ES2292233T3

ES2292233T3 - Composicion de propofol que contiene sulfito.

Info

Publication number: ES2292233T3
Application number: ES99905958T
Authority: ES
Inventors: Dorla Mirejovsky; Liananingsih Tanudarma; Dilip Ashtekar
Original assignee: Sicor Inc
Current assignee: Sicor Inc
Priority date: 1998-02-10
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2019-02-10
Also published as: CY1106970T1; US6147122A; JP2002502811A; WO1999039696A1; AR015516A1; CA2319810A1; DE69936911T2; DK1052975T3; AU750040B2; EP1052975A1; EP1052975B1; CA2319810C; BR9907832A; PE20000264A1; CO4810371A1; PT1052975E; US6469069B1; AU2599199A; ATE370726T1; NZ505948A

Abstract

Una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, que comprende una emulsión de tipo aceite-en-agua en la cual un principio activo farmacéutico o terapéutico de carácter lipófilo se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que además contiene una cantidad de sulfito suficiente para impedir un incremento superior a 10 veces del crecimiento de cada uno de los microorganismos Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas æruginosa (ATCC 9027) y Candida albicans (ATCC 10231) durante al menos 24 h, medido mediante un ensayo que consiste en agregar una suspensión lavada de cada organismo a un alícuota separado de dicha composición, a razón de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonias por ml, incubarla a una temperatura en el intervalo de 30 - 35ºC y examinar los recuentos viables de dichos organismos después de 24h.

Description

Composición de propofol que contiene sulfito.

Ámbito de la presente invención

Un aspecto de la presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que pueden contener 2,6-diisopro-pilfenol, conocido como propofol, y sulfito. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de las composiciones que llevan propofol, para preparar un medicamento destinado a inducir anestesia en los mamíferos, incluyendo la sedación, y a la inducción y al mantenimiento de la anestesia general. En otro aspecto más, la presente invención se refiere en general al uso de sulfito como conservante de las emulsiones del tipo aceite-en-agua que se administran por vía parenteral. Todavía en otro aspecto la presente invención se refiere a un proceso para elaborar emulsiones aceite-en-agua que contengan sulfito como conservante.

Antecedentes de la presente invención

El 2,6-diisopropilfenol, llamado generalmente propofol, es un anestésico inyectable bien conocido y de amplio uso, con propiedades hipnóticas, que se emplea tanto como sedante, como para inducir y mantener la anestesia general. Se vende como Diprivan (marca comercial de Zeneca) para uso humano y como Rapinovet (marca comercial de Zeneca) para uso veterinario. El propofol se administra directamente al torrente sanguíneo por bolo intravenoso o por infusión. Como el inicio de la anestesia es controlado en gran parte por la tasa de difusión del medicamento a través de la barrera hematoencefálica, la lipofilia del propofol resulta fundamental para su rápida actuación. Sin embargo dicha lipofilia hace que el propofol sea bastante insoluble en agua; de ahí que deba administrarse junto con agentes solubilizantes, tensioactivos o disolventes, o bien en forma de emulsiones aceite-en-agua (Jones y otros (1998) patente U.S. 5,714,520). Todo lo relacionado en ella se incorpora aquí como referencia.

Como agente administrado por vía parenteral, la esterilidad de las formulaciones de propofol es imprescindible. Las formulaciones comerciales son emulsiones del tipo aceite-en-agua que contienen aproximadamente 1% - 2% de propofol en 10% de aceite de soja. Estas formulaciones también suelen llevar un tensoactivo, por ejemplo 1,2% de fosfátido de huevo, 2,25% de glicerina para hacer la formulación isotónica, hidróxido sódico para ajustar el pH a su valor fisiológico, y 0,005% de equivalente de EDTA (en forma de edetato) para retrasar el crecimiento microbiológico (todos los pesos son aproximados) (id.). Las formulaciones que contienen edetato no tienen protección antimicrobiana según las normas USP; no obstante se retarda el crecimiento microbiano (id.).

Las formulaciones no protegidas de propofol a base de emulsión aceite-en-agua tienen desventajas importantes por el hecho de que favorecen el crecimiento microbiano: se requiere una técnica de manipulación estrictamente aséptica; el tiempo máximo de utilidad es como mucho de 12 h después de llenar el vial. Las recomendaciones de manipulación incluyen la administración inmediata tras la entrada en el vial y la eliminación de los grupos de infusión y del material no utilizado, después de 12 h. Sin embargo no son infrecuentes los informes de infecciones nosocomiales causadas por contaminación accidental (Bennett y otros (1995) N. Engl. J. Med. 333:147-154). Entre las técnicas de manipulación incorrectas cabe citar la administración diferida tras la transferencia del vial a la jeringa, el empleo de productos de 50 y 100 ml como multiuso para varios pacientes, y el uso de productos de 50 y 100 ml para un periodo de tiempo prolongado.

