ES2292603T3 - Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas. Download PDF

Info

Publication number
ES2292603T3
ES2292603T3 ES01952653T ES01952653T ES2292603T3 ES 2292603 T3 ES2292603 T3 ES 2292603T3 ES 01952653 T ES01952653 T ES 01952653T ES 01952653 T ES01952653 T ES 01952653T ES 2292603 T3 ES2292603 T3 ES 2292603T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propyl
pyrrolidinyl
biphenyl
cyano
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01952653T
Other languages
English (en)
Inventor
Youssef L. Bennani
Ramin Faghih
Wesley J. Dwight
Anil Vasudevan
Scott E. Conner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of ES2292603T3 publication Critical patent/ES2292603T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y CH2; R1 se selecciona del grupo que consiste en OR2, NR3R4 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono y fosfono.

Description

Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1, 3, 3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapéuticas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I, que pueden ser útiles para tratar enfermedades o condiciones causadas o exacerbadas por la actividad del receptor de histamina 3, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula I.
Antecedentes de la invención
La histamina es un mediador bien conocido en las reacciones hipertensivas (por ej. alergias, fiebre del heno, y asma) que son tratadas comúnmente con antagonistas de histamina o "antihistaminas". También se ha establecido que los receptores de histamina existen en al menos dos tipos distintos, referidos como receptores H_{1} y H_{2}.
Se cree que un tercer receptor de histamina (receptor H_{3}) juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central, donde se piensa que está dispuesto presinápticamente sobre los extremos del nervio histaminérgico (Nature, 302, 832-837 (1983)). La existencia del receptor H_{3} ha sido confirmada mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H_{3} (Nature, 327, 117-123 (1987)) y se ha demostrado con posterioridad que regulan la liberación de otros neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, particularmente en los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal.
Diversas enfermedades o condiciones se pueden tratar con ligandos del receptor de histamina-3 donde el ligando H_{3} puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial, véase: (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481); (Imamura et. al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35); (Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodin. (1986) 283, 193-198); (Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei y Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482); (Schwartz et al., Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress. Bloom y Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397); (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77); (Dumery y Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604); (Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22); (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129); (Yokoyama y Iinuma, CNS Drugs (1996) 5, 321); (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs y Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127); (The Histamine H_{3} Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); (Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183); (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145); (Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4(5): 747-755, (1998)); (Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari y E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl 1): S50-S51, (1998)); (R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995)); (R. Levi y N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000)); (Hatta, E., K Yasuda y R. Levi, "Activation of histamine H3 receptor inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997); (H. Yokoyama y K. Iinuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma y T: Watanabe, AQ-0145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of eletrically induced convulsions in mice", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., y Ansay M., "Modulation of acetilcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptor in isolated perfused rabbit lungs", European Journal de Pharmacology 277(2-3):243-50, (1995)); y (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells y C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science. 87(2):151-63, (1994). Tales enfermedades o condiciones incluyen trastornos cardiovasculares tales como el infarto de miocardio agudo; trastornos de los procesos de memoria, de demencia y cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, y las crisis o las convulsiones; cánceres tales como el carcinoma cutáneo, el carcinoma de tiroides medular y el melanoma; trastornos respiratorios tales como el asma; trastornos del sueño tales como la narcolepsia; disfunción vestibular tal como la enfermedad de Meniere; trastornos grastrointestinales, inflamación, migraña, mareo por movimiento, obesidad, el dolor, y choque séptico.
En la publicación WO 00/06254 se describen alquilaminas no imidazólicas como ligandos del receptor de histamina 3. En EP 0 978 512 A1 se describen ariloxialquilaminas como ligandos del receptor de histamina 3.
Compendio de la invención
En su realización principal, la presente invención describe compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y CH_{2};
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OR_{2}, NR_{3}R_{4} y
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono y fosfono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; o
R_{1} y R_{7} forman juntos (=O);
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonilheterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilarilo, cicloalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclocarbonilheterociclo; y
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
Descripción detallada de la invención
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos adjuntos son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, que es definida únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Los diferentes cambios y modificaciones a las realizaciones descritas resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación los relativos a las estructuras químicas, los sustituyentes, los derivados, los intermedios, las síntesis, las formulaciones y/o los métodos de uso de la invención, se pueden realizar sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
\newpage
En su realización principal, la presente invención describe compuestos de fórmula I:
3
o una sal, éster, amida o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, donde
Z se selecciona entre un enlace covalente y CH_{2};
R_{1} se selecciona entre OR_{2}, NR_{3}R_{4} y
4
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono y fosfono; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclo-sulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo;
R_{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; o
R_{1} y R_{7} forman juntos (=O);
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonilheterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilarilo, cicloalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclocarbonilheterociclo;
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
donde en cada aparición de dicho arilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonilheterociclo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilarilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclooxiarilcarbonilo, y heterociclooxiarilsulfonilo, la porción arílica puede estar sustituida opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro; y
donde en cada aparición de dicho arilcarbonilheterociclo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, cicloalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclocarbonilheterociclo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo, la porción heterocíclica puede estar sustituida opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro.
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I donde R_{1} es NR_{3}R_{4}; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo; R_{7} es hidrógeno; R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; y Z y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I donde R_{1} es NR_{3}R_{4}; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquenilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo; R_{7} es hidrógeno; R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; y Z y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I donde Z es CH_{2}; R_{1} es NR_{3}R_{4}; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo y alquilo; R_{7} es hidrógeno; R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y R_{9} es hidrógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I donde Z es un enlace covalente; R_{1} es NR_{3}R_{4}; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo y alquilo; R_{7} es hidrógeno; R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y R_{9} es hidrógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II
5
o una sal, éster, amida o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde R_{10} se selecciona entre alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilarilo, arilheterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterocicloheterociclo y heterociclooxiarilo; y Z, R_{3}, R_{8} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; R_{10} se selecciona entre alquilo, amino, arilo, arilalquenilo, heterociclo, heterocicloheterociclo y heterociclooxiarilo; y Z y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{10} se selecciona entre alquilo y amino.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{10} es arilo donde dicho arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, alquilsufonilo, amino, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{10} es arilalquenilo donde la porción arílica de dicho arilalquenilo es fenilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{10} es heterociclo donde dicho heterociclo se selecciona del grupo que consiste en benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, y tienilo, donde dicho benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, y tienilo están cada uno sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, amino, haloalquilo, y halógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{10} es heterocicloheterociclo donde dicho heterocicloheterociclo es (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)-1H-pirrol-2-ilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{10} es heterociclooxiarilo donde dicho heterociclooxiarilo es (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)oxi)fenilo).
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III
6
o una sal, éster, amida o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde R_{11} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilarilo, arilheterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo, heterociclooxialquilo, heterociclooxiarilo y heterociclotioalquilo; y Z, R_{3}, R_{8} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, y heterociclocarbonilo; R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; y R_{11} se selecciona entre alqueniloxi, alcoxi, alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterocicloheterociclo y heterociclotioalquilo; y Z y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y aminocarbonilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{11} se selecciona entre alqueniloxi, alcoxi, alquilo, amino, y cicloalquilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y arilcarbonilo donde la porción arílica de dicho arilcarbonilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionados entre ciano y halógeno; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{11} es arilo donde dicho arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionados entre ciano y halógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclocarbonilo donde la porción heterocíclica de dicho heterociclocarbonilo se selecciona entre 4-morfolinilo y 1-pirrolidinilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{11} es heterociclo donde dicho heterociclo se selecciona entre furilo, 4-morfolinilo, piridinilo, y pirrolidinilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{11} es heterocicloheterociclo donde dicho heterocicloheterociclo es 2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-ilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde Z es CH_{2}; R_{3} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{11} es heterociclotioalquilo donde dicho heterociclotioalquilo es [(4-metil-2-pirimidinil)-sulfanil]metilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV
7
o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; y Z, R_{8} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ari-
lo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonil-heterociclo; y Z y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde Z es CH_{2}; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y R_{9} es hidrógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
8
o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable donde Z, R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V donde R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; y Z, R_{2}, R_{7} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V donde Z es CH_{2}; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{2} y R_{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VI
9
o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable donde Z, R_{8} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VI donde R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; Z y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VI donde Z es CH_{2}; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y R_{9} es hidrógeno.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VII
10
o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable donde Z, R_{5}, R_{6}, R_{8} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VII donde R_{8} se selecciona entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; Z, R_{5}, R_{6} y R_{9} se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VII donde Z es CH_{2}; R_{8} se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R_{9} es hidrógeno; y R_{5} y R_{6} se definen como en la fórmula I.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VII o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable combinada con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para modular los efectos del receptor de histamina-3 mediante agonismo del receptor de histamina-3 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VII o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable combinada con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para modular los efectos del receptor de histamina-3 mediante antagonismo del receptor de histamina-3 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VII o una sal, éster, amida del mismo farmacéuticamente aceptable combinada con a
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para tratar el infarto de miocardio agudo, la enfermedad de Alzheimer, el asma, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el carcinoma cutáneo, la depresión, la epilepsia, inflamación, el carcinoma de tiroides medular, melanoma, la enfermedad de Meniere, la migraña, el mareo por movimiento, la narcolepsia, la obesidad, el dolor, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, las crisis o el choque séptico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VII o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable combinada con un portador farmacéuticamente aceptable.
Definición de términos
Según se utilizan en toda la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquenilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 3-butenoilo, 3-pentenoilo, y 4-pentenoilo.
El término "alqueniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alqueniloxi incluyen, pero no están limitados a, aliloxi, 2-buteniloxi, y 3-buteniloxi.
El término "alqueniloxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alqueniloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alqueniloxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, aliloxicarbonilo, 2-buteniloxicarbonilo, y 3-buteniloxicarbonilo.
El término "alquenilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquenilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, alilsulfonilo, 2-butenilsulfonilo, y 3-butenilsulfonilo.
El término "alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través otro grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y
n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi.
El término "alquilsulfinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo sulfinilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfinilo y etilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, y metilsulfonilo.
El término "alquiltio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, terc-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo.
El término "alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "alquinilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquinilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 3-butinoilo, 3-pentinoilo, y 4-pentinoilo.
El término "alquiniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquiniloxi incluyen, pero no están limitados a, 2-butiniloxi, y 3-butiniloxi.
El término "alquiniloxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquiniloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquiniloxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 2-butiniloxicarbonilo, y 3-butiniloxicarbonilo.
