR 3' que consiste a grandes rasgos en tres regiones: una región de \sim 40 bases que está poco conservada entre los distintos genotipos, un tramo de poli(U)/polipirimidina de longitud variable y un elemento de 98 bases muy conservado, también denominado "Cola X 3'" (Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261). Se predice que la NRT 3' forma una estructura secundaria estable que es esencial para el crecimiento del VHC en chimpancés y se cree que tiene un papel en el inicio y regulación de la replicación del ARN viral.
La proteína NS5B (591 aminoácidos, 65 kDa) del VHC (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 15:12-22), codifica una actividad ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y contiene motivos canónicos presentes en otras ARN polimerasas virales. La proteína NS5B está bastante bien conservada intra-típicamente (identidad de aminoácidos (aa) de \sim95-98% en aislados 1b) e inter-típicamente (identidad de aa de \sim85% entre aislados de genotipo 1a y 1b). La esencialidad de la actividad RdRp de NS5B de VHC para la generación de viriones de progenie infecciosos se ha demostrado formalmente en chimpancés (A. A. Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74(4): 2046-2051). De esta forma, se predice que la inhibición de la actividad RdRp de NS5B (inhibición de la replicación de ARN) será útil para tratar la infección por VHC.
Basándose en lo anterior, existe una necesidad significativa de identificar compuestos sintéticos o biológicos por su capacidad para inhibir el VHC.
El documento WO0102385 describe ciertos derivados de 4-pirazolil quinolina que tienen actividad fungicida en plantas.
El documento WO0066562 describe ciertos derivados de pirazol que tienen actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2.
El documento WO9600218 describe ciertos derivados de pirazol que tienen actividad inhibidora de PDE IV.
Sumario de la invención
La presente invención implica nuevos derivados de 4-carboxipirazol representados más adelante en este documento, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y el uso de los compuestos en el tratamiento de infecciones virales, especialmente infección por VHC.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (I):
1
en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo -C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, -CF_{3}, -OCF_{3}, NR^{E}SO_{2}R^{D}, fenilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo C_{1-6}, a su vez, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{5-9}, halo, -NR^{B}R^{C}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -SR^{A}, -SO_{2}R^{D}, -OR^{A}, oxo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo; o R^{1} representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-9};
R^{2} representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, y heterociclilo; o R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, =CH(CH_{2})_{t}H, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo y heterociclilo o donde dos sustituyentes pueden formar de forma conjunta un sustituyente de puente alquileno C_{1-2};
t representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo o heteroarilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D},
-NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{A} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R^{E} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{F} y R^{G} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; o R^{F} y R^{G} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto adicional de la presente invención se proporciona al menos una entidad química seleccionada entre compuestos los de Fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables, solvatos y ésteres de los mismos para usar en la terapia humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento o profilaxis de una infección vírica, particularmente infección por VHC.
Se apreciará que la referencia en este documento a terapia y/o tratamiento incluye, pero sin limitación, la prevención, el retraso, la profilaxis, la terapia y la curación de la enfermedad. Se apreciará también que las referencias en este documento a tratamiento o profilaxis de la infección por VHC incluyen el tratamiento o profilaxis de una enfermedad asociada con el VHC, tal como fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables, solvatos y ésteres de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección vírica, particularmente infección por VHC.
Se apreciará que las entidades químicas de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas, diastereoisoméricas y ópticamente activas. Todos estos compuestos, enantiómeros y diastereoisómeros están contemplados dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto, la presente invención proporciona al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (Ia):
2
en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno sustituido con Q-R^{5}; o R^{1} representa CH=CHR^{6}, alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo C_{5-9};
R^{2} representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, y heterociclilo; o R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo y heterociclilo, o donde dos sustituyentes pueden formar de forma conjunta un sustituyente de puente alquileno C_{1-2};
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo o heteroarilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D},
-NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{C}, -SO_{2}NR^{F}R^{C}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{C}, -SO_{2}NR^{F}R^{C}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{5} representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
R^{6} representa metilpropilo, n-butilo o ciclohexilo, o fenilo opcionalmente sustituido con flúor;
R^{7} representa alquilo C_{1-3}, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Q representa alquenileno C_{2-4}, alquileno C_{1-4}, -O-alquileno C_{1-4} o alquileno C_{1-4}-O- donde cada alquenilo C_{2-4}- y alquileno C_{1-4} puede estar opcionalmente sustituido con -S(O)_{m}R^{7};
m representa 0, 1 ó 2;
R^{A} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R^{E} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{F} y R^{G} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o R^{F} y R^{G} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o alquilo C_{1-6};
R^{2} representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{C}, NR^{E}C(O)R^{D}, NR^{E}CO_{2}R^{D}, NR^{E}C(O)NR^{E}R^{G}, SO_{2}NR^{E}R^{G}, SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, y heterociclilo; o R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{C}, NR^{E}C(O)R^{D}, NR^{E}CO_{2}R^{D}, NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, SO_{2}NR^{F}R^{G}, SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo y heterociclilo, o donde dos sustituyentes pueden formar de forma conjunta un puente de alquileno C_{1-2};
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{C}, NR^{E}C(O)R^{D}, NR^{E}CO_{2}R^{D}, NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, SO_{2}NR^{F}R^{G}, SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{C}, NR^{E}C(O)R^{D}, NR^{E}CO_{2}R^{D}, NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, SO_{2}NR^{F}R^{G}, SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{A} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R^{E} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{F} y R^{G} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o R^{F} y R^{G} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (Ic):
4
en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno opcionalmente sustituido con Q-R^{5}; o R^{1} representa cicloalquilo C_{5-7} o -CH=CHR^{6};
R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -SO_{2}R^{D}, flúor, ciano y oxo; o R^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y halo;
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -SO_{2}R^{D}, flúor, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{5} representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
R^{6} representa 2-metilpropilo, n-butilo o ciclohexilo, o fenilo opcionalmente sustituido con flúor;
R^{7} representa alquilo C_{1-3}, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Q representa alquenileno C_{2-4}-, alquileno C_{1-4}-, -O-alquileno C_{1-4} o -alquileno C_{1-4}-O- donde cada alquenilo C_{2-4}- y alquileno C_{1-4} puede estar opcionalmente sustituido con -S(O)_{m}R^{7};
m representa 0, 1 ó 2;
R^{A} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (Id):
5
en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo;
R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{C}, SO_{2}R^{D}, flúor, ciano y oxo;
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{D}, SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, OR^{A}, SR^{A}, C(O)NR^{B}R^{C}, C(O)R^{D}, CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, NR^{B}R^{C}, SO_{2}R^{D}, flúor, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{A} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que se pueden aplicar los siguientes aspectos, cuando sea apropiado para los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Id).
En un aspecto, R^{1} representa fenilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{D}, -SO_{2}R^{D}, ciano, -CF_{3}, -OCF_{3}, NR^{E}SO_{2}R^{D}, fenilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{5-9}, halo, -NR^{B}R^{C},
-C(O)NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -SR^{A}, -SO_{2}R^{D}, OR^{A}, fenilo, heteroarilo o heterociclilo; o R^{1} representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-9} (en otro aspecto, ciclohexenilo opcionalmente sustituido).
En un aspecto adicional, R^{1} representa un sustituyente seleccionado entre fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-acetilfenilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-[(dimetilamino)carbonil]fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-benciloxifenilo, 3,5-bis-(trifluorometil)fenilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, indol-6-ilo, benzofuran-6-ilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-(feniltiometil)fenilo, 4-[(fenilsulfonil)amino]fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-cloro-3-fluoro-fenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-bifenililo, 4-(fenilsulfonilmetil)fenilo, 4-[(fenoxi)metil]fenilo, 4-(fenoxi)fenilo, 4-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)oxi]fenilo, 4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenilo, 4-(2-feniletil)fenilo, 4-[(1,3-tiazol-4-il)etil]fenilo, 4-[(1,3-tiazol-2-il)etil]fenilo, 4-[2-(1H-pirazol-3-il)etil]fenilo, (E)-2-terc-butiletenilo, (E)-hexen-1-ilo, (E)-2-ciclohexiletenilo, ciclohexilo, 4-(2-ciclohexiletil)fenilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohepten-1-ilo, 4-metil-1-ciclohexen-1-ilo, 4-trifluorometilciclohexen-1-ilo, 4-benciloxiciclohexen-1-ilo, (4,4-dimetil)ciclohexen-1-ilo, (E)-4-metil-1-penten-1-ilo, (E)-2-feniletenilo, 4-[(E)-2-(ciclohexil)etenil]fenilo, 4-[(E)-2-feniletenil]fenilo, 4-[(Z)-2-feniletenil]fenilo, 4-[(E)-fenil-2-metiletenil]fenilo, 4-[{E)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenilo, 4-[(Z)-2-(3-pirazolil)etenil]fenilo, 4-[(E)-(piridin-4-il)etenil]fenilo, 4-[2-(piridin-2-il)etenil]-fenilo, 4-[2-(piridin-2-il)etil]fenilo, 4-[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etenil]fenilo, 4-[(E/Z)-(1,3-tiazol-2-il)etenil]fenilo, 4-[(E)-(1,3-tiazol-4-il)etenil]fenilo, 4-[(Z)-(1,3-tiazol-4-il)etenil]fenilo, 4-[(E)-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etenil]fenilo, 4-[(E)-(furan-2-il)etenil]fenilo, (E)-2-(4-fluorofenil)etenilo, 4-etenilfenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4-etilfenilo, 4-(1-metiletil)fenilo, 3-tienilo, 5-acetil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-fenil-2-tienilo, 1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, 4-[(fenilamino)carbonil]fenilo, 4-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}feni-
lo, 4-[(fenil-carbonil)amino]fenilo, 4-[(3-metilfenilcarbonil)amino]fenilo, 4-[(3-clorofenilcarbonil)amino]fenilo, 4-[(4-fluorofenilcarbonil)amino]fenilo y 4-[(ciclohexilcarbonil)-amino]fenilo.
En un aspecto adicional, R^{1} representa un sustituyente seleccionado entre fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-acetilfenilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-[(dimetilamino)carbonil]fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3,5-bis-(trifluorometil)fenilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3,4-di-fluorofenilo, 4-bifenililo, 4-[(fenilmetil)oxi]fenilo, 4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenilo, 4-(2-feniletil)fenilo, (E)-hexen-1-ilo, (E)-2-ciclohexiletenilo, ciclohexilo, ciclohexen-1-ilo, 4-metil-1-ciclohexen-1-ilo, (E)-4-metil-1-penten-1-ilo, (E)-2-feniletenilo, (E)-2-(4-fluorofenil)etenilo, 4-etenilfenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-tienilo, 5-acetil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-fenil-2-tienilo y 1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo.
En un aspecto adicional, R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -SO_{2}R^{D}, ciano, -CF_{3}, -OCF_{3}, NR^{E}SO_{2}R^{D}, fenilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con -C(O)NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -SO_{2}R^{D}, OR^{A}, fenilo, heteroarilo o heterociclilo; o R^{1} representa cicloalquilo C_{5-9}.
En otro aspecto, R^{1} es distinto de quinolin-4-ilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, R^{1} es distinto de 4-(S(O)_{2}R^{D})-fenilo o 4-(SR^{A})-fenilo cada uno de los cuales están adicionalmente sustituidos en el anillo fenilo con al menos otro sustituyente.
En otro aspecto, R^{1} es distinto de un grupo que comprende fenilo sustituido en cada una de las posiciones 3 y 4 con un sustituyente que puede ser igual o diferente, seleccionado entre -OR^{A} y -SR^{A}.
En un aspecto, R^{2} representa cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido, especialmente cicloalquilo C_{5-7} sustituido con alquilo C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{2} representa trans-4-metilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 4-metilfenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 2-hidroxi-trans-4-metilciclohexilo, 4-metilidenociclohexilo. En otro aspecto, R^{2} representa cicloalquilo C_{5-6} opcionalmente sustituido. En otro aspecto más, R^{2} representa cicloalquilo C_{6} sustituido con alquilo C_{1-4}, especialmente trans-4-metilciclohexilo.
En un aspecto, R^{3} representa alquilo C_{1-4} no sustituido, fenilo, [2-(dimetilamino)-2-oxoetilo], 4-piperidinilo, {1-[(metiloxi)carbonil]-4-piperidinilo}, [1-(metilsulfonil)-4-piperidinilo], 1-metil-4-piperidinilo, {1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinilo, {1-[(terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinilo}, 2-pirazinilmetilo, fenilmetilo, ciclopentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-3-furanilo, [1-acetil-4-piperidinilo]. En un aspecto adicional, R^{3} representa alquilo C_{1-4} no sustituido, fenilo, [2-(dimetilamino)-2-oxoetilo], {1-[(metiloxi)carbonil]-4-piperidinilo}, [1-(metilsulfonil)-4-piperidinilo], 1-metil-4-piperidinilo, {1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinilo, 2-pirazinilmetilo, fenilmetilo, ciclopentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-3-furanilo, [1-acetil-4-piperidinilo]. En otro aspecto, R^{3} representa alquilo C_{1-4} no sustituido. En un aspecto adicional, R^{3} representa 1-metiletilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-3-furanilo o [1-(metilsulfonil)-4-piperidinilo].
En un aspecto, R^{4} representa hidrógeno.
Debe apreciarse que la presente invención cubre todas las combinaciones de los aspectos, grupos convenientes y preferidos descritos en este documento.
Como se usa en este documento, "acetilo" se refiere a -C(O)CH_{3}.
Como se usa en este documento, "acetilamino" se refiere a -N(H)C(O)CH_{3}.
Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico y estar saturado o insaturado. Cuando el grupo alquilo es lineal o ramificado, los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares. Cuando el grupo hidrocarburo alquilo está insaturado, debe apreciarse que habrá un mínimo de 2 átomos de carbono en el grupo, por ejemplo, un grupo alquenilo o alquinilo. Cuando el grupo hidrocarburo alquilo es cíclico, debe apreciarse que habrá un mínimo de 3 átomos de carbono en el grupo. En un aspecto, los restos alquilo son alquilo C_{1-4}. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes opcionales incluyen alquilo C_{1-6} (no sustituido), =CH(CH_{2})_{t}H, flúor, -CF_{3}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{G}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En un aspecto, el grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más triples enlace carbono-carbono. En un aspecto, el grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo y similares.
Como se usa en este documento y a menos que se especifique lo contrario, "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico opcionalmente sustituido. El grupo hidrocarburo puede ser saturado o insaturado, monocíclico o cíclico enlazado. Cuando el grupo cicloalquilo está saturado, los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares. Cuando el grupo cicloalquilo está insaturado, los ejemplos de tales grupos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo y similares. En un aspecto, el grupo cicloalquilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono. En un aspecto, los restos cicloalquilo son ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexilo. A menos que se indique lo contrario, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes opcionales incluyendo alquilo C_{1-6} (no sustituido), =CH(CH_{2})_{t}H, flúor, -CF_{3}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, oxo, fenilo y heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término " alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo donde alquilo es como se ha definido en este documento. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi y similares.
Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo con un sistema de electrón pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados. "Arilo" incluye grupos arilo y biarilo carbocíclicos, que pueden estar opcionalmente sustituidos. En un aspecto, los restos "arilo" contienen 6-10 átomos de carbono. En un aspecto, los restos "arilo" son fenilo no sustituido, monosustituido, disustituido o trisustituido. En un aspecto, a menos que se indique lo contrario, los sustituyentes "arilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{D}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR ^{B}R^{D}, -NR^{E}C(O)R^{D}, NR^{E}COO^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, heterociclilo, -CF_{3}, -OCF_{3} y fenilo.
Como se usa en este documento, "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
Como se usa en este documento, "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Como se usa en este documento, "ciano" se refiere a -CN.
Como se usa en este documento, "halógeno" o "halo" se refieren a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Las referencias a "fluoro", "cloro", "bromo" o "yodo" deben entenderse en consecuencia.
Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 5, 6, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con al menos un anillo con un sistema de electrón pi conjugado que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados. En un aspecto, los restos "heteroarilo" son piridilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzodioxinilo e indolilo no sustituido, monosustituido, disustituido o trisustituido (cuando sea aplicable). En un aspecto, a menos que se indique lo contrario, los sustituyentes "heteroarilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, heterociclilo, -CF_{3} y fenilo.
Como se usa en este documento, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
Como se usa en este documento, "heterocíclico" y "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -C(O)R^{D}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)O ^{4}, -SO_{2}R^{D}, arilo o heteroarilo; O; y S, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de oxígeno. Los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}, -C(O)R^{D}, o -SO_{2}R^{D}. En un aspecto, a menos que se indique lo contrario, los restos "heterociclilo" son tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidinilo y 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo no sustituido o monosustituido.
Como se usa en este documento, "nitro" se refiere a -NO_{2}.
Como se usa en este documento, "oxo" se refiere a =O.
Como se usa en este documento, "Ac" se refiere a acetilo, "Et" se refiere a "etilo", "iPr" se refiere a "isopropilo", "Me" se refiere a "metilo", "OBn" se refiere a "benciloxi" y "Ph" se refiere a "fenilo".
En un aspecto, las entidades químicas útiles en la presente invención pueden seleccionarse entre los compuestos de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo que consiste en:
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(6-indolil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(acetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-bifenilil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-acetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(trifluoro-metil)-xi]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3,5-dimetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-aminofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{3-[(trifluoro-metil)oxi]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3,4-difluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-1-hexen-1-il]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-2-ciclohexiletenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(E)-4-metil-1-penten-1-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 1-(4-etenilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-etilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(1-metiletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(5-acetil-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(5-cloro-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-metil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(6-benzofuranil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(ciclohepten-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(ciclohepten-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino]-
1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((4,4-dimetil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cloro-4-benciloxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-benciloxi-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4,4-dimetil)ciclohexen-1-il)-3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(Z)-2-feniletenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(Z)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-( tetrahidro-2H-piran-4-il)-etenil]fe-
nil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(E)-2-(4-tiazolil)-etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(Z)-2-(4-tiazolil)-etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((E)-2-terc-butil-etenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((E)-2-fenil-etenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-metiletil)[(4-metilidenociclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-trifluorometil-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(feniloxi)metil] fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(fenilsulfonilmetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 1-[4-(feniltiometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(fenoxi)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-{(1,3-tiazol-4-ilmetil)oxi}fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-([E]-feniletenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-[Z]-feniletenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-([E,Z]-(1,3-tiazol-2-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-([E]-fenil-2-metiletenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-[E]-(piridin-4-il)etenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-([E]-(1,3-tiazol-4-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-([E]-(furan-2-il)etenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-[4-([E]-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-
1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[(ciclohexilacetil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-metiletil)[(4-metilfenil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(4-bromo-2-clorofenil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil][(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxíli-
co;
Ácido 3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(metiloxi)carbonil]-4-piperidinil}-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metil-4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{{1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinil}[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](2-pirazinilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[{[(1S,2R,4S)-2-hidroxi-4-metilciclohexil]carbonil}(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(3-metoxifenil-carbonil)amino]fenil}-1H-
pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilmetil)-oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1H-indol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(2-feniletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[2-feniletil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-[(1,3-tiazol-4-il)-etil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(1,3-tiazol-4-il)-etil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-ciclohexil-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridi-
nil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{ciclopentil[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-acetil-4-piperidinil)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-ciclohexiletenil]fenil}-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-[4-(2-ciclohexiletil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[2-piridinil-etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[2-piridiniletil]-fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[1,3-tiazol-2-iletil]fenil}-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[2-(1H-pirazol-3-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilamino)-carbonil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilcarbonil)-amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(3-metilfenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil}amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(4-fluorofenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(ciclohexil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)-3-j[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{3-[(clorofenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilsulfonil)-amino]fenil)-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetra-hidro-3-furanil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
y sales, solvatos y ésteres, y enantiómeros individuales de los mismos cuando sea apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, las entidades químicas útiles en la presente invención pueden seleccionarse entre compuestos de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo que consiste en:
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(acetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-bifenilil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil] (1-metiletil)amino-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-acetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(trifluoro-metil)oxi] fenil}-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-
4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3,5-dimetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil) amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[{(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil) amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-aminofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{3-[(trifluoro-metil)oxi] fenil)-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3,4-difluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(1E)-1-hexen-1-il]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-2-ciclohexiletenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(1E)-4-metil-1-penten-1-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 1-(4-etenilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-etilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(1-metiletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(5-acetil-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(5-cloro-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-metil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[(ciclohexilacetil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-metiletil) [(4-metilfenil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(4-bromo-2-clorofenil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil][(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxíli-
co;
Ácido 3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(metiloxi)carbonil]-4-piperidinil)-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metil-4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{{1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinil}[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](2-pirazinilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[{[(1S,2R,4S)-2-hidroxi-4-metilciclohexil]carbonil}(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxíli-
co;
Ácido 3-{(1-isopropil)[(4-metilidenociclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilmetil)oxi] fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1H-indol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(2-feniletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(E)-2-feniletenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metilfenil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-ciclohexil-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridi-
nil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{ciclopentil[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil] (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-acetil-4-piperidinil)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
y sales, solvatos y ésteres, y enantiómeros individuales de los mismos cuando sea apropiado.
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También se incluyen en la presente invención los complejos de sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también incluye las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales ácidas, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y tetraalquilamonio y similares, o sales mono- o di- básicas con el ácido apropiado, por ejemplo, ácidos carboxílicos orgánicos tales como acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico y similares.
La presente invención también se refiere a solvatos de compuestos de Fórmula (I), por ejemplo hidratos.
La presente invención también se refiere a ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo ésteres de ácido carboxílico -OOOR, donde R se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo n-propilo, n-butilo, alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo), arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi-C_{1-4} o amino); o por ejemplo -CH_{2}OC(O)R' o -CH_{2}OCO_{2}R', en donde R' es alquilo (por ejemplo R' es t-butilo). A menos que se especifique lo contrario, cualquier resto alquilo presente en tales ésteres contiene de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales ésteres comprende preferiblemente un grupo fenilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en distintas formas tautoméricas. Todos los tautómeros se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.
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Procesos
Los compuestos de Fórmula (I) en la que A es hidroxi pueden prepararse a partir de un compuesto de Fórmula (II)
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en la que A es un grupo hidroxi protegido, por ejemplo un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I). Por ejemplo cuando A es metoxi o etoxi, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), por tratamiento con una base apropiada, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido de litio acuoso, opcionalmente en un disolvente tal como metanol, tetrahidrofurano o combinaciones de los mismos. Convenientemente, la temperatura está en el intervalo de 25 a 100ºC, más preferiblemente de 50 a 100ºC. Como alternativa, cuando A es metoxi o etoxi y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), por tratamiento con yoduro de litio en un disolvente adecuado tal como piridina, lutidina o colidina, convenientemente en el intervalo de temperaturas de 100 a 170ºC.
Por ejemplo, cuando A es terc-butoxi, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), por tratamiento con un ácido apropiado, por ejemplo ácido trifluoroacético. Convenientemente, la reacción se realiza en un disolvente, por ejemplo diclorometano. Convenientemente, la temperatura está en el intervalo de 0 a 50ºC, más preferiblemente de 15 a 30ºC.
Por ejemplo cuando A es sililoxi, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), por tratamiento con una fuente de fluoruro adecuada, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. Convenientemente, la temperatura está en el intervalo de 0 a 50ºC, más preferiblemente de 15 a 30ºC.
Los compuestos de Fórmula (I) en la que A es hidroxi, o (II) en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (III):
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en la que A es hidroxi o un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi, y R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); con un agente acilante adecuado, por ejemplo R^{2}-C(O)-Y, donde Y es un átomo halo, por ejemplo cloro o bromo, y R^{2} es como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina o trietilamina y la posterior retirada de los grupos protectores si se desea. Cuando R^{2} representa un grupo alifático, puede usarse opcionalmente una fosfina tal como trifenilfosfina. Los grupos protectores adecuados pueden encontrarse, pero sin limitación, en T W Greene y P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Ed (1999), J Wiley and Sons.
En un aspecto adicional, un compuesto de Fórmula (II) puede prepararse mediante la manipulación apropiada de otro compuesto de Fórmula (II). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende un alquenilo C_{2-4} puede prepararse a partir de un sustituyente aldehído o cetona adecuado y un iluro de fósforo generado a partir de una sal fosfónica en presencia de una base adecuada, tal como terc-butóxido potásico en un disolvente adecuado tal como THF. Opcionalmente, los isómeros trans y cis pueden separarse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende alquilo C_{2-4} puede prepararse por reducción de un sustituyente alquenilo, por ejemplo usando hidrógeno, opcionalmente a presión, en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como etanol.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -C(O)NR^{A}R^{B} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente ácido adecuado con una amina (HNR^{A}R^{B}) en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como DMF. Como alternativa, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -C(O)NR^{A}R^{B} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente cloruro de ácido adecuado con una amina (HNR^{A}R^{B}) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -NR^{E}C(O)R^{D} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente amina adecuado con un ácido carboxílico (R^{D}CO_{2}H) en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como DMF. Como alternativa, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -NR^{E}C(O)Rº puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente amina adecuado con un cloruro de ácido en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -NR^{E}SO_{2}R^{D} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente amina con un cloruro de sulfonilo adecuado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -SO_{2}NR^{F}R^{G} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente cloruro de sulfonilo con una amina adecuada (HNR^{F}R^{G}) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -(CH_{2})_{n}SRA, donde n = 0, 1, 2, 3 ó 4 puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente tiol -(CH_{2})_{n}SH o una sal tiolato (por ejemplo tiometóxido sódico) con un haluro de alquilo R^{A}X donde X es un átomo halo tal como bromo, en un disolvente adecuado tal como DMF, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en la que cualquier sustituyente comprende -SO_{2}R^{A} puede prepararse por oxidación de un compuesto en el que un sustituyente representa -SR^{A}, usando por ejemplo oxone, peryodato sódico, ácido 3-cloro perbenzoico o peróxido de hidrógeno. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en el que cualquier sustituyente comprende -(CH_{2})_{n}OR^{A} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente alcohol -(CH_{2})_{n}
OH, donde n = 0, 1, 2, 3, ó 4, con un haluro de alquilo R^{A}X donde X es un átomo halo tal como bromo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o hidruro sódico, o un compuesto de Fórmula (II) en el que cualquier sustituyente comprende -(CH_{2})pOR^{A} puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente haluro de alquilo -(CH_{2})pX, donde p = 1, 2 ó 3 y X es un átomo halo tal como bromo, con un alcohol R^{A}OH, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o hidruro sódico, o con un alcóxido (por ejemplo metóxido sódico) en un disolvente adecuado tal como DMF. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) en el que cualquier sustituyente comprende -(CH_{2})_{n}NR^{A}R^{B}, donde n = 0, 1, 2, 3, ó 4, puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente amina -(CH_{2})_{n}NHR^{B} con un haluro de alquilo R^{A}X donde X es un átomo halo tal como bromo, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o hidruro sódico, o un compuesto de Fórmula (II) en el que cualquier sustituyente comprende -(CH_{2})_{n}NR^{A}R^{8} donde n = 0, 1, 2, 3, ó 4, puede prepararse haciendo reaccionar un sustituyente aldehído con una amina, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
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Los compuestos de Fórmula (III) en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (IV)
8
en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi, y R^{1} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), por tratamiento con un éter de vinilo adecuado o un aldehído adecuado o una cetona adecuada en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético y un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Como alternativa, los compuestos de Fórmula (III) en los que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (IV) en la que A es un alcoxi, benciloxi o sililoxi, y R^{1} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), por tratamiento con un agente de alquilación adecuado R^{3}-X donde X es un grupo halo tal como cloruro, bromuro o yoduro, o X es un éster de sulfonato tal como tal como metanosulfonato, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de Fórmula (III) en la que A es hidroxi pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (III) en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi, por ejemplo por tratamiento con una base, ácido o fuente de fluoruro adecuada como se describe en relación con la preparación de compuestos de Fórmula (I) a partir de compuestos de Fórmula (II).
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de compuestos de Fórmula (V):
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9
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) con compuestos de Fórmula (VI) en la que R^{4} y A son como se han definido anteriormente para la Fórmula (II) y R' es alquilo C_{1-4} (tal como etilo) en un disolvente adecuado tal como etanol o xileno, preferiblemente en el intervalo de temperaturas de 50 a 75ºC.
Los compuestos de Fórmula (IV) también pueden prepararse por reacción de compuestos de Fórmula (VII)
(VII)R^{1}-NH-N=P
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como bencilidina, con compuestos de Fórmula (VI) en un disolvente adecuado tal como etanol o xileno, preferiblemente en el intervalo de temperaturas de 50 a 75ºC. A continuación se realiza el tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como etanol para efectuar la retirada del grupo protector y la ciclación.
Los compuestos de Fórmula (V), (VI) y (VII) están disponibles en el mercado o son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (II) también pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (VIII)
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10
en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi y R^{1}, R^{2} y R^{a} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); con un agente de alquilación adecuado R^{3}-X en el que X es un átomo halo tal como cloro, bromo o iodo, o X es un éster de sulfonato tal como metanosulfonato en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina e hidruro sódico.
Los compuestos de Fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (IV) por reacción con un agente de acilación adecuado, por ejemplo R^{2}-C(O)-Y, en el que Y es un átomo halo, preferiblemente cloro o bromo, y R^{2} es como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I). Convenientemente, la reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina o trietilamina. Por ejemplo, cuando R^{2} representa un grupo alifático, puede usarse opcionalmente una fosfina tal como trifenilfosfina en lugar de una base de amina
Los compuestos de Fórmula (II) también pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (IX)
11
en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); por tratamiento con un ácido aril, heteroaril, cicloalquenil o alquenilborónico en presencia de un catalizador de cobre tal como acetato de cobre (II). Convenientemente, la reacción se realiza en presencia de una base, tal como piridina, al aire y en un disolvente adecuado tal como diclorometano o THF y a una temperatura en el intervalo de 10-30ºC. Como alternativa, los compuestos de Fórmula (II) en los que R^{1} representa arilo o heteroarilo pueden prepararse por reacción de compuestos de Fórmula (IX) con un haluro o triflato de arilo o heteroarilo en presencia de un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre (I). Convenientemente, la reacción se realiza en presencia de una base tal como carbonato potásico o trans-1,2-diaminociclohexano o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado tal como dioxano o piridina o una combinación de los mismos y a una temperatura en el intervalo de 90-110ºC.
