ES2292988T3 - Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. - Google Patents
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Abstract
2-(3, 4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-5-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida de fórmula:
Description
Derivados de nicotinamida útiles como
inhibidores de PDE4.
Esta invención se refiere a derivados de
nicotinamida de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, X, Y, y Z tienen los significados indicados más
adelante,
y a procedimientos para la
preparación de composiciones que los contienen y usos de los
mismos.
Las fosfodiesterasas de nucleótidos
3',5'-cíclicos (PDE) comprenden una amplia clase de
enzimas dividida en al menos once familias diferentes que son
estructuralmente, bioquímicamente y farmacológicamente distintas
unas de otras. Las enzimas dentro de cada familia se refieren
comúnmente como isoenzimas, o isozimas. Un total de más de quince
productos genéticos se incluye dentro de esta clase, y se obtiene
una diversidad adicional como resultado del corte y empalme
diferencial y del procesado post-traduccional de
esos productos génicos. La presente invención se refiere en primer
lugar a los cuatro productos génicos de la cuarta familia de PDE,
esto es, PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D. Estas enzimas son
colectivamente consideradas como isoformas o subtipos de la familia
de isozimas
PDE4.
PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por una degradación
hidrolítica de elevada afinidad, selectiva, del nucleótido cíclico
segundo mensajero, el monofosfato 3',5'-cíclico de
adenosina (cAMP), y por una sensibilidad a la inhibición por
rolipram. En los últimos años se ha descubierto un cierto número de
inhibidores selectivos de PDE4, y los efectos farmacológicos
beneficiosos resultantes de esa inhibición han sido mostrados en una
diversidad de modelos de enfermedades (véase, por ejemplo, Torphy
et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl.
10, p. 79-84; Duplantier et al., J. Med.
Chem., 1996, 39, p. 120-125; Schneider et
al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p.
211-217; Banner y Page, Br. J. Pharmacol., 1995,
114, p. 93-98; Barnette et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p.
674-679; Wright et al., Can. J. Physiol.
Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe
et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p.
97-107 y Ukita et al., J. Med. Chem., 1999,
42, p. 1088-1099). Consecuentemente,
continúa existiendo un considerable interés en la técnica con vistas
al descubrimiento de más inhibidores selectivos
de PDE4.
de PDE4.
Ya se han obtenido resultados exitosos en la
técnica con el descubrimiento y desarrollo de los inhibidores
selectivos de PDE4. In vivo, los inhibidores de PDE4 reducen
la afluencia de eosinófilos a los pulmones de animales expuestos al
alergeno al tiempo que se reduce la broncoconstricción y la elevada
respuesta bronquial que tiene lugar después de la exposición al
alergeno. Los inhibidores de PDE4 también suprimen la actividad de
células inmunes (incluyendo linfocitos T CD4^{+}, monocitos,
células cebadas, y basófilos), reducen el edema pulmonar, inhiben
la neurotransmisión no-colinérgica
no-adrenérgica excitatoria (eNANC), potencian la
neurotransmisión no-colinérgica
no-adrenérgica inhibitoria (iNANC), reducen la
mitogénesis de la musculatura lisa de las vías respiratorias, e
inducen broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 también suprimen
la actividad de un cierto número de células inflamatorias asociadas
con la patofisiología de COPD, incluyendo monocitos/macrófagos,
linfocitos-T CD4^{+}, eosinófilos y neutrófilos.
Los inhibidores de PDE4 también reducen la mitogénesis de la
musculatura lisa vascular e interfieren potencialmente con la
capacidad de las células epiteliales de las vías respiratorias para
generar mediadores proinflamatorios. A través de la liberación de
proteasas neutras y de hidrolasas ácidas procedentes de sus
gránulos, y de la generación de especies oxígeno reactivas, los
neutrófilos contribuyen a la destrucción de los tejidos asociada con
la inflamación crónica, y están adicionalmente implicados en la
patología de dolencias tales como el enfisema. Por lo tanto, los
inhibidores de PDE4 son particularmente útiles para el tratamiento
de un gran número de enfermedades, trastornos o dolencias
inflamatorias, respiratorias y alérgicas y para heridas y algunos
de ellos están en desarrollo clínico principalmente para el
tratamiento del asma, COPD, bronquitis y enfisema.
Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre
diversas respuestas de células inflamatorias pueden utilizarse como
base para perfilar y seleccionar inhibidores para estudios
adicionales. Estos efectos incluyen la elevación de cAMP y la
inhibición de la producción superóxido, desgranulación, quimiotaxia
y liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) en
eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
\newpage
Algunos derivados de nicotinamida que tienen una
actividad inhibitoria de PDE4 ya han sido sintetizados. Por
ejemplo, la solicitud de patente Nº WO 98/45268 describe derivados
de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de
la isozima PDE4D. Estos inhibidores de PDE4D selectivos están
representados por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en que r puede ser igual a 0,
(A)_{m} puede ser oxígeno y (B)_{n} puede ser NH,
o puede ser igual a 0 ó 1, R^{2} y R^{3} pueden tomarse junto
con el carbono al cual están unidos para formar u anillo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
(D)_{p} puede estar ausente o puede ser -NH- o
-Nalquil(C_{1}-C_{6})-, q puede ser igual
a 0 ó 1, R^{4} puede estar ausente o puede representar un
carboxi, R^{1} puede elegirse entre numerosos sustituyentes entre
los cuales están un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
arilo(C_{6}-C_{10}) o
heterocíclico(C_{3}-C_{7})
(in)saturado, en que cada uno de dichos cicloalquilo, arilo o
heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes.
La solicitud de patente Nº WO 01/57036 también
describe derivados de nicotinamida que son inhibidores de PDE4
útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y dolencias
alérgicas y respiratorias inflamatorias, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que en particular: n es 1 ó
2, m es 0 a 2, Y es =C(R^{E})- o
-[N\rightarrow(O)]-, W es -O-, S(O)_{t}- o
-N(R_{3})-, Q representa varios anillos entre los cuales
los restos cicloalquilo(C_{5}-C_{7})
monocíclicos, Z es -OR_{12}, -C(=O)R_{12} o_{ }CN y
R_{12} se elige entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo,
bencilo y restos heterocíclicos
monocíclicos.
Sin embargo, todavía existe una enorme necesidad
de inhibidores de PDE4 mejorados que muestren un índice terapéutico
mejorado con menos efectos secundarios tales como por ejemplo
émesis.