El término "alquinilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquinilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, 2-butinilsulfonilo, y 3-butinilsulfonilo.
El término "amino", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -NR_{A}R_{B} donde R_{A} y R_{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y bencilo. Los ejemplos representativos de amino incluyen pero no están limitados a acetilamino, amino, bencilamino, dimetilamino, y metilamino.
El término "aminoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo amino, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, pero no están limitados, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo, 2-(bencilamino)etilo, y (etilamino)metilo.
El término "aminocarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo amino, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de aminocarbonilo incluyen, pero no están limitados, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, y etilaminocarbonilo.
El término "aminosulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo amino, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen, pero no están limitados, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, y etilaminosulfonilo.
El término "arilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular monocíclico, o un sistema anular fusionado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro.
El término "arilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquenilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquenilo incluyen, pero no están limitados a, 3-fenil-1-propenilo, y 2-(2-naftil)etenilo.
El término "arilalquenilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquenilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 4-fenil-3-butenoilo, y 3-fenil-2-propenoilo.
El término "arilalquenilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquenilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletenilsulfonilo, y 4-fenil-3-butenilsulfonilo.
El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo.
El término "arilalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquilo; como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, fenilacetilo, 4-fenilbutanoilo, y 3-fenilpropanoilo.
El término "arilalquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (2-feniletil)sulfonilo, y (3-fenilpropil)sulfonilo.
El término "arilarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilarilo incluyen, pero no están limitados a, (1,1'-bifenilo), y (2'-cloro(1,1'-bifenil)-3-ilo).
El término "arilarilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilarilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, (1,1'-bifenil)carbonilo, y (2'-cloro(1,1'-bifenil)-3-il)carbonilo.
El término "arilarilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilarilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (1,1'-bifenil)sulfonilo, y (2'-cloro(1,1'-bifenil)-3-il)sulfonilo.
El término "arilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, benzoilo, 4-cianobenzoilo, y naftoilo.
El término "arilcarbonilarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarbonilarilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(benzoil)fenilo y 4-(benzoil)naftilo.
El término "arilcarbonilheterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarbonilheterociclo incluyen, pero no están limitados a, 4-benzoil-1-piperazinilo y 1-benzoil-4-piperidinilo.
El término "arilheterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilheterociclo incluyen, pero no están limitados a, 5-fenilpiridin-2-ilo y 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilo.
El término "arilheterociclocarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilheterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilheterociclocarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 5-fenilpiridin-2-ilcarbonilo y 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilcarbonilo.
El término "arilheterociclosulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilheterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilheterociclosulfonilo incluyen, pero no están limitados a, 5-fenilpiridin-2-ilsulfonilo y 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilsulfonilo.
El término "ariloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi.
El término "ariloxiarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxiarilo incluyen, pero no están limitados a, 3-(3-metilfenoxi)fenilo, y 3-(3-bromofenoxi)fenilo.
El término "ariloxiarilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxiarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxiarilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 3-(3-metilfenoxi)benzoilo, y 3-(3-bromofenoxi)benzoilo.
El término "ariloxiarilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxiarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxiarilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, 3-(3-metilfenoxi)fenilsulfonilo, y 3-(3-bromofenoxi)-fenilsulfonilo.
El término "arilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfonilo, (4-acetilaminofenil)sulfonilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (4-cianofenil)sulfonilo, (4-metoxifenil)sulfonilo, (4-metilfenil)sulfonilo, y (4-(terc-butil)fenil)sulfonilo.
El término "ariltio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo, y 5-fenilhexilsulfanilo.
El término "carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo carboxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo.
El término "ciano", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ciano, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contienen de 3 a 8 carbonos. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.
El término "cicloalquilalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia un grupo cicloalquilalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilcarbonilo, 2-ciclobutiletilcarbonilo, ciclopentilmetilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, y 4-cicloheptilbutilcarbonilo.
El término "cicloalquilalquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia un grupo cicloalquilalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilsulfonilo, 2-ciclobutiletilsulfonilo, ciclopentilmetilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo, y 4-cicloheptilbutilsulfonilo.
El término "cicloalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, y ciclohexilcarbonilo.
El término "cicloalquilcarbonilarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilarilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(ciclopropilcarbonil)fenilo, 4-(ciclopentilcarbonil)fenilo, y 4-(ciclohexilcarbonil)
fenilo.
El término "cicloalquilcarbonilheterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilheterociclo incluyen, pero no están limitados a, 4-(ciclopropilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(ciclopentilcarbonil)-1-piperazinilo, y 4-(ciclohexil-carbonil)-1-piperazinilo.
El término "cicloalquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, y ciclohexilsulfonilo.
El término "formilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia al menos a un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia al menos a un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas anulares monocíclicos se ilustran mediante cualquier anillo de 3- o 4- miembros que contenga un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo anular de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolino sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas anulares bicíclicos se ilustran mediante cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se ha definido en la presente memoria, un grupo cicloalquilo como se ha definido en la presente memoria, u otro sistema anular monocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridilo.
Los heterociclos de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, carboxi, car-
boxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro.
El término "heterocicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, piridin-3-ilmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropilo.
El término "heterocicloalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterocicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, (piridin-3-ilmetil)carbonilo y (2-(pirimidin-2-il)propil)carbonilo.
El término "heterocicloalquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterocicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (piridin-3-ilmetil)sulfonilo y (2-(pirimidin-2-il)propil)sulfonilo.
El término "heterocicloarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloarilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(piridin-3-il)fenilo y 4-(pirimidin-2-il)fenilo.
El término "heterocicloarilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloarilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(piridin-3-il)benzoilo y 4-(pirimidin-2-il)benzoilo.
El término "heterocicloarilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloarilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (4-(piridin-3-il)fenil)sulfonilo y (4-(pirimidin-2-il)fenil)sulfonilo.
El término "heterociclocarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 2-furoilo, morfolin-1-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, y quinolin-3-ilcarbonilo.
El término "heterociclocarbonilarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclocarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilarilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(2-furoil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-fenilo y 4-(3-piridinilcarbonil)fenilo.
El término "heterociclocarbonilheterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclocarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilheterociclo incluyen, pero no están limitados a, 4-(2-furoil)-1-piperazinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo y 4-(3-piridinilcarbonil)-1-piperazinilo.
El término "heterocicloheterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través otro grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloheterociclo incluyen, pero no están limitados a, 2-(piridin-3-il)tiazo-4-il y 2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-ilo.
El término "heterocicloheterociclocarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloheterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloheterociclocarbonilo incluyen, pero no están limitados a, (2-(piridin-3-il)tiazo-4-il)carbonilo y (2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-il)carbonilo.
El término "heterocicloheterociclosulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloheterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloheterociclosulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (2-(piridin-3-il)tiazo-4-il)sulfonilo y (2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-il)sulfonilo.
El término "heterociclooxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-iloxi y quinolin-3-iloxi.
El término "heterociclooxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxialquilo incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-iloximetilo y 2-quinolin-3-iloxietilo.
El término "heterociclooxialquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloxialquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloxialquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, (piridin-3-iloximetil)carbonilo y (2-(quinolin-3-iloxi)etil)
carbonilo.
El término "heterociclooxiarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclooxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxiarilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo y 4-(quinolin-3-iloxi)fenilo.
El término "heterociclooxiarilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclooxiarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxiarilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 4-(piridin-3-iloxi)benzoilo y 4-(quinolin-3-iloxi)benzoilo.
El término "heterociclooxiarilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloxiarilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxiarilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (4-(piridin-3-iloxi)fenil)sulfonilo y (4-(quinolin-3-iloxi)fenil)sulfonilo.
El término "heterociclosulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclo sulfonilo incluyen, pero no están limitados a, (piridin-3-il)sulfonilo y (quinolin-8-il)sulfonilo.
El término "heterociclotio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclotio incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-ilsulfanilo y quinolin-3-ilsulfanilo.
El término "heterociclotioalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclotio, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclotioalquilo incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-ilsulfanilmetilo, (4-metilpirimidin-2-il)sulfanilmetilo, y 2-(quinolin-3-ilsulfanil)etilo.
El término "heterociclotioalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclotioalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclotioalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, (pirid-3-ilsulfanil)acetilo, ((4-metilpirimidin-2-il)sulfanil)acetilo, y (quinolin-3-ilsulfanil)acetilo.
El término "hidroxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a uno o dos grupos hidroxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "alquilo inferior", según se utiliza en la presente memoria, es un subgrupo de alquilo como se ha definido en la presente memoria y hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y terc-butilo.
El término "mercapto", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -SH.
El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -NO_{2}.
El término "oxo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un radical =O.
El término "oxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un radical -O-.
El término "fosfono", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -P(O)(OR_{D})_{2} donde R_{D} se selecciona entre hidrógeno y alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de fosfono incluyen, pero no están limitados a, dimetoxifosforilo y dietoxifosforilo.
El término "sulfinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -S(O)-.
El término "sulfono", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -S(O)_{2}(OR_{E}) donde R_{E} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de sulfono incluyen, pero no están limitados a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, (benciloxi)sulfonilo y fenoxisulfonilo.
El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -SO_{2}-.