Los compuestos de Fórmula (II) en la que R^{1} representa heteroarilo (por ejemplo 2-piridilo, 2-pirimidilo, 2-pirazinilo, 2-piridazinilo), también pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (IX)
12
en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); por tratamiento con un compuesto de heteroarilo 2-halo sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
Los compuestos de Fórmula (IX) en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi pueden prepararse por desprotección de un compuesto de Fórmula (X)
13
en la que A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); y P es un grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitación, bencilo y terc-butiloxicarbonilo. Los grupos bencilo pueden retirarse por hidrogenación usando gas hidrógeno con un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como etanol, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico y realizando opcionalmente la reacción a presión. Los grupos terc-butiloxicarbonilo pueden retirarse usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.
Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de Fórmula (X) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmulas (III), (IV) o (VIII) en las que el grupo R^{1} es un grupo protector en lugar de un grupo como se ha definido para la Fórmula (I), por aplicación de las rutas sintéticas descritas anteriormente en relación a la síntesis de compuestos de Fórmula (II).
Los ésteres de compuestos de Fórmula (I) en la que A es -OR, donde R se selecciona entre alquilo, aralquilo, ariloxialquilo o arilo de cadena lineal o ramificada, también pueden prepararse por esterificación de un compuesto de Fórmula (I) en la que A es hidroxi, por procedimientos bibliográficos convencionales para la esterificación.
Se apreciará que los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) y (X) que existen como diastereoisómeros pueden separarse opcionalmente por técnicas bien conocidas en la técnica, por ejemplo por cromatografía en columna o recristalización. Por ejemplo, la formación de un éster usando un alcohol quiral, separación de los diastereoisómeros resultantes, y posterior hidrólisis del éster para producir el ácido enantiomérico individual de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) y (X).
Se apreciará que los compuestos racémicos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) y (X) pueden resolverse opcionalmente en sus enantiómeros individuales. Tales resoluciones pueden realizarse convenientemente por métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto racémico de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) y (X) puede resolverse por HPLC quiral preparativa. Como alternativa, los compuestos racémicos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) y (X) que contienen un grupo ácido o básico apropiado, tal como un grupo ácido carboxílico o un grupo amina pueden resolverse por formación de sal distereoisomérica convencional con un reactivo básico o ácido quiral respectivamente, según sea apropiado. Tales técnicas están bien establecidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto racémico puede resolverse por tratamiento con un ácido quiral tal como hidrogenofosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo o ácido (-)-di-O,O'-p-tolil-L-tartárico, en un disolvente adecuado, por ejemplo isopropanol. Como alternativa, los compuestos ácidos racémicos pueden resolverse usando una base quiral, por ejemplo (S)-alfa metilbenzamina, (S)-alfa feniletilamina, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propano-diol, (-) efidrina, quinina y brucina. Los enantiómeros individuales de Fórmula (II), (III), (IV), (VIII), (IX) y/o (X) después pueden progresar a un compuesto enantiomérico de Fórmula (I) por la química descrita anteriormente con respecto a los compuestos racémicos.
Con una manipulación y protección apropiada de cualquier funcionalidad química, la síntesis de compuestos de Fórmula (I) se realiza por métodos análogos a los descritos anteriormente y a los descritos en la sección Experimental. Los grupos protectores adecuados pueden encontrarse, pero sin limitación, en T W Greene y P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ªEd (1999), J Wiley and Sons.
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Ejemplos Abreviaturas
Cartucho STRATA
Cartucho SPE de acción dual disponible en Phenomenex
SPE
Columna de extracción de fase sólida
TFA
Ácido trifluoroacético
HPLC
Cromatografía líquida a alta presión
DCM
Diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
THF
Tetrahidrofurano
EtOAc
Acetato de Etilo
AcOH
Ácido acético
DME
1,2-Dimetoxietano
Cartucho OASIS HLB
Cartucho de extracción de muestras disponible en Waters
Horas
Horas
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TBDMS
Terc-butildimetilsililo
MDAP HPLC
HPLC de fase inversa en una columna C_{18} usando una elución en gradiente de dos disolventes con (A) agua que contiene ácido fórmico (0,1%) y (B) acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contiene ácido fórmico (0,05%) como eluyentes, y análisis de las fracciones por espectroscopia de masas por electronebulización.
ISCO Companion
Equipamiento para cromatografía ultrarrápida automatizada con análisis de fracción por absorción de UV disponible en Presearch.
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Todas las espectroscopias de masas se realizaron usando electronebulización como método de ionización.
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Intermedio 1
3-[(1-Metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
14
Se repartió cloruro de hidrógeno de 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo^{1} (5 g) entre acetato de etilo (100 ml) y una solución medio saturada de bicarbonato sódico (100 ml), la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad. El residuo (4,21 g) se disolvió en diclorometano (100 ml), la solución se trató con 2-metoxipropeno (6,97 ml, 4 eq), ácido acético (4,17 ml, 4 eq) y triacetoxiborohiduro sódico (7,72 g, 2 eq) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se diluyó con agua (100 ml), se ajustó a pH 7 por la adición de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1: 20) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{15}H_{19}N_{3}O_{2} + H)^{+}: 274.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 274.
1. Massa, Silvio; Mai, Antonello; Artico, Marino; Corelli, Federico; J. Heterocicl. Chem.; 27; 6; 1990; p1805-1808.
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Intermedio 2
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
15
Una solución de Intermedio 1 (158 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de trans-4-metilciclohexano-
carbonilo^{2} (185 mg), trifenilfosfina (258 mg) y se agitó a 45ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (3 ml), se lavó con bicarbonato sódico (6 ml), se secó (con una frita hidrófoba) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (0:100, 5:95, 10:90, 15:85 a 100:0) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{31}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 398.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 398.
2. WO 2004/052885.
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Intermedio 3
3-[(1-Metiletil)amino]-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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16 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 1 a partir de 3-amino-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo^{3}.
MS calculado para (C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} + H)^{+}: 288.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 288.
3. Chem. Pharm. Bull 1972, 20(2), 391-398.
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Intermedio 4
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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17 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 2 sustituyendo el Intermedio 1 con el Intermedio 3 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{33}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 412.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 412.
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Intermedio 5
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
18
El intermedio 4 (1,52 g, 3,7 mmol) en etanol (60 ml) y ácido clorhídrico (0,6 ml) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica paladio al 10% sobre carbono (0,45 g humedecido) durante 16 horas. La reacción se filtró a través de una capa de Celite y la torta del filtro se lavó con etanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar una goma. Ésta se repartió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico, se pasó a través de una frita hidrófoba y los extractos orgánicos se concentraron para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{17}H_{27}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 322.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 322.
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Intermedio 6
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
19
A ácido p-tolilborónico (84 mg, 0,62 mmol) se le añadió acetato de cobre (II) (85 mg, 0,47 mmol), el Intermedio 5 (100 mg, 0,31 mmol) y piridina (50 \mul, 0,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente al aire durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por MDAP HPLC para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{33}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 412.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 412.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes ácidos borónicos disponibles en el mercado por un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 6:
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Intermedio 7
1-(4-Hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 8
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 9
1-[4-(Acetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\newpage
Intermedio 10
1-(4-Bifenilil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 11
1-[4-(Dimetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 12
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 13
1-(4-Acetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 14
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(trifluorometil)oxi]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 15
1-(4-Cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 16
1-{4-[(Dimetilamino)carbonil]fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 17
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 18
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 19
1-(3,5-Dimetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 20
1-(3-Cloro-5-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 21
1-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 22
1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 23
4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 24
1-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 25
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 26
1-(4-Clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 27
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 28
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 29
1-(2-Fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 30
1-(3-Hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 31
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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Intermedio 32
1-(3-Fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33
1-(4-Aminofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34
1-(3-Clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 35
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-[(trifluorometil)oxi]-fenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\newpage
Intermedio 36
1-(4-Cloro-3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 37
1-(4-Cloro-3-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 38
1-(3-Amino-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 39
(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 40
1-(3,4-Difluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 41
1-[(E)-1-Hexen-1-il]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 42
1-[(E)-2-Ciclohexiletenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 43
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(E)-4-metil-1-penten-1-il]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 44
1-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 45
1-(4-Etenilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 46
1-[4-(Hidroximetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 47
1-(4-Etilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\newpage
Intermedio 49
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 50
1-(1H-Indol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 51
1-(4-Formilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Este compuesto se purificó por Columna ultrarrápida con sílice Biotage, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (20:80) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 52
1-(1-Ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Este compuesto se purificó por división entre DCM y bicarbonato sódico saturado, los extractos orgánicos se lavaron con una solución de ácido cítrico, se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en un SPE de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en DCM hasta que se eluyó el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 53
3-1[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(E)-2-feniletenil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Este compuesto se purificó por división entre DCM y bicarbonato sódico saturado, los extractos orgánicos se lavaron con una solución de ácido cítrico, se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en un SPE de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en DCM hasta que se aisló el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 54
1-(4-Fenoxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 55
1-(3-Cloro-4-benciloxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 56
1-(4-terc-Butiloxicarbonilaminofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carbo-xilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 57
1-(4-terc-Butiloxicarbonilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 58
1-((E)-2-terc-Butiletenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\newpage
Intermedio 59
1-(4-Fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 60
1-(4-(Fenilaminocarbonil)fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
20
21
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 61
\global\parskip1.000000\baselineskip
1-(5-Acetil-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
23
Al Intermedio 5 (100 mg, 0,31 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (0,3 ml) se le añadieron 2-bromo-5-acetiltiofeno (51 mg, 0,25 mmol), carbonato potásico (115 mg, 0,54 mmol), yoduro de cobre (I) (4,9 mg, 0,02 mmol) y trans-1,2-diaminociclohexano (5,8 mg, 0,05 mmol). La reacción se agitó a 110ºC durante una noche, se enfrió, se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 2 N, se pasó a través de una frita hidrófoba y los extractos orgánicos se concentraron. El producto en bruto se purificó por MDAP HPLC para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 446.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)+= 446.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes haluros de arilo por un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 61:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 62
1-(5-Cloro-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\newpage
Intermedio 63
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-metil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 64
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 65
Ácido 3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Al Intermedio 4 (0,47 g, 1,14 mmol) se le añadieron THF (5 ml), etanol (5 ml) e hidróxido de litio 2 M (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C22H29N_{3}O_{3} + H)^{+}: 384.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 384.
\newpage
Intermedio 66
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
27
El Intermedio 65 (0,44 g, 1,13 mmol) en etanol (40 ml) y ácido clorhídrico conc. (0,4 ml) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica con paladio al 10% sobre carbono (0,12 g, 30% en peso, humedecido) durante 16 horas. La reacción se filtró a través de una capa de Celite, la capa se lavó con etanol y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{15}H_{23}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 294.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+=} 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 67
3-[(Ciclohexilacetil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
28
A una mezcla del Intermedio 1 (200 mg, 0,86 mmol) en DCM anhidro (2 ml) se le añadieron trifenilfosfina (338 mg, 1,30 mmol) y cloruro de ciclohexanoacetilo (209 mg, 1,30 mmol). La reacción se agitó durante una noche a 45ºC, después se añadió más cloruro de ciclohexanoacetilo (69 mg, 0,43 mmol) y se continuó agitando durante 16 horas. La reacción se enfrió, se repartió entre DCM y bicarbonato sódico saturado, se pasó a través de una frita hidrófoba y los extractos orgánicos se concentraron. Esto se purificó con un cartucho SPE de sílice de 20 g, se eluyó con ciclohexano al 100% y después con incrementos de acetato de etilo al 5% en ciclohexano hasta que se aisló el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{31}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 398.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 68
3-((1-Metiletil)[(4-metilfenil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
29
A una mezcla del Intermedio 1 (200 mg, 0,86 mmol) en piridina anhidra (2 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbenzoílo (201 mg, 1,30 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se añadió más cloruro de 4-metilbenzoílo (67 mg, 0,43 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió, se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 2 N, se pasó a través de una frita hidrófoba y los extractos orgánicos se concentraron. Esto se purificó con un cartucho SPE de sílice de 10 g, se eluyó con ciclohexano al 100% y después con incrementos de 5% de acetato de etilo en ciclohexano hasta que se aisló el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{25}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 392.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 69
3-[[(4-Bromo-2-clorofenil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
30
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 68 sustituyendo cloruro de 4-metilbenzoílo por cloruro de 4-bromo-2-clorobenzoílo para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{21}BrClN_{3}O_{3} + H)^{+}: 490/492.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 490/492.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 70
1-Fenil-3-(fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
31
A 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 4,32 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (1,05 g, 8,64 mmol), piridina (683 mg, 8,64 mmol) y acetato de cobre (II) (1,18 g, 6,43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO companion y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{18}H_{17}N_{3}O_{2} + H)^{+}: 308.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 308.
\newpage
Intermedio 71
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](fenil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 2 sustituyendo el Intermedio 1 por Intermedio 70 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{29}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 432.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 72
3-([(trans-4-Metilciclohexil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
33
A 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2,16 mmol) se le añadieron DCM anhidro (10 ml), cloruro de trans-4-metilciclohexanocarbonilo (0,37 g, 0,24 mmol) y trietilamina (0,45 ml, 0,33 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante una noche. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado, se extrajo con DCM, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Se purificó por Cromatografía sobre sílice Biotage y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en DCM para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{20}H_{25}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 356.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 73
3-([2-(Dimetilamino)-2-oxoetil][(trans4-metilciclohexil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
34
Al Intermedio 72 (200 mg, 0,56 mmol) se le añadieron DMF anhidra (3 ml) y después hidruro sódico, [60% en aceite (20 mg, 0,84 mmol)] y se agitó durante 30 minutos. Se añadió N,N-dimetilbromoacetamida (155 mg, 0,94 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró, se repartió entre DCM y agua, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO companion usando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{32}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 441.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 441.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 74
4-((4-[(Etiloxi)carbonil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il)amino)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
\vskip1.000000\baselineskip
35
Se disolvió 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 10,8 mmol) en DCM (60 ml), después se añadieron 4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,3 g, 21,6 mmol), ácido acético (1,9 g, 32,4 mmol) y después triacetoxiborohidruro sódico (4,58 g, 21,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas, se repartió entre DCM y bicarbonato sódico saturado, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó con una columna ultrarrápida de sílice ISCO Companion de 120 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{30}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 415.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 75
4-((4-[(Etiloxi)carbonil]-1-fenilmetil-1H-pirazol-3-il)amino)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
36
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 74 sustituyendo 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo con 3-amino-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{32}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 429.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 429.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 76
4-((4-[(Etiloxi)carbonil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-amino)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Al Intermedio 74 (4,2 g, 0,01 mol) se le añadieron DCM anhidro (70 ml), trietilamina (2,7 ml, 0,02 mol) y cloruro de trans-4-metilciclohexanocarbonilo (3,2 g, 0,02 mol). La reacción se agitó a 45ºC durante 7 horas, después se añadió más cloruro de trans-4-metilciclohexanocarbonilo (1,6 g, 0,01 mol) y se calentó durante 2 horas más. La reacción se enfrió, se repartió entre DCM y bicarbonato sódico saturado, se pasó a través de una frita hidrófoba y los extractos orgánicos se concentraron. Se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO companion usando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{42}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 539.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 77
4-((4-[(Etiloxi)carbonil]-1-fenilmetil-1H-pirazol-3-il}[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil]amino)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 76 sustituyendo el Intermedio 74 por el Intermedio 75 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{31}H_{44}N_{4}O5 + H)^{+}: 553.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 553.