La patente GB 2298789 describe una composición que contiene propofol para administración parenteral, la cual lleva el fármaco disuelto en un disolvente inmiscible con agua, tal como aceite vegetal o aceite de soja, y emulsionado en fosfátido, así como EDTA como agente antimicrobiano.

La patente WO 97/10814 describe nanodispersiones para la administración intravenosa del agente anestésico propofol.

Por último la patente US 5,637,625 describe la formulación de microgotitas de propofol recubiertas de fosfolípidos y carentes de grasas y triglicéridos.

Una aplicación para la cual las formulaciones preservadas de propofol resultan especialmente ventajosas es su uso como sedante de larga duración mediante infusión continua. El riesgo de contaminación microbiana del propofol no preservado en los dispositivos de infusión aumenta con el tiempo de permanencia en el dispositivo y con una mayor manipulación del mismo. El tiempo útil de las formulaciones que llevan sales de EDTA (edetatos) es como mínimo de 24 h, en comparación con las 6 hasta 12 h de las formulaciones no preservadas (Jones y otros). Una formulación de mayor duración significa que hacen falta menos manipulaciones. La menor manipulación tiene como consecuencia una serie de beneficios importantes: menor probabilidad de contaminación microbiana, menor probabilidad de error operativo,
menos derroche de fármaco y menos mano de obra, todo lo cual en conjunto aumenta la seguridad y reduce los costes.

Resumen de la presente invención

Una evaluación extensa y rigurosa de conocidos agentes antimicrobianos para productos parenterales dio inesperadamente como resultado la posibilidad de incluir sulfito en una emulsión aceite-en-agua de propofol, en una cantidad atóxica que es soluble en la fase acuosa y no se reparte con la fase orgánica, y que retrasa o suprime el crecimiento de posibles contaminantes microbianos, sin desestabilizar la emulsión ni reaccionar desfavorablemente con otros componentes de la formulación. Estos resultados son especialmente sorprendentes si se tienen en cuenta los datos publicados que indican que el metabisulfito sódico es totalmente ineficaz para esta aplicación concreta (1% de Diprivan (Zeneca) 0,1% de Na_{2}S_{2}O_{5}) (Jones y otros).

El metabisulfito sódico es una sal de un ácido sulfuroso (formalmente, ácido metasulfuroso). La presente invención incluye todos los derivados farmacéuticamente aceptables de ácido sulfuroso (ácido ortosulfuroso) y ácido metasulfuroso aprobados por la FDA para uso humano (sulfitos) y cualquier combinación de los mismos. Estos compuestos comprenden, sin limitarse a ellos, sulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito potásico, bisulfito potásico, metabisulfito sódico y metabisulfito potásico.

Así pues, la presente invención ofrece una composición estéril para administración parenteral, formada por una emulsión aceite-en-agua en la cual el propofol va disuelto en un disolvente inmiscible con agua que está emulsionado con ella; dicha emulsión se estabiliza con un tensioactivo. Además la composición contiene una cantidad de un sulfito, suficiente para producir actividad antimicrobiana contra los microorganismos que con mayor probabilidad pueden contaminar el preparado de propofol.

La presente invención también comprende el uso de sulfitos como conservantes de cualquier emulsión aceite-en-agua esterilizada para la administración parenteral. Aparte de las composiciones de propofol, estas formulaciones incluyen las de alimentación parenteral total o vehículos aceite-en-agua para otros agentes farmacéuticos o terapéuticos.

La presente invención comprende asimismo un proceso de elaboración de emulsiones estériles de propofol tipo aceite-en-agua para administración parenteral, que incluye la disolución de propofol en un líquido inmiscible con agua y emulsionado con ella, la estabilización de dicha emulsión con un tensioactivo y también cantidades efectivas de sulfito como conservante. Tanto el momento de la adición del sulfito como el control de la temperatura del proceso son críticos para mantener la actividad antimicrobiana en la composición. Este aspecto de la presente invención puede aplicarse ventajosamente a otros fármacos formulados como emulsión de aceite-en-agua.

Definiciones

De acuerdo con la presente invención y tal como se usan aquí, los siguientes términos se definen según los siguientes significados, a no ser que se indique explícitamente de otra manera:

El término "edetato" se refiere a un anión derivado de la desprotonación del EDTA. El EDTA es un ácido tetrabásico, por lo tanto un edetato puede ser mono-, di-, tri- o tetra-aniónico. El término "edetato" también puede referirse a una sal de un anión edetato.

El término "emulsión aceite-en-agua" se refiere a un sistema de dos fases distintas que está en equilibrio y, en efecto, como un todo, es cinéticamente estable y termodinámicamente inestable.