El término "tio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un radical -S-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen, pero no están limitados a:
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil} ciclopropanocarboxamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acetamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}nicotinamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-propanosulfonamida;
1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-1-propanona;
(5R)-3-((3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil)-5-metil-2,4-imidazolidinodiona;
(5 S)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinilo}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona;
(5R)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isopropil-2,4-imidazolidinodiona;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}pirrolidinil)-bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}pirrolidinil)-2-propanosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-(4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)-acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metoxibencenosulfonamida;
4-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-metilbencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-etilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-fluorobencenosulfonamida;
2-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3,5-dicloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-((4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida;
5-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-(5-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-8-quinolinosulfonamida;
4-butoxi-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-feniletenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
2-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-7-isoquinolinosulfonamida;
N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)-acetamida;
3,4-dicloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibencenosulfonamida;
4-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)-fenoxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobencenosulfonamida;
2-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}pirrolidinil)-bencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3-fluorobencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isoquinolinosulfonamida;
N-{4-[({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-amino)sulfonil]-2-clorofenil}acetamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirrolo-2-sulfo-
namida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}-bencenosulfona-
mida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida;
5-cloro-N-((3R)-1-(3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil)pirrolidinil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinosulfonamida;
4-butoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
2-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-isoquinolinosulfonamida;
N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)-fenoxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)-acetamida;
3,4-dicloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo;
4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
(3S)-1-{2-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}pirrolidinilcarbamato de terc-butilo;
4-metoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-isopropil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
1-metil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1H-imidazolo-4-sulfonamida;
3,4-dimetoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de terc-butilo;
4'-{3-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilacetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,3,3-trimetilbutanamida;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de metilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil(metil)carbamato de terc-pentilo;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N',N'-trimetilurea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-1-pirrolidinocarboxamida;
N'-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilurea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-morfolinocarboxamida;
N-(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluoro-N-metilbenzamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilbenzamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilnicotinamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metil-2-furamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metil-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxa-
mida;
N-[(3R)-1-[3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil]pirrolidinil]-N,N',N'-trimetil-sulfamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-fluoro-N-metilbencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil}-N-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropil-N-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-(4-fluorobenzoil)benzamida;
N-(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,3-dimetilbutanamida;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de alilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de metilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de terc-pentilo;
N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N-dimetilurea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-1-pirrolidinocarboxamida;
N-(terc-butil)-N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)urea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-morfolinocarboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobenzamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)benzamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)nicotinamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-furamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-propanosulfonamida;
N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N-dimetilsulfamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutana-
mida;
N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil} pirrolidinil)-N'-(dimetilaminocarbonil)-N,N-dimetilurea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-pirrolidinocarboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-(4-morfolinilcarbonil)-4-morfolinocarbo-
xamida;
ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)propoxi]-fenil}metanona;
ciclopropil(4-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}-fenil)metanona;
4'-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-[3-(3-oxo-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-[3-(3-hidroxi-3-metil-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-[3-(3-hidroxi-3-isopropil-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-{3-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
N,N-dimetil-N-[(3R)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}propil)-pirrolidinil]amina;
N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}propil)-pirrolidinil]amina;
(3R)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}propil)-3-pirrolidinol;
N,N-dimetil-N-[(3R)-1-(3-{4-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina;
N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{4-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina y las sales, ésteres, amidas, farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Abreviaturas
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: AcOH por ácido acético; BF_{3}OEt_{2} por complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico; Boc por terc-butoxicarbonilo; (Boc)_{2}O por dicarbonato de di-terc-butilo; n-BuLi por n-butil litio; CDI por 1,1'-carbonildiimidazol; DCC por 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DMAP por 4-dimetilaminopiridina; DMF por N,N-dimetilformamida; DMSO por dimetil sulfóxido; EDCI o EDC por hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; EtOAc por acetato de etilo; EtOH por etanol; HOBT por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; LAH por hidruro de litio y aluminio; LDA por diisopropilamiduro de litio; MeOH por metanol; pir por piridina; TFA por ácido trifluoroacético; y THF por tetrahidrofurano.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor a propósito de los siguientes esquemas y métodos sintéticos que ilustran los medios por los que se pueden preparar los compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-7.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
11
Las sulfonamidas de fórmula general (6), donde R_{3} y R_{8} se definen como en la fórmula I, y R_{10} se selecciona entre alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilarilo, arilheterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo, heterociclooxiarilo y heterociclo, se pueden preparar como se describe en el Esquema 1. Los fenoles de fórmula general (1) se pueden tratar con 1-bromo-3-cloropropano (o 1-bromo-2-cloroetano para proporcionar los análogos etilados) y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar los cloruros de fórmula general (2). Los cloruros de fórmula general (2) se pueden tratar con pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (o (3R)-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo o (3S)-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo), yoduro de potasio, una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar N-boc aminopirrolidinas que se pueden desproteger con un ácido tal como HCl 4N en 1,4-dioxano o ácido trifluoroacético in CH_{2}Cl_{2} para proporcionar las aminopirrolidinas de fórmula general (3). Las aminopirrolidinas de fórmula general (3) se pueden tratar con los cloruros de sulfonilo de fórmula general (4), una base tal como trietilamina, diisopropilamina o una base soportada en polímero tal como resina de tris(2-aminoetil)amina-poliestireno y DMAP catalítica en un disolvente tal como cloruro de metileno o DMF para proporcionar las sulfonamidas de fórmula general (5). Las sulfonamidas de fórmula general (5) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio y un electrófilo tal como, por ejemplo, yodometano, bromuro de alilo o bromuro de propargilo para proporcionar las sulfonamidas de fórmula general (6).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
12
Las amidas de fórmula general (9), donde R_{3} y R_{8} se definen como en la fórmula I y R_{11} se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, arilalquenilo, arilalquilo, arilarilo, arilo, arilheterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo, heterocicloheterociclo, heterociclooxialquilo, heterociclooxiarilo, y heterociclotioalquilo, se pueden preparar como se describe en el Esquema 2. Las aminopirrolidinas de fórmula general (3), del Esquema 1, se pueden tratar con ácidos de fórmula general (7), un reactivo de acoplamiento tal como DCC, EDCI, o un reactivo de acoplamiento soportado en polímero (N-ciclohexilcarbodiimida, resina de N'-metilpoliestireno), DMAP catalítica, una base tal como trietilamina, diisopropilamina o una base soportada en polímero (resina de tris(2-aminoetil)amina-poliestireno) y opcionalmente HOBT para proporcionar las amidas de fórmula general (8). Alternativamente, las aminopirrolidinas de fórmula general (3) se pueden tratar con cloruros de ácido y una base para proporcionar las amidas de fórmula general (8). Las amidas de fórmula general (8) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio y un electrófilo tal como, por ejemplo, yodometano,
bromuro de alilo, bromuro de propargilo o un cloruro de ácido para proporcionar las amidas de fórmula general (9).
Esquema 3
13
Las aminas de fórmula general (10) y (11), donde R_{8} se define como en la fórmula I y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquenilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, se pueden preparar como se describe en el Esquema 3. Las aminopirrolidinas de fórmula general (3), del Esquema 1, se pueden tratar con electrófilos tales como, por ejemplo, yodometano, bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromociclohexano o 3,6-dicloropiridazina y una base tal como trietilamina o diisopropilamina en un disolvente tal como DMF o THF para proporcionar las aminas monosustituidas de fórmula general (10). Las aminas monosustituidas de fórmula general (10) se pueden tratar de nuevo con un electrófilo y una base para proporcionar las aminas disustituidas de fórmula general (11).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
14
Las 2,5-dioxo-1-imidazolidinas de fórmula general (15) y (16), donde R_{5}, R_{6}, y R_{8} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 4. Las aminopirrolidinas de fórmula general (3), del Esquema 1, se pueden tratar con \alpha-amino ácidos con el N protegido (L) o \alpha-amino ácidos con el N protegido (D) de fórmula general (13), un reactivo de acoplamiento tal como DCC o EDCI e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un disolvente tal como DMF o cloruro de metileno para proporcionar las amidas de fórmula general (14). Las amidas de fórmula general (14) se pueden desproteger con un ácido tal como HCl 4N en 1,4-dioxano o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y tratar después con 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como trietilamina o diisopropilamina en un disolvente tal como acetonitrilo para proporcionar 2,5-dioxo-1-imidazolidinas de fórmula general (15). Las 2,5-dioxo-1-imidazolidinas de fórmula general (15) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio y un haluro de alquilo para proporcionar las 2,5-dioxo-1-imidazolidinas de fórmula general (16).
Esquema 5
15
Las alcoxipirrolidinas de fórmula general (21), donde R_{2} y R_{8} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 5. Los cloruros de fórmula general (2), del Esquema 1, se pueden tratar con 3-hidroxipirrolidina (o (3R)-hidroxipirrolidina o (3S)-hidroxipirrolidina), una base tal como carbonato de potasio, y yoduro de potasio en un disolvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar las hidroxipirrolidinas de fórmula general (20). Las hidroxipirrolidinas de fórmula general (20) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio y haluros de alquilo, cloruros de ácido, cloruros de carbamilo, cloruros de sulfonilo o clorofosfatos en un disolvente tal como THF o DMF para proporcionar las alcoxipirrolidinas de fórmula general (21).
Esquema 6
16
Las alcoxipirrolidinas de fórmula general (26), donde R_{2}, R_{7} y R_{8} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 6. Los cloruros de fórmula general (2), del Esquema 1, se pueden tratar con 3-pirrolidinona, una base tal como carbonato de potasio, y yoduro de potasio en un disolvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar las cetonas de fórmula general (24). Las cetonas de fórmula general (24) se pueden tratar con haluros de alquilo, metal de magnesio y 1,2-dibromoetano (o las cetonas de fórmula general (24) se pueden tratar con un reactivo de alquil litio) en un disolvente tal como THF o éter dietílico para proporcionar los alcoholes terciarios de fórmula general (25). Los alcoholes terciarios de fórmula general (25) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio y un haluro de alquilo en un disolvente tal como THF o DMF para proporcionar las alcoxipirrolidinas de fórmula general (26).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Las pirrolidinas sustituidas en la posición 3 de fórmula general (33), donde R_{1}, R_{7}, R_{8}, y R_{9} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 7. Los fenoles de fórmula general (1), del Esquema 1, se pueden tratar con las halocetonas de fórmula general (30), una base tal como carbonato de potasio, y yoduro de potasio en un disolvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar las cetonas de fórmula general (31). Las cetonas de fórmula general (31) se pueden tratar con cianoborohidruro de sodio en condiciones ácidas (u otras condiciones de aminación reductiva normalizadas) para proporcionar las pirrolidinas sustituidas en la posición 3 de fórmula general (33).
Los Esquemas 1-7 ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención donde Z, como se ha definido en la fórmula I, es CH_{2}. Los compuestos de la presente invención donde Z, como se ha definido en la fórmula I, es un enlace covalente se pueden preparar utilizando los métodos descritos en los esquemas 1-7 y sustituyendo 1-bromo-2-cloroetano por 1-bromo-3-cloropropano.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención. Adicionalmente, todas las citas de la presente memoria se incorporan como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-ciclopropanocarboxamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona (0,05 g, 0,19 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con ácido ciclopropanocarboxílico (0,025 g, 0,29 mmoles) seguido de N-ciclohexilcarbodiimida, resina de N'-metilestireno (0,15 g, 0,29 mmoles, carga 2 mmoles/g) y N,N-dimetilaminopiridina catalítica. Después de sacudir a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla se trató con resina de tris-(2-aminoetil)-amina-poliestireno (0,063 g, 0,19 mmoles, carga 3 mmoles/g) y la mezcla de reacción se sacudió durante 2 horas adicionales. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó utilizando HPLC en fase reversa para proporcionar 0,04 g (63%) del compuesto del título. MS (ESI+) m/z 331 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,2 (d, 1 H), 7,9 (d, 2 H), 7,00 (d, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 2,7-2,8 (m, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,9 (s, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 0,6 (m, 4 H).