\newpage
Intermedio 78
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
39
Se disolvió el Intermedio 76 (2,7 g, 5,01 mmol) en DCM (20 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml). La reacción se agitó durante una noche, el disolvente se retiró, se repartió entre DCM y bicarbonato sódico saturado y los extractos orgánicos se concentraron para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{25}H_{34}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 439.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 79
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](4-piperidinil)amino]-1-fenilmetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
40
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 78 sustituyendo el Intermedio 76 por el Intermedio 77 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{6}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 453.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 80
4-((4-[(Etiloxi)carbonil]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-amino}-1-piperidincarboxilato de metilo
41
Al Intermedio 78 (200 mg, 0,46 mmol) se le añadieron DCM (2 ml), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol) y cloroformiato de metilo (52 mg, 0,52 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y después se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 2 N, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO companion con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{36}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 497.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 81
3-{[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Al Intermedio 78 (200 mg, 0,46 mmol) se le añadieron DCM (2 ml), trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (63 mg, 0,52 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó y después se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 2 N, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO companion con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{36}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 517.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 82
3-{[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino)-1-fenilmetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 81 sustituyendo el Intermedio 78 por el Intermedio 79 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{38}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 531.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 531.
\newpage
Intermedio 83
3-1[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metil-4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
44
Al Intermedio 78 (171 mg, 0,39 mmol) se le añadieron metanol (1,2 ml), ácido fórmico (72 mg, 1,56 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (0,056 ml, 0,78 mmol). La reacción se calentó a 90ºC en un vial de reacción durante una noche y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{36}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 453.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 453.
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Intermedio 84
3-{{1-[(Etilamino)carbonil]-4-piperidinil)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
45
Al Intermedio 78 (100 mg, 0,46 mmol) se le añadieron DCM (2 ml) e isocianato de etilo (39 mg, 0,552 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se repartió con agua, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó por MDAP HPLC para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{39}N_{6}O_{4} + H)^{+}: 510.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 510.
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Intermedio 85
1-Fenil-3-[(2-pirazinilmetil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
46
A 3-amino-1 -fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg, 1,08 mmol) se le añadieron DCM (6 ml), pirazin-2-carboxaldehído (233 mg, 2,16 mmol), ácido acético (0,18 ml, 3,24 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,46 g, 2,16 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se repartió entre DCM y agua, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó por MDAP HPLC para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{17}H_{17}N_{5}O_{2} + H)^{+}: 324.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 324.
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Intermedio 86
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](2-pirazinilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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47 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 76 sustituyendo el Intermedio 74 por el Intermedio 85 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{25}H_{29}N_{5}O_{3} + H)^{+}: 448.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 448.
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Intermedio 87
3-[{[(1S,2R,4S)-2-(Acetiloxi)-4-metilciclohexil]carbonil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de Rel-etilo 
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48 
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Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 2 a partir del Intermedio 1 y cloruro del ácido rel-(1R,2S,4R)-2-acetoxi-4-metil-ciclohexano^{2} para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{25}H_{33}N_{3}O_{5} + H)^{+}: 456.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 456.
\newpage
Intermedio 88
Cloruro de 4-oxociclohexanocarbonilo
49
Se disolvió ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (2,4 g, 16 mmol) en DCM (30 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (2,95 ml, 33,8 mmol). Se añadió dietilformamida (1 gota) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Este aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Intermedio 89
3-((1-Metiletil)[(4-oxociclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
50
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 2 usando el Intermedio 1 y el Intermedio 88 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{27}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 398.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 398.
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Intermedio 90
3-((1-Metiletil)[(4-metilidenociclohexil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
51
Se disolvió bromuro de metiltrifenilfosfonio (540 mg) en THF (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se trató con terc-butóxido potásico (11M en THF, 1,35 ml). Después de 15 minutos, se añadió una solución del Intermedio 89 (300 mg) en THF (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar una goma. Esta goma se purificó en una columna de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (gradiente por etapas de 10:90 a 20:80) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{29}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 396.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 396.
\newpage
Intermedio 91
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-feniletenil]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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52 
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A bromuro de benciltrifenilfosfonio (549 mg, 1,4 mmol) se le añadió THF (6 ml) y t-butóxido potásico 1 M en THF (1,26 ml, 1,26 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, después se añadió Intermedio 51 (300 mg, 0,7 mmol) en THF (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Se purificó con SPE de sílice de 20 g, se introdujo en DCM y se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (1:9) hasta que se aisló el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{31}H_{37}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 500.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 500.
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Intermedio 92
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-ciclohexiletenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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53 
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A cloruro de ciclohexilmetil trifenilfosfonio (383 mg, 0,96 mmol) en THF (1,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió n-BuLi (0,63 ml, solución 1,6 M en hexano) y la mezcla se agitó durante un minuto, momento en el que se obtuvo una solución. Se añadió una solución de Intermedio 51 (408 mg, 0,96 mmol) en THF (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante una hora a 0ºC. Se añadió una solución de cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Se purificó por SPE de sílice de 50 g, se eluyó con ciclohexano y después con un gradiente por etapas de acetato de etilo:ciclohexano (1:9, 2:8, 3;7, etc.) hasta que se aisló el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{31}H_{43}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 506.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 506.
\newpage
Intermedio 93
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-tiazoletenil]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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54
Se preparó de una forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de 2-tiazolmetiltrifenilfosfonio y se purificó usando un cartucho SPE de sílice, se eluyó con ciclohexano y después con un gradiente por etapas de acetato de etilo:ciclohexano (1:9, 2:8, 3;7, etc.) hasta que se aisló el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S + H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 507.
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Intermedio 94
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-fenil-2-metiletenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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55
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando fosfonato de dietil 1-fenetilo. La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion y se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (1:9 después 2:8), para dar el compuesto del título, en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{32}H_{39}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 514.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 514.
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Intermedio 95
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-(4-piridil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carbo-xilato de etilo 
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56
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de 4-piridilmetil trifenilfosfonio. La purificación se realizó por MDAP HPLC, para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{30}H_{36}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 501.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 501.
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Intermedio 96
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-tiazolil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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57 
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Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de 4-tiazolilmetiltrifenilfosfonio. La purificación se realizó con un cartucho de sílice SPE y se eluyó con acetato de etilo:hexano (20:80), para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S + H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 507.
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Intermedio 97
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-(2-piridil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carbo-xilato de etilo 
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570 
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Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de 2-piridilmetil trifenilfosfonio (sal hidrocloruro). La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion y se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (1:9 después 2:8), para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{30}H_{36}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 501.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 501.
\newpage
Intermedio 98
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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58
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de 2-metil-4-tiazolmetiltrifenilfosfonio. La purificación se realizó con un cartucho de sílice SPE y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano, para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (relación - 1:4). Datos proporcionados para el isómero trans.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8 8,55 (1H, s), 7,71 (2H, d), 4,68 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,09 (1H, s), 4,95 (1H, m), 4,30 (2H, m), 2,18 (2H, a), 2,80 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,9-0,5 (21H, m).
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Intermedio 99
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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59
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de benciltrifenilfosfonio y el Intermedio 145. La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion, se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano (0% a 50%), para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{33}H_{39}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 542.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 542.
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Intermedio 100
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(E/Z)-2-(4-tiazolil)etenil]fenil}-1H-pi-razol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
60
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 91 usando cloruro de 4-tiazolmetiltrifenilfosfonio y el Intermedio 145. La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano (5% a 50%), para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{30}H_{36}N_{4}O_{4}S + H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 101
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-hidroximetil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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61 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 51 (534 mg, 1,26 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (72 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico acuoso diluido y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl diluido (2 N), la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{33}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 428.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 102
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-yodometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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62 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 101 (515 mg, 1,2 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trifenilfosfina (316 mg, 1,2 mmol) e imidazol (106 mg, 1,56 mmol), seguido de yodo (305 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Esto se purificó por SPE (sílice) y se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (15:85) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{32}IN_{3}O_{3} + H)^{+}: 538.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 538.
\newpage
Intermedio 103
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-trifenilfosfoniometil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
63
A una solución del Intermedio 102 (230 mg, 0,43 mmol) en THF (3 ml) se le añadió trifenilfosfina (146 mg, 0,57 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título.
MS calculado para iluro (C_{42}H_{46}N_{3}O_{3}P+ H)^{+}: 672.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 672.
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Intermedio 104
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4[(E/Z)-2-(3-furanil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
64
A una solución del Intermedio 103 (200 mg, 0,25 mmol) en THF (2 ml) se le añadió una solución de terc-butóxido potásico en THF (1 M, 0,25 ml). Después de agitar durante 3 minutos en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de furan-3-carboxaldehído (36 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Esto se purificó por cromatografía (sílice), se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (20:80) para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{29}H_{35}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 490.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 105
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4[(E/Z)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
65 
\newpage
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 104 usando 3-pirazol carboxaldehído y el Intermedio 103. La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano (12% a 75%), para dar el compuesto del título como el isómero cis puro y una mezcla de isómeros cis y trans.
MS calculado para (C_{28}H_{35}N_{5}O_{3} + H)^{+}: 490.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 106
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4[(Z)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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66 
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero cis del Intermedio 105.
MS calculado para (C_{28}H_{35}N_{5}O_{3} + H)^{+}: 490.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 107
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etenil]fenil}-1H-pi-razol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
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Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Intermedio 104 usando 4-(tetrahidro-2H-piran)carboxaldehído. La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion y se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (15:85), para dar el compuesto del título como el isómero trans.
MS calculado para (C_{30}H_{41}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 508.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 508.
\newpage
Intermedio 108
Ácido {(1-([(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)borónico 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones peryodato sódico (2,08 g, 9,75 mmol) a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,0 g, 3,25 mmol, TDC Research Inc) y acetato amónico (750 mg, 9,74 mmol) en acetona (40 ml) y agua (40 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante una noche, se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con acetona y el disolvente orgánico se retiró. Se añadió salmuera (50 ml) y la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{10}H_{18}NO_{4} + H)^{+}: 228.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 228.
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Intermedio 109
4-(4-[(Etiloxi)carbonil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-1-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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69 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetato de cobre (II) (210 mg, 1,17 mmol) a una solución en DCM (10 ml) del Intermedio 5 (250 mg, 0,778 mmol) y del Intermedio 108 (353 mg, 1,56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente al aire durante 24 horas, se filtró a través de Celite, se repartió entre DCM y bicarbonato sódico saturado, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró. Se purificó con 20 g de sílice SPE y se eluyó con DCM en ciclohexano (0-100%) y después con acetato de etilo:ciclohexano (1:4) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{42}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 503.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 503.
\newpage
Intermedio 110
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
70
Se añadió cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 ml, 4 N) a una solución del Intermedio 109 (330 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano y después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró y el residuo se co-evaporó con éter dietílico. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se introdujo en un cartucho SPE SCX-2 de 10 g. La columna se lavó con metanol (3 volúmenes de columna) y después se eluyó con amoniaco 0,88 al 10% en metanol para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{34}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 403.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 111
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
71
Se añadió trietilamina (0,028 ml, 0,2 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,015 ml, 0,2 mmol) a una solución en DCM (3 ml) del Intermedio 110 (68,5 mg, 0,17 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, después se cargó en un cartucho STRATA de 2 g y se eluyó con DCM (3 volúmenes de columna) y después con metanol (3 volúmenes de columna) hasta que se aisló el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{36}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 481.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 481.
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Intermedio 112
Trifluorometanosulfonato de 4-metil-1-ciclohexen-1-ilo
72
Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (1,57 ml, 9,37 mmol) a una solución de 4-metilciclohexanona (1 g, 8,92 mmol) y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (2 g, 9,8 mmol) en DCM anhidro (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La solución se filtró y se concentró hasta 10 ml, se aplicó a un cartucho SPE de sílice de 20 g y se eluyó con DCM para dar el compuesto del título.
Cromatografía de capa fina (sílice) 1:9 acetato de etilo:ciclohexano R_{f} = 0,9 (Detección UV).
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Intermedio 113
Trifluorometanosulfonato de 4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-ilo
73
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 112 usando 4,4-dimetilciclohexanona^{4}, para dar el compuesto del título.
Cromatografía de capa fina (sílice) 1:9 acetato de etilo:ciclohexano R_{f} = 0,9 (detección con KMnO_{4}).
4. Tetrahedron (1994), 50 (4) 973-978.
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Intermedio 114
Trifluorometanosulfonato de 4-terc-butilidimetilsililoxi-1-ciclohexen-1-ilo
74
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 112 usando 4-terc butildimetilsililciclohexanona, para dar el compuesto del título.
Cromatografía de capa fina (sílice) 1:9 acetato de etilo:ciclohexano R_{f} = 0,95 (detección con KMn0_{4}).
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Intermedio 115
Trifluorometanosulfonato de 4-trifluorometil-1-ciclohexen-1-ilo
75
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 112 usando 4-trifluorometilciclohexanona, para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 5,79 (1H, d), 2,57-2,12 (6H, m), 1,78 (1H, m).
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Intermedio 116
4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,2-dioxaborolano
76
Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (167 mg, 0,20 mmol) a una solución del Intermedio 112 (1 g, 4,09 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,11 g, 12,27 mmol) y acetato potásico (1,8 g, 18,4 mmol) en DMF anhidra (5 ml). La reacción se agitó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se retiró y se repartió entre éter dietílico y agua, los extractos orgánicos se lavaron dos veces más con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Se purificó con un cartucho SPE de sílice de 50 g, se cargó en DCM y se eluyó con un gradiente de DCM en ciclohexano para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Cromatografía de capa fina (sílice) 1:9 acetato de etilo:ciclohexano R_{f} = 0,8
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 117
4,4,5,5-Tetrametil-2-(4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,2-dioxaborolano
77
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 116 usando el Intermedio 113, para dar el compuesto del título.