El término "conservante" se refiere a un agente - o a unos agentes - que suprime o impide el crecimiento microbiológico de tal manera, que a las 24 h no supere diez veces el valor inicial.

El término "sulfito" se refiere a todos los derivados farmacéuticamente aceptables del ácido sulfuroso (ácido ortosulfuroso) y metasulfuroso aprobados por la FDA, ahora o en el futuro, para uso humano. Estos compuestos incluyen sulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito potásico, bisulfito potásico, metabisulfito sódico y metabisulfito potásico.

Descripción breve de las figuras

Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de elaboración de formulaciones estériles de propofol basadas en emulsiones tipo aceite-en-agua, que contienen metabisulfito sódico.

Descripción detallada de la presente invención

El desarrollo de formulaciones de tipo emulsión aceite-en-agua que contengan un conservante es una tarea engorrosa. El conservante debe cumplir estos requisitos fundamentales:

a.: ser soluble en la fase acuosa y no repartirse con la fase orgánica;

b.: ser poco tóxico, porque suelen usarse grandes volúmenes;

c.: retraso/supresión del crecimiento de posibles contaminantes microbianos;

d.: compatibilidad con los demás componentes de la formulación;

e.: no desestabilizar la emulsión.

Muchos de los conservantes corrientemente empleados son lipófilos y, por tanto, serían ineficaces para las emulsiones aceite-en-agua según el requisito a. La estabilidad física de la emulsión y su eficacia clínica dependen críticamente de la distribución del tamaño de partícula y del número de partículas grandes (requisito e) (Dabbah y otros (1995) en USP Open Conference-Microbiological Compendial Issues The United States Pharmacopeial Convention, pp 87-96).

El metabisulfito sódico, el bisulfito sódico, el sulfito sódico, el metabisulfito potásico y el sulfito potásico se usan en muchas formulaciones parenterales como antioxidantes y/o agentes antimicrobianos a concentraciones de 0,025-0,66%. Sin embargo la actividad antimicrobiana requiere un pH dentro del intervalo 2,5-5,5. Por otra parte las emulsiones aceite-en-agua suelen formularse a pH 6-9, para asegurar la ionización de los grupos de cabeza de los tensioactivos fosfolípidos incorporados en ellas. La repulsión electrostática resultante favorece la formación de pequeñas partículas de aceite e impide su coalescencia al cabo del tiempo. Hemos encontrado emulsiones estables que contienen cada uno de los compuestos de sulfito arriba citados en el intervalo de pH 4,5-6,4 y sin embargo muestran actividad antimicrobiana. También hemos descubierto un proceso para elaborar estas emulsiones, que minimiza la pérdida de compuestos de sulfito por autooxidación.

Sin pretender limitarse a este mecanismo los inventores creen que la inhibición y la destrucción de microorganismos por metabisulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico y sulfito potásico es mayor a valores de pH más bajos. Se cree que la actividad principal de estos compuestos se debe a la formación de ácido sulfuroso (H_{2}SO_{3}) e iones bisulfito. Se cree que la actividad antimicrobiana es debida a la inhibición de sistemas enzimáticos, especialmente por oxidación de grupos SH en enzimas y proteínas. Los iones bisulfito también pueden interactuar con bases pirimidínicas (Foegeding, P.M. y Busta, F.F. "Chemical Food Preservatives", pp 802-832, en Disinfection, Sterilization, and Preservation, cuarta edición, Ed S.S. Block, 1991, Pub. Lea and Febiger, William and Wilkins, Philadelphia, USA).

1. Composiciones farmacéuticas

La composición según la presente invención comprende un sulfito, preferiblemente una sal del ácido metasulfuroso. Con mayor preferencia el sulfito es metabisulfito sódico y otras sales de ácido sulfuroso tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico o sulfito potásico. El sulfito estará normalmente presente entre un 0,0075% y un 0,66% en peso. El sulfito se halla preferentemente en el margen de un 0,0075% a un 0,1% en peso y sobre todo en un 0,025% en peso. Para alguien experimentado en las técnicas farmacéuticas es evidente que en estas composiciones se pueden utilizar otros sulfitos y que sus porcentajes en peso dependerán del sulfito concretamente empleado.

Se encontrarán dosis máximas de sulfito en los casos de infusión prolongada, por ejemplo, cuando se usa como sedante. Las dosis típicas de propofol son de 0,3 - 3 mg/kg/h, pero en casos excepcionales pueden llegar hasta 10 mg/kg/h, equivalente a 1,68 l de emulsión/día/70 kg. En estas condiciones el total de sulfito administrado está muy por debajo del límite establecido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (7,0 mg/kg como SO_{2}) y es inferior a la cantidad infundida en las formulaciones de aminoácidos para alimentación parenteral total, así como durante la diálisis peritoneal (Gunnison y Jacobsen (1987) Crit. Rev. Toxicol. 17:185-214).

