ES2292809T3 - Derivado de sulfuro de diarilo, sal de adicion del mismo, y agente inmunosupresor. - Google Patents
Derivado de sulfuro de diarilo, sal de adicion del mismo, y agente inmunosupresor. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de sulfuro de diarilo, una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el derivado de sulfuro de diarilo está representado por la siguiente fórmula general (1): en la cual R1 es halógeno, trihalometilo, hidroxi, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, aralquilo, alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometiloxi, fenoxi sustituido o no sustituido, ciclohexilmetiloxi, aralquiloxi sustituido o no sustituido, piridilmetiloxi, cinamiloxi, naftilmetiloxi, fenoximetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, alquil inferior-tio con 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-sulfinilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-sulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, bencil-tio, acetilo, nitro o ciano; R2 es hidrógeno, halógeno, trihalometilo, alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxi; R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, benciloxi, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, o alcoxi inferior-metilo con 1 a 4 átomos de carbono; X es S, SO o SO2; y n es un número entero de 1 a 4.
Description
Derivado de sulfuro de diarilo, sal de adición
del mismo, y agente inmunosupresor.
La presente invención se refiere a derivados de
sulfuro de diarilo, sus sales e hidratos, que son útiles como un
agente inmunosupresor.
Los agentes inmunosupresores se utilizan
extensamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales
como artritis reumatoide, nefritis, osteoartritis y lupus
eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias crónicas tales
como la enfermedad intestinal inflamatoria, y enfermedades alérgicas
tales como asma y dermatitis. Los avances en medicina han conducido
a un incremento del número de trasplantes de tejidos y órganos que
se llevan a cabo cada año. Bajo esta situación de la medicina
actual, el disponer del mayor control posible del rechazo que surge
con los trasplantes es clave para lograr trasplantes con éxito. Los
agentes inmunosupresores desempeñan también una función importante
en este sentido.
Entre los inmunosupresores utilizados
habitualmente en el trasplante de órganos se encuentran los
antimetabolitos tales como azatioprina y micofenolato mofetil,
inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A y tacrolimo,
y corticosteroides tales como prednisolona. A pesar de su
popularidad, algunos de estos medicamentos no son suficientemente
útiles, en tanto que otros requieren un control continuo de los
niveles del medicamento en sangre para evitar la insuficiencia
renal y otros efectos secundarios graves. De esta forma, ninguno de
los agentes inmunosupresores convencionales resulta satisfactorio a
la vista de su eficacia y potenciales efectos secundarios.
La terapia combinada con múltiples medicamentos,
en la que se utilizan diferentes medicamentos inmunosupresores con
distintos mecanismos de acción, se está haciendo cada vez más
frecuente con el fin de aliviar los efectos secundarios de los
medicamentos, y lograr efectos suficientes de inmunosupresión.
Asimismo, se aspira al desarrollo de nuevos tipos de agentes
inmunosupresores, con mecanismos de acción completamente
diferentes.
En un intento de dar respuesta a estas demandas,
los presentes inventores han emprendido la búsqueda de nuevos tipos
de agentes inmunosupresores, con especial énfasis en los derivados
de
2-amino-1,3-propanodiol.
Mientras que se ha descrito el uso de derivados
de
2-amino-1,3-propanodiol
como agentes inmunosupresores en la publicación PCT WO94/08943
(YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES Ltd., TAITO Co., Ltd.), y en la
publicación de la Patente Japonesa Nº Hei 9-2579602
(YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES Ltd., TAITO Co., Ltd.), hasta
la fecha no se ha sabido que los derivados de
2-amino-1,3-propanodiol
provistos de un grupo sulfuro de diarilo, que son el objeto de la
presente invención, pueden actuar como eficaces
inmunosupresores.
En consecuencia, es objeto de la presente
invención proporcionar un derivado de sulfuro de diarilo que exhibe
efectos inmunosupresores importantes, con escasos efectos
secundarios.
En el transcurso de estudios de agentes
inmunosupresores con diferentes mecanismos de acción, a partir de
antimetabolitos e inhibidores de calcineurina, los presentes
inventores han descubierto que los nuevos derivados de sulfuro de
diarilo, que presentan una estructura diferente de la de los
inmunosupresores convencionales, exhiben potentes efectos
inmunosupresores. Específicamente, en estos compuestos uno de los
grupos arilo incluye, en su posición para, una cadena de carbono
con un grupo amino-propanodiol, y el otro grupo
arilo incluye un sustituyentes en su posición meta. Este
descubrimiento llevó a los presentes inventores a diseñar la
presente invención.
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Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un agente inmunosupresor que contiene, como ingrediente activo, al
menos un derivado de sulfuro de diarilo, una sal e hidrato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el derivado de
sulfuro de diarilo está representado por la siguiente fórmula
general (1):
en la cual R_{1} es halógeno,
trihalometilo, hidroxi, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de
carbono, fenilo sustituido o no sustituido, aralquilo, alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometiloxi, fenoxi,
ciclohexilmetiloxi, aralquiloxi sustituido o no sustituido,
piridilmetiloxi, cinamiloxi, naftilmetiloxi, fenoximetilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, alquil inferior-tio con
1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-sulfinilo
con 1 a 4 átomos de carbono, alquil
inferior-sulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono,
benciltio, acetilo, nitro o ciano; R_{2} es hidrógeno, halógeno,
trihalometilo, alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo
inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxi; R_{3}
es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxilo inferior con 1 a
4 átomos de carbono, hidroxi, benciloxi, alquilo inferior con 1 a 7
átomos de carbono, fenilo, o alcoxi inferior-metilo
con 1 a 4 átomos de carbono; X es S, SO o SO_{2}; y n es un número
entero de 1 a
4.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un agente inmunosupresor, que contiene como ingrediente
activo al menos un derivado de sulfuro de diarilo, una sal e hidrato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el derivado de
sulfuro de diarilo está representado por la siguiente fórmula
general (1a):
en la cual R_{2}, R_{3} y n son
como se han definido
anteriormente.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un agente inmunosupresor, que contiene como ingrediente activo al
menos un derivado de sulfuro de diarilo, una sal e hidrato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el derivado de
sulfuro de diarilo está representado por la siguiente fórmula
general (1b):
en la cual R_{3}, R_{3} y n son
como se han definido anteriormente; y R_{4} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o
trifluorometilo.
