ES2293193T3 - Sistema de suministro retardado con descarga inicial controlada. - Google Patents
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Abstract
Sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que recubre dicho núcleo, en el que dicho núcleo y membrana están formados esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho núcleo, por lo menos, un agente terapéuticamente activo, caracterizado porque la membrana comprende por lo menos un agente regulador.
Description
Sistema de suministro retardado con descarga
inicial controlada.
La presente invención se refiere a un sistema de
suministro que comprende un núcleo y una membrana que recubre dicho
núcleo, en el que dicho núcleo y membrana están formados
esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho
núcleo por lo menos un agente terapéuticamente activo. La presente
invención se refiere asimismo a un procedimiento para controlar la
liberación de por lo menos un agente terapéuticamente activo a
partir de un sistema de suministro que comprende un núcleo y una
membrana que lo recubre, en el que dicho núcleo y membrana están
formados esencialmente por una composición elastomérica,
comprendiendo dicho núcleo por lo menos un agente terapéuticamente
activo.
En muchas áreas terapéuticas se ha mostrado
beneficiosa la utilización de sistemas de suministro medicamentoso
de agentes terapéuticamente activos, que provoquen su liberación
equilibrada al organismo del paciente a una velocidad controlada
durante un largo período de tiempo, con objeto de alcanzar un efecto
fisiológico o farmacológico deseado. Una ventaja principal de
utilizar composiciones de liberación sostenida es que muchos agentes
terapéuticamente activos serían de otro modo metabolizados
rápidamente o eliminados del organismo del paciente, requiriendo
entonces la administración frecuente del agente terapéuticamente
activo para mantener una concentración terapéuticamente
efectiva.
Un problema al que se hace frente a menudo para
controlar la liberación del agente terapéuticamente activo, cuando
se utiliza una preparación de liberación lenta, es la
"descarga" inicial, es decir, la liberación de una cantidad
relativamente grande del agente terapéuticamente activo después de
que la preparación se ha administrado al o insertado en el
paciente. Si dicha "descarga" inicial tiene lugar, la
concentración del agente terapéuticamente activo en la sangre puede
exceder del límite máximo permitido, que puede ser peligroso para el
paciente. La "descarga" inicial puede prevenirse hasta cierto
punto seleccionando la forma del agente terapéuticamente activo y
el material liberatorio, pero una solución básica para evitar la
"descarga" inicial ha sido objeto de extensos estudios. Por
otra parte, la concentración de un agente terapéuticamente activo en
una preparación, deberá ser lo más alta posible para conseguir una
liberación lenta del agente terapéuticamente activo durante un
largo período de tiempo, y para ser capaz, asimismo, de mantener un
tamaño moderado de la preparación.
La "descarga" inicial puede disminuirse o
evitarse modificando el estado físico del agente activo. El agente
terapéuticamente activo puede incorporarse a un agente de liberación
controlada, tal como microsferas poliméricas, que liberan
equilibrada o intermitentemente el agente terapéuticamente activo.
Ejemplos de componentes apropiados de liberación controlada
incluyen microestructuras, tales como micropartículas,
nanopartículas, ciclodextrinas, microcápsulas, micelas y liposomas.
El componente de liberación controlada puede incluir también
macroestructuras. Componentes apropiados de liberación controlada
incluyen asimismo sales del agente terapéuticamente activo y
complejos o conjugados en los que el agente terapéuticamente activo
está asociado operativamente a una molécula portadora.
Para las composiciones líquidas de suministro,
que incluyen típicamente un polímero o copolímero biodegradables
y/o erosionables disueltos en un disolvente orgánico no tóxico, el
tiempo adicional que se requiere para liberar al agente
terapéuticamente activo del componente de liberación controlada,
permitirá que la formulación se solidifique en un implante sólido,
sin la pérdida inicial de una cantidad substancial del agente
terapéuticamente activo. Una vez haya tomado forma en una matriz
sólida, la penetración del agente terapéuticamente activo se basa
en las velocidades a las que se libera a partir del componente de
liberación controlada y a partir de la matriz del implante. El modo
secundario es gobernado por la velocidad de biodegradación y/o de
bioerosión del material del implante.