La composición de la presente invención contiene normalmente 0,1 hasta 5% en peso de propofol. Las composiciones preferidas llevan de un 1% hasta un 2% en peso de propofol. Las composiciones más preferidas contienen aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 2% en peso de propofol. El propofol puede disolverse en un disolvente inmiscible con agua farmacéuticamente aceptable y emulsionarse en agua, estabilizando la emulsión mediante un tensioactivo; o bien emulsionarse en agua directamente, sin agregar un disolvente inmiscible con agua y estabilizando la emulsión mediante un tensioactivo.

Los disolventes inmiscibles con agua, idóneos para preparar emulsiones aceite-en-agua que sean apropiadas para la administración parenteral, son conocidos de los especialistas en técnicas farmacéuticas (Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade and Weller, Eds. (1994) American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press: London, pp 451-453). El disolvente inmiscible con agua será normalmente un aceite vegetal: por ejemplo de soja, cártamo, algodón, maíz, girasol, cacahuete y ricino. El disolvente inmiscible con agua también puede ser un material total o parcialmente elaborado, por ejemplo mono-, di-, y triglicéridos, ésteres de ácidos grasos, o aceites vegetales modificados química y/o físicamente. La presente invención también puede comprender cualquier combinación de dichos disolventes inmiscibles con agua. Cuando se emplea disolvente inmiscible con agua, su contenido llega hasta un 30% en peso de la composición, preferiblemente está comprendido entre un 5% y un 25% en peso, con mayor preferencia en el intervalo de un 10% a un 20% en peso, y sobre todo es aproximadamente del 10% en peso.

La composición de la presente invención comprende un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que ayuda a emulsionar en agua la fase inmiscible con agua y estabiliza dicha emulsión (id.). Como tensioactivos adecuados cabe citar los de tipo natural: por ejemplo fosfátidos de huevo o de soja, ya sea en su forma natural o modificados; tensioactivos no iónicos sintéticos, por ejemplo un polietilenglicol o ésteres del mismo; o cualquier mezcla de ellos. Los tensioactivos preferidos son los fosfátidos de huevo o de soja, por ejemplo fosfolípido de yema de huevo. La cantidad efectiva de tensio-activo para producir una emulsión tipo aceite-en-agua y mantenerla estable depende de la formulación concreta. Los factores y sus interrelaciones son bien conocidos de los especialistas experimentados en las técnicas farmacéuticas. Estos factores incluyen la presencia o ausencia de un disolvente inmiscible con agua, el disolvente inmiscible con agua utilizado en concreto, el tensioactivo concreto empleado, la presencia de sales y el pH de la composición.

El número total de glóbulos de grasa/0,1 ml incluidos en el intervalo de tamaño de partícula de 1-20 \mum es preferiblemente \leq 600.000 y en el intervalo de tamaño de partícula de 5-20 \mum \leq 200.000. El % en volumen del total de glóbulos de grasa/0,1 ml comprendidos en el intervalo de tamaño de partícula de 1-20 \mum es preferiblemente \leq 0,3 y en el intervalo de tamaño de partícula de 5-20 \mum \leq 0,2. El tamaño medio de los glóbulos de grasa es preferiblemente inferior a 500 nm y con mayor preferencia inferior a 250 nm.

La composición de la presente invención está formulada con un pH comprendido aproximadamente en el intervalo de 4,5 a 6,4. El pH puede ajustarse al valor requerido añadiendo un álcali, por ejemplo hidróxido sódico, o un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.

La composición de la presente invención puede hacerse isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador adecuado de la tonicidad, por ejemplo glicerina (id).

Las composiciones de la presente invención son formulaciones acuosas estériles y se preparan empleando técnicas de fabricación estándar, por ejemplo, métodos de elaboración y esterilización en autoclave.

Las composiciones de la presente invención se pueden formular de modo que coincidan con formulaciones comerciales en cuanto al rendimiento clínico y a las propiedades físicas. La siguiente Tabla 1 compara la composición de la forma de ejecución preferida de la presente invención con el Diprivan. La tabla 2 compara las propiedades físicas de ambas formulaciones.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Comparación de la formulación de una composición de la presente invención con una formulación comercial

1

TABLA 2 Comparación de las propiedades físicas de una composición de la presente invención con las de una formulación comercial

2

Diprivan es una marca comercial de Zeneca.

La siguiente tabla 3 demuestra que la distribución del tamaño de partícula de la emulsión que contiene metabisulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico o sulfito potásico es comparable con la del producto de Zeneca que contiene 0,005% de EDTA. Los datos indican que la adición de cualquiera de las sales no incrementó la cantidad de partículas grandes, lo cual es interesante para las emulsiones inyectables.