Los compuestos de las fórmulas generales (1),
(1a) y (1b) son, cada uno de ellos, un compuesto nuevo.
Ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable
del compuesto de la fórmula general (1) incluyen sales de ácidos
tales como hidrocloruro, hidrobromuro, acetato, trifluoroacetato,
metanosulfonato, citrato y tartrato.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra las
actividades de un compuesto de ensayo en un modelo de injerto de
piel en ratón.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra las
actividades de un compuesto de ensayo en un modelo de injerto de
piel en ratón.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra las
actividades de un compuesto de ensayo en un modelo de injerto de
piel en ratón.
En relación con la fórmula general (1), la
expresión "átomo de halógeno" comprende los átomos de flúor,
cloro, bromo, y yodo. La expresión "grupo trihalometilo"
comprende trifluorometilo y triclorometilo. La frase "grupo
alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono" comprende
hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 7 átomos
de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, pentilo, hexilo, y heptilo. La frase
"grupo fenoxi sustituido o no sustituido" incluye aquéllos que
tienen, en cualquier posición de su anillo benceno, un átomo de
halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometilo,
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi inferior con
1 a 4 átomos de carbono. La expresión "grupo aralquilo" como
en "grupo aralquilo" o "grupo aralquiloxi" comprende
bencilo, difenilmetilo, fenetilo, y fenilpropilo. La expresión
"grupo alquilo inferior" tal como se usa en "grupo alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono", "grupo alquil
inferior-tio con 1 a 4 átomos de carbono",
"grupo alquil inferior-sulfinilo con 1 a 4 átomos
de carbono", o "grupo alquil inferior-sulfonilo
con 1 a 4 átomos de carbono", comprende hidrocarburos de cadena
lineal o ramificada que tienen 1 a 4 átomos de carbono tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, y butilo. La frase "grupo
aralquilo sustituido o no sustituido" incluye aquéllos que
tienen, en cualquier posición de su anillo benceno, un átomo de
halógeno tal como flúor, cloro, bromo, y yodo, trifluorometilo,
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi inferior con
1 a 4 átomos de carbono.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de la fórmula general (1) se pueden producir por las
siguientes vías:
Vía de síntesis
1
El compuesto que interviene en la Vía de
síntesis 1 es el representado por la siguiente fórmula general
(3):
(en la cual R_{5} es alquilo
inferior con 1 a 4 átomos de carbono; Boc es
t-butoxicarbonilo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, X y
n son como se han descrito anteriormente), que se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general
(2):
(en la cual Y es cloro, bromo o
yodo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, X y n son como se han descrito
anteriormente), con un compuesto de la siguiente fórmula general
(5):
(en la cual R_{5} y Boc son como
se han descrito anteriormente), en presencia de una base (Etapa
1).
Esta reacción se puede llevar a cabo utilizando
un disolvente de reacción tal como metanol, etanol,
1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilformamida (DMF), o tetrahidrofurano
(THF), a una temperatura de reacción desde 0ºC hasta temperatura de
reflujo, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 100ºC, en
presencia de una base inorgánica tal como hidruro sódico, hidruro
de potasio, alcóxido sódico, y alcóxido de potasio.
El compuesto que interviene en la Vía de
síntesis 1, que está representado por la siguiente fórmula general
(4):
(en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, X, Boc, y n son como se han descrito anteriormente) se
puede preparar por la reducción del compuesto de la fórmula general
(3) (Etapa
2).
Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de reacción desde 0ºC hasta temperatura de reflujo,
preferentemente a temperatura ambiente, utilizando un derivado de
alquil-borano tal como borano (BH_{3}) y
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN), o un complejo de hidruro metálico tal como
hidruro de diisobutil-aluminio ((iBu)2AlH),
borohidruro sódico (NaBH_{4}) e hidruro de
litio-aluminio (LiAlH_{4}), preferentemente
borohidruro de litio (LiBH_{4}); y utilizando un disolvente de
reacción tal como THF, etanol y metanol.
El compuesto que interviene en la Vía de
síntesis 1, representado por la fórmula general (1):
(en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, X y n son como se han descrito anteriormente) se puede
preparar por la acidólisis del compuesto de la fórmula general (4)
(Etapa
3).
Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de reacción dentro del intervalo de 0ºC hasta
temperatura ambiente en un ácido inorgánico u orgánico tal como
ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
metanosulfónico, y ácido trifluoroacético, o en un disolvente mixto
con un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, THF,
1,4-dioxano, y acetato etílico.
De los compuestos de la fórmula general (3),
aquéllos en los X es SO o SO_{2}, a saber, los representados por
la siguiente fórmula general (6):
(en la cual m es un número entero
de 1 ó 2; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, Boc, y n son como se
han descrito anteriormente) se pueden preparar también por
oxidación de un compuesto representado por la siguiente fórmula
general
(7):
(en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5}, Boc, y n son como se han descrito
anteriormente).
Esta reacción se puede llevar a cabo utilizando
un disolvente de reacción tal como 1,4-dioxano,
DMSO, DMF, THF, cloruro de metileno, o cloroformo, junto con un
agente oxidante tal como permanganato de potasio, ácido
m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno acuoso, a
una temperatura de reacción desde 0ºC hasta temperatura de reflujo,
preferentemente a temperatura ambiente.
De los compuestos de la fórmula general (1),
aquéllos en los que X es SO o SO_{2}, a saber, los representados
por la siguiente fórmula general (8):
\vskip1.000000\baselineskip
(en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, Boc, m, y n son como se han descrito anteriormente), se
pueden preparar también por la siguiente Vía de
síntesis:
Vía de síntesis
2
De manera específica, un compuesto representado
por la siguiente fórmula general (9):
(en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, Boc, y n son como se han descrito anteriormente), se puede
hacer reaccionar con un compuesto representado por la siguiente
fórmula general
(12):
(en la cual R_{6} y R_{7}
significan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior con 1 a
4 átomos de carbono), o con un compuesto representado por la
siguiente fórmula general
(13):
(en la cual R_{8} es alquilo
inferior con 1 a 4 átomos de carbono; y R_{6} y R_{7} son como
se han descrito anteriormente), o con un compuesto representado por
la siguiente fórmula general
(14):
(en la cual R_{9} es cloro o
trifluoro-metanosulfoniloxi; y R_{6} y R_{7} son
como se han descrito anteriormente), para dar un compuesto
representado por la siguiente fórmula general
(10):
(en la cual Z es carbono o silicio;
y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, Boc, y n son como se
han descrito
anteriormente).