Ejemplo 2 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acetamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y ácido [(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acético se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 429 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (d, 2 H), 8,2 (d, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 4,15 (m, 3 H), 3,7 (s, 2 H), 2,65-2,7 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 1,90 (s, 3 H), 1,85 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H).
Ejemplo 3 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-nicotinamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y ácido nicotínico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 368 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,0 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 7,0 (d, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 4,0 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 1,8 (s, 3 H), 1,75 (m, 2 H).
Ejemplo 4 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y ácido 2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 451 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s, 1 H), 8,7 (d, 1 H), 8,4 (m, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 7,6 (m, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 4,2 (t, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,8 (m, 2H).
Ejemplo 5 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobencenosulfonamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 6 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-propanosulfonamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 2-propanosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 7 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-1-propanona
La 1-(4-hidroxifenil)-1-propanona se trató como se ha descrito en los Ejemplos 9A-C para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 276 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 8,0 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,25 (m, 3 H), 3,8 (s ancho, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,0 (q, 2 H), 2,8 (s ancho, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,1 (t, 3 H).
Ejemplo 8 (5R)-3-f (3R)-1-r3-(4-acetilfenoxi)propillpirrolidinill-5-metil-2,4-imidazolidinodiona
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y ácido (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico se trataron como se ha descrito en los Ejemplos 9D-F para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 360 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,2 (s ancho, 1 H), 7,9 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 1,9 (s, 3 H), 1,4 (m, 2 H), 1,2 (d, 3 H).
Ejemplo 9 (5S)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona
Ejemplo 9A
1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]etanona
La 1-(4-hidroxifenil)etanona, 1-bromo-3-cloropropano y carbonato de potasio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 67B para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 9B
(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
La 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]etanona (1,00 g, 4,7 mmoles) en acetona (35 mL), se trató con carbonato de potasio (0,97 g, 7,05 mmoles), (3R)-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (0,88 g, 4,7 mmoles) y yoduro de potasio (0,78 g, 4,7 mmoles). Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas, la acetona se evaporó y se añadieron 50 mL diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 15 mL) y después se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 9C
1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona
El (3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinilcarbamato de terc-butilo, del Ejemplo 9B,en diclorometano (25 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se trató con NaOH 2N. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,2 g).
MS (ESI+) m/z 263 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 8,00 (d, 2 H), 7,00 (d, 2 H), 4,2 (t, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H), 2,5-2,8 (m, 5 H), 2,44 (s, 3 H), 2,1 (m, 2 H); RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,4-2,3 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Ejemplo 9D
(1S)-2-({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}amino)-1-metil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona (0,1 g, 0,38 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL), se trató con ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico (0,11g, 0,40 mmoles), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,077 g, 0,40 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g, 0,40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se trató con agua (20 mL) y se separaron las dos fases. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x15 mL). Todas las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó para la etapa subsiguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 9E
(2S)-N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-aminopropanamida
El (1S)-2-({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]-pirrolidinil}amino)-1-metil-2-oxoetilcarbamato de terc-Butilo, del Ejemplo 9D, se trató con una solución al 10% de TFA en diclorometano (30 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se trató con agua y la porción acuosa se ajustó a pH=8 utilizando NaOH 2N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 9F
(5S)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona
La (2S)-N-{(3R)-1-[3-(4-Acetilfenoxi)propil]-pirrolidinil}-2-aminopropanamida en acetonitrilo (25 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (0,05 g, 0,34 mmoles) y trietilamina (0,07 g, 0,68 mmoles). Después de calentar a 40ºC durante 16 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía de gel de sílice en fase reversa utilizando una columna C 18, para proporcionar 0,07 g (49%) del compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 360 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,2 (s ancho, 1 H), 7,9 (d, 2 H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (m, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 3,95 (m, 1H), 2,8 (m, 3 H), 2,51 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,1 (d, 3 H).
Ejemplo 10 (5R)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isopropil-2,4-imidazolidinodiona
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona y ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoico se trataron como se ha descrito en los Ejemplos 9D-F para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 11 4-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-propanosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 13 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y ácido 2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 14 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y ácido 4-cianobenzoico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 392 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, 2 H), 7,8-7,9 (m, 4 H), 7,00 (d, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,5-2,7 (m, 4 H), 2,2 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,8 (m, 2 H).
Ejemplo 15 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 16 4-bromo-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-bromobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 17 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 18 4-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 19 N-(4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-(acetilamino)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 20 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metoxibencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (0,05 g, 0,15 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina soportada en polímero (0,10 g, 0,31 mmoles, carga 3 mmol/g), N,N-dimetilaminopiridina catalítica, y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,034 g, 0,17 mmoles). Después de sacudir a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla se trató con resina de tris-(2-aminoetil)amina-poliestireno (0,05 g, 0,15 mmoles, carga 3 mmoles/g) y la mezcla de reacción se sacudió durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó utilizando HPLC en fase reversa para proporcionar 0,053 g (79%) del compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 492 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (m, 4 H), 7,7 (m, 4 H), 7,0 (m, 4 H), 4,0 (t, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,6 (m, 1 H), 2,4-2,6 (m, 4 H), 2,2 (m, 1 H), 1,8 (m, 4 H), 1,5 (m, 1 H).
Ejemplo 21 4-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-terc-butilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 22 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 23 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 24 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 25 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-metilbencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 476 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (m, 4 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (m, 4 H), 7,0 (d, 2 H), 4,4 (s, 3 H), 4,0 (t, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 2,5 (m, 4 H), 2,2 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 1,6 (m, 1 H).
Ejemplo 26 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 27 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-etilbencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-etilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 28 N-((3R)-1-{3-[4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-(2-propil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 29 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-fluorobencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 30 2-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y 2-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 31 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 32 3,5-dicloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 33 4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 34 3-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 487 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,2 (s, 1 H), 8,1 (d, 2 H), 7,8 (m, 5 H), 7,6 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,0 (t, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 2,8 (m,1 H), 2,4-2,6 (m, 5 H), 2,2 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H).
Ejemplo 35 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 36 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-tiofenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 37 5-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 38 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 39 N-(5-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)aceta- mida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazolo-5-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 40 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-8-quinolinosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 8-quinolinosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 41 4-butoxi-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-butoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 42 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 43 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3-cloro-4-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 44 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]pirrolidinil)-2-feniletenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-feniletenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 45 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 46 2-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 47 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-metilbencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 48 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 49 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-fluorobencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 50 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 51 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2,4-difluorobencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 52 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-7-isoquinolinosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 7-isoquinolinosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 53 N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 4-(acetilamino)-3-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 54 3,4-dicloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 55 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 56 4-bromo-N-((3R)-1-{3-f4-(ciclopropilcarbonil)fenoxil-propil}pirrolidinil)bencenosulfbnamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-bromobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 57 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 58 4-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 59 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]prohil}-pirrolidinil)-4-metoxibencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 60 4-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)-fenoxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-terc-butilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 61 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 62 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 63 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y 2,5-dimetoxibencenocloruro de sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 64 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 66 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y 4-etilbencenocloruro de sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 67 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida
Ejemplo 67A
Ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona
Se trató hidróxido de sodio en agua (50% (p/p), 40,4 mL) a lo largo de un período de 15 minutos con para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmoles), seguido de hidróxido de sodio acuoso adicional (25% (p/p), 177 mL). Se añadió en porciones para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmoles) adicional a la mezcla de reacción, seguido de hidróxido de sodio sólido (40,4 g) dando como resultado la formación de un precipitado de color amarillo. Después de someter a reflujo durante 60 minutos, se añadió agua (50 mL) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante otros 60 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se neutralizó con ácido acético. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó al aire, y se trituró a 40ºC con cloroformo (1,5 L). La solución en cloroformo se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se cristalizó en cloroformo/hexanos para proporcionar 26,65 g (95%) del compuesto del título. MS (APCI(-)) m/z 161 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Ejemplo 67B
(4-(3-cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona
La ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (10 g, 61,7 mmoles), K_{2}CO_{3} (12,7 g, 91,9 mmoles), y 1-bromo-3-cloropropano (10,74 g, 68,2 mmoles) en 2-butanona (100 mL) se sometieron a reflujo durante 24 horas, se dejaron enfriar a temperatura ambiente, se filtraron, y se concentraron. El residuo se calentó a 40ºC a presión reducida durante tres horas para proporcionar el compuesto del título de pureza suficiente para su uso subsiguiente sin purificación adicional (13,25 g, 90%).
Ejemplo 67C
(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona
La (4-(3-cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona se trató como se ha descrito en los Ejemplos 9B y 9C para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 67D
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-(2-propil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,8 (s ancho, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,48-2,6 (m, 4 H), 2,2 (m, 1 H), 1,8-1,95 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,1 (d, 6 H), 1,0 (d, 4 H).
Ejemplo 68 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 69 2-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 70 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71 3-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 72 N-{(3R)-1-(3-(4-acetilfenoxi)propil)pirrolidinil}-3-fluorobencenosulfonamida
1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 73 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 486 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,4-2,5 (m, 2 H), 2,2 (m, 1 H), 1,8-1,9 (m, 4 H), 1,45 (m, 1 H), 1,25 (s, 9 H), 1,00 (d, 4 H).
Ejemplo 74 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2,4-difluorobencenosulfonamida
1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 75 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isoquinolinosulfonamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 76 N-{4-[({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-amino)sulfonil]-2-clorofenil}acetamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 4-(acetilamino)-3-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 77 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3,4-diclorobencenosulfonamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 78 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirrolo-2-sulfonamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirrolo-2-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 79 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}-bencenosulfonamida
La 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-etanona y cloruro de 4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 80 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y 1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 81 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-tiofenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 82 5-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 83 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 84 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 8-quinolinosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 85 4-butoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-butoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 501 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (d, 2 H), 7,65 (d, 2 H), 7,6 (d, 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 4,1 (m, 4 H), 3,6 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 2,4-2,7 (m, 4 H), 2,2 (m, 1 H), 1,65-1,8 (m, 6 H), 1,4 (m, 3 H), 1,00 (d, 4 H), 0,95 (t, 3 H).