Cromatografía de capa fina (sílice) ciclohexano R_{f} =0,2 (detección UV).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 118
(1,1-Dimetiletil)(dimetil){[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-ciclohexen-1-il]oxi}silano
78
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 116 usando el Intermedio 114, para dar el compuesto del título.
Cromatografía de capa fina (sílice) 5:95 acetato de etilo:ciclohexano R_{f} = 0,9 (detección UV).
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Intermedio 119
4,4,5,5-Tetrametil-2-[4-(trifluorometil)-1-ciclohexen-1-il]-1,3,2-dioxaborolano 
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79 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 116 usando el Intermedio 115, para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,53 (1H, d), 2,4-1,97 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,27 (12H, s), 1,22 (1H, m).
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Intermedio 120
Ácido (4-metil-1-ciclohexen-1-il)borónico 
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80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 108 sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1-dimetiletilo por el Intermedio 116 para dar el compuesto del título en bruto, que se usó sin purificación adicional.
MS calculado para (C_{7}H_{13}BO_{2} + H)^{+}: 141.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 141.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 121
Ácido (4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il)borónico 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 108 usando el Intermedio 117, para dar el compuesto del título, usado directamente en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,9 para el protón alqueno característico.
\newpage
Intermedio 122
Ácido (4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi)-1-ciclohexen-1-il)borónico 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 108 usando el Intermedio 118, para dar el compuesto del título, usado directamente en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,8 para el protón alqueno característico.
Cromatografía de capa fina (sílice) 5:95 de acetato de etilo:ciclohexano R_{f} = 0,8 (detección UV).
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Intermedio 123
Ácido [4-(trifluorometil)-1-ciclohexen-1-il] borónico 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 108 usando el Intermedio 119, para dar el compuesto del título, usado directamente en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,28 (1H, d), 2,52-1,98 (7H, m), 1,5 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 124
Ácido 6-indolborónico 
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84 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 108 usando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{8}H_{8}BNO_{2} - H)^{-}: 161.
MS encontrado (electronebulización): (M-H)^{-} = 161.
\newpage
Intermedio 125
Ácido 5-benzofuranborónico
85
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 108 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{8}H_{7}BO_{3} + H)^{+}: 163.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 163.
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Intermedio 126
1-(4-Metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
86
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 52 usando el Intermedio 120 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{37}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 416.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 416.
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Intermedio 127
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](fenilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
87
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 73, sustituyendo N,N-dimetilbromoacetamida por bromuro de bencilo y se purificó por MDAP HPLC para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{31}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 446.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 446.
\newpage
Intermedio 128
3-(Ciclopentilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
88
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 85, sustituyendo pirazin-2-carboxaldehído por ciclopentanona y se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion (cartucho de 12 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-80% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,39 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,22 (1H, t), 5,41 (1H, a), 4,30 (2H, m), 4,14 (11H, m), 2,11 (2H, m), 1,78-1,70 (2H, a), 1,69-1,53 (4H, a), 1,36 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 129
3-(Ciclopentil[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
89
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 76, sustituyendo el Intermedio 74 por el Intermedio 128 y se purificó por columna ultrarrápida con sílice Biotage y se eluyó con acetonitrilo al 5% en DCM para dar el compuesto del título.
^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 8,50 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,53 (2H, t), 7,41 (1H, t), 4,86 (1H, m), 4,30 (2H, m), 2,16-1,75 (5H, a), 1,73-1,43 (7H, a), 1,40-1,25 (5H, a), 1,18 (1H, m), 0,75 (3H, d), 0,70-0,53 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 130
1-Fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
90
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 85, sustituyendo pirazin-2-carboxaldehído por tetrahidro-4H-piran-4-ona y se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion (cartucho de 12 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-80% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,15 (1H, s), 7,64 (2H, d), 7,44 (2H, t), 7,28 (1H, oculto debajo del pico del disolvente), 5,46 (11H, d), 4,30 (2H, q), 4,02 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,55 (2H, t), 2,15 (2H, d), 1,62 (2H, m), 1,36 (3H, t).
\newpage
Intermedio 131
1-Fenilmetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 85, sustituyendo pirazin-2-carboxaldehído por tetrahidro-4H-piran-4-ona y 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo por 3-amino-1-fenilmetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.^{3} La purificación se realizó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion (cartucho de 330 g) y se eluyó con acetato de etilo al 5-60% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{18}H_{23}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 330.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 330.
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Intermedio 132
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 76, sustituyendo el Intermedio 74 por el Intermedio 130 y se purificó por columna ultrarrápida con sílice ISCO companion y se eluyó con acetato de etilo al 0-70% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,51 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,53 (2H, t), 7,41 (1H, t), 4,83 (1H, m), 4,03 (2H, m), 3,93 (2H, a), 3,50 (2H, q), 2,05 (1H, s), 2,0-1,55 (8H, a), 1,50-1,25 (6H, a), 0,78 (3H, d), 0,76-0,60 (2H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 133
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1-fenilmetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 2, sustituyendo el Intermedio 1 por el Intermedio 131 y se purificó por columna ultrarrápida con sílice ISCO Companion y se eluyó con acetato de etilo al 10% en ciclohexano y después con un gradiente de acetato de etilo al 10-50% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{35}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 454.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 134
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermedio 133 (5,1 g, 11,3 mmol) en etanol (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica usando un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (1,35 g) durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite, la capa se lavó con etanol y los extractos orgánicos combinados se evaporaron. El residuo se repartió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se evaporó para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{19}H_{29}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 364.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 364.
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Intermedio 135
3-{[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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95 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 134, sustituyendo el Intermedio 133 por el Intermedio 82 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{20}H_{32}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 441.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 441.
\newpage
Intermedio 136
3-{(1-Acetil-4-piperidinil)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
96
Al Intermedio 78 (50 mg, 0,114 mmol) se le añadió DCM (3 ml), cloruro de acetilo (0,016 ml, 0,23 mmol) y trietilamina (0,23 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se repartió entre DCM y bicarbonato sódico saturado, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{35}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 481.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 481.
Los siguientes compuestos se prepararon por acoplamiento de los apropiados derivados de ácido borónico con pirazoles usando un método similar al descrito para el Intermedio 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 137
1-(4-(6-Indolil)fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 138
1-(4-(5-Benzofuranil)fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 139
1-(4-(Trifluorometil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 140
1-(4-(terc-Butildimetilsililoxi)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 141
1-(4,4-Dimetil)ciclohexen-1-il)-3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 142
1-((4,4-Dimetil)ciclohexen-1-il)-3-[((trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-car-boxilato de etilo
Este compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion (cartucho de 12 g ) y se eluyó con acetato de etilo al 0-95% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
\newpage
Intermedio 143
1-(Ciclohepten-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 144
1-((4-Metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Este compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice ISCO Companion (cartucho de 12 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 145
1-((4-Formil)fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 146
1-((4-Metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\newpage
Intermedio 147
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(feniltio)metil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
100
A una solución del Intermedio 102 (137 mg, 0,26 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió tiofenolato sódico (67 mg, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El etanol se retiró al vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico saturado y el extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Este extracto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice y se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (10:90) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{37}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 520.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 520.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 148
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilsulfonil)metil]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
101
A una solución del Intermedio 147 (119 mg, 0,23 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió una solución de oxone (423 mg, 0,69 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se retiraron al vacío, el residuo se repartió entre DCM y agua y el extracto orgánico se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró. Esto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, se eluyó con acetato de etilo:ciclohexano (10:90, después 20:80, después 30:70 y finalmente 40:60) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{37}N_{3}O_{5}S + H)^{+}: 552.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 552.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 149
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(feniloxi)metil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
102
A una solución del Intermedio 102 (137 mg, 0,26 mmol) en acetona (5 ml) se le añadió carbonato potásico (90 mg) y fenol (50 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se repartió entre DCM y agua y el extracto orgánico se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró. Esto se purificó por SPE (sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano (20-50%) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{37}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 504.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 150
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 7 (230 mg, 0,55 mmol) y carbamato potásico (450 mg, 3,3 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió 4-(clorometil)-1,3-tiazol (230 mg, 1,37 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se repartió entre DCM y agua, el extracto orgánico se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró. Esto se purificó por SPE (sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano (20-30%) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{34}N_{4}O_{4}S + H)^{+}: 511.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 151
1-(4-Hidroxi-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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104 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 1 ml, 1 mmol) se añadió a una solución de Intermedio 140 (133 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla se vertió en una solución de bicarbonato sódico (30 ml, solución al 8%) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{35}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 418.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 418.
\newpage
Intermedio 152
1-(4-Benciloxi-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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105 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 151 (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (11 mg, 0,26 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Al cesar el desprendimiento de gas, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (28 \mul, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se inactivó por la adición de unas gotas de agua y amoniaco y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por SPE (sílice), eluyendo con ciclohexano, después con ciclohexano:DCM (3:1, después 1:1 y después 1:3), después con DCM y finalmente con DCM/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{35}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 508.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 508.
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Intermedio 153
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-aminofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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106 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Intermedio 56 (1,148, 2,22 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió lentamente una solución de HCl en dioxano (4N, 10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una porción más de HCl en dioxano (10 ml) y se continuó agitando durante 2 días. Los disolventes se evaporaron, la mezcla se repartió entre una solución de bicarbonato sódico (30 ml, solución al 8%) y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó por SPE (sílice), eluyendo con DCM y después con DCM:acetato de etilo (9:1, después 8:2) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{32}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 413.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 413.
\newpage
Intermedio 154
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilcarbonil)amino]-fenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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107
A una solución del Intermedio 153 (70 mg, 0,17 mmol) y etildiisopropilamina (30 \mul, 0,17 mmol) en DCM (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de benzoílo (20 \mul, 0,17 mmol). Después de 2 horas, se añadió una solución al 8% de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fracción orgánica se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{35}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 517.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 517.
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Intermedio 155
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(3-clorofenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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108
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 154, sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de 3-clorobenzoílo. Se purificó por SPE (sílice) y se eluyó con DCM:ciclohexano (1:1), después con DCM, después con DCM:acetato de etilo (3:1), y después con DCM/acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{35}ClN_{4}O_{4} + H)^{+}: 551/553.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 551/553.
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Intermedio 156
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(3-metilfenilcarbonil)-amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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109
Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 154, sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de 3-metilbenzoílo. Se purificó por SPE (sílice) y se eluyó con DCM:ciclohexano (1:1), después con DCM, después con DCM/acetato de etilo (3:1) y después con DCM:acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{31}H_{38}N_{4}O_{4}+ H)^{+}: 531.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 531.
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Intermedio 157
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(4-ciclohexil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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110 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 154, sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de ciclohexilcarbonilo para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{42}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 523.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 523.
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Intermedio 158
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(4-fluorofenil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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111 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 154, sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{35}FN_{4}O_{4} + H)^{+}: 535.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 535.
\newpage
Intermedio 159
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilsulfonil)amino]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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112 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 154, sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de fenilsulfonilo para dar el compuesto del título bruto que contiene el producto disulfonilado.
MS calculado para (C_{29}H_{36}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 553.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 553.
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Intermedio 160
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(4-carboxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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113 
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A una solución de Intermedio 57 en DCM (3 ml) se le añadió TFA (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto se purificó por SPE (sílice) y se eluyó con ciclohexano, después con DCM, después con acetona y después con metanol para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{31}N_{3}O_{5} + H)^{+}: 442.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = comprobar.
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Intermedio 161
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(4-fluorofenilamino)-carbonil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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114 
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Una solución del Intermedio 160 (74 mg, 0,17 mmol), HATU (76 mg, 0,20 mmol) y diisopropiletilamina (73 \mul, 0,42 mmol) se agitó en DMF anhidra durante 10 minutos. Se añadió 4-fluoroanilina (19 \mul, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en DCM y se aplicó a un cartucho STRATA y se eluyó con DCM y después con metanol. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas produjo el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{35}FN_{4}O_{4} + H)^{+}: 535.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 535.
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Intermedio 162
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(3-metoxifenil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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115 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Intermedio 154, sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo, para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{31}H_{38}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 547.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 547.
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Intermedio 163
1-(Fenilmetil)-3-[(tetrahidro-3-furanil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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116 
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A una solución de 3-amino-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (7,88 g, 32 mmol) y dihidro-3(2H)-furanona (1,60 g, 18,6 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron triacetoxiborohidruro sódico (7,88 g, 37 mmol) y ácido acético (3,2 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se repartió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico y se aplicó a través de una frita hidrófoba. La fracción orgánica se evaporó y el residuo se purificó usando una columna ISCO Flash de 330 g, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano (al 5-60%) para dar el compuesto del título.
MS calc. para (C_{17}H_{21}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 316.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 316.
\newpage
Intermedio 164
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-3-furanil)amino]-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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117 
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A una solución del Intermedio 163 (3,73 g, 11,8 mmol) en DCM (35 ml) se le añadió cloruro de trans-4-metilciclo-
hexanocarbonilo (2,28 g, 14 mmol) seguido de trietilamina (2,5 ml). La reacción se calentó a 45ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno, después de lo cual se añadieron más alícuotas de trietilamina (2 ml) y cloruro de trans-4-metilciclohexanocarbonilo (1,5 g). El calentamiento se continuó durante 16 horas más. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución de ácido clorhídrico (1 M), después con agua y después con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba, se evaporó y se purificó usando una columna ISCO Flash de 120 g, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano (al 5-100%) para dar el compuesto del título.
MS calc. para (C_{25}H_{33}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 440.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 440.
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Intermedio 165
3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-3-furanil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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118 
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Una mezcla del Intermedio 164 (3,90 g, 8,88 mmol), paladio al 10% sobre carbono (1,14 g, húmedo) y ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) en etanol (160 ml) se hidrogenó durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó usando una columna SPE de 50 g, eluyendo con ciclohexano, después con ciclohexano/acetato de etilo (3:1, 2:1, 1;1, 1:2, 1:3) y después con acetato de etilo. El producto bruto se disolvió en DCM y se lavó con una solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se evaporó para dar el compuesto del título.
MS calc. para (C_{18}H_{27}NaO_{4} + H)^{+}: 350.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 350.
\newpage
Intermedio 166
1-(4,4-Dimetil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-3-furanil)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo 
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119 
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Una mezcla del Intermedio 165 (122 mg, 0,35 mmol), ácido (4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il)borónico (107 mg, 0,7 mmol), acetato de cobre (II) (95 mg, 0,53 mmol) y piridina (0,057 ml, 0,7 \mumol) en DCM (3 ml) se agitó al aire durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó usando cromatografía en columna de sílice Biotage, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:5), para dar el compuesto del título.
MS calc. para (C_{2S}H_{39}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 458.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 458.
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Ejemplo 1 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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120 
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Al Intermedio 6 (50 mg; 0,12 mmol) se le añadió THF (1 ml), etanol (1 ml) e hidróxido de litio 2 M (1 ml; 2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se purificó por división entre DCM y ácido clorhídrico 2 N, se pasó a través de una frita hidrófoba y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título. Este protocolo de purificación es el Método de purificación A. Cuando el producto no es soluble en DCM, el acetato de etilo se emplea como disolvente orgánico, la capa orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}) y evapora.