La reacción entre el compuesto de la fórmula
general (9) y el compuesto de la fórmula general (12), o el
compuesto de la fórmula general (13) se puede llevar a cabo a una
temperatura de reacción dentro del intervalo de temperatura
ambiente hasta 100ºC, ya sea en presencia de un ácido Lewis tal como
cloruro de cinc, o en presencia de un catalizador ácido tal como
ácido canfor-sulfónico, ácido
para-toluenosulfónico, y ácido
para-toluenosulfónico de piridinio, y se puede
llevar a cabo en ausencia de disolvente, o en presencia de un
disolvente de reacción tal como DMF, THF, y cloruro de
metileno.
La reacción entre el compuesto de la fórmula
general (9) y el compuesto de la fórmula general (14) se puede
llevar a cabo a una temperatura de reacción desde 0ºC hasta 100ºC,
en presencia de una base tal como trietilamina, piridina,
2,6-lutidina, e imidazol, y se puede llevar a cabo
usando un disolvente de reacción tal como DMF, THF, cloruro de
metileno, cloroformo, y acetonitrilo.
El compuesto que interviene en la Vía de
síntesis 2, que está representado por la siguiente fórmula general
(11):
(en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{6}, R_{7}, Z, Boc, m, y n son como se han descrito
anteriormente), se puede preparar por oxidación del compuesto de la
fórmula general
(10).
Esta reacción se puede llevar a cabo usando un
disolvente de reacción tal como 1,4-dioxano, DMSO,
DMF, THF, cloruro de metileno o cloroformo, junto con un agente
oxidante tal como permanganato de potasio, ácido
m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno acuoso,
a una temperatura de reacción desde 0ºC hasta temperatura de
reflujo, preferentemente a temperatura ambiente.
El compuesto de la fórmula general (8), que
interviene en la Vía de síntesis 2, se puede preparar por acidólisis
o por desililación seguida de acidólisis, del compuesto de la
fórmula general (11).
Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de reacción de 0ºC hasta temperatura ambiente en un
ácido inorgánico u orgánico tal como ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluoroacético, o en una solución mixta con un disolvente orgánico
tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano y
acetato etílico.
Cuando en la fórmula general (11) Z es un átomo
de silicio, el compuesto de la fórmula general (11) se puede
sintetizar también por una reacción con fluoruro de potasio,
fluoruro de cesio o fluoruro de tetrabutilamonio, llevada a cabo a
una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, en un disolvente tal
como THF, DMF, 1,4-dioxano, seguida por la
acidólisis anteriormente descrita.
A continuación, la invención se describirá
haciendo referencia a Ejemplos, que se ofrecen exclusivamente a
modo de ejemplo y que, de ninguna forma, pretenden limitar el
alcance de la invención.
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
(1,15 g) y 3-(trifluorometil)tiofenol (1,33 g) en DMF (20 ml)
se agregó carbonato de potasio (2,76 g), y la mezcla se agitó
durante 1 hora mientras se calentó a 120ºC. La mezcla de reacción
se vertió en agua y se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica
se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente
se retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 10:1). De esta forma, se obtuvo el
producto deseado (1,96 g) en forma de aceite de color amarillo
pálido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplos de Referencia 2 a
9
Utilizando diversos tiofenoles y aldehídos, se
sintetizaron de la misma forma que se ha descrito anteriormente los
compuestos que se muestran en la Tabla 1.
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Ejemplo de Referencia
10
Bajo argón, se agregó hidruro sódico al 60% (272
mg) a una solución de (dietil-fosfono)acetato
etílico (1,35 ml) en THF (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó
durante 30 min. A continuación, se agregó, gota a gota, una
solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (1,96 g) en THF
(15 ml). Manteniendo la temperatura, la mezcla se agitó
adicionalmente durante 2 horas, seguida de adición de agua y
subsiguiente extracción con acetato etílico. La fase orgánica se
lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente
se retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 10:1). De esta forma, se obtuvo el
producto deseado (1,72 g) en forma de aceite incoloro.
Ejemplos de Referencia 11 a
18
Utilizando los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 2 a 9, se sintetizaron de la misma forma descrita
anteriormente los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla
2.
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Ejemplo de Referencia
19
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Se disolvió el compuesto del Ejemplo de
Referencia 10 (1,72 g) en etanol (70 ml). A continuación, se agregó
cloruro de bismuto (703 mg) a la solución, mientras ésta se agitó a
0ºC. A la mezcla resultante se agregó borohidruro sódico (673 mg)
en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la
misma temperatura y, subsiguientemente, durante 3 horas a
temperatura ambiente. Entonces, se agregó agua helada a la mezcla
de reacción, y se filtraron los depósitos inorgánicos cristalizados
a través de celita. El filtrado se extrajo con acetato etílico. La
fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro.
El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. De esta
forma, se obtuvo el compuesto deseado (1,50 g) en forma de aceite
incoloro.
Ejemplos de Referencia 20 a
25
Utilizando los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 11, 12 y 14 a 17, se sintetizaron de la misma forma
descrita anteriormente los compuestos que se muestran en la
siguiente Tabla 3.
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Ejemplo de Referencia
26
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Bajo argón, se agregó una solución de 1 mol/l de
tribromuro bórico en cloruro de metileno (20 ml) a una solución del
compuesto del Ejemplo de Referencia 23 (3,20 g) en cloruro de
metileno (50 ml), y la mezcla se agitó durante 8 horas hasta
alcanzar la temperatura ambiente. A continuación, se agregó agua a
la mezcla y ésta se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica
se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico =2:1). De esta forma, se obtuvo el compuesto
deseado (2,00 g) en forma de polvo incoloro.
Ejemplos de Referencia 27 y
28
Utilizando los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 24 y 25, se sintetizaron de la misma forma descrita en
el Ejemplo de Referencia 26 los compuestos que se muestran a
continuación.
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Ejemplo de Referencia
29
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El compuesto del Ejemplo de Referencia 26 (2,00
g) se disolvió en DMF (30 ml), y se agregaron a la solución bromuro
bencílico (2,4 ml) y carbonato de potasio (2,00 g). La mezcla se
agitó a 60ºC durante 2 horas. Entonces, se agregó agua a la mezcla,
y ésta se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 5:1). De esta forma, se obtuvo el producto
deseado (2,29 g) en forma de aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia
30
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Utilizando el compuesto del Ejemplo de
Referencia 27, se llevó a cabo la reacción de la misma forma que en
el Ejemplo de Referencia 29, para obtener el producto deseado en
forma de aceite amarillo.