Ejemplo 86 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
La ((4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y 3,4-dimetoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 87 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-cloro-4-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 88 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-feniletenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 89 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 90 2-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 2-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 91 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-metilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 92 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 93 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluorobencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 94 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 95 N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-isoquinolinosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 8-isoquinolinosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 96 N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)-fenoxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 4-(acetilamino)-3-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 3,4-dicloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo y pirrolidinilcarbamato de terc-butilo se trataron como se ha descrito en los Ejemplos 9A-9C para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El 4'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo se trató como se ha descrito en los Ejemplos 9A-C para proporcionar el compuesto del título.
MS (APCI+) m/z 322 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 2H), 2,74-3,09 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,39-5,03 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 (3S)-1-{2-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
El 4'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo, 1-bromo-2-cloroetano y (3S)-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo se trataron como se ha descrito en los Ejemplos 9A y 9B para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 4-metoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 4-isopropil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-pindinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
Ejemplo 102A
(3R)-1-{3-[4-(2-Piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinilamina
El 4-(2-piridinil)fenol se trató como se ha descrito en los Ejemplos 9A-9C para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 298 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,1 (m, 1 H), 6,9 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 2,5-2,3 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Ejemplo 102B
4-isopropil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 4-(2-propil)bencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 480 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (s ancho, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48-2,6 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,1 (d, 6H).
Ejemplo 103 4-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 104 3-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 3-cianobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 463 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 6,85 (d, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,4-2,5 (m, 2 H), 2,2 (m, 1 H), 1,8-1,9 (m, 4 H), 1,45 (m, 1 H).
Ejemplo 105 1-metil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1H-imidazolo-4-sulfonamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 106 3,4-dimetoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 107 N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida
La (3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxil]propil}-pirrolidinilamina y cloruro de 4-(acetilamino)-3-clorobencenosulfonilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 108 4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (200 mg, 0,74 mmoles), N,N-dimetil- N-[(3R)-pirrolidinil]amina (85 mg, 0,74 mmoles), 250 mg de carbonato de potasio y 300 mg de yoduro de potasio en 20 mL de 2-butanona se calentaron a 110ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 350 (M+H)^{+}; RMN C13(500 MHz, CD_{3}OD) 29,3, 29,6, 43,9, 54,2, 54,3, 59,6, 66,5, 67,3, 111,0, 116,2, 119,9, 128,2, 129,4, 132,7, 133,7, 146,7, 161,2; RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) 1,74 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,02 (m, 1H) 2,23 (s, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,74 (s, 4H).
Ejemplo 109 (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil(metil)carbamato de terc-butilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (2,31 g, 8,54 mmoles), metil[(3R)-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (1,71 g, 8,54 mmoles), carbonato de potasio (2,95 g, 21,34 mmoles) y yoduro de potasio (3,54 g, 21,34 mmoles) en 75 mL de 2-butanona se calentaron a 115ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 89%).
MS (APCI+) m/z 436 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 4,1 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Ejemplo 110 4'-{3-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El producto del Ejemplo 109 (3,3 g, 7,58 mmoles) en diclorometano (100 mL) se trató con ácido trifluoroacético (6,0 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 30 mL) y diclorometano (150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 95%). MS (APCI+) m/z 336 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,62 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,43-2,83 (m, 5H), 3,25 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 16,8, 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilacetamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), anhídrido acético (0,021 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 60%).
MS (APCI+) m/z 378 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,12 (m, 5H), 2,32 (m, 7H), 2,65 (s, 3H), 2,83-3,18 (m, 7H), 3,23-3,79 (m, 9H), 3,87-4,20 (m, 7H), 5,38 (m, 1H), 5,64-5,94 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,2, 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,3,3-trimetilbutanamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de terc-butilacetilo (0,031 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 434 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,05 (s, 9H), 2,11-2,41 (m, 5H), 2,90 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 3,24-3,47 (m, 3H), 3,57-3,80 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,3, 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil(metil)carbamato de metilo
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), dicarbonato de dimetilo (0,024 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,3 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 60%).
MS (APCI+) m/z 394 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (m, 2H), 1,30-1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 2,15-2,38 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), 3,18-3,52 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,84-4,04 (m, 1H), 4,05-4,26 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,4, 8,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de terc-pentilo
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), dicarbonato de di(terc-pentilo) (0,055 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,3 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 60%).
MS (APCI+) m/z 450 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (s, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,75 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,05 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Ejemplo 115 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N',N'-trimetilurea
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de dimetilcarbamilo (0,021 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,14-2,40 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,25-3,46 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,61-3,81 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 5,73-6,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,1, 8,6 Hz). MS (APCI+) m/z 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-1-pirrolidinocarboxamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 1-pirrolidinocarbonilo (0,030 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 433 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,85 (m, 3H), 2,17-2,37 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 3,23-3,46 (m, 6H), 3,62-3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,98 (dd, 2H, J = 11,4, 8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 20,2, 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 N'-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilurea
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de terc-butilcarbamilo (0,026 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 435 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 2,15-2,44 (m, 4H), 2,85 (s; 3H), 3,10-3,43 (m, 3H), 3,57-3,78 (m, 1H), 3,81-4,01 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,23-4,50 (m, 1H), 5,08-5,37 (m, 0H), 6,98 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,3, 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-morfolinocarboxamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,026 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 449 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,14-2,39 (m, 3H), 2,89 (d, 3H, J = 16,9 Hz), 3,12-3,56 (m, 7H), 3,61-3,82 (m, 5H), 3,87-4,22 (m, 3H), 4,42-4,65 (m, 1H), 4,70-5,24 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,3, 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-metilbenzamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,026 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 458 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22-2,58 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,93-3,19 (m, 3H), 3,27-3,94 (m, 5H), 3,96-4,22 (m, 3H), 4,23-4,58 (m,1H), 6,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,7, 8,8 Hz).
Ejemplo 120 4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilbenzamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles); cloruro de 4-cianobenzoilo (37 mg, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 465 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,18-2,56 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,89-3,17 (m, 4H), 3,29-3,60 (m, 4H), 3,72-3,96 (m, 1H), 4,03-4,24 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 4H, J = 7,1 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,9, 8,2 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilnicotinamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de nicotinoilo (40 mg, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 441 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20-2,61 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,91-3,24 (m, 3H), 3,24-3,76 (m, 4H), 3,77-3,97 (m, 1H), 3,99-4,27 (m, 3H), 6,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,1, 8,2 Hz), 7,86-8,07 (m, 1H), 8,08-8,50 (m, 1H), 8,78 (d, 2H, J = 14,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-furamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 2-furoilo (0,022 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 430 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,19-2,60 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,19-3,61 (m, 6H), 3,62-3,88 (m, 2H), 3,90-4,21 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 3,4, 1,7 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,06 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 20,0, 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metil-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo (46 mg, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,3 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 524 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,05 (s, 1 H), 8,40 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 9,20 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 N-[(3R)-1-[3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil]pirrolidinil]-N,N',N'-timetilsulfamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de dimetilsulfamoilo (0,024 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 443 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,15-2,56 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,71-2,92 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 20,3, 8,4 Hz).
Ejemplo 125 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluoro-N-metilbencenosulfonamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (0,039 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 494 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,96-2,43 (m, 3H), 2,64 (s, 2H), 2,73-2,94 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,21-3,43 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,66 (dd, 4H, J = 21,2, 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilbencenosulfonamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (45 mg, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 501 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,77-3,01 (m, 2H), 3,09 (m, 0H), 3,23-3,43 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,2, 8,3 Hz), 7,89 (dd, 4H, J = 23,9, 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropil-N-metilbencenosulfonamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-(2-propil)bencenosulfonilo (0,044 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 518 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,11-2,40 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,84-3,14 (m, 2H), 3,20-3,43 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 21,4, 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
El producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (57 mg, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,3 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 68%).
MS (APCI+) m/z 554 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,30 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,95 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 9 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-(4-fluorobenzoil)benzamida
La 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,028 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 20%).
MS (APCI+) m/z 436 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24-2,56 (m, 4H), 2,56-2,84 (m, 1H), 3,11-3,45 (m, 1H), 3,45-3,78 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 5,35-5,62 (m, 1H), 6,82-7,04 (m, 6H), 7,44 (m, 4H), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (dd, 4H, J = 20,0, 8,2 Hz).
Ejemplo 130 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)acetamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de acetilo (22,0 \mul, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 70%).
MS (APCI+) m/z 364 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,0 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 4H), 2,9 - 3,2 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,3 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3,3-dimetilbutanamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de terc-butilacetilo (0,033 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 52%).
MS (APCI+) m/z 420 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 2,10 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,42-2,81 (m, 6H), 2,83-3,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,8, 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de alilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloroformiato de alilo (0,039 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 51%).
MS (APCI+) m/z 406 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,17-2,41 (m, 4H), 2,41-2,64 (m, 6H), 2,91 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,23-3,46 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,20 (dd, 1H, J = 10,3, 0,8 Hz), 5,30 (dd, 1H, J = 17,3, 1,4 Hz), 5,90 (ddd, 1H, J = 22,8, 10,7, 5,7 Hz), 6,80 (m, 1H), 6,97 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,6, 8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 (3R)-1-{3-(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de metilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloroformiato de metilo (0,025 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 51%). MS (APCI+) m/z 380 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,05 (m, 6H), 2,29 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,67 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,6, 8,6 Hz
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de terc-pentilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloroformiato de 1,1-dimetilpropilo (57,1 \muL, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 72%).
MS (APCI+) m/z 436 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,4 (s, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Ejemplo 135 N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N-dimetilurea
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de dimetilcarbamilo (0,021 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 65%). MS (APCI+) m/z 393 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20-2,42 (m, 4H), 2,48-2,77 (m, 6H), 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,86 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,8, 8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-1-pirrolidinocarboxamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 1-pirrolidinocarbonilo (0,031 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 68%).
MS (APCI+) m/z 419 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90 (m, 4H), 2,21-2,43 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,83-3,50 (m, 12H), 3,77 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,89 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,7, 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 N-(terc-butil)-N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)urea
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de terc-butilcarbamilo (0,027 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 65%). MS (APCI+) m/z 421 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31 (s, 9H), 2,16 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,61-3,08 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,7, 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-morfolinocarboxamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,027 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 52%).
MS (APCI+) m/z 435 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,70-3,01 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,67 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 3,77 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 4,88 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 22,1, 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,027 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 58%).