El tamaño de las partículas de diámetro submicrométrico (< 1 \mum) se controla con un aparato Nicomp 370, fabricado por Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA. Este instrumento mide un tamaño de partícula medio aparente y su distribución. El tamaño y el número de glóbulos de grasa mayores de 1 \mum se determina mediante el AccuSizer® 770, fabricado por Particle Sizing Systems, Santa Barbara, California. Esta técnica permite controlar por separado el número de partículas y el % en volumen del aceite absorbido por estas partículas, para los intervalos de 1-20 \mum y 5-20 \mum.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

3

Las composiciones de la presente invención son útiles como anestésicos, incluyendo la sedación y la inducción y el mantenimiento de la anestesia general.

Los niveles de dosificación apropiados para inducir el grado deseado de anestesia, por ejemplo sedación, o para inducir o mantener una anestesia general, en el caso de las composiciones de la presente invención, dependerán del tipo de mamífero sometido a tratamiento y de las características físicas del mamífero específico en cuestión. Estos factores y su relación para determinar esta cantidad son bien conocidos de los especialistas experimentados en las artes médicas. Los niveles aproximados de dosificación se pueden deducir de la literatura existente sobre el propofol, se pueden ajustar a medida para conseguir una eficiencia óptima y dependerán de innumerables factores, tal como reconocen los expertos en las artes médicas, incluyendo el peso, la dieta y la medicación concurrente.

Los efectos antimicrobianos de los sulfitos también se pueden aplicar ventajosamente a otras emulsiones estériles de tipo aceite-en-agua para administración parenteral. Ejemplos de ello son las formulaciones para la alimentación parenteral total y las emulsiones tipo aceite-en-agua de otros fármacos o agentes terapéuticos.

Las formulaciones basadas en emulsiones aceite-en-agua de alimentación parenteral total se administran por infusión a los pacientes para los cuales la nutrición por vía oral es imposible, indeseada o insuficiente. Los lípidos emulsionados proporcionan un contenido calórico concentrado. Estas formulaciones también pueden llevar otros nutrientes, por ejemplo aminoácidos, vitaminas y minerales. Como ejemplos comerciales de dichas formulaciones cabe citar Intralipid (marca registrada de Pharmacia), Lipofundin (marca registrada de Braun) y Travamulsion (marca registrada de Baxter). Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación estéril para alimentación parenteral total, que comprende lípidos o grasas emulsionadas en agua y también lleva una cantidad efectiva de sulfito como conservante.

Una gran variedad de principios activos farmacéuticos o terapéuticos, tanto actuales como potenciales, son muy lipófilos, por ejemplo los esteroides, las prostaglandinas, los leucotrienos y las vitaminas liposolubles. Dichos compuestos pueden administrarse ventajosamente en vehículos de emulsión aceite-en-agua que llevan un sulfito como conservante, particularmente cuando la administración debe tener lugar durante un periodo de tiempo prolongado. Por tanto la presente invención ofrece una composición terapéutica estéril que lleva un principio activo farmacéutico o terapéutico lipófilo, solo o disuelto en un disolvente inmiscible con agua y emulsionado en ella, y también una cantidad efectiva de sulfito como conservante.

2. Proceso de elaboración

En la figura 1 se muestra un esquema para elaborar las composiciones de la presente invención. La presente invención ofrece un proceso para elaborar las composiciones conforme a la presente invención, que comprende las siguientes etapas:

1.: preparar una fase acuosa incorporando glicerina e hidróxido sódico a un 80% de agua para inyectables en un recipiente de mezcla y manteniendo la temperatura a 40ºC aproximadamente;

2.: añadir el fosfolípido de yema de huevo a dicha fase acuosa;

3.: homogeneizar dicha fase acuosa;

4.: filtrar dicha fase acuosa a través de un filtro de 5,0 \mum;

5.: preparar una fase orgánica disolviendo propofol en aceite de soja;

6.: filtrar dicha fase orgánica a través de un filtro de 0,45 \mum;

7.: combinar y homogeneizar dicha fase acuosa con dicha fase orgánica;

8.: agregar una disolución de un compuesto de sulfito disuelto en agua para inyectables, hacia el final de la etapa de homogenización;

9.: añadir disolución de hidróxido sódico o de ácido clorhídrico para ajustar el pH;

10.: ajustar al volumen especificado con agua para inyectables;

11.: microfluidificar la emulsión cruda hasta el tamaño de glóbulo y la distribución de tamaño de partícula requeridos, manteniendo la temperatura aproximadamente a 30ºC;

12.: filtrar la emulsión aceite-en-agua de propofol a un depósito de envasado;

13.: llenar y precintar recipientes bajo atmósfera de nitrógeno;

14.: esterilizar dichos recipientes en autoclave.