Ejemplo de Referencia
31
A una solución en metanol (70 ml) del compuesto
del Ejemplo de Referencia 27 (6,20 g), se agregó, gota a gota,
cloruro de tionilo (2,2 ml), y la mezcla se sometió a reflujo
durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación bajo
presión reducida para obtener un éster metílico en forma de aceite
incoloro (5,80 g). El éster resultante (5,80 g) se disolvió en DMF
(80 ml) para formar una solución. A esta solución, se agregaron
imidazol (1,57 g) y
t-butildimetil-clorosilano (3,47 g)
a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 7 horas, hasta alcanzar la
temperatura ambiente. Subsiguientemente, se agregó agua a la mezcla,
y ésta se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 5:1). De esta forma, se obtuvo el
producto deseado (7,26 g) en forma de aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia
32
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Utilizando etanol, se sometió el compuesto del
Ejemplo de Referencia 28 al mismo procedimiento del Ejemplo de
Referencia 31, para sintetizar un éster etílico que, a su vez, se
sometió al mismo procedimiento del Ejemplo de Referencia 29 para
obtener un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia
33
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\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón, el compuesto del Ejemplo de
Referencia 18 (3,60 g) se disolvió en metanol (50 ml). A
continuación, se agregó a la solución magnesio (500 mg), mientras
la solución se agitó a 10ºC. La solución se agitó durante 1 hora
adicional a esta temperatura, seguido de la adición de magnesio (250
mg) y subsiguiente agitación durante 3 horas. Subsiguientemente, se
agregó ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y ésta se
extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación bajo presión reducida para obtener el
producto deseado (3,13 g), en forma de aceite de color amarillo
pálido.
Ejemplo de Referencia
34
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Utilizando el compuesto del Ejemplo de
Referencia 13, se llevó a cabo la reacción de la misma forma que en
el Ejemplo de Referencia 33, para obtener el producto deseado en
forma de aceite incoloro.
\newpage
Ejemplo de Referencia
35
El compuesto del Ejemplo de Referencia 19 (1,50
g) se disolvió en THF (30 ml). A continuación, se agregó hidruro de
litio-aluminio (200 mg) a la solución, mientras ésta
se agitó a 0ºC. Después de 30 min, se agregó una solución de NaOH
al 20%, y los depósitos inorgánicos cristalizados se retiraron por
filtración a través de celita. El filtrado se extrajo con acetato
etílico, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato
sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación bajo
presión reducida para obtener el producto deseado (1,38 g) en forma
de aceite incoloro.
Ejemplos de Referencia 36 a
45
Utilizando los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 20 a 22, 24 y 29 a 34, las reacciones se llevaron a cabo
de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 35 para sintetizar
los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 4.
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Ejemplo de Referencia
46
El compuesto del Ejemplo de Referencia 35 (1,38
g) se disolvió en THF (20 ml). Se agregaron a la solución imidazol
(545 mg), trifenilfosfina (2,10 g), y yodo (2,00 g), mientras la
solución se agitó a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó,
adicionalmente, durante 2 horas a esta temperatura y otras 1,5 horas
a temperatura ambiente, seguido de la adición de imidazol (160 mg),
trifenilfosfina (600 mg), y yodo (500 mg). Subsiguientemente, la
mezcla se agitó durante la noche. Se agregaron agua y, a
continuación, tiosulfato sódico a la mezcla de reacción, seguido de
extracción con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 50:1). De esta forma, se obtuvo el
producto deseado (1,55 g) en forma de aceite incoloro.
Ejemplos de Referencia 47 a
56
Utilizando los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 36 a 45, las reacciones se llevaron a cabo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 46, para sintetizar los
compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 5.
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Ejemplo de Referencia
57
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Ejemplo de Referencia
57-1
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El compuesto del Ejemplo de Referencia 7 se
trató de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 35 para
obtener un alcohol. El alcohol (5,64 g) se disolvió en cloruro de
metileno (100 ml) y se agregó, gota a gota, tribromuro de fósforo
(2,25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora,
seguido de la adición de agua helada y extracción con acetato
etílico. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato
sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación para
obtener un aceite de color amarillo pálido. Se disolvieron el aceite
y cianuro de potasio (1,56 g) en un disolvente mixto de DMSO 825
ml) y agua (10 ml), y la solución se agitó a 90ºC durante 5 horas. A
continuación, se agregó a la mezcla agua, y la mezcla se extrajo
con acetato etílico. La fase orgánica se lavó secuencialmente con
agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación, y
el residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de
sílice (hexano:acetato etílico = 10:1). De esta manera, se obtuvo
la forma de cianuro deseada (3,81 g) como un aceite de color
amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia
57-2
Se disolvieron el cianuro (3,81 g) e hidróxido
de potasio (3,68 g) anteriores en un disolvente mixto de etanol (0
ml) y agua (10 ml), y la solución se sometió a reflujo durante 6
horas. Seguidamente, se dejó enfriar la solución y los depósitos
insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se neutralizó
con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato etílico. La
fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico
anhidro. El disolvente se retiró por destilación, y al residuo
resultante se agregaron etanol (50 ml) y cloruro de tionilo (2 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el
disolvente se retiró por destilación. El residuo resultante se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 10:1). De este modo, se obtuvo la forma
de éster etílico deseada (3,89 g) como un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia
57-3
El éster etílico deseado se trató de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 26 y, entonces, de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 57-2, para
formar un éster etílico que, a su vez, se sometió al mismo
procedimiento del Ejemplo de Referencia 29 para obtener un éter
bencílico.
Se utilizó el compuesto del Ejemplo de
Referencia 57-3 como material de partida, y se le
sometió al mismo procedimiento del Ejemplo de Referencia 35 para
obtener alcohol de
4'-(3-benciloxifeniltio)-2'-clorofenetilo
que, a su vez, se sometió al mismo procedimiento del Ejemplo de
Referencia 46 para obtener el producto deseado, en forma de aceite
incoloro.