MS (APCI+) m/z 444 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (m, 3H), 2,58-2,88 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,29-3,50 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 5,16 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 24,3, 8,7 Hz), 7,66 (dd, 2H), 8,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 140 4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)benzamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-cianobenzoilo (38,6 mg, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (APCI+) m/z 451 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22-2,47 (m, 6H), 2,69 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 5,18 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 24,7, 8,5 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 9,05 (m, 1H).
Ejemplo 141 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)nicotinamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de nicotinoilo (41,5 mg, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 65%).
MS (APCI+) m/z 427 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,39 (m, 3H), 2,71 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 24,1, 8,5 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,2, 5,4 Hz), 8,81 (dt, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 8,88 (dd, 1H, J = 5,5, 1,4 Hz), 9,36 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 9,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
Ejemplo 142 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-furamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 2-furoilo (0,023 ml, 0,22 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 68%).
MS (APCI+) m/z 416 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,29-2,49 (m, 4H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,79-3,05 (m, 5H), 3,07-3,28 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,46-3,73 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 3,4 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 20,2, 8,3 Hz).
Ejemplo 143 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo (48,1 mg, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 72%).
MS (APCI+) m/z 510 (M+H)^{+}; ^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,4 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,2 - 3,6 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,95 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H),), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,85 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,8 (m, 1H), 9,3 (m, 1H).
Ejemplo 144 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 2-propanosulfonilo (26,2 \muL, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 70%). MS (APCI+) m/z 428 (M+W; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,4 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H),), 7,65 (m, 4H).
Ejemplo 145 N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N-dimetilsulfamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de dimetilsulfamoilo (0,025 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 65%). MS (APCI+) m/z 429 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,14-2,42 (m, 8H), 2,57 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,36 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 21,6, 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-(me-
tilsulfonil)bencenosulfonilo (59,4 mg, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 75%).
MS (APCI+) m/z 540 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,13 (m, 2H), 2,23-2,51 (m, 8H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,37 (m, 1H), 6,95 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,66 (dd, 4H, J = 22,1, 8,5 Hz), 8,11 (d, 4H, J = 3,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutanamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de terc-butilacetilo (0,032 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 25%).
MS (APCI+) m/z 518 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (s, 18H), 2,19-2,42 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,04-3,53 (m, 8H), 3,60 (m, 1H), 3,67-4,06 (m, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,92 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 20,9, 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N'-(dimetilaminocarbonil)-N,N-dimetilurea
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de dimetilcarbamilo (0,021 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 30%). MS (APCI+) m/z 464 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,86-2,18 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,87-3,07 (m, 10H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,52 (m, 4H), 4,01 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 17,8, 8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-pirrolidinocarboxamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 1-pirrolidinocarbonilo (0,031 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 25%).
MS (APCI+) m/z 516 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,78 (m, 2H), 1,87-2,20 (m, 5H), 2,21-2,47 (m, 1H), 3,17-3,59 (m, 7H), 3,68 (m, 2H), 3,77-4,25 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,77-5,00 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 18,3, 8,5 Hz).
Ejemplo 150 N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(4-morfolinilcarbonil)-4-morfolinocarboxamida
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmoles), cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,027 ml, 0,23 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (50 \muL, 0,30 mmoles) en 2 mL de diclorometano se agitaron a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 75%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,09 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 3,22 (m, 3H), 3,44 (m, 6H), 3,57 (m, 4H), 3,68 (m, 7H), 3,80 (m, 5H), 4,02 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,13 (m, 1H), 4,36 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 6,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J = 19,3, 8,8 Hz). MS (APCI+) m/z 548 (M+H)^{+}.
Ejemplo 151 Ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)propoxi]-fenil}metanona
Ejemplo 151A
Ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona
Se trató hidróxido de sodio en agua (50% (p/p), 40,4 mL) a lo largo de un período de 15 minutos con para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmoles), seguido de hidróxido de sodio acuoso adicional (25% (p/p), 177 mL). Se añadió en porciones para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido de hidróxido de sodio sólido (40,4 g). Se formó un precipitado de color amarillo. Después de someter a reflujo durante 60 minutos, se añadió agua (50 mL) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante otros 60 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se neutralizó con ácido acético. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó al aire, y se trituró a 40ºC con cloroformo (1,5 L). La solución en cloroformo se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El producto concentrado se recristalizó en cloroformo/hexanos para proporcionar 26,65 g (95%) del producto deseado.
MS (APCI-) m/z 161 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Ejemplo 151B
(4-(3-cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona
El producto del Ejemplo 151A (10 g, 61,7 mmoles), K_{2}CO_{3} (12,7 g, 91,9 mmoles), y 1-bromo-3-cloropropano (10,74 g, 68,2 mmoles) en 2-butanona (100 mL) se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró. El producto filtrado se calentó a 40ºC a presión reducida durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título (13,256 g, rendimiento 90%) de pureza suficiente para su uso subsiguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 151C
Ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)propoxi]-fenil}metanona
El producto del Ejemplo 151B (200 mg, 0,83 mmoles), 3-hidroxipirrolidina (72 mg, 0,83 mmoles), carbonato de potasio (121 mg) y yoduro de potasio (146 mg) en 10 mL de 2-butanona se calentaron a 110ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 68%).
MS (ESI+) m/z 290 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 4,18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H).
Ejemplo 152 Ciclopropil(4-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}-fenil)metanona
La (4-(3-cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona (150 mg, 0,63 mmoles), 3-(3R)-hidroxipirrolidina (55 mg, 0,63 mmoles), carbonato de potasio (152 mg) y yoduro de potasio (183 mg) en 25 mL de 2-butanona se calentaron a 110ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%).
MS (ESI+) m/z 290 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H).
Ejemplo 153 4'-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (200 mg, 0,74 mmoles), (3R)-3-pirrolidinol (70 mg, 0,81 mmoles), carbonato de potasio (152 mg) y yoduro de potasio (183 mg) en 25 mL de 2-butanona se calentaron a 110ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 69%). MS (ESI+) m/z 323 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,0 (m, 1H), 4,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,0 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Ejemplo 154 4'-[3-(3-oxo-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El cloruro de oxalilo (0,195 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 mL) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC se trató con DMSO (0,39 mmoles). Después de 15 minutos de agitación, se añadió el producto del Ejemplo 153 y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Se añadió trietilamina (0,45 mmoles) y la mezcla se dejó templar gradualmente a 0ºC. La solución se repartió entre agua (50 mL) y diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 60%).
MS (ESI+) m/z 321 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 2H), =7,63 (m, 4H).
Ejemplo 155 4'-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (180 mg, 0,65 mmoles), (3S)-3-pirrolidinol (57 mg, 0,65 mmoles), carbonato de potasio (140 mg) y yoduro de potasio (180 mg) en 20 mL de 2-butanona se calentaron a 110ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 61%). MS (ESI+) m/z 323 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 3H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Ejemplo 156 4'-[3-(3-hidroxi-3-metil-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El producto del Ejemplo 154 (130 mg, 0,41 mmoles) en THF seco (6 mL) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se trató con una solución 3,0 M de bromuro de bromuro de metilmagnesio (0,82 mmoles). Después de templar a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas, la mezcla se sofocó con 3 mL de una solución de cloruro de amonio saturado frío y después la solución se repartió entre agua (50 mL) y diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 55%).
MS (ESI+) m/z 337 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 4,05 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,63 (m, 4H).
Ejemplo 157 4'-[3-(3-hidroxi-3-isopropil-1-pirrolidinil)propoxi 1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El producto del Ejemplo 154 (147 mg, 0,46 mmoles) en THF seco (10 mL) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se trató con una solución 2,0 M de cloruro de isopropilmagnesio (0,92 mmoles). Después de templar a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, la mezcla se sofocó con 5 mL de una solución de cloruro de amonio saturado frío y después la solución se repartió entre agua (50 mL) y diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 75%).
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,25 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,62 (m, 4H).
Ejemplo 158 4'-{3-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (177 mg, 0,65 mmoles), (3R)-3-metil-3-pirrolidinol (75 mg, 0,74 mmoles), carbonato de potasio (153 mg) y yoduro de potasio (184 mg) en 10 mL de DMF se calentaron a 110ºC durante 10 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 40%). MS (ESI+) m/z 337 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,2 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,69 (m, 4H).
Ejemplo 159 N,N-dimetil-N-[(3R)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}propil)pirrolidinil]amina
La 1-{[4'-(3-cloropropoxi)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}pirrolidina (200 mg, 0,74 mmoles), N,N-dimetil-N-[(3R)-pirrolidinil]amina (70 mg, 0,81 mmoles), carbonato de potasio (152 mg) y yoduro de potasio (183 mg) en 25 mL de 2-butanona se calentaron a 110ºC durante 72 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (CH_{3}CN de 0 a 95% en H_{2}O con 0,1% de TFA, gradiente lineal 10 minutos) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 79%.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,89 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,40 (m, 3H), 3,49 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,74 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H, J = 10,6, 9,0 Hz), 4,02 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,17 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (s, 4H); MS (APCI) m/z 422 (M+H)^{+}.
Ejemplo 160 N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}propil)pirrolidinil]amina
La 1-{[4'-(3-cloropropoxi)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}pirrolidina y N,N-dimetil-N-[(3S)-pirrolidinil]amina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,88 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 2,56 (m, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,45 (m, 5H), 3,70 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,19 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,57 (s, 4H); MS (APCI) m/z 422 (M+H)^{+}.
Ejemplo 161 (3R)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}propil)-3-pirrolidinol
La 1-{[4'-(3-cloropropoxi)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}pirrolidina y (3R)-3-pirrolidinol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) 81,82-2,02 (m, 5H), 2,03-2,50 (m, 16H), 2,96 (m, 2H), 3,14-3,44 (m, 5H), 3,49 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,59 (m, 1H), 3,67 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,57 (s, 4H); MS (APCI) m/z 395 (M+H)^{+}.
Ejemplo 162 N,N-dimetil-N-[(3R)-1-(3-{4-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina
La 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4-(1-pirrolidinilcarbonil)piperazina y N,N-dimetil-N-[(3R)-pirrolidinil]amina se
trataron como se ha descrito en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,86 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,43 (m, 6H), 3,61 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 9,0 Hz); MS (APCI) m/z 430 (M+H)^{+}.