MS calculado para (C_{22}H_{29}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 384.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 384.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,79 (1H, s), 7,69 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,82 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,79 (2H, d), 1,70-1,52 (3H, a), 1,43-1,18 (5H, a), 0,98 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,78-0,55 (2H, a) protón del ácido carboxílico no observado.
Ejemplo 2 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
121
Una solución del Intermedio 2 (143 mg; 0,39 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml), etanol (1 ml) y agua (0,5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (101 mg; 2,40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre HCl 2 M y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (con a frita hidrófoba) y se concentró a sequedad.
El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en una columna C18 usando una elución en gradiente con dos disolventes con (A) agua que contiene ácido fórmico (0,1%) y (B) acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contiene ácido fórmico (0,05%), como eluyentes y el método de detección fue espectroscopía de masas usando electronebulización como método de ionización. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título. Este protocolo de purificación es el Método de purificación B (MDAP HPLC).
MS calculado para (C_{21}H_{27}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 370.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 370.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,54 (2H, t), 7,42 (1H, t), 4,98 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,71 (5H1, m), 1,45 (1H, m), 1,30 (5H, m), 1,00 (2H, d), 0,77 (4H, d), 0,62 (1H, m) Protón de ácido carboxílico no observado.
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Ejemplo 3 Ácido 1-(1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
122
Al Intermedio 52 (100 mg, 0,25 mmol) se le añadieron THF (2 ml), metanol (2 ml) e hidróxido de litio 2 M (0,67 ml, 1,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por acidificación con ácido clorhídrico 2 N. La suspensión se añadió a un cartucho HLB OASIS de 1 g, se lavó con agua (3 volúmenes de columna) y después se eluyó con metanol para dar el compuesto del título. Este protocolo de purificación es el Método de purificación C.
MS calculado para (C_{21}H_{31}N_{3}O_{3}+ H)^{+}: 374.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 374.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,49 (1H, s), 6,28 (1H, a), 4,68 (1H, m), 2,18 (2H, a), 1,88 (1H, a), 1,77 (2H, a), 1,67-1,38 (7H, a), 1,29-0,97 (5H, a), 0,82 (3H, d), 0,76 (3H, d), 0,68-0,43 (2H, a) más 2 protones ocultos debajo del pico de DMSO y protón de ácido carboxílico no observado.
Ejemplo 4 Ácido 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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123 
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Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir del Intermedio 37.
Después de la purificación por el Método A, se realizó una purificación posterior disolviendo el compuesto en dioxano, aplicándolo a una columna SPE (NH_{2}) y eluyendo con dioxano y después con dioxano:ácido acético (9:1). Este protocolo de purificación es el Método de purificación D.
MS calculado para (C_{22}H_{28}ClN_{3}O_{3} + H)^{+}: 418/20.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 418/20.
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Ejemplo 5 Ácido 1-(4-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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124 
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Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir del Intermedio 59.
El producto bruto se purificó usando una columna SPE (sílice) y se eluyó con DCM, después con DCM:MeOH (6:1, después 4:1, después 2:1 y 1:1 y finalmente MeOH) para dar el compuesto del título. Este protocolo de purificación es el Método de purificación E.
MS calculado para (C_{23}H_{30}FN_{3}O_{3} + H)^{+}: 416.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 416.
Ejemplo 6 Ácido 1-(6-indolil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
125
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir del Intermedio 137.
El producto bruto se purificó usando cromatografía ISCO Companion sobre sílice, se eluyó con DCM y después DCM:MeOH (6:1, después 4:1, después 2:1 y finalmente 1:1) para dar el compuesto del título. Este protocolo de purificación es el Método de purificación F.
MS calculado para (C_{25}H_{32}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 437.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 437.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los ésteres correspondientes por un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, usando un exceso de hidróxido de litio. El Método de purificación (A, B, C, D, E o F) se da en la Tabla que se proporciona a continuación.
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Ejemplo 7 Ácido 1-(4-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 8 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 9 Ácido 1-[4-(acetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 10 Ácido 1-(4-bifenilil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 11 Ácido 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 12 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,70 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,05 (2H, d), 4,82 (1H, m), 3,86 (3H,s), 2,06 (1H, m), 1,79 (2H, d), 1,7H.52 (3H, a), 1,42-1,15 (5H, a), 0,98 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,78-0,52 (2H, a) ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ácido 1-(4-acetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(trifluorometil)-oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Ácido 1-(4-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ácido 1-(4-[(dimetilamino)carbonil]fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido 1-(3,5-dimetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Ácido 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Ácido 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 26 Ácido 1-(4-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 8,86 (1H, s), 7,82 (2H, d), 7,55 (2H, d), 4,81 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, d a), 1,7H.51 (3H, a), 1,40-1,18 (5H, a), 1,03-0,90 (3H, d a), 0,80-0,75 (3H, d), 0,75-0,60 (2H, a) protón de ácido carboxílico no observado
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(metiloxi)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Ácido 1-(2-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido 1-(3-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido 1-(3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 8,89 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,15 (1H, t), 4,82 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, d), 1,62 (3H, a), 1,4H.14 (5H, a), 0,99 (3H, a), 0,78 (3H, d), 0,78-0,62 (2H, a) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido 1-(4-aminofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Ácido 1-(3-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico ácido 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{3-[(trifluoro-metil)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Ácido 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Ácido 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 38 Ácido 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,85 (1H, s), 7,56 (2H, d), 7,39 (1H, t), 4,82 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, d), 1,70-1,51 (3H, a), 1,40-1,15 (5H, a), 0,98 (3H, d), 0,77 (3H, d), 0,77-0,52 (2H, a) ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Ácido 1-(3,4-difluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ácido 1-[(E)-1-hexen-1-il]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Ácido 1-[(E)-2-ciclohexiletenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(E)-4-metil-1- penten-1-il]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Ácido 1-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido 1-(4-etenilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ácido 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido 1-(4-etilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 877 (1H, s), 7,69 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,79 (1H, m), 2,70 (2H, q), 2,05 (111, m), 1,79 (2H, d), 1,68-1,51 (3H, a), 1,40-1,16 (8H, a), 0,98 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,78-0,52 (2H, a) ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(1-metiletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Ácido 1-(5-acetil-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido 1-(5-cloro-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 50 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-metil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 3-[[(trans-4-Metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,40 (1H, s), 6,28 (1H, m), 4,63 (1H, m), 3,94-3,81 (2H, m), 3,47 (2H, m), 2,74-2,48 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,0H.12 (16H, m), 1,05 (311, d), 0,79 (3H, d), 0,75-0,53 (2H, m) Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido 1-(6-benzofuranil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Ácido 1-(ciclohepten-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-(metil-sulfonil)-4-piperidinil]amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,39 (1H, s), 6,28 (1H, m), 4,52 (1H, m), 3,74-3,61 (2H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,73-2,50 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,03-1,14 (16H exceso, m), 1,05 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,76-0,52 (2H, m). Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Ácido 1-((4,4-dimetil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,40 (1H, s), 6,24 (1H, m), 4,64 (1H, m), 3,96-3,81 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,90-1,04 (14H, m), 1,01 (6H, s), 0,79 (3H, d), 0,75-0,54 (2H, m). Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Ácido 1-(3-cloro-4-benciloxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,77 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,50 (2H, d), 7,40 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,29 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,82 (1H, quintuplete), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, d a), 1,63 (2H, m a), 1,58 (1H, m a) 1,33(2H, m), 1,24 (3H, d), 0,98 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,66 (2H, m a). Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
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Ejemplo 58 Ácido 1-(4-benciloxi-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 59 Ácido 1-(4,4-dimetil)ciclohexen-1-il)-3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(E)-2-feniletenil]fenil)-1H-pira-zol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(Z)-2-feniletenil]fenil)-1H-pira-zol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4[(Z)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4[(E)-2-(3-pirazolil)-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(E)-2-(4-tiazolil)etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 9,03 (1H, d), 8,88 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,74 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,34 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,98-3,84 (2H, m), 3,49 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,94-1,23 (11H, m), 0,79 (3H, d), 0,75-0,55 (2H, m). Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(Z)-2-(4-tiazolil)etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,95 (1H, d), 8,81 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,32 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,69 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,49 (2H, q a), 2,08 (1H, m), 1,90-1,72 (5H, m), 1,70-1,51 (3H, m), 1,42-1,23 (3H, m), 0,79 (3H, d), 0,77-0,54 (2H, m). Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
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Ejemplo 67 Ácido 1-((E)-2-terc-butiletenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 68 Ácido 1-((E)-2-feniletenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 69 Ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,00 (1H, s), 6,08 (1H, a), 4,60 (1H, m), 2,52 (2H, c a), 2,25 (1H, a), 1,99 (1H, a), 1,90-1,45 (7H, a), 1,42-1,29 (2H, a), 1,29-1,12 (2H, a), 1,12-0,88 (9H, a), 0,76 (3H, d), 0,65-0,38 (2H, a) protón de ácido carboxílico no observado.
126
127
128
Ejemplo 70 Ácido 1-(3-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
129
A ácido 3-cianofenilborónico (91 mg, 0,62 mmol) se le añadieron acetato de cobre (II) (85 mg, 0,55 mmol) y el Intermedio 66 (100 mg, 0,31 mmol) en THF anhidro (2 ml) y piridina (50 \mul, 0,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y en una atmósfera de aire durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por MDAP HPLC (Método de purificación B) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{26}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 395.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 395.
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Ejemplo 71 Ácido 3-((1-metiletil)[(4-metilidenciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
130
Se disolvió el Intermedio 90 (122 mg, 0,31 mmol) en THF (2 ml) y etanol (2 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico 2 N (0,93 ml, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días.
El residuo se purificó de acuerdo con el Método de purificación A. De esta forma, los materiales volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico acuoso 2 N y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{21}H_{25}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 368.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 368.
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Ejemplo 72 Ácido 1-(4-trifluorometil-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
131
Se preparó de forma similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 71 a partir del Intermedio 139.
El residuo se purificó de acuerdo con el Método de purificación F. De esta forma, los materiales volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico acuoso 2 N y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna SPE (sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano (20% a 60%) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{34}F_{3}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 442.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 442.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes ésteres por un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 71. El Método de purificación (A o B) se da en la Tabla que se proporciona a continuación.
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Ejemplo 73 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(feniloxi)-metil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CDCl_{3}): 8,58 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,32 (2H, m), 6,95 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,93 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,56-1,85 (5H, m), 1,24-1,48. (5H, m), 0,99 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,55-0,75 (2H, m). Se supone que el protón del ácido carboxílico se intercambia con la humedad presente en el disolvente.
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Ejemplo 74 Ácido 1-[4-(fenilsulfonilmetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 75 Ácido 1-[4-(feniltiometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 76 Ácido 1-[4-(fenoxi)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 77 Ácido 1-[4-((1,3-tiazol-4-ilmetil)oxi)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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Ejemplo 78 Ácido 1-[4-([E]-feniletenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Ácido 1-[4-[Z]-feniletenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Ácido 1-[4-([E,Z]-(1,3-tiazol-2-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Ácido 1-[4-([E]-fenil-2-metiletenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 82 Ácido 1-[4-[E]-(piridin-4-il)etenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,56 (1H, s), 8,46 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,81 (1H, s), 2,02-1,93 (1H, m), 1,80-1,65 (2H, m), 1,64-1,47 (3H, m), 1,40-1,11 (5H, m), 1,02-0,85 (3H, m), 0,72 (3H, d), 0,70-0,50 (2H, m) Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Ácido 1-[4-([E]-(1,3-tiazol-4-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,93 (1H, d), 8,58 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,23 (2H, d), 4,97 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,87-1,56 (4H, m), 1,24-1,50., (6H, m), 0,87-1,05 (3H, m), 0,78 (3H, d), 0,75455 (2H, m). Se supone que el protón del ácido carboxílico se intercambia con la humedad presente en el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Ácido 1-[4-([E]-(furan-2-il)etenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Ácido 1-[4-([E]-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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\vskip1.000000\baselineskip
132 
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\vskip1.000000\baselineskip
133
134 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Ácido 3-[(ciclohexilacetil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
135
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermedio 2 por el Intermedio 67. Se purificó por MDAP HPLC (Método de purificación B) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{21}H_{27}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 370.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 370.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,54 (2H, t), 7,42 (1H, t), 5,01 (1H, m), 2,00 (2H, m a), 1,88 (1H, m a), 1,69 (2H, m a), 1,60 (2H, m a), 1,26 (5H, m a), 1,03 (5H, m a), 0,78 (2H, m a). Protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Ácido 3-((1-metiletil)[(4-metilfenil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
136
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermedio 2 por el Intermedio 68 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{21}H_{21}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 364.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 364.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,52 (2H, t), 7,38 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,00 (2H, d), 4,82 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,25 (6H, d). Protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Ácido 3-[[(4-bromo-2-clorofenil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
137
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 69 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{20}H_{17}BrClN_{3}O_{3} + H)^{+}: 460/2.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 460/2.
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Ejemplo 89 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
138
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 71 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{25}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 404.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Ácido 3-([2-(dimetilamino)-2-oxoetil][(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
139
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 73 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{22}H_{23}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 413.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Ácido 3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(metiloxi)carbonil]-4-piperidinil)-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-car-boxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
140
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 80 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{25}H_{32}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 469.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Ácido 3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
141
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 81 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{32}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 489.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metil-4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 83 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{24}H_{32}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 425.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}= 425.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,91 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,45 (1H, m), 4,75 (1H, m), 3,50 (2H, a), 3,17 (2H, t a), 2,78 (3H, s), 2,22 (1H, a), 2,15-2,02 (3H, a), 1,77 (2H, a), 170-1,50 (4H, a), 1,40-1,25 (2H, a), 0,80 (3H, d), 0,80-0,55 (2H, a) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Ácido 3-((1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinil}[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 84 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{35}N_{5}O_{4} + H)^{+}: 482.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](2-pirazinilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 86 para dar el compuesto del título,
MS calculado para (C_{23}H_{25}N_{5}O_{3} + H)^{+}: 420.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Ácido rel-3-[([(1S,2R,4S)-2-hidroxi-4-metilciclohexil]carbonil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 87 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{21}H_{27}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 386.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(3-metoxifenil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 162 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{29}H_{34}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 519.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 519.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilmetil)oxi]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 71 sustituyendo el Intermedio 90 por el Intermedio 49 y se purificó por MDAP HPLC para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{33}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 476.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Ácido 1-(1H-indol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
148
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 71 sustituyendo el Intermedio 90 por el Intermedio 50 y se purificó por el Método B para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{32}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 409.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 409.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,63 (1H, s a), 8,53 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,53 (2H, s a), 7,36 (1H, t), 6,67 (1H, m), 4,99 (1H, m), 2,11-2,01 (1H, m), 1,92-1,56 (6H, m), 1,37-1,24 (5H, m), 1,06-0,98 (3H, m), 0,81-0,74 (4H, m) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
149
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 71 sustituyendo el Intermedio 90 por el Intermedio 91 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{29}H_{33}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 472.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 472.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,58 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,74 (2H, d), 7,67 (2H1, d), 7,61-7,53 (4H, m), 7,43-7,37 (4H, m), 7,34-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,72 (1H, d), 6,61 (1H, d), 4,98 (2H, m), 2,05-1,93 (2H, m), 1,88-0,56 (36H, m) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(2-feniletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico
150
El compuesto del Ejemplo 100 (266 mg) en etanol (10 ml) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica con paladio al 10% sobre carbono (60 mg, humedecido) durante 3 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró.