Ejemplo de Referencia
58
Ejemplo de Referencia
58-1
El compuesto del Ejemplo de Referencia
57-3 se sometió a hidrólisis alcalina y,
seguidamente, a condensación con
N,O-dimetilhidroxiamina para formar una amida que, a
su vez, se redujo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia
35, para obtener el aldehído en forma de aceite amarillo.
Ejemplo de Referencia
58-2
El compuesto del Ejemplo de Referencia
58-1 se trató de la misma forma que el Ejemplo de
Referencia 10 y, seguidamente, de la misma forma que el Ejemplo de
Referencia 19, para obtener el derivado de butirato etílico
deseado.
El compuesto del Ejemplo de Referencia
58-2 se utilizó como material de partida, y se
sometió al mismo procedimiento del Ejemplo de Referencia 57 para
obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia
59
Ejemplo de Referencia
59-1
En lugar de
2-cloro-4-fluorobenzaldehído,
se utilizó
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
en el mismo procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 para obtener
2-cloro-4-(3-metoxifeniltio)benzonitrilo
que, a su vez, se hidrolizó de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 57-2. Entonces, de la misma forma que en
el Ejemplo de Referencia 26, se separó el grupo metoxi del producto
de reacción, y el producto se sometió a esterificación para obtener
el producto deseado en forma de aceite de color amarillo.
Ejemplo de Referencia
59-2
El compuesto del Ejemplo de Referencia
59-1 se sometió al mismo procedimiento del Ejemplo
de Referencia 29 para obtener un éter bencílico que, a su vez, se
trató de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 35 para
formar un alcohol. Subsiguientemente, utilizando tetrabromuro de
carbono en lugar de yodo, el producto de reacción se trató de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 46. De este modo, se
obtuvo el producto deseado en forma de aceite incoloro.
Bajo argón y a temperatura ambiente, se agregó
t-butóxido sódico (490 mg) a
2-t-butoxicarbonilmalonato dietílico
(1,3 ml), disuelto en un disolvente mixto de THF (35 ml) y DMF (4
ml). A continuación, la mezcla se agitó a 80ºC durante 20 min y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla una
solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 46 (1,55 g) en THF
(5 ml). Subsiguientemente, la mezcla se sometió a reflujo durante 5
horas y, a continuación, se vertió sobre agua helada. La mezcla
resultante se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 5:1). De esta forma, se obtuvo el
producto deseado (1,87 g) en forma de aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,22-1,36 (6H, m), 1,42 (9H,
s), 1,45-1,53 (2H, m), 2,37 (2H, ancho), 2,74 (2H,
t, J = 7,8 Hz), 4,23 (4H, m), 5,94 (1H, s),
7,16-7,21 (2H, m), 7,36-7,56 (5H,
m)
Ejemplos 2 a
13
Utilizando los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 47 a 58, las reacciones se llevaron a cabo de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para sintetizar los compuestos que se
muestran en la siguiente Tabla 6:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 2 (1,50 g) se disolvió
en cloruro de metileno (80 ml) y, mientras se agitó la solución a
0ºC, se agregó ácido
m-cloro-perbenzoico (450 mg) en
porciones pequeñas. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
la misma temperatura y, a continuación, durante 2 horas a
temperatura ambiente, seguido de la adición de agua. La mezcla
resultante se extrajo con acetato etílico. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó
con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación
bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía
sobre columna de gel de sílice (hexano:acetato etílico = 1:1). De
esta forma, se obtuvo el producto deseado (1,10 g) en forma de
aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,18-1,21 (6H, m), 1,40 (9H,
s), 1,44-1,52 (2H, m), 2,30 (2H, ancho), 2,66 (2H,
t, J = 7,3 Hz), 4,14-4,22 (4H, m), 5,91 (1H, ancho),
7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, t, J
= 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el compuesto del Ejemplo 5, la
reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 14
para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro.
FABMS: 600 ([M+H]+)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,18-1,22 (6H, m), 1,41 (9H,
s), 1,46-1,50 (2H, m), 2,31 (2H, ancho), 2,45 (3H,
s), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,14-4,22 (4H, m),
5,92 (1H, s ancho), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,55
(2H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,70 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 1 (1,87 g) se disolvió
en THF (30 ml) y se agregó borohidruro de litio (675 mg) a la
solución, mientras ésta se agitó a 0ºC. Subsiguientemente, se agregó
etanol (5 ml) a la solución, y la mezcla se agitó durante la noche
mientras se dejó que se calentara gradualmente a temperatura
ambiente. A continuación, se agregó agua helada a la mezcla de
reacción y el disolvente orgánico se retiró por destilación bajo
presión reducida. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10% al residuo
para ajustar el pH a 3, y la mezcla se extrajo con acetato etílico.
La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico
anhidro. El disolvente se retiró por destilación bajo presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre columna
de gel de sílice (hexano:acetato etílico = 1:1) para obtener el
producto deseado (1,10 g) en forma de aceite incoloro.
FABMS: 520 ([M+H]+)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,62-1,65 (4H,
m), 2,72 (2H, ancho), 3,31 (2H, ancho), 3,57-3,62
(2H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 4,93 (1H, s),
7,20-7,27 (3H, m), 7,38-7,55 (4H,
m).
\newpage
Ejemplos 17 a
30
Utilizando los compuestos de los Ejemplos 2 a
15, las reacciones se llevaron a cabo de la misma manera que en el
Ejemplo 15 para sintetizar los compuestos que se muestran en la
siguiente Tabla 7.
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\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se agregó
bis(trifluorometanosulfonato) de
di-t-butilsililo (9,55 ml) a una
solución en DMF (15 ml) que contuvo el compuesto del Ejemplo 30
(490 mg) y 2,6-lutidina (9,35 ml). La mezcla se
agitó durante 5 horas hasta alcanzar temperatura ambiente, y se
vertió sobre agua helada. A continuación, la mezcla se extrajo con
acetato etílico. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación bajo
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre
columna de gel de sílice (hexano:acetato etílico = 8:1) para
obtener el producto deseado (630 mg) en forma de polvo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,05 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,43 (9H, s),
1,57-1,62 (4H, m), 2,58 (2H, ancho), 3,89 (2H, d, J
= 10,7 Hz), 4,22 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,92 (1H, s ancho),
7,09-7,20 (6H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz).
El compuesto del Ejemplo 31 se oxidó de la misma
manera que en el Ejemplo 14, para obtener el producto deseado en
forma de polvo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,04 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,41 (9H, s),
1,55-1,57 (4H, m), 2,63 (2H, ancho), 3,86 (2H, d, J
= 11,2 Hz), 4,19 (2H, d, J = 11,2 Hz), 4,92 (1H, ancho), 7,29 (2H,
d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,50-7,53
(1H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,3
Hz), 7,91-7,92 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del Ejemplo 29
(1,88 g) en DMF (30 ml), se agregaron
2,2-dimetoxipropano (2,5 ml) junto con ácido
p-toluenosulfónico (100 mg), y la mezcla se agitó
durante 5 horas mientras se calentó a 80ºC. La mezcla de reacción
se vertió sobre agua y se extrajo con acetato etílico. A
continuación, la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación bajo
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre
columna de gel de sílice (hexano:acetato etílico = 3:1) para obtener
el producto deseado (1,11 g) en forma de polvo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del Ejemplo 33
(1,10 g) en THF (20 ml), se agregó una solución 1 mol/l de fluoruro
de tetrabutil-amonio en THF (5 ml). Después de 10
min, la mezcla de reacción se vertió sobre agua, y se extrajo con
acetato etílico. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación bajo
presión reducida, para obtener el producto deseado (900 mg) en
forma de polvo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,39 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,60
(4H, s ancho), 2,78 (2H, s ancho), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,83
(2H, d, J = 11,7 Hz), 4,89 (1H, ancho), 7,27 (1H, ancho), 6,53 (1H,
ancho), 6,65 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,11-7,16 (2H, m), 7,26-7,28 (1H,
m), 7,45 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del Ejemplo 34 (500
mg) en DMF (10 ml), se agregaron carbonato de potasio (500 mg) y
bromuro de m-clorobencilo (0,16 ml), y la mezcla se
agitó a 70ºC durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción
se vertió sobre agua, y se extrajo con acetato etílico. La fase
orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El
disolvente se retiró por destilación bajo presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de
sílice (hexano:acetato etílico = 3:1) para obtener el producto
deseado (520 mg) en forma de polvo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,41 (3H, s), 1,42 (12H, s),
1,53-1,56 (2H, m), 1,76 (2H, ancho), 2,69 (2H, t, J
= 7,8 Hz), 3,65 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,88 (2H, d, J = 11,7 Hz),
4,88 (1H, ancho), 4,99 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz),
6,92-6,95 (2H, m), 7,11-7,16 (2H,
m), 7,21-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó acetato etílico (100 ml) que contuvo
ácido clorhídrico 3 mol/l a una solución de metanol (150 ml) del
compuesto del Ejemplo 26 (6,91 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por
destilación bajo presión reducida. Se agregó una mezcla de cloruro
de metileno y hexano (cloruro de metileno:hexano = 1:5) al residuo,
y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Después de
secar, se obtuvo el producto deseado (5,75 g) en forma de polvo
incoloro.
FABMS: 458 ([M+H]+)
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (4H, s ancho), 2,64 (2H,
s ancho), 3,36-3,46 (4H, m), 5,09 (2H, s), 5,31
(2H, t, J = 4,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, t, J = 2,0
Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,8 Hz,
2,0 Hz), 7,29 (8H, m), 7,70 (3H, s ancho).
Punto de fusión = 132-133ºC
(EtOH-iPr_{2}O)
Análisis de elementos (%):
C_{25}H_{28}ClNO_{3}S\cdotHCl
| C | H | N | ||
| Calculado | 60,72 | 5,91 | 2,83 | |
| Hallado | 60,71 | 5,85 | 2,91 |
\newpage
Ejemplos 37 a
45
Utilizando los compuestos de los Ejemplos 16 a
24, las reacciones se llevaron a cabo de la misma manera que en el
Ejemplo 36 para sintetizar los compuestos que se muestran en la
siguiente Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el compuesto del Ejemplo 25, se llevó
a cabo la reacción de la misma manera que en el Ejemplo 36, para
obtener el producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,79
(2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 3,54 (2H, s), 5,10 (2H,
s), 5,40 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,8 Hz),
6,96 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,26
(1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz), 7,30-7,42 (8H, m),
7,82 (3H, ancho).
FABMS: 444 ([M+H]+)
Punto de fusión = 143-145ºC
(EtOH-iPr_{2}O)
Análisis de elementos (%):
C_{24}H_{26}ClNO_{3}S\cdotHCl
| C | H | N | ||
| Calculado | 60,00 | 5,66 | 2,92 | |
| Hallado | 59,88 | 5,61 | 2,97 |
\newpage
Ejemplos 47 a
51
Utilizando los compuestos de los Ejemplos 27,
28, 30, 32 y 35, las reacciones se llevaron a cabo de la misma
manera que en el Ejemplo 36 para sintetizar los compuestos que se
muestran en la siguiente Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el compuesto del Ejemplo de
Referencia 59, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en
el Ejemplo 1 para sintetizar un éster que, a su vez, se sometió al
mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 16, para
convertirlo en un diol. Subsiguientemente, el diol se trató de la
misma manera que en el Ejemplo 35 para obtener el producto deseado
en forma de aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ,43 (6H, s), 1,46 (9H, s), 3,23 (2H, s), 3,83
(2H, d, J = 11,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,84 (1H, s
ancho), 5,03 (2H, s), 6,91 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz, 1,0 Hz),
6,95-6,99 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0
Hz), 7,22.7,41 (8H, m).
El compuesto del Ejemplo 26 se sometió a la
reacción de la misma manera que en el Ejemplo 35 y,
subsiguientemente, se oxidó del mismo modo que en el Ejemplo 14
para obtener el compuesto deseado en forma de polvo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, s), 1,41 (12H, s),
1,51-1,56 (2H, m), 1,73-1,75 (2H,
m), 2,72 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,85 (2H,
d, J = 11,7 Hz), 4,87 (1H, s ancho), 5,09 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J
= 8,3 Hz, 2,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,22-7,42 (9H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,9 Hz).
El compuesto del Ejemplo 53 se oxidó de la misma
manera que en el Ejemplo 14 para obtener el producto deseado en
forma de polvo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, s), 1,41 (12H, s),
1,53-1,60 (2H, m), 1,73-1,75 (2H,
m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,84 (2H,
d, J = 11,7 Hz), 4,87 (1H, s ancho), 5,10 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J
= 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,31-7,53 (9H, m), 7,69 (1H, dd,
J = 7,8 Hz, 2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplos 55 a
57
Utilizando los compuestos de los Ejemplos 52 a
54, las reacciones se llevaron a cabo de la misma manera que en el
Ejemplo 36 para sintetizar los compuestos que se muestran en la
siguiente Tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes experimentos se llevaron a cabo
para analizar la eficacia de los compuestos de la presente
invención.
Experimento
1
Este experimento se efectuó de acuerdo con el
método descrito en Transplantation 55, Nº 3 (1993):
578-591. Se recolectaron los bazos de ratones
BALB/c de 9 a 11 semanas de edad (CLEA JAPAN Inc., CHARLES RIVER
JAPAN Inc., o JAPAN SLC Inc.). Los bazos de depositaron en solución
salina tamponada con fosfato (PBS(-), NISSUI PHARMACEUTICAL Co.,
Ltd.), o en medio RPMI-1640 (GIBCO INDUSTRIES Inc.,
o IWAKI GLASS Co., Ltd.) y se les hizo pasar a través de una malla
de acero inoxidable, o se comprimieron suavemente entre dos láminas
de vidrio, haciéndolos pasar, a continuación, a través de un filtro
estéril ("cell strainer") (70 \mum, Falcon) para formar una
suspensión celular. Seguidamente, la suspensión se centrifugó y se
descartó el sobrenadante. Se agregó un tampón isotónico de cloruro
de amonio-Tris a la suspensión para lisar los
eritrocitos. Entonces, las células se centrifugaron y lavaron tres
veces en PBS(-) o medio RPMI-1640, y se
resuspendieron en medio RPMI-1640. A esta
suspensión se agregó mitomicina C (KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.)
hasta una concentración final de 25 \mug/ml, y la suspensión se
incubó durante 30 min a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%.
Las células se centrifugaron nuevamente y se lavaron en PBS(-) o
medio RPMI-1640, y se resuspendieron en un medio
RPMI-1640, de manera que el medio contuvo 2,5 x
10^{8} células/ml. Esta suspensión actuó como "suspensión
celular de estimulación". Usando una aguja 27G, junto con una
micro-jeringuilla (Hamilton), se inyectaron por vía
subcutánea 20 \mul (5 x 10^{6} células/ratón) de la suspensión
celular de estimulación en la almohadilla de la pata trasera
derecha de ratones machos C3H/HeN de 7 a 9 semanas de edad (CLEA
JAPAN Inc., CHARLES RIVER JAPAN Inc., o JAPAN SLC Inc.). Un grupo
de ratones recibió la inyección de medio RPMI-1640
solamente, para actuar como controles normales. 4 días después de
la inyección, se recolectaron los ganglios linfáticos poplíteos
derechos, pesándolos en una balanza electrónica Mettler AT201
(METTLER TOLEDO Co., Ltd.). Cada animal recibió por vía
intraperitoneal un compuesto de ensayo, una vez al día, durante
cuatro días consecutivos, a partir del mismo día de la inyección de
las células de estimulación (es decir, un total de 4 veces). Los
controles recibieron un vehículo con la misma composición que el
utilizado en la preparación de los compuestos de ensayo. Los
resultados se muestran en la siguiente Tabla 11:
Experimento
2
Este experimento se llevó a cabo de acuerdo con
el método descrito en Methods in Enzymology, 300 (1999):
345-363. Se disolvió
1-fluoro-2,4-dinitrobenceno
(DNFB, NACALAI TESQUE Inc.) en una mezcla de acetona y aceite de
oliva (acetona:aceite de oliva = 4:1), hasta una concentración de 1%
(en volumen). 10 \mul de la solución al 1% de DNFB se aplicaron
en la almohadilla de cada una de las patas traseras de ratones
BALB/c machos (JAPAN SLC Inc. o CHARLES RIVER JAPAN Inc.) para su
sensibilización. La sensibilización se efectuó durante 2 días
consecutivos (día o y día 1). El día 5, los ratones fueron
estimulados con el antígeno para inducir respuestas de
hipersensibilidad de tipo retardado: En primer lugar, se midió el
grosor de cada oreja por medio del calibre G de grosor de dial
(0,01-10 mm, OZAKI MFG Co., Ltd.), y se administró
un compuesto de ensayo. 30 min después de la administración, se
aplicaron 10 \mul de una solución al 0,2% (en volumen) de DNFB a
las superficies interna y externa de la oreja derecha de cada
animal para su estimulación antigénica. La oreja izquierda de cada
animal se estimuló solamente con el disolvente. 24 horas después de
la estimulación, se midió el incremento del grosor de la oreja para
cada una de ellas, y se determinó la diferencia de grosor entre las
orejas derecha e izquierda en cada individuo. El compuesto de
ensayo se disolvió o suspendió en agua
ultra-purificada y se administró por vía oral a una
dosis de 0,1 ml/10 g de peso corporal. Un grupo de control recibió
solamente agua ultra-purificada. Los resultados se
muestran en la siguiente Tabla 12:
Experimento
3
Se examinaron los efectos de los compuestos de
ensayo en el modelo de trasplante cutáneo en ratones. El
procedimiento experimental se basó en el método descrito en
Journal of Experimental Biology, 28, Nº 3 (1951);
385-405.
En primer lugar, se retiró de la piel dorsal de
ratones DBA/2 machos la capa grasa y el panículo carnoso, y se
cortó en injertos circulares de 8 mm de diámetro. A continuación, se
preparó el lecho del injerto, una zona circular de aproximadamente
8 mm de diámetro en el dorso de ratones BALB/c machos anestesiados,
con ayuda de un escalpelo, mientras la piel estaba siendo estirada
con fórceps. Cada injerto obtenido de los ratones DBA/2 se depositó
en el lecho de injerto formado en el dorso de los ratones BALB/c, y
se fijaron con una banda de vendaje adhesivo, mientras se le
implantó desde la parte superior. 6 días después del trasplante, se
retiró el vendaje y, a continuación, el trasplante se analizó a
diario. Se evaluó la actividad de cada compuesto, basándose en la
duración del período de supervivencia del trasplante, que se define
como el número de días transcurridos hasta el rechazo. Cada
compuesto de ensayo se disolvió en agua
ultra-purificada, y se administró por vía oral, a
partir del mismo día del trasplante. De manera similar, el grupo de
control recibió solamente el agua
ultra-purificada.
Los resultados se muestran en las Figs. 1 a
3.