Ejemplo 163 N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{4-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina
La 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4-(1-pirrolidinilcarbonil)piperazina y N,N-dimetil-N-[(3S)-pirrolidinil]amina se
trataron como se ha descrito en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,86 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,42 (m, 6H), 3,61 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 9,0 Hz); MS (APCI) m/z 430 (M+H)^{+}.
Determinación de la Actividad Biológica de la Unión al Receptor de Histamina 3
Para determinar la eficacia de los compuestos representativos de esta invención como ligandos del receptor de histamina 3 (ligandos del receptor H_{3}), se llevaron a cabo los siguientes ensayos según los métodos descritos previamente (European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); y Biochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973)).
Brevemente, se homogenizaron córtices cerebrales de ratas macho Sprague-Dawley (1 g de tejido/10 mL tampón) en Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM que contenían cóctel inhibidor de proteasa (Calbiochem) utilizando un politrón ajustado a 20.500 rpm. Los productos homogeneizados se centrifugaron durante 20 minutos a 40.000 xg. El sobrenadante se decantó, y los sobrenadantes se pesaron. El sobrenadante se resuspendió mediante homogeneización en un politrón en 40 mL Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasa y se centrifugó durante 20 minutos a 40.000 xg. El sedimento de membrana se resuspendió en 6,25 volúmenes (por gramo de peso húmedo del sedimento) de Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasa y las alícuotas se congelaron instantáneamente en N_{2} líquido y se almacenaron a -70ºC hasta que se utilizaron en los análisis. Se incubaron membranas corticales de rata (12 mg de peso húmedo/tubo) con N-\alpha-metilhistamina-(H^{3}) (~0,6 nM) con o sin antagonistas del receptor H_{3} en un volumen de incubación total de 0,5 mL de Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,7). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO para proporcionar una solución 20 mM, se diluyeron seriadamente y después se añadieron a las mezclas de incubación antes de iniciar el análisis de incubación mediante la adición de las membranas. Se utilizó tioperamida (3 \muM) para determinar la unión no específica. Las incubaciones para la unión se llevaron a cabo durante 30 minutos a 25ºC y se terminaron mediante la adición de 2 mL de Tris-HCl 50 mM (pH 7,7) enfriado con hielo y filtración a través de placas Unifilter empapadas con polietilenimina al 0,3% (Packard). Estos filtros se lavaron 4 veces adicionales con 2 mL de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo y se secaron durante 1 hora. La radiactividad se determinó utilizando técnicas de conteo mediante centelleo en líquido. Los resultados se analizaron mediante transformación de Hill y los valores de Ki se determinaron utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
18
19
20
21
22
23
24
Como se ha mostrado mediante los datos de la Tabla 1, los compuestos de la presente invención se unen al receptor de histamina 3 y por consiguiente pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones mejoradas con los ligandos del receptor de histamina 3.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros donde, están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. En particular, la estereoquímica en el punto de anclaje de R_{6} y R_{9}, como se muestra en la fórmula I-VII, puede ser independientemente cualquiera de (R) o (S), a no ser que se observe específicamente lo contrario. Adicionalmente, la posición 3 del anillo de pirrolidina de fórmula I-VII puede ser independientemente cualquiera de (R) o (S), a no ser que se observe específicamente lo contrario. La estereoquímica preferida en la posición 3 del anillo de pirrolidina es la configuración (R) para los compuestos de la presente invención. No obstante, la presente invención contempla los diferentes estereoisómeros y las mezclas de los mismos y están incluidos específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar sólida, semisólida o líquida inerte, no tóxica de cualquier tipo. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, según el criterio de un experto en la técnica de las formulaciones.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
También están incluidas adicionalmente en el alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I-VII preparados y formulados combinados con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración
rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humano y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (por ejemplo mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de una pulverización oral o nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de recubrimientos tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede ocasionar mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se completa disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar a sistemas de liberación lenta o sistemas de liberación dirigida tales como matrices poliméricas, liposomas, y microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ej. lubricantes para la formación de comprimidos y otros coadyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y puede ser también composiciones tales que liberan el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se utilizan convencionalmente aceites fijados, estériles como medio disolvente o suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidinona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para la retención de humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación comprende también agentes
tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las píldoras, y los gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden ser también de una composición que libera el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua o otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez, de maíz, de germen de trigo, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también coadyuvantes tales como agentes para retener la humedad, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y conservantes o tampones cualesquiera según se requiera. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que son dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos utilizados separadamente o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), pág. 33 et seq.
El término "sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables", según se utiliza en la presente memoria, hacen referencia a las sales carboxilato, sales de adición de aminoácido, zwitteriones, ésteres y amidas de los compuestos de fórmula I-VII que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Mediante "sal farmacéuticamente aceptable" se quieren significar las sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar una funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalinos se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; arilhaluros de alquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de ácido alcalinas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un radical que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas representativas útiles para la formación de las sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen fosfato, tris y acetato.
El término "éster farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a ésteres de compuestos de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Los ejemplos de los ésteres farmacéuticamente aceptables, no tóxicos de la presente invención incluyen ésteres alquílicos C_{1} a C_{6} y ésteres cicloalquílicos C_{5} a C_{7}, aunque se prefieren los ésteres alquílicos C_{1} a C_{4}. Los ésteres de los compuestos de fórmula I-VII se pueden preparar según los métodos convencionales.
El término "amida farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias C_{1} a C_{6} y dialquilaminas secundarias C_{1} a C_{6}. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoníaco, alquilamidas primarias C_{1} a C_{3} y dialquilamidas secundarias C_{1} a C_{2}. Las amidas de los compuestos de fórmula I-VII se pueden preparar según los métodos convencionales.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y conservantes, tampones o propelentes necesarios cualesquiera que puedan ser requeridos. Se contempla que las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están también dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación reales de los ingrediente activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad de la condición que esté siendo tratada y la condición y el historial médico anterior del paciente que esté siendo tratado. No obstante, está en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcanza el efecto deseado.
La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos sintetizados químicamente o formados mediante biotransformación in vivo a compuestos de fórmula I-VII.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a los especificados en los ejemplos, poseen una afinidad por el receptor de histamina 3. En cuanto a los ligandos del receptor de histamina 3, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades o condiciones tales como el infarto de miocardio agudo, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia, la esquizofrenia, la depresión, el carcinoma cutáneo, el carcinoma de tiroides medular, el melanoma, el asma, la narcolepsia, la enfermedad de Meniere, los trastornos grastrointestinales, la inflamación, la migraña, el mareo por movimiento, la obesidad, el dolor, las crisis, y el choque séptico.
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a los especificados en los ejemplos, para tratar el choque séptico y los trastornos cardiovasculares, en particular, el infarto de miocardio agudo puede ser demostrada por (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481; Imamura et. al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869; R. Levi y N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000); y Hatta, E., K Yasuda y R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997)).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar los trastornos del sueño, en particular, la narcolepsia puede ser demostrada por (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); y Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar los trastornos de los procesos de conocimiento y memoria puede ser demostrada por (Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida y Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodin. (1986) 283, 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318; y Kamei y Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991) 57, 43 7-482); Schwartz et al., Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress. Bloom y Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397; y Wada et al., Trends in Neurosci., (1991) 14, 415).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) puede ser demostrada por (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77; Dumery y Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69; Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604; y Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar las crisis, en particular, la epilepsia puede ser demostrada por (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129; Yokoyama y Iinuma, CNS Drugs (1996) 5, 321; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H_{3} receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); Leurs y Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127; The histamine H_{3} Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); H. Yokoyama y K. Iinuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995); y K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma y T. Watanabe, AQ-0145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of eletrically induced convulsions in mice", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995)).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el mareo por movimiento, la enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad de Parkinson puede ser demostrada por (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; Leurs y Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127; y The histamine H_{3} Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la narcolepsia, la esquizofrenia, la depresión, y la demencia puede ser demostrada por (R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H_{3} receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); y The histamine H_{3} Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la obesidad puede ser demostrada por (Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la inflamación y el dolor puede ser demostrada por (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar migraña puede ser demostrada por (R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry y therapeutic potentials de ligand de the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); y Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145; y Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el cáncer, en particular, el melanoma, el carcinoma cutáneo y el carcinoma de tiroides medular puede ser demostrada por (Polish Med. Sci. Mon., (1998) vol. 4, issue 5, 747; Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic células in vitro", Med. Sci. Monit., 4(5): 747-755, (1998); y Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari y E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl 1): S50-S51, (1998)).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar las disfunciones vestibulares, en particular, la enfermedad de Meniere puede ser demostrada por (R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H_{3} receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el asma puede ser demostrada por (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., y Ansay M., "Modulation of acetilcholine, capsaicin y substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50, (1995); y (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science. 87(2):151-63, (1994).
Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ictus.
Cuando se utilizan en los anteriores u otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando existan tales formas, en forma de una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto se puede administrar en forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano o animal inferior puede oscilar de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para los fines de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis para los fines de la administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.