\newpage
Así, la presente invención se refiere a nuevos
derivados de nicotinamida de fórmula general
y
o, si es apropiado, sus sales y/o
tautómeros estereoisómeros, solvatos, polimorfos y variaciones
isotópicas farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Se ha encontrado que estos derivados de
nicotinamida son inhibidores de isoenzimas PDE4, particularmente
útiles para el tratamiento de enfermedades y dolencias
inflamatorias, respiratorias y alérgicas, mostrando una excelente
utilidad terapéutica e índice terapéutico.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (1) así
como los intermedios para la preparación de los mismos pueden
purificarse de acuerdo con diversos métodos bien conocidos, tales
como por ejemplo cristalización o cromatografía.
Los derivados de nicotinamida de la invención
también pueden ser opcionalmente transformados en sales
farmacéuticamente aceptables. En particular, estas sales
farmacéuticamente aceptables de los derivados de nicotinamida de la
fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácido y las sales de
base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas están
formadas a partir de ácidos minerales u orgánicos no tóxicos que
forman sales no tóxicas. Ejemplos adecuados de estas sales de
adición de ácido son hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato,
maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato,
succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y sales
pamoato.
Las sales de base adecuadas están formadas a
partir de bases, que formen sales no tóxicas, tales como sales de
metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de
adición con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente
tolerables. Ejemplos adecuados de estas sales de base son las sales
de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc o amonio así
como las sales de adición con trietilamina, etanolamina,
dietanolamina, trimetilamina, metilamina, propilamina,
diisopropilamina, N,N-dimetiletanolamina,
bencilamina, diciclohexilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, difenilendiamina,
quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibencilamina,
tris(2-hidroxietil)amina, o
\alpha,\alpha,\alpha-tris(hidroximetil)metilamina.
Para compuestos que contienen, ambos, grupos
ácidos y grupos básicos, pueden también presentarse en forma de
sales internas o betaínas, que también están incluidas en la
presente invención. Para una recopilación de las sales adecuadas
véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19,
1977.
Las sales pueden obtenerse generalmente a partir
de los derivados de nicotinamida de la invención de acuerdo con los
procedimientos acostumbrados conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo mediante la combinación con un dispersante o
disolvente de base o ácido inorgánico u orgánico, o alternativamente
a partir de otras sales mediante intercambio aniónico o intercambio
catiónico. La sal puede precipitar a partir de la solución y
recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del
disolvente.
Los derivados de nicotinamida de la invención
también pueden estar presentes en formas estereoisómeras. Si los
derivados de nicotinamida de la invención contienen uno o más
centros de asimetría, éstos pueden tener independientemente uno de
otro la configuración (S) o la configuración (R). La invención
incluye la totalidad de posibles estereisómeros de los derivados de
nicotinamida de la invención, por ejemplo enantiómeros y
diastereómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por
ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las
relaciones. Así, la invención se refiere a enantiómeros en forma
enantioméricamente pura, como ambos antípodas levorrotatorio y
dextrorrotatorio, en forma de racematos y en forma de mezclas de dos
enantiómeros en todas las relaciones. La invención se refiere
igualmente a los diastereómeros en forma diastereómeramente pura y
en forma de mezclas en todas las relaciones. En presencia de
isomería cis/trans, la invención se refiere tanto a la forma cis
como la forma trans, como a las mezclas de estas formas en todas las
relaciones. Si se desea, pueden prepararse estereoisómeros
individuales, mediante el empleo de sustancias de partida
estereoquímicamente homogéneas en la síntesis, mediante síntesis
estereoselectiva o mediante separación de una mezcla de acuerdo con
los métodos acostumbrados, por ejemplo, mediante cromatografía,
cristalización o mediante cromatografía en fases quirales. Si es
apropiado, la derivatización puede llevarse a cabo antes de la
separación de los estereoisómeros. Una mezcla de estereisómeros
puede separarse en la fase de los derivados de nicotinamida de la
invención o en la fase de una sustancia de partida o de un
intermedio en el transcurso de la síntesis.
Los compuestos de la invención de acuerdo con la
invención pueden por otra parte contener átomos de hidrógeno
móviles, esto es, estar presentes en diversas formas tautómeras. La
presente invención también se refiere a todos los tautómeros de los
compuestos de la invención.
La presente invención incluye adicionalmente
otros tipos de derivados de los derivados de nicotinamida de la
invención, por ejemplo, solvatos tales como hidratos y polimorfos,
esto es, las diversas estructuras cristalinas diferentes de los
derivados de nicotinamida de acuerdo con la presente invención.
La presente invención también incluye todas las
variaciones isotópicas adecuadas de los derivados de nicotinamida
de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Una variación isotópica de los derivados de nicotinamida de la
invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se
define como una en la cual al menos un átomo está remplazado por un
átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica
diferente de la masa atómica habitualmente encontrada en la
naturaleza. Ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los
derivados de nicotinamida de la invención y de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro tales
como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O,
^{18}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Algunas
variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de la
invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
por ejemplo, aquellas en las cuales se incorpora un isótopo
radioactivo tal como ^{3}H ó ^{14}C, son útiles en estudios de
distribución en los tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos
tritio, esto es, ^{3}H, y carbono-14, esto es,
^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
tal como deuterio, esto es, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica,
por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requerimientos
de dosificación reducidos y de aquí pueden ser preferidos en
algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los derivados
de nicotinamida de la invención y de las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos de esta invención pueden prepararse
generalmente por procedimientos convencionales tales como mediante
los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en
las secciones de Ejemplos y Preparaciones aquí más adelante
utilizando las variaciones isotópicas adecuadas de los reactivos
adecuados.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente
invención se refiere a mezclas de derivados de nicotinamida de la
invención, así como a mezclas con o de sus sales, solvatos,
polimorfos, formas esteroisómeras, y/o formas isotópicas
farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, la
totalidad de las formas mencionadas aquí anteriormente de los
derivados de nicotinamida de la invención excepto las sales
farmacéuticamente aceptables (esto es, dichos solvatos, polimorfos,
formas esteroisómeras, y formas isotópicas), se definen como
"formas derivadas" de los derivados de nicotinamida de la
invención en lo que sigue.
Los derivados de nicotinamida de la invención,
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables son
compuestos farmacéuticos activos valiosos, que son adecuados para la
terapia y la profilaxis de numerosos trastornos en los que están
implicados las enzimas PDE4, en particular los trastornos
inflamatorios, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias y
heridas. Los derivados de nicotinamida de la invención y sus sales
y formas derivadas farmacéuticamente aceptables como se mencionaron
anteriormente pueden administrarse de acuerdo con la invención a
animales, preferiblemente mamíferos, y en particular a humanos, como
fármacos para terapia o profilaxis. Pueden administrarse per
se, en mezclas de unos con otros o en forma de preparaciones
farmacéuticas que permitan la administración enteral (gástrica) o
parenteral (no gástrica) y que como constituyente activo contienen
una dosis eficaz de al menos un derivado de nicotinamida de la
invención, sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente
aceptables, además de los excipientes y/o aditivos farmacéuticamente
inocuos acostumbrados.