El producto se purificó por columna ultrarrápida sobre sílice (20 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{29}H_{35}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 474.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 474.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (1H, s), 7,69-7,59 (2H, m), 7,39-7,16 (7H, m), 4,99 (1H, m), 3,09-2,90 (4H, m), 2,09-1,95 (1H, m), 1,90-0,55 (18H, m) protón de ácido carboxílico no observado.
Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[2-feniletil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-[(1,3-tiazol-4-il)-etil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,85 (1H, d), 8,52 (1H, s), 7,66 (2H, d), 7,45-7,25 (4H, m), 6,95 (1H, d), 4,97 (1H, m), 3,25-3,10 (4H, m), 2,00 (1H, m), 1,20-1,87 (7H, m), 0,87-1,10 (6H, m), 0,76 (3H, d), 0,75-0,55 (2H, m). Se supone que el protón del ácido carboxílico se intercambia con la humedad presente en el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-(4-[(1,3-tiazol-4-il)etil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,96 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,64 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,16 (1H, d), 4,65 (1H, m), 3,97-3,81 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,18-3,05 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,0-1,21 (11H exceso, m), 0,77 (3H, d), 0,74-0,52 (2H, m). Se supone que el protón del ácido carboxílico se intercambia con el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Ácido 1-ciclohexil-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
153
El compuesto del Ejemplo 3 (30 mg, 0,08 mmol) en etanol (4 ml) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica con paladio al 10% sobre carbono, (humedecido, 10 mg) hasta que cesó la absorción de hidrógeno. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{21}H_{33}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 376.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
154
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 111 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{23}H_{36}N_{4}O_{5}S + H)^{+}: 453.
MS encontrado electronebulización): (M+H)^{+}= 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
155
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 6 por el Intermedio 127 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{25}H_{27}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 418.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Ácido 3-{ciclopentil[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
156
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermedio 2 por el Intermedio 129 para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,43 (1H, t), 4,91 (1H, m), 4,14 (1H, q), 2,11 (1H, a), 1,97 (1H, a), 1,85 (2H, a), 1,75-1,14 (11H, a), 0,77 (3H, d), 0,76-0,55 (2H, a) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
157
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermedio 2 por el Intermedio 132 para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,57 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,44 (1H, t), 4,88 (1H, m), 4,14 (2H, q), 4,02-3,87 (2H, a), 3,50 (2H, m), 2,05-1,55 (6H, a), 1,4H.20 (5H, a), 0,78 (3H, d), 0,77-0,55 (2H, a) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Ácido 3-{(1-acetil-4-piperidinil)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
158
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermedio 2 por el Intermedio 136 y se purificó por MDAP HPLC (Método de purificación B) para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,80 (1H, s), 7,82 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,42 (1H, t), 4,71 (1H, a), 4,56 (1H, a), 3,94 (1H, a), 2,20 (1H, a), 2,65 (2H, a), 2,05-0,55 (19H, a) protón de ácido carboxílico no observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
159
Una solución del Ejemplo 121 (10 mg, 0,02 mmol, supra) en DCM (2 ml) y TFA (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por SPE (C18, fase inversa) para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD): \delta 8,55 (1H, s), 7,80 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,38 (1H, m), 4,69 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,07 (2H, m), 12,18 (3H, m), 1,87 (3H, m), 1,25-1,64 (8H, m) 0,78 (3H, d), 0,56-0,74 (2H, m). Se supone que el protón de ácido carboxílico se intercambia con la humedad presente en el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(E)-2-ciclohexiletenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
160
El Intermedio 92 se trató con hidróxido sódico de forma similar a la descrita en el Ejemplo 71 y se purificó de acuerdo con el Método A. Una porción de esta mezcla E/Z (70 mg) se disolvió en cloroformo deuterado (5 ml), se añadieron unos cristales de yodo y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió DCM (20 ml) y una solución de tiosulfato sódico (20 ml), la capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se evaporó para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{29}H_{39}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 478.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 478.
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Ejemplo 113 Ácido 1-[4-(2-ciclohexiletil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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161 
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El Intermedio 92 se trató con hidróxido sódico de forma similar a la descrita en el Ejemplo 71 y se purificó de acuerdo con el Método A. Una porción de esta mezcla E/Z se hidrogenó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 101 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{29}H_{41}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 480.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 480.
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Ejemplo 114 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[2-piridinil-etenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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162 
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El Intermedio 97 se trató con hidróxido sódico y metanol de forma similar a la descrita en el Ejemplo 71 y se purificó de acuerdo con el Método B. Esta mezcla E/Z (108 mg) se disolvió en cloroformo (40 ml), se añadieron unos cristales de yodo (17 mg) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió una solución de tiosulfato sódico (50 ml), la capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se evaporó para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{32}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 473.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 473.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,81 (1H, d), 8,66 (1H, s), 7,85-7,73 (5H, m), 7,66 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,27-7,21 (2H, m), 4,99 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,89-1,55 (5H, m), 1,53-1,20 (5H, m), 1,01 (3H, d), 0,77 (3H, d), 0,77-0,57 (2H, m). Se supone que el protón del ácido carboxílico se intercambia con la humedad presente en el disolvente.
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Ejemplo 115 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[2-piridiniletil]-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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163 
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El Intermedio 97 se trató con hidróxido sódico de forma similar a la descrita en Ejemplo 71 y se purificó de acuerdo con el Método B. Una porción de esta mezcla E/Z se hidrogenó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 101 y se purificó por MDAP (Método de purificación A) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{32}N_{4}O_{3} + H)^{+}: 475.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 475.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,67 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,13 (1H, a), 7,74-7,64 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4:96 (1H, m), 3,20-3,09 (4H, m), 2,06-1,98 (1H, m), 1,86-1,29 (6H, m), 1,26 (3H, d), 1,00 (3H, d), 0,76 (3H, d), 0,75-0,52 (3H, m).
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Ejemplo 116 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[1,3-tiazol-2-iletil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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164 
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El Intermedio 96 se trató con hidróxido sódico de forma similar a la descrita en el Ejemplo 71 y se purificó de acuerdo con el Método B. Una porción de esta mezcla E/Z se hidrogenó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 99 y se purificó por MDAP (Método de purificación A) para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{32}N_{4}O_{3}S + H)^{+}: 481.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 481.
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Ejemplo 117 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[2-(1H-pirazol-3-il)etil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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165 
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El Intermedio 106 se trató con hidróxido sódico de forma similar a la descrita en el Ejemplo 71 y se purificó de acuerdo con el Método A. Una porción de este isómero cis se hidrogenó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 99, usando una presión de 172,32 kPa (25 psi) y se purificó por filtración a través de Celite para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{26}H_{33}N_{5}O_{3} + H)^{+}: 464.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 464.
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Ejemplo 118 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilamino)-carbonil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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166 
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Una solución del Intermedio 60 (35 mg, 0,07 mmol) y yoduro de litio (46 mg, 0,35 mmol) en piridina (1,5 ml) se calentó a 120ºC durante 2 días. Se añadió otra porción de yoduro de litio (46 mg) y se continuó calentando durante 3 días. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico diluido (10 ml, 2 N), la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La purificación se realizó por SPE (sílice) y se eluyó con DCM, después con EtOAc, después con MeCN, después con acetona, después con acetona/MeOH y finalmente con MeOH para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{32}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 489.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 489.
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Ejemplo 119 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilcarbonil)-amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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167 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 118 sustituyendo el Intermedio 60 por el Intermedio 154 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{32}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 489.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 489.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 12,8 (1H, s a), 10,35 (1H, s), 9,05 (1H, s), 7,88-8,0 (6H, m), 7,53-7,63 (3H, m), 4,73 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,20-1,80 (7H, m), 1,15 (3H, d), 0,88 (3H, d), 0,75 (3H, d), 0,45-0,70 (2H, m).
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Ejemplo 120 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(3-metilfenil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
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168 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 156 y usando etanol en lugar de metanol, para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{29}H_{34}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 503.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 503.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 13,00 (1H, s a), 10,40 (1H, s), 9,05 (1H, s), 7,75-7,97 (6H, m), 7,40-7,45 (2H, m), 4,73 (1H, m), 2,42 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,15-1,70 (7H, m), 1,15 (3H, d a), 0,75 (3H, a), 0,50-0,70 (2H, m).
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Ejemplo 121 Ácido 3-([(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil)amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 
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169 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 5 sustituyendo el Intermedio 59 por el Intermedio 76 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{38}N_{4}O_{5} + H)^{+}: 511.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 511.
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Ejemplo 122 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(4-fluorofenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pira-zol-4-carboxílico 
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170
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 158 y usando etanol en lugar de metanol y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{31}FN_{4}O_{4} + H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 507.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 12,80 (1H, s a), 10,45 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,07 (2H, m), 7,92 (4H, m), 7,40 (2H, m), 4,73 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,05-1,70 (7H, m), 1,15 (3H, d a), 0,88 (3H, d a), 0,75 (3H, d), 0,45-0,70 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(ciclohexil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
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Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 157 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{30}H_{38}N_{4}O_{4} + H)^{+}: 495.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 495.
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Ejemplo 124 Ácido 1-(4-([(4-fluorofenil)amino]carbonil)fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 
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172 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 161 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{31}FN_{4}O_{4} + H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 507.
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO): \delta 12,95 (1H, s), 10,40 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,15 (2H, d), 8,08 (2H, t), 7,81 (2H, cuadruplete), 7,22 (2H, t), 4,75 (1H, quintuplete), 1,92-1,97 (1H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 1,45-1,52 (3H, m), 1,19-1,27 (2H, m), 1,17 (3H, d), 0,88 (3H, d), 0,74 (3H, d), 0,50-0,68 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-[(clorofenil-carbonil)amino]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
173
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 155 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{4} + H)^{+}: 523/25.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 523/25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-[(fenilsulfonil)-amino]fenil)-1H-pirazol-4-car-boxílico
174
Se preparó por un método similar al descrito para el Ejemplo 3 sustituyendo el Intermedio 52 por el Intermedio 159 para dar el compuesto del título.
MS calculado para (C_{27}H_{32}N_{4}OS + H)^{+}: 525.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Enantiómero A del ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
175
Los enantiómeros del Ejemplo 69 se separaron usando una columna chiralpak AD, eluyendo con n-heptano:etanol (95:5) que contenía TFA al 0,1%. El enantiómero A eluyó en primer lugar con un tiempo de retención de 15,8 minutos.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 12,60 (1H, a), 8,00 (1H, s), 6,27 (1H, m a), 4,68 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,28 (1H, d a), 1,15-1,90 (13H, m), 1,09 (3H, d), 0,95 (3H, d), 0,81 (3H, d), 0,75 (3H, d), 0,45-0,70 (2H, m).
La ^{1}H RMN fue idéntica a la del Ejemplo 128.
MS calculado para (C_{22}H_{33}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 388.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Enantiómero B del ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
176
Los enantiómeros del Ejemplo 69 se separaron usando una columna chiralpak AD, eluyendo con n-heptano:etanol (95:5) que contenía TFA al 0,1%. El enantiómero B eluyó en segundo lugar con un tiempo de retención de 17,6 minutos.
La ^{1}H RMN fue idéntica a la del Ejemplo 127.
MS calculado para (C_{22}H_{33}N_{3}O_{3} + H)^{+}: 388.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Enantiómero A del ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
177
Etapa 1
Los enantiómeros del Intermedio 144 se separaron usando una columna Chiralpak AD de 2 cm, eluyendo con [n-heptano:IPA (95:5)], procesándose de nuevo las fracciones mixtas cuando se requirió. El enantiómero A eluyó primero. La combinación y la evaporación de las fracciones dieron el Enantiómero A de 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Pureza quiral >99% de e.e. con un tiempo de retención de 40,3 min, columna analítica Chiralpak AD-H, eluyendo con [n-heptano:IPA (97:3)] caudal 1 ml/min.
MS calc. para (C_{26}H_{39}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 458.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
El Enantiómero A de 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se desprotegió usando hidróxido sódico de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 71, para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H, s), 6,26 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,01-3,83 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 2,69-2,44 (2H, m), 2,40-2,28 (1H, m), 2,00-1,17 (16H exceso, m), 1,06 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,76-0,55 (2H, m) No se observó ningún protón de ácido carboxílico.
El espectro de ^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 130.
MS calc. para (C_{24}H_{35}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 430.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 430.
Ejemplo 130 Enantiómero B del ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
178
Etapa 1
Los enantiómeros del Intermedio 144 se separaron usando una columna Chiralpak AD de 2 cm, eluyendo con [n-heptano:IPA (95:5)], procesándose de nuevo las fracciones mixtas cuando se requirió. El Enantiómero B eluyó en segundo lugar. La combinación y la evaporación de las fracciones dieron el Enantiómero B de 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Pureza quiral >99% de e.e. con un tiempo de retención de 41,7 min, columna analítica Chiralpak AD-H, eluyendo con [n-heptano:IPA (97:3)] caudal 1 ml/min.
MS calc. para (C_{26}H_{39}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 458.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 458.
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Etapa 2
El Enantiómero B de 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se desprotegió usando hidróxido sódico de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 71, para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H, s), 6,26 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,01-3,83 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 2,69-2,44 (2H, m), 2,40-2,28 (1H, m), 2,00-1,17 (16H exceso, m), 1,06 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,76-0,55 (2H, m) No se observó ningún protón de ácido carboxílico.
El espectro de ^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 129.
MS calc. para (C_{24}H_{35}N_{3}O_{4} + H)^{+}; 430.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+}: 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Ácido 1-{4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-tetrahidro-3-furanil)amino]-1H-pira-zol-4-carboxílico
179
A una solución del Intermedio 166 (75 mg, 0,16 mmol) en THF (1,0 ml) y metanol (1,0 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,5 ml, 2 N). La mezcla se agitó durante 24 horas, se añadió DCM y la fracción orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título.
MS calc. para (C_{24}H_{35}N_{3}O_{4} + H)^{+}: 430.
MS encontrado (electronebulización): (M+H)^{+} = 30.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,35 (1H, s), 6,20 (1H, dd), 5,13-4,93 (1H, m), 4,03-3,50 (4H, m), 2,55 (2H, s a), 2,25-1,25 (14H, m), 1,10 (6H, s), 0,75-0,52 (2H, m), 0,78 (3H, d) No se observó ningún protón de ácido carboxílico.