Claims (35)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y CH_{2};
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OR_{2}, NR_{3}R_{4} y
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono y fosfono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; o
R_{1} y R_{7} forman juntos (=O);
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonilheterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilarilo, cicloalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclocarbonilheterociclo;
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
donde en cada aparición de dicho arilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonilheterociclo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilarilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclooxiarilcarbonilo, y heterociclooxiarilsulfonilo, la porción arílica puede estar sustituida opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro;
y
donde en cada aparición de dicho arilcarbonilheterociclo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, cicloalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclocarbonilheterociclo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo, la porción heterocíclica puede estar sustituida opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro,
donde
"alquilo", hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono
"alquenilo", hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos;
"alquinilo", hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contienen al menos un enlace triple carbono-carbono;
"arilo", hace referencia a un sistema anular monocíclico, o un sistema anular fusionado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos;
"cicloalquilo", hace referencia a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contienen de 3 a 8 carbonos;
"heterociclo" o "heterocíclico", hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico;
y donde
"alquilo inferior", es un subgrupo de alquilo como se ha definido en la presente memoria y
hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} es NR_{3}R_{4};
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooayarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo;
R_{7} es hidrógeno; y
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} es NR_{3}R_{4};
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquenilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, y heterociclotioalquilcarbonilo;
R_{7} es hidrógeno; y
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
Z es CH_{2};
R_{1} es NR_{3}R_{4};
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo y alquilo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y
R_{9} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
Z es un enlace covalente;
R_{1} es NR_{3}R_{4};
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo y alquilo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinytcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenyI, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-moroholinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y
R_{9} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II
27
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R_{10} se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilarilo, arilheterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo y heterociclooxiarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo;
R_{10} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amino, arilo, arilalquenilo, heterociclo, heterocicloheterociclo y heterociclooxiarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{10} se selecciona del grupo que consiste en alquilo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{10} es arilo donde dicho arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionada del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, alquilsufonilo, amino, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{10} es arilalquenilo donde la porción arílica de dicho arilalquenilo es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{10} es heterociclo donde dicho heterociclo se selecciona del grupo que consiste en benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, y tienilo, donde dicho benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, y tienilo están cada uno sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionada del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, amino, haloalquilo, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{10} es heterocicloheterociclo donde dicho heterocicloheterociclo es (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)-1H-pirrol-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{10} es heterociclooxiarilo donde dicho heterociclooxiarilo es (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)oxi)fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación de fórmula III
28
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, alquiniloxi, amino, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilarilo, arilheterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterocicloheterociclo, heterociclooxi-alquilo, heterociclooxiarilo y heterociclotioalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 14, donde
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, y heterociclocarbonilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo; y
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en alqueniloxi, alcoxi, alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterocicloheterociclo y heterociclotioalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 14, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y aminocarbonilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en alqueniloxi, alcoxi, alquilo, amino, y cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto según la reivindicación 14 donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y arilcarbonilo donde la porción arílica de dicho arilcarbonilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano y halógeno;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{11} es arilo donde dicho arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 14, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y heterociclocarbonilo
donde la porción heterocíclica de dicho heterociclocarbonilo se selecciona del grupo que consiste en 4-morfolinilo y 1-pirrolidinilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbdnil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{11} es heterociclo donde dicho heterociclo se selecciona del grupo que consiste en furilo, 4-morfolinilo, piridinilo, y pirrolidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto según la reivindicación 14 donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{11} es heterocicloheterociclo donde dicho heterocicloheterociclo es 2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 14, donde
Z es CH_{2};
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinil-4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo;
R_{9} es hidrógeno; y
R_{11} es heterociclotioalquilo donde dicho heterociclotioalquilo es [(4-metil-1-pirimidinil)-sulfanil]metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula IV
29
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto según la reivindicación 21 donde
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonil-heterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto según la reivindicación 21 donde
Z es CH_{2};
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y
R_{9} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula V
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según la reivindicación 24, donde
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclo-carbonilheterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto según la reivindicación 24 donde
Z es CH_{2};
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y
R_{9} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VI
31
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclo-carbonilheterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
Z es CH_{2};
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidmilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperainilcarbonil)-1-piperazinilo; y
R_{9} es hidrógeno.
\newpage
30. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VII
32
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un compuesto según la reivindicación 30, donde
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonilheterociclo.
32. Un compuesto según la reivindicación 30 donde
Z es CH_{2};
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; y
R_{9} es hidrógeno.
33. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 combinada con un portador farmacéuticamente aceptable.
34. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre trastornos cardiovasculares tales como el infarto de miocardio agudo; trastornos en los procedimientos de la memoria, demencia y conocimiento tales como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, y las crisis o las convulsiones; cánceres tales como el carcinoma cutáneo, el carcinoma de tiroides medular y el melanoma; trastornos respiratorios tales como el asma; trastornos del sueño tales como la narcolepsia; disfunciones vestibulares tales como la enfermedad de Meniere; trastornos grastrointestinales, inflamación, migraña, mareo por movimiento, obesidad, dolor, y choque séptico donde el trastorno es mejorado modulando el receptor de histamina 3 en un mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva.
35. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo;
N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]oxi} propil)pirrolidinil]amina;
N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{4-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina,
(3S)-1-{2-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}pirrolidinilcarbamato de terc-butilo;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-propanosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida;
N-[(3R)-1-[3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil]pirrolidinil]-N,N',N'-trimetil-sulfamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-propanosulfonamida;
N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N-dimetilsulfamida.
N-{(-3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-(4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metoxibencenosulfonamida;
4-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-metilbencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-etilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-fluorobencenosulfonamida;
2-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3,5-dicloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4-ciano[1,1'-bifenil]4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
4-butoxi-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
2-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-(3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil)-pirrolidinil)-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)-acetamida;
3,4-dicloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-metoxibencenosulfonamida;
4-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi}propil}-pirrolidinil)-4-etilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobencenosulfonamida;
2-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3-fluorobencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-{4-[({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]-pirrolidinil}amino)sulfonil]-2-clorofenil}acetamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
4-butoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida;
3-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-4-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirolidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
2-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxil]-propil)pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirroiidinil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil}-3-fluorobencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)-fenoxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)-acetamida;
3,4-dicloro-N-((3R)-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-metoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-isopropil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3-ciano-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
3,4-dimetoxi-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)bencenosulfonamida;
N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluoro-N-metilbencenosulfonamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropil-N-metilbencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-metilsulfonil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-feniletenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida;
5-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-(5-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-8-quinolinosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-7-isoquinolinosulfonamida;
N-((3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil)-5-isoquinolinosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-1H-imidazolo-4-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida;
5-cloro-N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinosulfonamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil-8-isoquinolinosulfonamida;
1-metil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinil)-1H-imidazolo-4-sulfonamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirrolo-2-sulfona-
mida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}benceno-sulfona-
mida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-ciclopropanocarboxamida;
(3R)-1-{2-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}pirolidinilcarbamato de terc-butilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil(metil)carbamato de terc-butilo;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilacetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil}-N,3,3-trimetilbutanamida;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil(metil)carbamato de metilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil(metil)carbamato de terc-pentilo;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N',N'-trimetilurea;
N'-terc-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirolidinil)-N-metilurea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)acetamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'.-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-3,3-dimetilbutanamida;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de alilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de metilo;
(3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinilcarbamato de terc-pentilo;
N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N,N-dimetilurea;
N-(terc-butil)-N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]Propil}pirrolidinil)urea;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirroidinil)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutanamida;
N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N'-(dimetilaminocarbonil)-N,N-dimetilurea;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluoro-N-metilbenzamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilbenzamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-fenil]-4-il)oxi]propil}pinolidinil)-4-auoro-N-(4-fluorobenzoil)benzamida;
N-((3R)-1-{3=[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-fluorobenzamida;
4-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)benzamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-nicotinamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-1-pirrolidinocarboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-morfolinocarboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilnicotinamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metil-2-furamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-1-pirrolidinocarboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-morfolinocarboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)nicotinamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-furamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-pirrolidinocar-
boxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-(4-morfolinilcarbonil)-4-morfolinocarboxa-
mida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida;
N-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metil-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxa-
mida;
N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazolo-4-carboxamida;
N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acetamida;
1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-1-propanona;
4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-{3-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)propoxi]-fenil}metanona;
ciclopropil(4-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}-fenil)metanona;
4'-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-(3-[(3S)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-[3-(3-hidroxi-3-metil-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-[3-(3-hidroxi-3-isopropil-1-pirrolidinil)propoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-{3-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
4'-[3-(3-oxo-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
(5R)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona;
(5S)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona; y
(5R)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isopropil-2,4-imidazolidinodiona.
ES01952653T 2000-07-13 2001-07-11 Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas. Expired - Lifetime ES2292603T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61515100A 2000-07-13 2000-07-13
US615151 2000-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2292603T3 true ES2292603T3 (es) 2008-03-16

Family

ID=24464202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01952653T Expired - Lifetime ES2292603T3 (es) 2000-07-13 2001-07-11 Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1301480B1 (es)
JP (1) JP4516717B2 (es)
AR (1) AR030939A1 (es)
AT (1) ATE372981T1 (es)
AU (1) AU2001273384A1 (es)
BR (1) BR0108088A (es)
CA (1) CA2415396C (es)
CY (1) CY1107815T1 (es)
DE (1) DE60130460T2 (es)
DK (1) DK1301480T3 (es)
ES (1) ES2292603T3 (es)
MX (1) MXPA02012851A (es)
PE (1) PE20020191A1 (es)
PT (1) PT1301480E (es)
WO (1) WO2002006223A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
ATE479655T1 (de) 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2004257025B9 (en) 2003-06-27 2010-05-27 Msd K.K. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2346665T3 (es) * 2004-05-07 2010-10-19 Warner-Lambert Company Llc Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
EP1593679A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
CA2588867A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridone derivative
GB0514811D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0514812D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
CN101809021B (zh) 2007-09-11 2013-04-24 雅培制药有限公司 八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯n-氧化物
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3522790B2 (ja) * 1993-06-08 2004-04-26 花王株式会社 Ｈ３−レセプター刺激薬
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
JPH11504013A (ja) * 1995-04-21 1999-04-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004509076A (ja) 2004-03-25
JP4516717B2 (ja) 2010-08-04
DK1301480T3 (da) 2008-01-21
MXPA02012851A (es) 2003-09-05
AR030939A1 (es) 2003-09-03
AU2001273384A1 (en) 2002-01-30
EP1301480A1 (en) 2003-04-16
PE20020191A1 (es) 2002-03-12
ATE372981T1 (de) 2007-09-15
PT1301480E (pt) 2007-11-29
BR0108088A (pt) 2004-04-06
CA2415396C (en) 2011-03-08
CY1107815T1 (el) 2013-06-19
EP1301480B1 (en) 2007-09-12
DE60130460T2 (de) 2008-06-05
DE60130460D1 (de) 2007-10-25
WO2002006223A1 (en) 2002-01-24
CA2415396A1 (en) 2002-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292603T3 (es) Pirrolidinas 1,3-disustituidas y 1,3,3-trisustituidas como ligandos del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas.
US6316475B1 (en) Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6620839B2 (en) 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
CA2568241C (en) Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP6238942B2 (ja) 造血成長因子模倣小分子化合物およびそれらの使用
US7880001B2 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US6515013B2 (en) 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
AU2004212985A1 (en) Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
EP1812405A1 (de) Neue bradykinin-b1-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
CN106414438B (zh) 2-酰氨基噻唑衍生物或其盐
CZ20012412A3 (cs) Sloučeniny inhibující adhezi buněk vykazující protizánětlivé a imunosupresivní účinky
CZ20023243A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek
US7037927B2 (en) Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20020183309A1 (en) Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US20020177589A1 (en) Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US20020111340A1 (en) Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
AU2011202889A1 (en) Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
MXPA06004055A (es) Amidas que inhiben el receptor de receptor vainilloide subtipo 1 (vr1)
HK1145180A (en) Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels