ES2292176T3 - Aminoguanidina para tratar la niddm. - Google Patents
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Abstract
UN METODO PARA EL TRATAMIENTO Y/O PROFILAXIS DE LA DIABETES DE TIPO II, EL CUAL METODO COMPRENDE LA ADMINISTRACION, A UN MAMIFERO HUMANO O NO-HUMANO, DE UNA CANTIDAD EFECTIVA ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE Y NO TOXICA DE UN INHIBIDOR DE LA GLICOSILACION DE PROTEINAS, TAL COMO LA AMINOGUANIDINA. PREFERENTEMENTE, LA INVENCION PROPORCIONA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO PROFILACTICO DE LA DIABETES DE TIPO II, EN PARTICULAR RETRASANDO O EVITANDO LA PROGRESION DE HIPERINSULINEMIA A HIPERGLUCEMIA.
Description
Aminoguanidina para tratar la NIDDM.
Esta invención se refiere a un nuevo método para
la profilaxis de la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM o de
Tipo II) y, en particular, al uso de aminoguanidina o ciertos
derivados farmacéuticamente aceptables de la misma para dicha
profilaxis.
La hidrazinocarboximidamida (en lo sucesivo
"aminoguanidina") es un compuesto conocido (Journal of American
Chemical Society, 57, 2730, (1935)).
Se sabe que la aminoguanidina es un inhibidor de
la NO sintasa (Eur. J. Pharmacol., 233,
119-125).
También se sabe que la aminoguanidina es un
inhibidor de la glicación de proteínas y esta actividad se considera
muy asociada a la actividad de la aminoguanidina en el tratamiento
de las complicaciones de la diabetes y otras afecciones asociadas
con productos finales de glicosilación avanzada (J. Carbohydrate
Chem., 12(6), 731-742, (1993), Diabetes, 41,
enero de 1992, 26-29, publicación de solicitud de
Patente Europea número 0339496 y Patentes de Estados Unidos Nº
5128360 y 5238963). De hecho, la aminoguanidina se está evaluando en
modelos animales para el tratamiento de las complicaciones de la
diabetes (Diabetes 42, 221-232 1993 y Diabetologia,
35, 946-950).
El documento WO 91/12800 describe el uso de
ácido 3-guanidinopropiónico en el tratamiento y
prevención de trastornos metabólicos.
El documento 96/16031 describe carboxilatos de
aminoguanidina para el tratamiento de NIDDM y se publicó con fecha
30/05/96.
Hasta la fecha no ha habido ninguna indicación
de que la aminoguanidina ni ningún otro inhibidor de la glicación
de proteínas tengan un efecto beneficioso sobre la propia diabetes
de Tipo II. Como se ha indicado anteriormente, el énfasis se ha
centrado en las complicaciones de la diabetes. Los presentes
solicitantes han descubierto ahora que la aminoguanidina podría
usarse en la profilaxis de la diabetes de Tipo II. En particular, se
indica que la aminoguanidina retrasa o previene la progresión de la
diabetes no dependiente de insulina desde una hiperinsulinemia a
una diabetes manifiesta. Este efecto nuevo y sorprendente se
considera debido a la inhibición de la glicación de proteínas por
la aminoguanidina.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de aminoguanidina de acuerdo con la
reivindicación 1.
Cuando en este documento se usa un "inhibidor
de la glicación de proteínas", se refiere a un agente que inhibe
la glicación o glicosilación no enzimática de proteínas y
glicoproteínas (la reacción de Maillard), o que previene la
formación de productos finales de glicación avanzada irreversible, o
que previene el entrecruzamiento de productos finales de glicación
avanzada o que escinde los enlaces cruzados de los productos finales
de glicación avanzada.
La actividad inhibidora de la glicación de
proteínas de un compuesto se evalúa en ensayos convencionales tales
como el ensayo de la inhibición de la glicación de la hemoglobina u
otra proteína adecuada (Analytical Biochemistry; 1988; 175;
347-360).