\newpage
Así, la presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al
menos un derivado de nicotinamida de la invención y/o sus sales y/o
formas derivadas farmacéuticamente aceptables, además de los
excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos acostumbrados.
Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos bien
conocidos compatibles con la práctica farmacéutica estándar. Dicha
composición contiene generalmente de 0,5% a 60% en peso del
compuesto activo y de 40% a 99,5% en peso de excipientes y/o
aditivos. De acuerdo con la presente invención, dichos excipientes
y/o aditivos son agentes bien conocidos para los artesanos con
vistas a proporcionar propiedades favorables en la composición
farmacéutica final. Los excipientes y/o aditivos típicos incluyen,
pero no significa que estén limitados a, agentes acidulantes y
alcalinizantes, propelentes de aerosoles, agentes antimicrobianos
(incluyendo agentes antibacterianos, agentes antifúngicos y agentes
antiprotozoarios)), antioxidantes, agentes tamponantes, agentes
quelantes, agentes dermatológicamente activos, agentes
dispersantes, agentes suspensores, emolientes, agentes
emulsionantes, mejoradores de la penetración, conservantes, agentes
secuestrantes, disolventes, estabilizantes, agentes espesantes,
azúcares, tensioactivos y agentes saborizantes. Adicionalmente,
dichas composiciones se preparan en una forma compatible para la
vía de administración pretendida, la cual se utiliza para cualquier
paciente dado, así como para la enfermedad, trastorno o dolencia
para cual esté siendo tratado cualquier paciente dado. Las vías
adecuadas de administración que pueden ser consideradas son las vías
de administración enteral y parenteral, tal como por ejemplo las
vías tópica, oral, intranasal, pulmonar, rectal, intravenosa,
intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intrauretral, intraesternal, intracraneal,
intra-muscular, subcutánea u ocular.
Cuando se pretende una administración por vía
oral, los derivados de nicotinamida de la invención, sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas, pueden
administrarse en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas,
geles, filmes, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que
pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para
aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada,
sostenida, pulsada o controlada. Los derivados de nicotinamida de
la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas
derivadas, también pueden administrarse como formas de dosificación
de rápida dispersión o rápida disolución o en forma de una
dispersión de alta energía o como partículas recubiertas. Las
formulaciones adecuadas de los derivados de nicotinamida de la
invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas
derivadas, pueden estar en forma recubierta o no recubierta, según
se desee.
Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por
ejemplo, los comprimidos, pueden contener excipientes tales como
celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de
calcio, fosfato dibásico de calcio, glicina y almidón
(preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes
tales como almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y
algunos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales
como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
Como un ejemplo general, una formulación de
comprimidos podría contener típicamente entre aproximadamente 0,01
mg y 500 mg de compuesto activo mientras los pesos del comprimido
completo podrían oscilar entre 50 mg y 1000 mg. Los comprimidos
pueden fabricarse mediante procedimientos clásicos, por ejemplo por
prensado directo o un procedimiento de granulación en seco o en
húmedo. Los núcleos de los comprimidos pueden recubrirse con los
sobrerrecubrimientos apropiados.
También pueden emplearse composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o HPMC. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de leche o polietilén glicoles de alto peso
molecular.
Para los elixires y/o suspensiones acuosas, los
derivados de nicotinamida de fórmula (1), sus sales y/o sus formas
derivadas farmacéuticamente aceptables, pueden combinarse con
diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o
tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes
tales como agua, etanol, propilén glicol y glicerina, y
combinaciones de los mismos.
Los derivados de nicotinamida de la invención,
sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables,
también pueden administrarse por inyección, por ejemplo,
intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente,
intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente,
intraesternalmente, intracranealmente, intramuscularmente o
subcutáneamente, o pueden administrarse por infusión o técnicas de
inyección sin aguja. Para tal administración, lo mejor es
utilizarlas en forma de una solución acuosa estéril que puede
contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa
para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones
acuosas estarían adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH
de 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de dichas
formulaciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente
mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los
expertos en la técnica.
Para, ambas, administración oral e inyección, a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los derivados
de nicotinamida de la invención, sus sales y/o sus formas derivadas
farmacéuticamente aceptables, estará habitualmente entre 0,001 mg/kg
y 100 mg/kg (en dosis únicas o divididas).
Los derivados de nicotinamida de la invención,
sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas,
también pueden ser administradas intranasalmente o mediante
inhalación y son convenientemente liberadas en forma de un
inhalador de polvo seco o una presentación en spray de aerosol
procedente de un contenedor presurizado, bomba, spray, atomizador o
nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, por
ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, un
hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano
(HFA 134A [marca comercial]) ó
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 2277EA [marca
comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de
un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser
determinada proporcionando una válvula para liberar una cantidad
medida. El contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o
nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto
activo, por ejemplo, utilizando una mezcla de etanol y del
propelente como disolvente, el cual puede adicionalmente contener un
lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y
cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un
inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla
en polvo de un derivado de nicotinamida de la invención y una base
en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en polvo seco o aerosol se
disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o
"aspirada" contenga de 1 \mug a 4000 \mug de un derivado
de nicotinamida de la invención para liberar al paciente. La dosis
diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 1 mg a 20
\mug, la cual puede administrarse en una sola dosis o, más
habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Los derivados de nicotinamida de la invención,
sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables,
también pueden administrarse tópicamente, o transdérmicamente, en
forma de cremas, geles, suspensiones, lociones, ungüentos, polvos
espolvoreables, pulverizaciones, espumas, cremas, apósitos con el
fármaco incorporado, soluciones, esponjas, fibras, microemulsiones,
películas, parches para la piel, ungüentos tales como petrolato o
ungüentos a base de parafina blanda blanca o a través de un parche
u otro dispositivo para la piel. Pueden utilizarse mejoradores de
la penetración, y el compuesto puede utilizarse en combinación con
ciclodextrinas. Además, el compuesto puede liberarse utilizando
iontoforesis, electroporación, fonoforesis o sonoforesis. Podrían
administrarse directamente sobre el sitio de la herida. Podrían
incorporarse en una sutura recubierta. Por ejemplo, pueden
incorporarse en una loción o crema constituida por una emulsión
acuosa u oleosa de aceites minerales, monoestearato de sorbitano,
polisorbato 60, ceras de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico, agua,
polietilén glicoles y/o parafina líquida, o pueden incorporarse en
un ungüento adecuado formado por uno o más de los siguientes:
aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilén
glicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera y agua
emulsionantes, o como hidrogel con celulosa o derivados de
poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o como un polvo
seco o un pulverizador líquido o aerosol con butano/propano, HFA,
CFC, CO_{2}, u otro propelente adecuado, incluyendo también
opcionalmente un lubricante tal como trioleato de sorbitano, o como
un apósito con el fármaco incorporado ya sea como un apósito de tul,
con parafina blanda blanca o apósitos de gasa impregnados con
polietilén glicoles o con apósitos de hidrogel, hidrocoloide,
alginato o filme.