Por otra parte, al obtenerse las microsferas
poliméricas, los componentes de liberación controlada, tales como
ciclodextrina, sirven asimismo como tampón y reducen la
desnaturalización de un agente terapéuticamente activo sensible,
por ejemplo, cuando las microsferas son sometidas a compresión en
los sedimentos. Los tampones se disuelven habitualmente más
rápidamente que los polímeros y facilitan por lo tanto la liberación
del agente terapéuticamente activo creando galerías en las
microsferas. La inclusión de los componentes de liberación
controlada puede conducir también, por tanto, a una "descarga"
inicial de la liberación del medicamento, después de la
implantación.
En la literatura se han descrito distintos
procedimientos para obtener una "descarga" inicial bajo de las
formulaciones de los agentes terapéuticamente activos. Dichos
procedimientos se han centrado principalmente en los sistemas de
suministro inyectable, tales como micropartículas, composiciones
poliméricas líquidas y composiciones
gélicas.
gélicas.
La solicitud de patente internacional WO
95/27481 A1 se refiere a composiciones poliméricas líquidas que son
útiles para el suministro de agentes terapéuticamente activos in
vivo, y que permiten que la "descarga" inicial sea
controlada de modo más efectivo que el que era previamente posible.
Cuando un sistema líquido de suministro que incluye un polímero
biodegradable y un agente terapéuticamente activo disuelto en un
disolvente soluble en agua, se pone en contacto con un medio acuoso
tal como un líquido corporal, el disolvente se escapa o se difunde
al medio acuoso. Como el polímero precipita o se coagula para formar
una matriz sólida, el agente activo es atrapado o se encapsula por
toda la matriz polimérica. La liberación del agente activo sigue,
entonces, las reglas generales para la disolución o difusión de un
agente terapéuticamente activo desde el interior de una matriz
polimérica. La formación de la matriz sólida a partir del sistema
líquido de suministro no es, sin embargo, instantáneo, pero tiene
lugar típicamente durante un período de tiempo de varias horas.
Durante este período inicial, la velocidad de difusión del agente
activo puede ser mucho más rápida que la velocidad de liberación
que tiene lugar a partir de la matriz sólida que se forma a
continuación. La "descarga" inicial puede disminuir
incorporando el agente activo a un componente de liberación
controlada y combinando el componente de liberación controlada con
los sistemas líquidos poliméricos que se describen, por ejemplo, en
las patentes US nº 4.938.763, nº 5.278.201 y nº 5.278.202
La solicitud de patente internacional WO
01/08717 A1 se refiere a dispositivos capaces de implantación, en
los que el agente terapéuticamente activo se incorpora a un agente
de liberación controlada, tal como microsferas poliméricas, que
liberan equilibrada o intermitentemente el agente terapéuticamente
activo. Pueden utilizarse varios polímeros para encapsular agentes
terapéuticamente activos en las microsferas.
Preferentemente, los polímeros son
biocompatibles y degradables cuando se colocan en el interior del
tejido humano. En la preparación de las microsferas, pueden
añadirse tampones tales como sacarosa y ciclodextrina. La inclusión
de tampones se muestra que conduce a una "descarga" inicial del
agente activo durante, por ejemplo, las primeras 24 horas después
del implante.
La patente US 2002/0161352 A1 describe un
dispositivo de suministro medicamentoso vaginal con una base tubular
fabricada con goma de silicona, con una primera capa que comprende
un agente activo, goma de silicona y excipientes como
beta-ciclodextrinas y una capa externa fabricada con
goma de silicona.
La solicitud de patente internacional WO
96/01626 A1 se refiere a un sistema transdérmico que comprende un
depósito con el agente terapéuticamente activo en forma ionizada, un
agente para ajuste del pH y un polisacárido cíclico para mejorar la
solubilidad del agente terapéutico en la solución tampón. Los
polisacáridos pueden ser seleccionados a partir de un grupo formado
por la ciclodextrina o un derivado suyo y un polímero de
ciclodextrina. La pared del depósito comprende un polímero, que es
sustancialmente impermeable para la forma ionizada del complejo de
inclusión del agente terapéuticamente activo, pero es permeable al
agua y a la forma no ionizada del agente terapéuticamente activo.
El agente terapéuticamente activo puede penetrar a través de la
pared del depósito sólo cuando el sistema se aplica a la piel y el
agua penetra en el núcleo a través de la pared del depósito.
Durante estos estadios iniciales la velocidad de liberación del
agente terapéuticamente activo aumenta lentamente hasta que su
concentración en la pared del depósito alcanza niveles de
equilibrio. El retraso que se produce antes de que se alcancen los
niveles de equilibrio en el plasma, puede evitarse cargando la
pared del depósito de un sistema de depósito nuclear único con el
agente terapéuticamente activo, para conseguir una dosis de cebado
del agente terapéuticamente activo. La carga de la pared del
depósito puede provocar una "descarga" inicial. La magnitud de
la "descarga" o el retraso en la liberación del agente
terapéuticamente activo puede modificarse variando la cantidad del
agente terapéuticamente activo que se carga.
Una publicación de J. Biomater Sci Polym Ed.
1994; 5(4):339-51, describe sistemas de
liberación controlada preparados a partir de micropartículas
biodegradables de poli (ácido láctico-co-ácido
glicólico) conteniendo beta-estradiol en presencia
o ausencia de silicona. El comportamiento de la liberación del
beta-estradiol a partir de las micropartículas
libres, así como de las micropartículas insertas dentro de una
matriz de silicona, se compara con el comportamiento de liberación
mostrado por el beta-estradiol no encapsulado en el
interior de una matriz de silicona. Se encontró que la
incorporación de micropartículas biodegradables en el interior de
una matriz de silicona disminuye la "descarga" inicial de la
liberación que a menudo se aprecia con estos tipos de formulaciones
y proporciona una liberación controlada del agente terapéuticamente
activo.
Las aplicaciones anteriores se concentran en
formulaciones inyectables, en las que la liberación controlada o el
material de regulación y el agente terapéuticamente activo se sitúan
en la misma etapa del sistema de suministro.
El efecto inicial de la "descarga" es
decir, la cantidad de agente terapéuticamente activo que se libera
típicamente en las primeras 24-48 horas, no es
eficiente, dando lugar a la pérdida o a la liberación de una
cantidad relativamente grande del agente terapéuticamente activo.
Si el agente terapéuticamente activo no se tolera bien, esta
"descarga" inicial es probable que conduzca a efectos
secundarios y pueda dañar los tejidos adyacentes. En cualquiera de
los casos anteriores, estos efectos pueden prohibir la utilización
de dicha cierta formulación, si el efecto de la "descarga" no
puede ser minimizado.
El desarrollo de sistemas de suministro con
efecto "descarga" inicial reducida o eliminada, representaría
un significativo adelanto. La eficiencia de dichos sistemas
mejoraría, ya que un porcentaje más alto del agente activo
permanecería en el dispositivo para una liberación sostenida, y no
se perdería durante a la "descarga" inicial. La posibilidad de
efectos secundarios se reduciría. Existe, por tanto, una necesidad
continua para los sistemas de liberación controlada que facilitará
la liberación sostenida de un agente terapéuticamente activo en el
organismo de un paciente sin crear una "descarga" inicial del
agente terapéuticamente activo.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un sistema y procedimiento para controlar la
"descarga" inicial del agente terapéuticamente activo a partir
de un sistema de suministro que está formado, por lo menos, por un
elastómero.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar además un sistema, con la intención de administrar un
agente terapéuticamente activo con una velocidad de liberación
substancialmente constante durante un período prolongado de tiempo,
comprendiendo dicho sistema un núcleo y una membrana que lo recubre,
en el que dicho núcleo y membrana están formados esencialmente por
una composición elastomérica.
El objetivo es, particularmente, proporcionar un
sistema de suministro en el que la velocidad de liberación del
agente terapéuticamente activo y la "descarga" inicial puedan
ajustarse fácilmente.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un sistema de suministro en forma de un implante, un
dispositivo vaginal, un dispositivo intracervical o intrauterino, o
un parche transdérmico, con la intención de administrar dicho
agente terapéuticamente activo.
Todavía otro objetivo, es proporcionar un
sistema de liberación flexible y seguro, que presente una sección
pequeña y que sea fácil de insertar y conveniente para llevar.
Por tanto, la presente invención se refiere a un
sistema de suministro y a un procedimiento, según se describe más
adelante en las reivindicaciones independientes.
Un sistema típico de suministro, según la
presente invención, comprende un núcleo y una membrana que lo
recubre, en el que dicho núcleo y membrana están formados
esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho
núcleo, por lo menos, un agente terapéuticamente activo. La membrana
comprende, por lo menos, un agente de regulación.
Un procedimiento típico según la presente
invención es un procedimiento para controlar la velocidad de
liberación de, por lo menos, un agente terapéuticamente activo, a
partir de un sistema de suministro que comprende un núcleo y una
membrana que lo recubre, en el que dicho núcleo y membrana están
formados esencialmente por una composición elastomérica,
comprendiendo dicho núcleo, por lo menos, un agente terapéuticamente
activo. La regulación se lleva a cabo mediante, por lo menos, un
agente regulador que está incluido en la membrana de dicho sistema
de suministro.
La Figura 1 representa los resultados del
ejemplo 1.
La Figura 2 representa los resultados del
ejemplo 2.
La Figura 3 representa los resultados del
ejemplo 3.
La presente invención se refiere a un sistema de
suministro y a un procedimiento, tal como se describe más adelante
en las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones
dependientes muestran algunas formas de realización de la
invención.
Un sistema típico de suministro según la
presente invención comprende un núcleo y una membrana que lo
recubre, en el que dicho núcleo y membrana están formados
esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho
núcleo, por lo menos, un agente terapéuticamente activo. La membrana
comprende, por lo menos, un agente regulador.
El agente regulador puede formar enlaces
químicos, complejos o conjugados, o unirse con las moléculas del
agente terapéuticamente activo, inmovilizándolas o uniéndose a ellas
en la membrana.
En la presente descripción, la expresión
"agente terapéuticamente activo" se utiliza a menudo en
singular. Debe entenderse que, cuando se utilizan varios agentes
terapéuticamente activos, se aplican los mismos detalles que se han
dado.
La invención se basa, pues, en el hecho de que
la "descarga" inicial del o de los agentes terapéuticamente
activos, puede controlarse y ajustarse añadiendo por lo menos un
agente regulador, seleccionado a partir de ciertos tipos de
compuestos en la membrana de un sistema de suministro, que puede
formar enlaces químicos, complejos o conjugados, en el que el
agente terapéuticamente activo se asocia operativamente con (dicho)
agente de regulación, que inmoviliza o se une con las moléculas del
agente terapéuticamente activo que primero van a liberarse,
inmovilizándolas o uniéndose a ellas en la membrana, evitando de
este modo el efecto "descarga". El agente regulador en sí
mismo puede unirse física o químicamente al material de la
membrana.
La presente invención está, por tanto,
relacionada con las aplicaciones del suministro para controlar la
velocidad de liberación de un agente terapéuticamente activo
durante un período de tiempo prolongado, que se inician a partir
del comienzo de la terapia para obtener una "descarga" inicial
escasa del agente terapéuticamente activo, o no alcanzar esta
"descarga" en absoluto. En dichas aplicaciones, puede ajustarse
una velocidad de liberación durante un tiempo prolongado cambiando
los materiales de formulación, las dimensiones físicas y la carga
del agente terapéuticamente activo del sistema. El efecto
"descarga", en el que la liberación inicial del agente
terapéuticamente activo puede ser varias veces superior que la
liberación más posterior de orden cero alcanzada, no puede, cuando
la presente invención se está confeccionando, ajustarse
completamente cambiando sólo la formulación del dispositivo.
En la presente invención, el material regulador
que previene la "descarga" se localiza en la membrana que
recubre el núcleo o en el contenedor que incluye al agente
terapéuticamente activo. La escasa "descarga" inicial se
obtiene mediante la formación de enlaces químicos, complejos,
conjugados o enlaces intermoleculares débiles entre el agente
regulador y las moléculas del agente terapéuticamente activo, antes
de que se liberen del material nuclear, uniéndose a ellas en la
membrana, y evitando de este modo el efecto "descarga". La
presente invención introduce un procedimiento para ajustar los
fenómenos de la "descarga" y para obtener, en el mejor de los
casos, un efecto "descarga" negativo. En un efecto
"descarga" negativo, la velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo, se acelera de modo equilibrado a partir de
cero, alcanzando suavemente la velocidad normal de liberación, en
vez de ser mucho más alta al comienzo de la liberación y disminuir
entonces desde ella a la ventana terapéutica normal.
Un procedimiento típico según la presente
invención es un procedimiento para controlar la velocidad de
liberación de, por lo menos, un agente terapéuticamente activo, a
partir de un sistema de suministro que comprende un núcleo y una
membrana que lo recubre, en el que dicho núcleo y membrana están
formados esencialmente por una composición elastomérica,
comprendiendo dicho núcleo, por ejemplo, dicho agente
terapéuticamente activo. La regulación se lleva a cabo mediante,
por lo menos, un agente regulador incluido en la membrana de dicho
sistema de suministro
El agente regulador puede unirse físicamente al
elastómero de la membrana, dependiendo de la diferencia en su
tamaño cuando se compara con la red elastomérica de la membrana, o
químicamente, a las cadenas elastoméricas de la membrana.
El término "agente regulador" se utiliza en
la presente memoria para dar significado al agente controlador de
la "descarga", que se pone en contacto con el agente
terapéuticamente activo que se libera. El agente regulador puede
ser cualquier substancia que pueda formar enlaces químicos,
complejos o conjugados con los agentes terapéuticamente activos que
se liberan, o que pueda formar una o más asociaciones
huésped-"invitado" mediante interacciones de no unión con los
agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, mediante fuerzas de
van der Waals, puentes de hidrógeno, interaciones
dipolo-dipolo o emparejamiento iónico, y pueda
unirse físicamente a la red elastomérica o químicamente a las
cadenas poliméricas de modo directo.
Según una forma de realización de la presente
invención, dicho agente regulador es seleccionado de entre el grupo
constituido por hidratos de carbono, ciclodextrinas y ciclodextrinas
modificadas. Según otra forma de realización de la presente
invención, dicho agente regulador es seleccionado de entre el grupo
constituido por alfa ciclodextrinas, beta ciclodextrinas, gamma
ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, maltosil
\beta-ciclodextrinas, éter
\beta-ciclodextrina sulfobutilo, y un polímero
ciclodextrínico.
Otros agentes reguladores aplicables incluyen
extrudados vegetales, tales como goma arábiga, extractos de algas
marinas tales como agar, goma de guar, almidones, gomas de
fermentación tal como dextrano, productos animales como gelatina,
derivados de la celulosa tales como hidroxialquilcelulosas,
carboximetilcelulosas, derivados carboxílicos de celulosa, ésteres
de glicerol, mono o poliglicéridos, pectinas, caragenina,
polietilenglicol, liposomas, alginatos, albúmina y ésteres de
ácidos grasos de sorbitan, y éteres corona.