En la etapa 3 suelen añadirse 12 mg/l de hidróxido sódico. Todas las etapas se llevan a cabo preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.

El momento de incorporar el sulfito es crítico. Si se disuelve en la fase acuosa durante las etapas 3 o 4 la actividad antimicrobiana se pierde, probablemente por la merma de bisulfito durante la operación. La actividad antimicrobiana óptima se consiguió añadiendo el sulfito en la etapa 10. El sulfito suele añadirse de una solución estándar de aproximadamente 54 g/l, después de 25 minutos de homogenización. La mezcla suele homogenizarse 5 minutos más. Además, la labilidad térmica y la sensibilidad a la oxidación de los sulfitos requiere un control exacto de la temperatura y una atmósfera de nitrógeno u otro gas inerte en el proceso de elaboración.

Este método se puede modificar para preparar otras composiciones de la presente invención, sustituyendo el aceite de soja por otros disolventes inmiscibles con agua, el fosfolípido de yema de huevo por otros tensioactivos, el hidróxido sódico por otras bases o ácidos con que ajustar el pH y/o la glicerina por otros modificadores de la tonicidad. El método también puede modificarse para preparar otros fármacos en una emulsión aceite-en-agua preservada o en aquellas destinadas a la nutrición parenteral.

3. Actividad microbiológica

La capacidad para retrasar el crecimiento de una emulsión inyectable de propofol al 1% que contenía metabisulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico o sulfito potásico se evaluó utilizando una técnica de filtración de membrana y caldos de cultivo. Para comprobar la eficacia del conservante a cada formulación se le inocularon aproximadamente 50-200 unidades formadoras de colonias (UFC) por ml de cuatro organismos estándar recomendados por la farmacopea de Estados Unidos (USP). Estos cuatro organismos se identifican como Staphylo- coccus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) y Candida albicans (ATCC 10231). Además de dichos organismos se ensayaron igualmente S. epidermidis (ATCC 12228) y S. aureus (coagulasa negativa, ATCC 27734).

La actividad antimicrobiana del propofol que contenía metabisulfito sódico se comparó con la del propofol que contenía 0,005% de etilendiaminotetraacetato disódico (Diprivan EDTA, marca registrada de Zeneca) y con una formulación de propofol exenta de conservante. Después de inocular los organismos de prueba, las formulaciones ensayadas se incubaron a 30-35ºC. El recuento viable del organismo de ensayo se determinó inmediatamente después de la inoculación y tras 24 h de incubación a 30 - 35ºC. Cada resultado de la composición con metabisulfito es el promedio de ocho determinaciones realizadas en dos viales nuevos de 20 ml, dos viales de 20 ml de 1 mes de estabilidad, dos viales nuevos de 100 ml y dos viales de 100 ml de 1 mes de estabilidad. Las muestras de Diprivan provenían de cuatro viales nuevos de 50 ml. Las muestras de propofol no preservadas contenían los mismos ingredientes, excepto el conservante. El conservante se consideró eficaz si suprimía el crecimiento microbiano o impedía que aumentase más de 10 veces en comparación con el recuento viable a la hora cero (recuento del organismo inmediatamente después de la inoculación) de cada uno de los organismos de ensayo.

Las siguientes tablas 4-12 comparan la eficacia antimicrobiana de las formulaciones dotadas de metabisulfito sódico y otros sulfitos con la del Diprivan y la del propofol no preservado. Estos resultados demuestran que el metabisulfito sódico y otros compuestos de sulfito son capaces de impedir un crecimiento importante de microorganismos durante al menos 24 h después de una contaminación espontánea extrínseca.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano de varias formulaciones contra S. aureus (ATCC 6538)

4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano de varias formulaciones contra S. epidermidis (ATCC 12228)

5

TABLA 6 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano de varias formulaciones contra E. coli (ATCC 8739)

6

TABLA 7 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano de varias formulaciones contra P. aeruginosa (ATCC 9027)

7

TABLA 8 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano de varias formulaciones contra S. aureus (coagulasa negativa, ATCC 27734)

8

TABLA 9 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano de varias formulaciones contra C. albicans (ATCC 10231)

9

TABLA 10 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano contra E. coli (ATCC 8739) de varias formulaciones de emulsión inyectable de propofol con contenido de sulfito (0,025%)

10

TABLA 11 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano contra C. albicans (ATCC 10231) de varias formulaciones de emulsión inyectable de propofol con contenido de sulfito (0,025%)

11

TABLA 12 Comparación de la acción retardante del crecimiento microbiano contra P. aeruginosa (ATCC 9027) de varias formulaciones de emulsión inyectable de propofol con contenido de sulfito (0,025%)