Para la administración tópica a pacientes
humanos con heridas agudas/quirúrgicas o escaras, el nivel de
dosificación diario de los compuestos, en suspensión u otra
formulación, podría estar entre 0,01 y 50 mg/ml, preferiblemente
entre 0,3 y 30 mg/ml. La dosificación variará con el tamaño de la
herida, dependiendo de si la herida está abierta o cerrada o
parcialmente cerrada, y de si la piel está intacta o no.
Alternativamente, los derivados de nicotinamida
de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus
formas derivadas, pueden administrarse rectalmente, por ejemplo en
forma de un supositorio de un gel, aunque pueden considerarse otras
formas.
También pueden administrarse a través de la vía
ocular, en particular para las cicatrices oculares. Para uso
oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones
micronizadas en salino estéril, de pH ajustado, isotónico, o,
preferiblemente, como soluciones en salino estéril, de pH ajustado,
isotónico, opcionalmente en combinación con un conservante tal como
cloruro de benzalconio. Alternativamente, pueden formularse en un
ungüento tal como petrolato.
Las diversas formulaciones farmacéuticas como se
describen aquí anteriormente están también detalladas en
"Pharmacie galénique" de A. Lehir (Ed. Mason, 1992, 2^{a}
edición).
El médico en cualquier caso determinará la
dosificación real que sea más adecuada para cualquier paciente
individual y que variará con la edad, el peso, el estado de salud y
el sexo del paciente así como con la gravedad de la enfermedad,
trastorno o dolencia a tratar, la combinación opcional con
otro(s) tratamiento(s), la respuesta del paciente
particular y en general cualquier factor peculiar de la enfermedad,
trastorno o dolencia referidos y del paciente. Así, la dosis diaria
entre los hombres puede contener habitualmente entre 50 mg y 5 g de
compuesto activo para la administración de una sola o dos o más en
un tiempo, según sea apropiado. Por supuesto, puede haber casos
individuales en que se precisen márgenes de dosificación mayores o
menores y tales están dentro del alcance de esta invención.
De acuerdo con la presente invención, los
derivados de nicotinamida de la invención, sus sales y/o sus formas
derivadas farmacéuticamente aceptables pueden también utilizarse en
combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas
por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de
fármacos. La formación de un complejo de
fármaco-ciclodextrina puede modificar la
solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o
propiedades de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos
de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles
para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Como una alternativa para la complejación directa
con el fármaco, la ciclodextrina puede utilizarse como un aditivo
auxiliar, por ejemplo, como un portador, diluyente o solubilizante.
La \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrinas
son las más comúnmente utilizadas y ejemplos adecuados se describen
en WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los derivados de la invención, sus sales y/o sus formas
derivadas farmacéuticamente aceptables, también pueden utilizarse
como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales
para ser co-administrados a un paciente para obtener
algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El
segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser
derivados de nicotinamida de la invención, sus sales y/o sus formas
derivadas farmacéuticamente aceptables, o uno o más inhibidores de
PDE4 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más
agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de
agentes terapéuticos.
Como se utiliza aquí, los términos
"co-administración",
"co-administrado" y "en combinación con",
referidos a los derivados de nicotinamida de la invención y uno o
más agentes terapéuticos distintos, se pretende que signifiquen, y
se refieran a, e incluyan lo siguiente:
- \bullet
- administración simultánea de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación que libera dichos componentes, a sustancialmente el mismo tiempo, a dicho paciente,
- \bullet
- administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agen-te(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan aparte uno de otro en formas de dosificación separadas, que se toman a sustancialmente el mismo tiempo por dicho paciente, después de lo cual dichos componentes se liberan a sustancialmente el mismo tiempo a dicho paciente,
- \bullet
- administración secuencial de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan aparte uno de otro en formas de dosificación separadas que se toman en veces consecutivas por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan a sustancialmente tiempos diferentes a dicho paciente; y
- \bullet
- administración secuencial de dicha combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes de una forma controlada después de lo cual se administran concurrentemente, consecutivamente, y/o solapadamente a la misma y/o en diferentes veces por dicho paciente.
Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos
que pueden utilizarse en combinación con los derivados de
nicotinamida de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables
y/o sus formas derivadas incluyen, pero no están limitados a:
- (a)
- inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP),
- (b)
- antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4},
- (c)
- antagonistas del receptor histamínico incluyendo los antagonistas H_{1} y H_{3}
- (d)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestivo,
- (e)
- antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos,
- (f)
- agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2},
- (g)
- Teofilina,
- (h)
- cromoglicato de sodio,
- (i)
- inhibidores de COX-1 (NSAIDs) e inhibidores selectivos de COX-2,
- (j)
- Glucocorticoesteroides orales o inhalados,
- (k)
- Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas.
- (l)
- Agentes de anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
- (m)
- Inhibidores de las moléculas de adhesión, incluyendo los antagonistas de VLA-4,
- (n)
- Antagonistas del receptor-B_{1} y -B_{2} de cinina,
- (o)
- Agentes inmunosupresores,
- (p)
- Inhibidores de matriz de metaloproteasas (MMPs),
- (q)
- Antagonistas de los receptores NK1, NK2 y NK3 de taquicinina,
- (r)
- Inhibidores de elastasa,
- (s)
- Agonistas del receptor A2a de adenosina,
- (t)
- Inhibidores de uroquinasa,
- (u)
- Compuestos que actuan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2 y
- (v)
- Moduladores de ruta NF\kappa\beta, por ejemplo, inhibidores IKK.
De acuerdo con la presente invención, son
preferidos la combinación de los derivados de nicotinamida de la
invención con:
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere la combinación de los derivados de fórmula (1) con:
- antagonistas del receptor M3 muscarínico o
agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de
ipratropio, a saber bromuro, sales de tiotropio, a saber bromuro,
sales de oxitropio, a saber bromuro, perenzepina y telenzepina,
- agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2}, incluyendo albutarol, salbutamol, formoterol y
salmeterol
- glucocorticoesteroides, en particular
glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos
reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida,
acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona,
budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona, o
- agonistas del receptor A2a de adenosina.
Se tendrá en consideración que todas las
referencias efectuadas aquí a tratamiento incluyen tratamiento
curativo, paliativo y profiláctico. La descripción que sigue se
refiere a las aplicaciones terapéuticas a las cuales pueden
aplicarse los derivados de nicotinamida de la invención.
Los derivados de nicotinamida de la invención
inhiben la isozima PDE4 y por ello tienen una amplia gama de
aplicaciones terapéuticas, como se describen adicionalmente más
adelante, a causa del papel esencial, que la familia de isozimas
PDE4 juega en la fisiología de todos los mamíferos. El papel
enzimático realizado por las isozimas PDE4 es la hidrólisis
intracelular del 3',5'-monofosfato de adenosina
(cAMP) dentro de los leucocitos pro-inflamatorios.
El cAMP, es a su vez, responsable para mediar los efectos de
numerosas hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición
de PDE4 juega un papel significativo en una diversidad de procesos
biológicos. Hay una amplia bibliografía en la técnica que describe
los efectos de los inhibidores de PDE sobre las diversas respuestas
de las células inflamatorias, que además del aumento del cAMP,
incluyen la inhibición de la producción de superóxido, la
desgranulación, la quimotaxia y la liberación del factor de necrosis
tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la
presente invención se refiere a los derivados de nicotinamida de la
invención, a sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente
aceptables, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos,
y dolencias en los cuales están implicadas las isozimas PDE4. Más
específicamente, la presente invención se refiere también a los
derivados de nicotinamida de la invención, a sus sales y/o formas
derivadas farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento
de enfermedades, trastornos y dolencias seleccionadas del grupo
formado por:
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo formado por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial de causa inaparente o desconocida, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente y síndrome del niño jadeante,
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas, y enfisema,
- \bullet
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo formado por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociadas con la misma, CODP que está caracterizada por la obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a la terapia con otros fármacos,
- \bullet
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo formado por aluminosis o enfermedades de trabajadores de la bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los ajustadores de vapor, calicosis o enfermedad de los obreros del pedernal, ptilosis provocada por la inhalación del polvo procedente de las plumas de avestruz, siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los molineros, bisinosis o asma del polvo del algodón y neumoconiosis del talco;
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo formado por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilococica o bronquitis estreptococica y bronquitis vesicular,
- \bullet
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo formado por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculiforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular,
- \bullet
- rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo formado por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal,
- \bullet
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo formado por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
- \bullet
- gota, y fiebre y dolor asociados con inflamación,
- \bullet
- un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo formado por eosinofilia, eosinofilia de infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas conteniendo eosinófilos, vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica.
- \bullet
- dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eczema atópico o alérgico,
- \bullet
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que es un miembro seleccionado del grupo formado por urticaria mediada por el sistema inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria por frío en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
- \bullet
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular conjuntivitis, que es un miembro seleccionado del grupo formado por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis primaveral,
- \bullet
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveítes que es un miembro seleccionado del grupo formado por inflamación de toda o parte de la uvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
- \bullet
- psoriasis;
- \bullet
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo formado por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple que remite con recidivas,
- \bullet
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad auntoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo formado por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de malabsorción intestinal idiopático, enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes, colitis ulcerativas, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes melitus tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
- \bullet
- prevención del rechazo de injertos alogénicos posteriores al transplante de órganos,
- \bullet
- enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo formado por colitis colágena, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (CD),
- \bullet
- choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular choque séptico que es un miembro seleccionado del grupo formado por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisial, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Adison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV),
- \bullet
- daño hepático,
- \bullet
- hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a la insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
- \bullet
- enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
- \bullet
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo formado por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, empeoramiento de la memoria y el aprendizaje, disquinesia tardía, dependencia de fármacos, demencia arterioesclerótica y demencias que acompañan la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofías talámicas,
- \bullet
- infección, especialmente infección por virus en que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su hospedador, o en que dichos virus son sensibles a la regulación en ascenso del TNF-\alpha en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales estén adversamente impactadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo formado por HIV-1, HIV-2, y HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y virus Herpes incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex,
- \bullet
- infecciones por levaduras y hongos en que dichas levaduras y hongos son sensibles a la sobrerregulación por TNF-\alpha o incitan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero no limitadas a, polimixinas, por ejemplo, Polimicina B, imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol, triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol así como anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
- \bullet
- daño por reperfusión-isquemia, cardiopatía isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones HIV, lupus eritematoso, enfermedad del uréter y riñón, trastornos gastrointestinales y urogenitales y enfermedades de próstata,
- \bullet
- reducción de la formación de cicatrices en el cuerpo de animales y humanos, tales como la formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y
- \bullet
- psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, incluyendo antiflogísticos, suavizantes de la piel, y productos con actividades que aumenten la elasticidad y humedad de la piel.
Aún, un aspecto adicional de la presente
invención se refiere también al uso de los derivados de nicotinamida
de la invención, sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un fármaco que tiene una
actividad inhibidora de PDE4. En particular, la presente invención
se refiere al uso de los derivados de nicotinamida de la invención,
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, para
la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades,
trastornos y dolencias inflamatorias, respiratorias, alérgicas y
con formación de cicatrices, y más precisamente para el tratamiento
de enfermedades, trastornos y dolencias que se han enumerado
anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los derivados de nicotinamida de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(9,45, 50 mmol) a una solución del ácido procedente de la
preparación 60 (10,3 g, 38 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (5,65 g, 42 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(150 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos. Después se
añadió una solución de la amina procedente de la preparación 62
(11,8 g, 40 mmol) y de base de Hünig (17,5 ml, 100 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (1,25 L) y ácido clorhídrico 1N (800 ml). Las
capas se separaron, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico
2N (2 veces), agua (2 veces) y salmuera, después se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se
recristalizó de metanol, para proporcionar el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (15,6 g).
^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}): \delta
1,56-1,66 (2H, m), 1,80-2,02 (6H,
m), 2,26 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,25 (1H, m), 6,06 (1H, m), 6,90
(1H, d), 6,95 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, m),
7,19-7,30 (2H, m), 7,89 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,40
(1H, d), 11,98 (1H, s).
LCMS (APCI): m/z [M+H]^{+} 500.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se adicionó
sin-N-(4-amino-ciclohexil)-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-nicotinamida
(200 mg, 0,55 mmol, véase Preparación 64) a hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida)
(115 mg, 0,6 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,6 mmol),
4-metilmorfolina (120 \mul, 1,1 mmol) y ácido
2-hidroxi-4-isopropil-benzoico
(109 mg, 0,6 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió diclorometano y la
mezcla se lavó con una disolución saturada de hidrógeno carbonato de
sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se filtró a través
de tubos de separación de fase Whatman® y se concentró a vacío. El
residuo se trituró con éter dietílico y diclorometano para dar
sin-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-4-isopropil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida
como un sólido blanco (145 mg).
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,33 (m, 2H), 8,25 (d, 1H),
8,00 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (m,
1H), 3,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,70 (m, 8H), 1,16
(d, 6H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 526.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
176-194
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados (Tabla 13) de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon por un método similar
al del ejemplo 175 utilizando la amina de la Preparación 64 y el
ácido carboxílico
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
| ^{A}Se utilizó como base diisopropiletilamina | |
| ^{B}Véase referencia Chem. and Pharm. Bull, 1996, 44(4), 734 para el ácido carboxílico de partida. | |
| ^{C}Véase referencia Synthesis 1984, (9), 758 para el ácido carboxílico de partida. |
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,35 (m, 3H), 8,00 (m, 1H),
7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (d,
1H), 3,90 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (d, 6H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 526.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,26 (s, 1H), 8,32 (m, 2H),
8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (m 1H),
6,72 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,55 (c, 2H), 1,73 (m, 8H), 1,14 (t,
3H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 512.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,55 (s, 2H), 8,88 (d, 1H),
8,41 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m,
1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,35 (d, 2H), 3,94 (m, 2H), 1,70
(m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 500.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,95 (s, 1H), 8,29 (d, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (m,
1H), 6,68 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 1,66 (m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,60 (m, 2H), 1,73 (m, 6H),
3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (m,
1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,39
(d, 1H), 8,48 (d, 1H), 13,59 (s, 1H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,84 (d, 1H), 8,24 (m, 2H),
8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,44 (d,
1H), 3,98 (m, 5H), 1,71 (m, 8H), 1,30 (t, 3H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 528.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,39 (m, 2H), 8,26 (s, 1H),
8,02 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m,
1H), 6,81 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,50 (c, 2H), 1,72 (m, 8H), 1,15
(t, 3H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 512.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40
(m, 1H), 8,12 (s, 1H), m 8,03 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,30 (m, 3H),
6,86 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 1,83
(8H).
LCMS (APCI): m/z
[M-H]^{-} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz, CD_{3}OD): \delta 8,11
(d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,04 (m, 1H),
6,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,63 (c, 2H), 1,88 (m,
8H), 1,09 (t, 3H).
LCMS (APCI): m/z
[M-H]^{-} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz, CD_{3}OD): \delta 8,13
(s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (m, 1H),
7,05 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,36 (m,
1H), 1,90 (m, 8H), 1,20 (d, 6H).
LCMS (APCI): m/z [M+H]^{+} 528.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,58 (s, 1H), 8,40 (d, 1H),
8,33 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 (m,
2H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,60 (s, 1H), 8,45 (d, 1H),
8,39 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,06 (m,
1H), 6,99 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,72
(s, 3H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 538.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,42 (s, 1H), 8,39 (d, 1H),
8,37 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,46 (m, 3H), 7,10 (d,
2H), 6,80 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,73
(m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 538.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,84 (s, 1H), 8,40 (d, 1H),
8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,08 (d,
1H), 6,73 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (APCI): m/z [M+H]^{+} 504.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H),
8,35 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,40 (m,
3H), 7,08 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 1,75 (m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 484.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,55 (s, 1H), 8,63 (s, 1H),
8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (d,
1H), 7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84
(m, 1H), 1,74 (m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 542.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}): \delta
(rotámeros) 12,68 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86, 7,80
(2xd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H),
6,21, 6,10 (2xd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,93 (m, 6H), 1,62
(m, 2H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 552.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}): \delta 12,28
(s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27 (m, 2H),
7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m,
1H), 1,90 (m, 6H), 1,62 (m, 2H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 552.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,04 (s, 1H), 8,36 (d, 1H),
8,26 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,07 (m,
1H), 6,68 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14
(s, 3H), 1,71 (m, 8H).
LCMS (electropulverización): m/z
[M-H]^{-} 512.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-cloro-5-fluoro-nicotinoato
de etilo (50,4 g, 0,247 moles) (véase referencia J. Med. Chem.,
1993, 36 (18), 2676-88) en tetrahidrofurano
(350 ml) y se adicionó una disolución acuosa 2 M de hidróxido de
litio (247 ml, 0,495 moles). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 3 días. El pH de la solución se redujo
a pH1 por adición de ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con
diclorometano (3 veces). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro y se retiró el disolvente a vacío para
dar un sólido que se trituró con éter dietílico y se secó a vacío
para dar ácido
2-cloro-5-fluoronicotínico
(40,56 g) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (400MHz,
DMSO-d^{6}): \delta = 8,20 (1H, s), 8,62 (1H, s)
ppm.
LRMS (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 174.
\newpage
Preparación
42b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló paladio al 5% sobre carbón vegetal (5
g) con tolueno (10 ml) y se añadió a éster
terc-butílico del ácido
(4-azido-ciclohexil)-carbámico
(170 g, 0,71 mol, véase WO 99/54284) en metanol (400 ml). La mezcla
se hidrógeno (80 atmósferas) a temperatura ambiente durante 18
horas y después se filtró. El disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se trituró con acetato de etilo (50 ml) y después con hexano
(200 ml). El sólido obtenido se aisló por filtración, se disolvió
en acetato de etilo (600 ml) y se filtró a través de Celite®. El
filtrado se concentró a vacío para dar un lodo que se diluyó con
hexano (300 ml). El sólido obtenido se aisló por filtración y se
lavó con acetato de etilo en hexano (20:80). Las aguas madres se
combinaron y evaporaron a vacío, el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y
después metanol como eluyente. El material obtenido se cristalizó
en acetato de etilo y hexano y se combinó con la primera cosecha
para dar éster terc-butílico del ácido
sin-(4-amino-ciclohexil)-carbámico
como un sólido blanco (76 g).
p.f. 88-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido
2-cloro-5-fluoronicotínico
(1 g, 5,7 mmol, véase la Preparación 41), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida
(1,2 g, 6,27 mmol) y e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,847 g, 6,27 mmol) a éster
terc-butílico del ácido
(4-amino-ciclohexil)-carbámico
(1,28 g, 5,98 mmol, véase la Preparación 42b) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) conteniendo
trietilamina (2,38 ml, 17 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas
y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La solución
orgánica se lavó con agua y después con solución saturada de cloruro
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando ciclohexano en acetato de etilo (40:60) para dar éster
terc-butílico del ácido
sin-{4-[(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico
(1,01 g).
^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33
(1H, d), 7,80 (1H, m), 6,67 (1H, s), 4,54 (1H, m), 4,16 (1H, m),
3,64 (1H, s), 1,86 (6H, m), 1,76 (2H, m), 1,27 (9H, s).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 394, 396.
\newpage
Preparación
60
\vskip1.000000\baselineskip
Se secó sobre sulfato de magnesio una solución
de 3,4-difluorofenol (29,25 g, 225 mmol) en dioxano
(300 ml), después se filtró. Se añadieron
2-cloro-5-fluoro-nicotinoato
de etilo (J. Med. Chem., 1993, 36(18),
2676-88) (30,6 g, 150 mmol) y carbonato de cesio
recién secado (73,2 g, 225 mmol) y la reacción se agitó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío, el
residuo se repartió entre agua (1500 ml) y éter (1500 ml), y las
capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con
éter y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con solución
saturada de bicarbonato de sodio, agua, después salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para dar un aceite
marrón (48,4 g). Se agitó enérgicamente una mezcla de este éster
intermedio y una solución de hidróxido de litio 1N (450 ml), en
tetrahidrofurano (450 ml), a temperatura ambiente durante 18 horas.
El tetrahidrofurano se separó a vacío y la solución acuosa residual
se aciduló a pH 5 utilizando ácido clorhídrico 2N (aproximadamente
150 ml). La solución se lavó con éter (2 veces) y después se
aciduló por adición de más ácido clorhídrico 2N (150 ml). El
precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (25,92 g).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 6,94
(1H, m), 7,10 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 8,14 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron base de Hünig (8,72 g, 67,5 mmol)
seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,99
g, 51,75 mmol) a una solución de la amina procedente de la
preparación 42B (9,64 g, 45 mmol) en diclorometano (110 ml), y la
suspensión se agitó durante 5 minutos. Después se añadieron en
porciones hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(11,22 g, 58,5 mmol) seguido por ácido
5-metil-salicílico (6,33 g, 41,6
mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml), y se lavó con
agua (250 ml). La capa acuosa se aciduló a pH 3 utilizando ácido
clorhídrico 2M y se volvió a repartir con la capa orgánica. Esta
fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El aceite naranja residual se
trituró con acetato de etilo y después con éter, el sólido
resultante se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino
blanco, (9,95 g).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,38
(9H, s), 1,55 (4H, m), 2,22 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,82 (1H, m),
6,66 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,38 (1H,
d), 12,08 (1H, s).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 371.
Preparación
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina protegida procedente de
la preparación 61 (9,8 g, 28,1 mmol) en diclorometano seco (600 ml)
se enfrió a 4ºC, y se purgó con nitrógeno. Esta solución se saturó
con gas cloruro de hidrógeno, y después se agitó durante 3 horas
más. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se destiló
azeotrópicamente con diclorometano. El producto se trituró con
éter, y el sólido resultante se filtró, y se secó para proporcionar
el compuesto del título (7,6 g).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSOd_{6}): \delta
1,55-1,92 (8H, m), 2,10 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,90
(1H, m), 6,80 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, s),
8,35 (1H, s), 11,35 (1H, s).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló el éster terc-butílico
del ácido
sin-{4-[(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclohexil}-carbá-
mico (500 mg, 1,35 mmol, véase Preparación 43) con 3,4-difluorofenol (280 mg, 2 mmol) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,7 mmol) en N-metilpirrolidinona (10 ml) y se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una disolución de hidróxido de sodio 1N y la disolución se extrajo con acetato de etilo (4 veces, 25 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de ácido cítrico al 10% (2 veces, 20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en pentano como eluyente (50:50) para dar el éster terc-butílico del ácido sin-(4-{[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico como un sólido blanco (340 mg).
mico (500 mg, 1,35 mmol, véase Preparación 43) con 3,4-difluorofenol (280 mg, 2 mmol) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,7 mmol) en N-metilpirrolidinona (10 ml) y se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una disolución de hidróxido de sodio 1N y la disolución se extrajo con acetato de etilo (4 veces, 25 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de ácido cítrico al 10% (2 veces, 20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en pentano como eluyente (50:50) para dar el éster terc-butílico del ácido sin-(4-{[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico como un sólido blanco (340 mg).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 466.
Se disolvió el éster
terc-butílico del ácido
sin-(4-{[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-carbámico
(11,25 g, 24,2 mmol, véase Preparación 63) en diclorometano (200
ml) a 0ºC. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno dentro de la
disolución con agitación durante 45 minutos y la mezcla se agitó a
0ºC durante 20 minutos más. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se disolvió en una disolución de hidróxido de
sodio 1N. La disolución acuosa se extrajo con diclorometano. Las
fases se separaron y la disolución orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a vacío para dar
sin-N-(4-Amino-ciclohexil)-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-nicotinamida
(7,36 g).
LCMS (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 366.
La actividad inhibidora de PDE4 de los derivados
de nicotinamida de la invención se determinó por la capacidad de
los compuestos para inhibir la hidrólisis de cAMP a AMP por PDE4
(ver también referencia 1). Se incubó con PDE4, cAMP marcado con
tritio. Después de la incubación, el AMP radiomarcado producido es
capaz de unirse a perlas SPA de silicato de itrio. Estas perlas de
SPA producen posteriormente luz que puede cuantificarse mediante
recuento de centelleo. La adición de un inhibidor de PDE4 previene
la formación de AMP a partir de cAMP y la cuentas disminuyen. La
IC_{50} de_{ }un inhibidor de PDE4 puede definirse como la
concentración de un compuesto que conduce a una reducción del 50%
en cuentas en comparación con los pocillos de control de PDE4
solamente (sin inhibidor).
Las propiedades
anti-inflamatorias de los derivados de nicotinamida
de la invención se demuestran por su capacidad para inhibir la
liberación de TNF\alpha a partir de células mononucleares de
sangre periférica humana (véase también referencia 2). Se recoge
sangre venosa procedente de voluntarios sanos y las células
mononucleares se purifican por centrifugación a través de lechos
Histopaque (Ficoll). Se estimula la producción del TNF\alpha
procedente de estas células por adición de lipopolisacárido. Tras 18
horas de incubación en presencia de LPS, se separa el sobrenadante
celular y se determina la concentración de TNF\alpha en el
sobrenadante por ELISA. La adición de inhibidores de PDE4 reduce la
cantidad de TNF\alpha producido. Se determina una IC_{50} que
es igual a la concentración del compuesto que proporciona el 50% de
inhibición de la producción de TNF\alpha cuando se compara con los
pocillos de control estimulados por LPS.
Todos los ejemplos fueron probados en el ensayo
descrito anteriormente y se encontró que tenían una IC_{50}
(escrutinio de TNF\alpha) inferior a 300 nM. Y para la mayoría
de los compuestos ensayados, se encontró que tenían una IC_{50}
(escrutinio de TNF\alpha) de incluso menos de 100 nM.
Con el fin de ilustrar, la siguiente tabla
indica la IC_{50} exacta (escrutinio de TNF\alpha) los ejemplos
de la presente invención:
1. Thompson JW, Teraski WL,
Epstein PM, Strada SJ., "Assay of
nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular
forms of the isoenzime", Advances in cyclic nucleotides
research, editado por Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven
Press, New York 1979, 10, p. 69-92.