Tal como se puede deducir de los resultados, los
compuestos de la presente invención, representados por la fórmula
general (1), han demostrado ser eficaces en el modelo animal.
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención ha sido diseñada tras reconocer el hecho de que los
nuevos derivados de sulfuro de diarilo, en particular aquéllos en
los que uno de los grupos arilo incluye, en su posición para, una
cadena de carbono con un grupo amino-propanodiol, y
el otro de los grupos arilo incluye un sustituyente en su posición
meta, exhiben potentes efectos inmunosupresores. Como
inmunosupresores eficaces, los compuestos de la presente invención
exhiben un potente potencial como agentes profilácticos o
terapéuticos contra el rechazo en el trasplante de órganos o médula
ósea, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, psoriasis,
dermatitis atópica, asma bronquial, polinosis y otras diversas
enfermedades.
Claims (15)
1. Un derivado de sulfuro de diarilo, una sal o
hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el
derivado de sulfuro de diarilo está representado por la siguiente
fórmula general (1):
en la cual R_{1} es halógeno,
trihalometilo, hidroxi, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de
carbono, fenilo, aralquilo, alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, trifluorometiloxi, fenoxi sustituido o no sustituido,
ciclohexilmetiloxi, aralquiloxi sustituido o no sustituido,
piridilmetiloxi, cinamiloxi, naftilmetiloxi, fenoximetilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, alquil inferior-tio con
1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-sulfinilo
con 1 a 4 átomos de carbono, alquil
inferior-sulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono,
bencil-tio, acetilo, nitro o ciano; R_{2} es
hidrógeno, halógeno, trihalometilo, alcoxi inferior con 1 a 4 átomos
de carbono, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo,
o benciloxi; R_{3} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alcoxilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, benciloxi,
alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, o alcoxi
inferior-metilo con 1 a 4 átomos de carbono; X es S,
SO o SO_{2}; y n es un número entero de 1 a
4.
2. El derivado de sulfuro de diarilo, una sal e
hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la
reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula general (1)
es un compuesto representado por la siguiente fórmula general
(1a):
en la cual R_{2}, R_{3}, y n
son como se han definido
anteriormente.
3. El derivado de sulfuro de diarilo, una sal e
hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la
reivindicación 2, en el que R_{3} es cloro o trifluorometilo.
4. El derivado de sulfuro de diarilo, una sal e
hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la
reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula general (1)
es un compuesto representado por la siguiente fórmula general
(1b):
en la cual R_{2}, R_{3}, y n
son como se han definido anteriormente; y R_{4} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o
trifluorometilo.
5. El derivado de sulfuro de diarilo, una sal e
hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la
reivindicación 4, en el que R_{3} es cloro o trifluorometilo.
6. El derivado de sulfuro de diarilo, una sal e
hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la
reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula general (1)
es 1)
2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propanodiol;
2)
2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)fenil]propil-1,3-propanodiol;
3)
2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol;
4)
2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]butil-1,3-propanodiol;
5)
2-amino-2-[4-(3-(3'-clorobenciloxi)feniltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propanodiol;
6)
2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-trifluorometil-fenil]propil-1,3-propanodiol;
7)
2-amino-2-[4-(3,5-bis-trifluorometil-2-clorofeniltio)fenil]-propil-1,3-propanodiol;
8)
2-amino-2-[4-(3-trifluorometilfeniltio)fenil]propil-1,3-propanodiol;
9)
2-amino-2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilfeniltio)fenil]propil-1,3-propanodiol;
o 10)
2-amino-2-[2-trifluorometil-4-(3-trifluorometilfeniltio)fenil]propil-1,3-propanodiol.
\global\parskip0.900000\baselineskip
7. Un agente inmunosupresor que contiene como
ingrediente activo al menos uno de un derivado de sulfuro de
diarilo, una sal y un hidrato farmacéuticamente aceptables del
mismo, en donde el derivado de sulfuro de diarilo está representado
por la siguiente fórmula general (1):
en la cual R_{1} es halógeno,
trihalometilo, hidroxi, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de
carbono, fenilo sustituido o no sustituido, aralquilo, alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometiloxi, fenoxi,
ciclohexilmetiloxi, aralquiloxi sustituido o no sustituido,
piridilmetiloxi, cinamiloxi, naftilmetiloxi, fenoximetilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, alquil inferior-tio con
1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-sulfinilo
con 1 a 4 átomos de carbono, alquil
inferior-sulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono,
bencil-tio, acetilo, nitro o ciano; R_{2} es
hidrógeno, halógeno, trihalometilo, alcoxi inferior con 1 a 4 átomos
de carbono, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo,
o benciloxi; R_{3} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alcoxilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, benciloxi,
alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, o alcoxi
inferior-metilo con 1 a 4 átomos de carbono; X es S,
SO o SO_{2}; y n es un número entero de 1 a
4.
8. El agente inmunosupresor según la
reivindicación 7, que contiene como ingrediente activo al menos uno
de un derivado de sulfuro de diarilo, una sal y un hidrato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto de la
fórmula general (1) es un compuesto representado por la siguiente
fórmula general (1a):
en la cual R_{2}, R_{3}, y n
son como se han definido
anteriormente.
9. El agente inmunosupresor según la
reivindicación 7, que contiene como ingrediente activo al menos uno
de un derivado de sulfuro de diarilo, una sal y un hidrato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto de la
fórmula general (1) está representado por la siguiente fórmula
general (1b):
en la cual R_{2}, R_{3}, y n
son como se han definido anteriormente; y R_{4} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o
trifluorometilo.
10. El agente inmunosupresor según una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que actúa como agente
profiláctico o terapéutico contra enfermedades autoinmunes.
11. El agente inmunosupresor según una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que actúa como agente
profiláctico o terapéutico contra la artritis reumatoide.
12. El agente inmunosupresor según una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que actúa como agente
profiláctico o terapéutico contra la psoriasis o la dermatitis
atópica.
13. El agente inmunosupresor según una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que actúa como agente
profiláctico o terapéutico contra el asma bronquial o la
polinosis.
14. El agente inmunosupresor según una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que actúa como agente
profiláctico o terapéutico contra el rechazo en trasplantes de
órganos o de médula ósea.
15. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos uno de un derivado de sulfuro de
diarilo, una sal y un hidrato farmacéuticamente aceptables del
mismo, en donde el derivado de sulfuro de diarilo es como se ha
definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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