12

La presente invención ofrece un preparado farmacéutico estéril de propofol, que lleva una cantidad de sulfito suficiente para impedir el crecimiento significativo de cada uno de los microorganismos S. aureus (ATCC 6538), E. coli (ATCC 8739), P. aeruginosa (ATCC 9027) y C. albicans (ATCC 10231), S. epidermidis (ATCC 12228) y S. aureus (coagulasa negativa, ATCC 27734) o evitar que aumente más de 10 veces. El sulfito es preferentemente metabisulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico o sulfito potásico. Además, si se produce una contaminación extrínseca accidental debido a una manipulación indebidamente aséptica del producto terminado, la presente formulación suprimirá, minimizará o limitará la posibilidad de crecimiento microbiano durante al menos 24 h.

Ejemplos

Las composiciones preferidas son las siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

Emulsión de propofol al 1% para inyectar:

a.: aproximadamente 1% de propofol;

b.: aproximadamente 10% en peso de aceite de soja;

c.: aproximadamente 2,25% en peso de glicerina;

d.: aproximadamente 1,2% en peso de fosfolípido de yema de huevo;

e.: aproximadamente 0,025% en peso de sulfito;

f.: hidróxido sódico;

g.: agua hasta el 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

Emulsión de propofol al 2% para inyectar:

a.: aproximadamente 2% de propofol;

b.: aproximadamente 10% en peso de aceite de soja;

c.: aproximadamente 2,25% en peso de glicerina;

d.: aproximadamente 1,2% en peso de fosfolípido de yema de huevo;

e.: aproximadamente 0,025% en peso de sulfito;

f.: hidróxido sódico;

g.: agua hasta el 100%.

Estas formulaciones tienen, con preferencia, un pH de aproximadamente 4,5-6,4.

Los anteriores ejemplos de composiciones y métodos para elaborarlas son ilustrativos y la presente invención no está solamente limitada a ellos.

Claims

1. Una composición farmacéutica estéril para administración parenteral, que comprende una emulsión de tipo aceite-en-agua en la cual un principio activo farmacéutico o terapéutico de carácter lipófilo se emulsiona con agua y se estabiliza por medio de un tensioactivo, y que además contiene una cantidad de sulfito suficiente para impedir un incremento superior a 10 veces del crecimiento de cada uno de los microorganismos Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) y Candida albicans (ATCC 10231) durante al menos 24 h, medido mediante un ensayo que consiste en agregar una suspensión lavada de cada organismo a un alícuota separado de dicha composición, a razón de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonias por ml, incubarla a una temperatura en el intervalo de 30 - 35ºC y examinar los recuentos viables de dichos organismos después de 24 h.

2. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 1, en la cual el principio activo farmacéutico o terapéutico de carácter lipófilo es propofol disuelto en un disolvente inmiscible con agua.

3. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, en la cual el sulfito está seleccionado del grupo formado por metabisulfito sódico, sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito potásico y sulfito potásico.

4. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 3, en la cual dicho sulfito es metabisulfito sódico.

5. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, que contiene hasta un 30% en peso de un disolvente inmiscible con agua.

6. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 5, que contiene desde un 10% hasta un 20% en peso de un disolvente inmiscible con agua.

7. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, en la cual el disolvente inmiscible con agua es un aceite vegetal o un éster de un ácido graso.

8. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 7, en la cual el aceite vegetal es aceite de soja.

9. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, en la cual el tensioactivo es un fosfátido de origen natural.

10. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 9, en la cual el fosfátido es de huevo o de soja.

11. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, en la cual el pH está comprendido entre 4,5 y 6,4 aproximadamente.

12. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 11, en la cual hay hidróxido sódico.

13. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, la cual es isotónica con la sangre.

14. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 13, la cual es isotónica con la sangre por incorporación de glicerina.

15. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, que contiene aproximadamente entre 1% y 2% en peso de propofol.

16. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 15, que contiene aproximadamente 1% en peso de propofol.

17. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 14, que contiene aproximadamente 2% en peso de propofol.

18. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, que comprende una emulsión de tipo aceite-en-agua en la cual el propofol está disuelto en un disolvente inmiscible con agua y emulsionado en ella, que se estabiliza mediante un tensioactivo y además lleva una cantidad de sulfito comprendida aproximadamente en el intervalo de 0,0075% hasta 0,66% en peso.

19. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 18, en la cual la cantidad de sulfito está comprendida aproximadamente en el intervalo de 0,0075% a 0,1% en peso.

20. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 19, en la cual la cantidad de sulfito es aproximadamente del 0,025% en peso.

\newpage

21. La composición farmacéutica estéril según cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20, que contiene hasta 30% en peso de un disolvente inmiscible con agua.

22. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 21, que contiene aproximadamente entre 10 y 20% en peso de un disolvente inmiscible con agua.

23. La composición farmacéutica estéril según cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20, en la cual el disolvente inmiscible con agua es un aceite vegetal o un éster de un ácido graso.

24. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 23, en la cual el disolvente inmiscible con agua es aceite de soja.

25. La composición farmacéutica estéril según cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20, en la cual el tensioactivo es un fosfátido de origen natural.

26. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 25, en la cual el fosfátido es de huevo o de soja.

27. La composición farmacéutica estéril según cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20, en la cual el pH está comprendido entre 4,5 y 6,4 aproximadamente.

28. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 27, en la cual hay hidróxido sódico.

29. La composición farmacéutica estéril según cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20, la cual es isotónica con la sangre.

30. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 29, la cual es isotónica con la sangre por incorporación de glicerina.

31. La composición farmacéutica estéril según cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20, que contiene aproximadamente entre 1% y 2% en peso de propofol.

32. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 31, que contiene aproximadamente 1% en peso de propofol.

33. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 31, que contiene aproximadamente 2% en peso de propofol.

34. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 18, en la cual el sulfito está seleccionado del grupo formado por metabisulfito sódico, sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito potásico y sulfito potásico.

35. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 34, en la cual dicho sulfito es metabisulfito sódico.

36. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, que contiene en peso

a.: aproximadamente 1% de propofol;

b.: aproximadamente 10% en peso de aceite de soja;

c.: aproximadamente 2,25% en peso de glicerina;

d.: aproximadamente 1,2% en peso de fosfolípido de yema de huevo;

e.: aproximadamente 0,025% en peso de metabisulfito sódico o bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito potásico, o de cualquier combinación de los mismos;

f.: hidróxido sódico; y

g.: agua hasta el 100%.

37. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2, que contiene en peso

a.: aproximadamente 2% de propofol;

b.: aproximadamente 10% en peso de aceite de soja;

c.: aproximadamente 2,25% en peso de glicerina;

d.: aproximadamente 1,2% en peso de fosfolípido de yema de huevo;

f.: hidróxido sódico; y

g.: agua hasta el 100%.

38. Uso de la composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2 en la preparación de un fármaco para inducir anestesia por administración parenteral.

39. El uso según la reivindicación 38, en que la administración se efectúa por inyección intravenosa.

40. El uso según la reivindicación 39, en que la inyección es una inyección única.

41. El uso según la reivindicación 40, en que la inyección se efectúa mediante múltiples inyecciones.

42. El uso según la reivindicación 41, en que la administración se efectúa por infusión continua.

43. Uso de la composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2 en la preparación de un fármaco para mantener la anestesia por administración parenteral mediante infusión continua.

44. El uso según la reivindicación 43, en que la administración se efectúa por inyecciones múltiples de bolos.

45. Uso de la composición farmacéutica estéril según la reivindicación 2 en la preparación de un fármaco sedante que se administra por vía parenteral.

46. El uso según la reivindicación 45, en que la administración se efectúa por infusión continua.

47. Proceso para elaborar la composición farmacéutica estéril según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a.: desgasificar agua para inyectables barriendo con nitrógeno;

b.: preparar una fase acuosa incorporando glicerina e hidróxido sódico a un 80% de agua para inyectables en un recipiente de mezcla y manteniendo la temperatura a 40ºC aproximadamente;

c.: añadir el fosfolípido de yema de huevo a dicha fase acuosa;

d.: homogeneizar dicha fase acuosa;

e.: filtrar dicha fase acuosa a través de un filtro de 5,0 \mum;

f.: preparar una fase orgánica disolviendo propofol en aceite de soja;

g.: filtrar dicha fase orgánica a través de un filtro de 0,45 \mum;

h.: combinar y homogeneizar dicha fase acuosa con dicha fase orgánica;

i.: agregar una disolución de metabisulfito sódico o de bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito potásico, o de cualquier combinación de los mismos disuelto en agua para inyectables, hacia el final de la etapa de homogenización;

j.: añadir disolución de hidróxido sódico o de ácido clorhídrico para ajustar el pH;

k.: ajustar al volumen especificado con agua para inyectables;

l.: microfluidificar la emulsión cruda hasta el tamaño de glóbulo y la distribución de tamaño de partícula requeridos, manteniendo la temperatura aproximadamente a 30ºC;

m.: filtrar la emulsión aceite-en-agua de propofol a un depósito de envasado;

n.: llenar y precintar recipientes bajo atmósfera de nitrógeno; y

o.: esterilizar dichos recipientes en autoclave.

48. El método de la reivindicación 47, en que todas las etapas mencionadas tienen lugar bajo una atmósfera inerte.

49. El método de la reivindicación 48, en que dicha atmósfera inerte es una atmósfera de nitrógeno.