Un derivado farmacéuticamente aceptable adecuado
es una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen sales de adición de ácidos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas
incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables tales como
el sulfato, nitrato, fosfato, borato, hidrocloruro e hidrobromuro y
sales de adición de ácidos orgánicas farmacéuticamente aceptables
tales como acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato,
ascorbato, metanosulfonato,
\alpha-ceto-glutarato y
\alpha-glicerofosfato, especialmente la sal
maleato.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables
adecuados incluyen hidratos.
Los inhibidores de la glicación de proteínas de
la invención pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales
tales como los métodos descritos en las publicaciones mencionadas
anteriormente, por ejemplo, la aminoguanidina puede prepararse de
acuerdo con los métodos descritos en J. Amer. Chem. Soc. 57, 2730,
(1935).
Las sales y/o solvatos pueden prepararse y
aislarse de acuerdo con procedimientos convencionales.
En la profilaxis mencionada anteriormente, la
aminoguanidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la
misma puede administrarse per se o, preferiblemente, como una
composición farmacéutica que también comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano como para uso veterinario: por
ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable"
incluye una sal veterinariamente aceptable.
Si se desea, la composición puede estar en forma
de un envase acompañado por instrucciones escritas o impresas para
su uso.
Normalmente, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención se adaptarán para administración oral, aunque
también se prevén composiciones para administración por otras vías,
tales como por inyección o por absorción percutánea.
Son composiciones particularmente adecuadas para
la administración oral formas de dosificación unitaria tales como
comprimidos y cápsulas. También pueden usarse otras formas de
dosificación unitaria fijas, tales como polvos presentados en
bolsitas.
De acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional, el vehículo puede comprender un diluyente, carga,
disgregante, agente humectante, lubricante, colorante, aromatizante
u otro adyuvante convencional.
Los vehículos típicos incluyen, por ejemplo,
celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico,
polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, estearato de
magnesio, lauril sulfato sódico o sacarosa.
Más convenientemente, la composición se
formulará en una forma de dosificación unitaria. Esta dosis unitaria
normalmente contendrá una cantidad del ingrediente activo en el
intervalo de 0,1 a 1000 mg, más habitualmente de 0,1 a 500 mg, y
más especialmente de 0,1 a 250 mg.
Convenientemente, el ingrediente activo puede
administrarse como una composición farmacéutica definida
anteriormente en este documento, y esto constituye un aspecto
particular de la presente invención.
En los tratamientos mencionados anteriormente,
el compuesto activo puede tomarse en dosis tales como las descritas
anteriormente, de una a seis veces al día, de tal manera que la
dosis diaria total para un adulto de 70 kg generalmente esté en el
intervalo de 0,1 a 6000 mg, y más habitualmente de aproximadamente 1
a 1500 mg, generalmente de aproximadamente 0,5 a 10 mg. Es decir,
en el intervalo de 1,429 x 10^{-3} a 85,714 mg/kg/día, más
habitualmente de aproximadamente 1,429 x 10^{-2} a 21,429
mg/kg/día, generalmente de aproximadamente 7,143 x 10^{-3} a
0,1429 mg/kg/día.
No se observan efectos toxicológicos
inaceptables cuando los compuestos activos se administran de acuerdo
con la invención mencionada anteriormente.
El siguiente ejemplo ilustra la invención pero
no la limita de forma alguna.
Ejemplo
El ratón db/db obeso es un modelo genético de
diabetes no dependiente de insulina de tipo 2 que es tanto
resistente a la insulina como hiperglucémico. Se obtuvieron
animales del sexo masculino de 6 semanas de edad. Se tomaron
muestras de sangre por medio de un corte en la punta de la cola para
medir la glucosa sanguínea antes del tratamiento. Los animales se
asignaron a grupos de tratamiento y de control de tal forma que la
media y desviación típica de las concentraciones sanguíneas de
glucosa en ayunas de todos los grupos fueran similares.