Las entidades químicas de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración de cualquier forma conveniente y, por lo tanto, la invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas para uso en terapia que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
Las entidades químicas de la presente invención pueden administrarse por distintas vías incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica, transdérmica o transmucosa. Para la administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, las entidades químicas pueden formularse en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas.
Como alternativa, pueden usarse inyecciones (administración parenteral), por ejemplo, intramusculares, intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas. Para inyección, las entidades químicas de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, las entidades químicas pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de su uso. También pueden producirse formas liofilizadas.
La administración sistémica también puede realizarse de forma transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Tales penetrantes generalmente son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden usarse detergentes para facilitar la infiltración. La administración transmucosa, por ejemplo, puede realizarse por pulverización nasal, supositorios rectales o supositorios
vaginales.
Para administración tópica, los compuestos de la invención pueden formularse en pomadas, ungüentos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.
Las cantidades de las distintas entidades químicas a administrar pueden determinarse por procedimientos convencionales teniendo en cuenta factores tales como la potencia (CI_{50}) del compuesto, la eficacia (CE_{50}) y la vida media biológica (de la entidad química), la edad, el tamaño y el peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado al paciente. La importancia de estos y otros factores a considerar es conocida para los especialistas habituales en la técnica.
Las cantidades administradas también dependen de las vías de administración y del grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para entidades químicas con baja biodisponibilidad oral, se tendrán que administrar dosis relativamente altas. La administración oral es un método de administración preferido de las presentes entidades químicas.
Preferiblemente, la composición está en forma de dosificación unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, puede administrarse un comprimido o cápsula, para aplicación nasal, puede administrarse una dosis de aerosol medida, para aplicación transdérmica, puede administrarse una formulación tópica o un parche y para administración transmucosa puede administrarse un parche bucal. En cada caso, la dosificación es tal que el paciente puede administrar una dosis sencilla.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene convenientemente de 0,01 a 500 mg/kg y, preferiblemente, de 0,1 a 50 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. La dosificación diaria para las rutas parenteral, nasal, inhalación oral, transmucosa o transdérmica contiene convenientemente de 0,01 mg a 100 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I). Una formulación tópica contiene convenientemente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I). El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, preferiblemente una vez, suficiente como para mostrar la actividad deseada, como será evidente para el especialista en la técnica.
Las entidades químicas de Fórmula (I) que son activas cuando se administran por vía oral pueden formularse como jarabes, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo, mediante el uso de los vehículos anteriores en una envuelta de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula con envuelta de gelatina blanda, puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, e incorporarse en una envuelta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo acuoso o no acuoso estéril que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachis o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente convencional sin CFC convencional tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales con bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o tienen forma de tirita, parche o membrana.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran los compuestos de la presente invención de acuerdo con la presente invención.
Ensayo
El potencial de las entidades químicas de la invención para inhibir la actividad polimerasa de HCV de tipo silvestre NS513 puede demostrarse, por ejemplo, usando el siguiente ensayo in vitro:
Detección In Vitro de inhibidores de la actividad ARN polimerasa dependiente de ARN de VHC
La incorporación de [^{33}P]-GMP en el ARN se continuó por la absorción del polímero de ARN marcado con biotina con perlas SPA que contenían estreptavidina. Como sustrato de homopolímero se usó una plantilla sintética que consistía en oligoG 13-mérico biotinilado hibridado con polirC.
Las condiciones de reacción fueron [^{33}P]-GTP 0,5 \muM (20 Ci/mMol), Ditiotreitol 1 mM, MgCl_{2} 20 mM, MnCl_{2} 5 mM, Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, 1,6 \mug/ml de poliC/oligoG13 biotinilado 0,256 \muM, glicerol al 10%, NP-40 al 0,01%, 0,2 u/\mul de RNasin y NaCl 50 mM.
La ARN Polimerasa de VHC (NS513 de longitud completa recombinante (Lohmann et al, J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 "Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity") expresada en baculovirus y purificada hasta la homogeneidad) se añadió a una concentración final de 4 nM.
Se preparó una mezcla de tampón de ensayo concentrado 5x usando MnCl_{2} 1 M (0,25 ml), glicerol (2,5 ml), NP-40 al 10% (0,025 ml) y agua (7,225 ml), Total 10 ml.
El tampón enzimático concentrado 2x contenía Tris-HCl 1 M, pH 7,5 (0,4 ml), NaCl 5 M (0,2 ml), MgCl_{2} 1 M (0,4 ml), glicerol (1 ml), NP-40 al 10% (10 \mul), DTT 1 M (20 \mul) y agua (7,97 ml), Total 10 ml.
La mezcla de sustrato se preparó usando mezcla de Tampón de ensayo concentrado 5x (4 \mul), [^{33}P]-GTP (10 \muCi/\mul, 0,02 \mul), GTP 25 \muM (0,4 \muL), 40 u/\mul RNasin (0,1 \mul), 20 \mug/ml de polirC/oligoG biotinilado (1,6 \mul) y agua (3,94 \mul), Total 10 \mul.
La Mezcla Enzimática se preparó añadiendo 1 mg/ml de polimerasa de NS56 de longitud completa (1,5 \mul) a 2,81 ml de tampón enzimático concentrado 2x.
El ensayo se preparó usando compuesto (1 \mul), Mezcla de Sustrato (10 \mul) y Mezcla Enzimática (añadida en último lugar para iniciar la reacción) (10 \mul), Total 21 \mul.
La reacción se realizó en una placa de 96 pocillos blanca con fondo en U. La reacción se mezcló en un agitador de placas, después de la adición de la Enzima, y se incubó durante 1 h a 22ºC. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió por la adición de 40 \mul de perlas SPA con estreptavidina a una concentración de 1,875 mg/ml en EDTA 0,1 M. Las perlas se incubaron con la mezcla de reacción durante 1 hora a 22ºC, después de lo cual se añadieron 120 \mul de EDTA 0,1M en PBS. La placa se cerró herméticamente, se mezcló, se centrifugó y la radiactividad incorporada se determinó por recuento en un Contador de Centelleo Trilux (Wallac) o Topcount (Packard).
Después de restar los niveles de interferencia sin enzima, la reducción en la cantidad de radiactividad incorporada en presencia de un compuesto, en comparación con la radiactividad en ausencia de tal compuesto, se tomó como medida del nivel de inhibición. Se ensayaron diez concentraciones de compuestos en diluciones de tres o cinco veces. A partir de los recuentos, se calculó el porcentaje de inhibición a la mayor concentración ensayada o CI_{50} de los compuestos, usando los paquetes de software Grafit3, Grafit4 o Grafit5 o una macro para la evaluación de datos en Excel basada en el software XLFit (IDBS).
Los compuestos ejemplificados tuvieron una CI_{50} de <80 \muM en el ensayo descrito anteriormente. En un aspecto, los compuestos tienen una CI_{50} de <35 \muM. En otro aspecto, los compuestos tienen una CI_{50} de < 5 \muM; en otro aspecto más, los compuestos tienen una CI_{50} de <1 \muM. Por consiguiente, los compuestos de la invención tienen un efecto terapéutico beneficioso potencial en el tratamiento y profilaxis de VHC.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, en terapias inmunes (por ejemplo, Interferón, tal como Interferón alfa-2a (Roferon-A; Hoffmann-La Roche), inteferón alfa-2b (Intron-A; Schering-Plough), interferón alfacon-1 (Infergen; Intermune), peginterferón alfa-2b (Peg-Intron; Schering-Plough) o peginterferón alfa-2a (Pegasys; Hoffmann-La Roche)), vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes anti-inflamatorios tales como corticosteroides o AINE, broncodilatadores tales como agonistas beta-2 adrenérgicos y xantinas (por ejemplo, teofilina), agentes mucolíticos, anti-muscarínicos, anti-leucotrienos, inhibidores de la adhesión celular (por ejemplo, antagonistas de ICAM), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteína), agonistas de citoquinas, antagonistas de citoquinas, tensioactivos pulmonares y/o agentes antimicrobianos y anti-virales (por ejemplo, ribavirina y amantidina). Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden usarse en combinación con terapia de sustitución génica.
De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo junto con al menos otro agente terapéuticamente activo, especialmente interferón y/o ribavirina.
Las combinaciones a las que se ha hecho referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y, de esta forma, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la definida anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma representan un aspecto adicional de la invención.
Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas distintas o combinadas. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.

Claims (10)

1. Al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (I) :
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180 
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en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo -C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, -CF_{3}, -OCF_{3}, NR^{E}SO_{2}R^{D}, fenilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo C_{1-6}, a su vez, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{5-9}, halo, -NR^{B}R^{C}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -SR^{A}, -SO_{2}R^{D}, -OR^{A}, oxo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo; o R^{1} representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-9};
R^{2} representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, y heterociclilo; o R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, =CH(CH_{2})_{t}H, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo y heterociclilo o donde dos sustituyentes pueden formar de forma conjunta un sustituyente de puente alquileno C_{1-2};
t representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo o heteroarilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D},
-NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{A} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
R^{E} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{F} y R^{G} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o R^{F} y R^{G} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
\newpage
2. Al menos una entidad química de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada entre compuestos de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo que consiste en:
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(6-indolil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(acetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-bifenilil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-acetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(trifluoro-metil)oxi]-fenil)-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3,5-dimetilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[3-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(2-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-hidroxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-aminofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-clorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{3-[(trifluoro-metil)-oxi]fenil)-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3,4-difluorofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-1-hexen-1-il]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-2-ciclohexiletenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[(E)-4-metil-1-penten-1-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 1-(4-etenilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-etilfenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(1-metiletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(5-acetil-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(5-cloro-2-tienil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-metil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(6-benzofuranil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(ciclohepten-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazol-4-
carboxílixo;
Ácido 1-(ciclohepten-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((4-metil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-(metil-sulfonil)-4-piperidinil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((4,4-dimetil)ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(tetrahidro-2H-piran-4-il)]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cloro-4-benciloxifenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-benciloxi-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4,4-dimetil)ciclohexen-1-il)-3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(Z)-2-feniletenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(Z)-2-(3-pirazolil)etenil]fenil}-1H-pirazol-
4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-(3-pirazolil)etenil]fenil}-1H-pirazol-
4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(E)-2-(4-tiazolil)etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(Z)-2-(4-tiazolil)etenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((E)-2-terc-butil-etenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-((E)-2-fenil-etenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(3-cianofenil)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-metiletil)[(4-metilidenociclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-trifluorometil-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(feniloxi)metil] fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(fenilsulfonilmetil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 1-[4-(feniltiometil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(fenoxi)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-{(1,3-tiazol-4-ilmetil)oxi}fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-((E)-feniletenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(Z)-feniletenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-((E,Z)-(1,3-tiazol-2-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-((E)-fenil-2-metiletenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-(E)-(piridin-4-il)etenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-((E)-(1,3-tiazol-4-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-[4-((E)-(furan-2-il)etenil))fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-[4-((E)-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etenil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-
1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[(ciclohexilacetil)(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-metiletil)[(4-metilfenil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(4-bromo-2-clorofenil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil][(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxíli-
co;
Ácido 3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(metiloxi)carbonil]-4-piperidinil}-amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-
carboxílico;
\newpage
Ácido 3-{[(trans-4-metilciclohexil)carbonil][1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metil-4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{{1-[(etilamino)carbonil]-4-piperidinil}[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](2-pirazinilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido rel-3-[{[(1S,2R,4S)-2-hidroxi-4-metilciclohexil]carbonil}(1-metiletil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(3-metoxifenil-carbonil)amino]fenil}-1H-
pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilmetil)-oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(1H-indol-5-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-feniletenil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-(2-feniletil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[2-feniletil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[4-[(1,3-tiazol-4-il)-etil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1-{4-[(1,3-tiazol-4-il)-etil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-ciclohexil-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridi-
nil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](fenilmetil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{ciclopentil[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-{(1-acetil-4-piperidinil)[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]amino}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](4-piperidinil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4[(E)-2-ciclohexiletenil]fenil}-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-[4-(2-ciclohexiletil)fenil]-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[2-piridinil-etenil]fenil}-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
\newpage
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[2-piridiniletil]-fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[1,3-tiazol-2-iletil]fenil}-1H-pirazol-4-car-
boxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[2-(1H-pirazol-3-il)etil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilamino)-carbonil]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilcarbonil)-amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(3-metilfenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]{1-[(terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil}amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(4-fluorofenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(ciclohexil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)-3-j[(trans-4-metilciclohexil)-carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{3-[(clorofenil-carbonil)amino]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1-{4-[(fenilsulfonil)-amino]fenil)-1H-pirazol-4-
carboxílico;
Ácido 1-(4-metil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil](1-metiletil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;
Ácido 1-(4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il)-3-[[(trans-4-metilciclohexil)carbonil]-(tetrahidro-3-furanil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico
y sales, solvatos y ésteres y enantiómeros individuales de los mismos cuando sea apropiado.
3. Al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
181 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A representa hidroxi;
R^{1} representa arilo, heteroarilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, o heterociclilo unido a través de un átomo de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo -C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, -CF_{3}, -OCF_{3}, NR^{E}SO_{2}R^{D}, fenilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo C_{1-6}, a su vez, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{5-9}, halo, -NR^{B}R^{C}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -SR^{A}, -SO_{2}R^{D}, -OR^{A}, oxo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo; o R^{1} representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-9};
R^{2} representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{C}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, y heterociclilo; o R^{2} representa -(CH_{2})_{n}cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente sustituido en el cicloalquilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, =CH(CH_{2})_{t}H, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo y heterociclilo o donde dos sustituyentes pueden formar de forma conjunta un sustituyente de puente alquileno C_{1-2};
t representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
n representa 0 ó 1;
R^{3} representa heterociclilo o heteroarilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D},
-NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, nitro, ciano, y heterociclilo; o R^{3} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, -OR^{A}, -SR^{A}, -C(O)NR^{B}R^{C}, -C(O)R^{D}, -CO_{2}H, CO_{2}R^{D}, -NR^{B}R^{C}, -NR^{E}C(O)R^{D}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -NR^{E}C(O)NR^{F}R^{G}, -SO_{2}NR^{F}R^{G}, -SO_{2}R^{D}, flúor, nitro, ciano, oxo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} representa hidrógeno;
R^{A} representa hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R^{B} y R^{C} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo o heteroarilo; o R^{B} y R^{C} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
R^{D} se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
R^{E} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{F} y R^{G} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o R^{F} y R^{G} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos.
para uso en terapia médica.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde la terapia médica es el tratamiento de una infección vírica.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde la infección vírica es por VHC.
6. Una formulación farmacéutica que comprende al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y ésteres de los mismos como se ha definido en la reivindicación 1 junto con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende el tratamiento de un compuesto de Fórmula (II)
182
en la que
A es un grupo alcoxi, benciloxi o sililoxi y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), con una base.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que A es etoxi.
9. El uso de al menos una entidad química seleccionada entre compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y ésteres de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección vírica.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde la infección vírica es por VHC.
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