2. Yoshimura T, Kurita C,
Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S,
Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai
H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme
inhibitor on cytokine production by
lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood
mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997,
29(4), p. 63.
Claims (13)
1.
2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-5-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2.
2-(3,4-difluoro-fenoxi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-5-hidroximetil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, o una sal o esteroisómero,
tautómero, polimorfo, solvato o variación isotópica del mismo,
farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que comprende
la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula:
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 2, o una sal o esteroisómero,
tautómero, polimorfo, solvato o variación isotópica del mismo,
farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que comprende
la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula:
5. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal o estereoisoméro,
tautómero, solvato, polimorfo, variación isotópica del mismo
farmacéuticamente aceptable, junto con excipientes y/o aditivos
farmacéuticamente inocuos acostumbrados.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o
una sal o estereoisoméro, tautómero, solvato, polimorfo, variación
isotópica o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para
uso como un medicamento.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o
una sal o estereoisoméro, tautómero, solvato, polimorfo, variación
isotópica o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para
uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias en los
cuales están implicadas las isozimas PDE4.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o
una sal o estereoisoméro, tautómero, solvato, polimorfo, variación
isotópica o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para
uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias
inflamatorias, respiratorias y alérgicas, y en el tratamiento de
heridas.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o
una sal o estereoisoméro, tautómero, solvato, polimorfo, variación
isotópica o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para
uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias
seleccionadas del grupo que consiste en:
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo formado por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial de causa inaparente o desconocida, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente y síndrome del niño jadeante,
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas, y enfisema,
- \bullet
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo formado por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociadas con la misma, CODP que está caracterizada por la obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a la terapia con otros fármacos,
- \bullet
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo formado por aluminosis o enfermedades de trabajadores de la bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los ajustadores de vapor, calicosis o enfermedad de los obreros del pedernal, ptilosis provocada por la inhalación del polvo procedente de las plumas de avestruz, siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los molineros, bisinosis o asma del polvo del algodón y neumoconiosis del talco;
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo formado por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilococica o bronquitis estreptococica y bronquitis vesicular,
- \bullet
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo formado por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculiforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular,
- \bullet
- rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo formado por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal,
- \bullet
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo formado por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
- \bullet
- gota, y fiebre y dolor asociados con inflamación,
- \bullet
- un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo formado por eosinofilia, eosinofilia de infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas conteniendo eosinófilos, vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica.
- \bullet
- dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eczema atópico o alérgico,
- \bullet
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que es un miembro seleccionado del grupo formado por urticaria mediada por el sistema inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria por frío en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
- \bullet
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular conjuntivitis, que es un miembro seleccionado del grupo formado por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis primaveral,
- \bullet
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveítes que es un miembro seleccionado del grupo formado por inflamación de toda o parte de la uvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
- \bullet
- psoriasis;
- \bullet
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo formado por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple que remite con recidivas,
- \bullet
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad auntoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo formado por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de malabsorción intestinal idiopático, enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes, colitis ulcerativas, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes melitus tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
- \bullet
- prevención del rechazo de injertos alogénicos posteriores al transplante de órganos,
- \bullet
- enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo formado por colitis colágena, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (CD),
- \bullet
- choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular choque séptico que es un miembro seleccionado del grupo formado por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisial, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Adison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV),
- \bullet
- daño hepático,
- \bullet
- hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a la insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
- \bullet
- enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
- \bullet
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo formado por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, empeoramiento de la memoria y el aprendizaje, disquinesia tardía, dependencia de fármacos, demencia arterioesclerótica y demencias que acompañan la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofias talámicas,
- \bullet
- infección, especialmente infección por virus en que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su hospedador, o en que dichos virus son sensibles a la regulación en ascenso del TNF-\alpha en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales estén adversamente impactadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo formado por HIV-1, HIV-2, y HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y virus Herpes incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex,
- \bullet
- infecciones por levaduras y hongos en que dichas levaduras y hongos son sensibles a la sobrerregulación por TNF-\alpha o incitan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero no limitadas a, polimixinas, por ejemplo, Polimicina B, imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol, triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol así como anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
- \bullet
- daño por reperfusión-isquemia, cardiopatía isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones HIV, lupus eritematoso, enfermedad del uréter y riñón, trastornos gastrointestinales y urogenitales y enfermedades de próstata,
- \bullet
- reducción de la formación de cicatrices en el cuerpo de animales y humanos, tales como la formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y
- \bullet
- psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, incluyendo antiflogísticos, suavizantes de la piel, y productos con actividades que aumenten la elasticidad y humedad de la piel.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 o de una sal o estereoisoméro, tautómero,
solvato, polimorfo, variación isotópica o composición del mismo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un fármaco que
tiene una actividad inhibitoria de PDE4.
11. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 o de una sal o estereoisoméro, tautómero,
solvato, polimorfo, variación isotópica o composición del mismo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un fármaco útil
para el tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias
inflamatorias, respiratorias y alérgicas, y en el tratamiento de
heridas.
12. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 o de una sal, solvato o composición del mismo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un fármaco para
el tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias seleccionadas
del grupo descrito en la reivindicación 9.
13. Una combinación de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 o de una sal farmacéuticamente aceptable junto
con otros agentes terapéuticos seleccionados entre:
- (a)
- inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP),
- (b)
- antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4},
- (c)
- antagonistas del receptor histamínico incluyendo los antagonistas H_{1} y H_{3}
- (d)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestivo,
- (e)
- antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos,
- (f)
- agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2},
- (g)
- Teofilina,
- (h)
- cromoglicato de sodio,
- (i)
- inhibidores de COX-1 (NSAIDs) e inhibidores selectivos de COX-2,
- (j)
- Glucocorticoesteroides orales o inhalados,
- (k)
- Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas.
- (l)
- Agentes de anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
- (m)
- Inhibidores de las moléculas de adhesión, incluyendo los antagonistas de VLA-4,
- (n)
- Antagonistas del receptor-B_{1} y -B_{2} de cinina,
- (o)
- Agentes inmunosupresores,
- (p)
- Inhibidores de matriz de metaloproteasas (MMPs),
- (q)
- Antagonistas de los receptores NK1, NK2 y NK3 de taquicinina,
- (r)
- Inhibidores de elastasa,
- (s)
- Agonistas del receptor A2a de adenosina,
- (t)
- Inhibidores de uroquinasa,
- (u)
- Compuestos que actuan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2 y
- (v)
- Moduladores de ruta NF\kappa\beta, por ejemplo, inhibidores IKK.
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