El día 0 del estudio se sacrificó un grupo de
animales obesos y sus compañeros de camada delgados para medir la
bioquímica e histología basal. Además, un grupo de animales
(control; n = 14) se alimentó con una dieta convencional y otro
grupo recibió aminoguanidina (500 mg/kg; n = 14) en la misma dieta.
A los animales se les permitió acceso libre al alimento y al agua y
se midió la ingesta diariamente. A intervalos semanales también se
midió la producción de orina durante 24 horas. Los ratones (n = 7)
se sacrificaron a los 30 días y 85 días desde el comienzo del
tratamiento. Se extrajo sangre para medir las concentraciones de
glucosa y de insulina y se extrajo el páncreas para el análisis
histológico y para medir la insulina pancreática.
La ingesta de alimentos y el aumento de peso
corporal de los grupos de control y de tratamiento fueron similares
a lo largo de todo el periodo experimental.
Inmediatamente antes de la dosificación los
animales obesos eran normoglucémicos (glucosa sanguínea 10,4 \pm
0,97 mM), pero eran hiperinsulinémicos en comparación con sus
compañeros de camada delgados (insulina en suero 127 \pm 37 ng/ml
en animales obesos, 3,05 \pm 1,03 ng/ml en animales delgados). El
día 30 del periodo de dosificación, el grupo de control obeso era
hiperglucémico (glucosa sanguínea 24,9 \pm 1,0 mM) y tenía
niveles de insulina en suero notablemente menores (30,75 \pm 4,3
mM) en comparación con los valores previos al tratamiento. El día
85 del periodo de tratamiento, la glucosa sanguínea en ayunas se
había elevado a 28,1 \pm 2 mM y las concentraciones de insulina
en suero se habían reducido adicionalmente hasta 11,7 \pm 1,8
ng/ml. La aminoguanidina atenuaba la reducción de las
concentraciones de insulina en ayunas (58,3 \pm 13 ng/ml el día
30, 23,3 \pm 4,1 ng/ml el día 85) y el día 85 había reducido
significativamente la hiperglucemia en ayunas prevalente (21 \pm
1,7 mM). El contenido de insulina pancreática del grupo de animales
obesos tratado con aminoguanidina fue dos veces mayor que el de los
animales no tratados (64,3 \pm 17,8 ng/mg de páncreas en
comparación con 30,0 \pm 2,6 ng/mg, respectivamente). Desde el día
63 del periodo experimental, los animales de control obesos tenían
una polidipsia y poliuria notable en comparación con el día 7. Este
aumento en la ingesta de agua y en la producción de orina es una
característica de la diabetes (hiperglucemia) y se prevenía por
medio del tratamiento con aminoguanidina (Figura 1). De forma
similar, la excreción de glucosa en orina aumentaba de forma
constante durante el periodo experimental, tanto en los animales no
tratados como en los animales tratados, pero desde el día 35 era
menor en el grupo tratado con aminoguanidina (Figura 1). El
desarrollo de la diabetes (hiperglucemia) estaba asociado con
cambios en la morfología de los islotes, y los islotes de los
animales de control no tratados eran destacadamente hipertróficos,
desorganizados y tenían límites irregulares. El día 85 era evidente
la pérdida de células \beta y una retracción del islote. El
contenido de insulina del islote se había reducido notablemente. El
día 30 y 85 del periodo de tratamiento, estos cambios en la
morfología de los islotes se habían reducido parcialmente.
Claims (2)
1. Un uso de aminoguanidina, o de un derivado
farmacéuticamente de la misma, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento profiláctico de la diabetes de tipo II, siempre
que dicho derivado farmacéuticamente aceptable no sea un compuesto
de fórmula (A):
en la que R^{3} es hidrógeno,
metilo, etilo, CH_{2} fenilo o
n-hexilo.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1,
para retrasar o prevenir la progresión de hiperinsulinemia hasta
hiperglucemia.
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