Para utilización farmacéutica, el agente
regulador deberá tener un perfil de baja toxicidad y
preferentemente, no deberá ser tóxico. Agentes reguladores
particularmente útiles son por tanto las ciclodextrinas (\alpha,
\beta o \gamma) y los derivados de las ciclodextrinas.
Con las ciclodextrinas, la parte esencial de la
formación del complejo es la cavidad hidrofóbica de la molécula,
que se une a agentes terapéuticamente activos hidrofóbicos.
El control de la liberación inicial de un agente
terapéuticamente activo puede obtenerse de varias formas. En primer
lugar, el contenido molar del agente reactivo en la membrana puede
ajustarse con respecto a la cantidad de moléculas del agente activo
liberadas en la "descarga" inicial. En segundo lugar, el tamaño
de la partícula del agente regulador en el elastómero de la
membrana puede también ajustarse, pues el tamaño de la partícula
influencia la distribución (distribución más o menos igual) del
agente regulador en la membrana. Finalmente, la estabilidad del
complejo o conjugado entre el agente regulador y el agente
terapéuticamente activo puede constituir asimismo un procedimiento
para controlar la liberación inicial del agente terapéuticamente
activo. La "descarga" inicial puede ajustarse cambiando el
agente regulador, por ejemplo, utilizando ciclodextrina modificada
con hidroxipropilo en vez de ciclodextrina.
Con las ciclodextrinas, una sustancia en forma
de polvo puede disolverse en etanol para mezclarla homogéneamente
en el polímero de la membrana. En este caso, el etanol debe
eliminarse después de mezclado, mediante vacío o calor, dependiendo
del procedimiento de entrecruzamiento del material elastomérico.
Según una forma de realización de la presente
invención, la membrana incluye un agente regulador. Según otra
forma de realización, la membrana incluye dos agentes reguladores.
La membrana puede también incluir cualquier otro número de agentes
reguladores, tal como tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho
distintos agentes reguladores. La cantidad de los distintos agentes
reguladores puede ser la misma o diferente.
La formulación de la presente invención tiene la
intención de representar la estructura física, es decir, el tamaño,
dimensiones y forma de las partes del núcleo y de la membrana del
sistema, así como del agente terapéuticamente activo, que se carga
en la parte nuclear. El sistema puede consistir en un implante, un
anillo intravaginal, un dispositivo intracervical, un sistema
intrauterino (IUS), un dispositivo transdérmico o cualquier tipo no
especificado de dispositivo que posea una estructura de tipo
implante. El sistema puede también estar compuesto de partes
individuales sin ninguna membrana o núcleo. Dichas partes son por
ejemplo, los extremos del implante, que pueden sellarse con
cualquier material biocompatible sin el agente terapéuticamente
activo. El sistema puede, asimismo, estar formado por un cuerpo
farmacéuticamente inactivo o cualquier parte separada del sistema,
para mejorar la fortaleza de la estructura o para ayudar a la
inserción o unión del sistema en cualquier punto del organismo.
El núcleo y la membrana que lo recubre están
formados esencialmente por la misma o distintas composiciones
elastoméricas.
La composición elastomérica que se utiliza en la
membrana es tal que permite las velocidades de liberación
constantes y predeterminadas del agente o agentes terapéuticamente
activo(s). El agente o agentes reguladores que se añaden al
material elastomérico de la membrana, permiten el ajuste de la
velocidad inicial de liberación, es decir, de la velocidad de
liberación antes de que se alcance la liberación constante. El
objetivo principal de la invención se obtiene de este modo,
eligiendo el agente o agentes reguladores.
El núcleo está formado esencialmente por una
composición elastomérica, esto es, el núcleo es una matriz
elastomérica en la que se dispersan los agentes terapéuticamente
activos. Por tanto, incluso si la membrana que recubre al núcleo
estuviera dañada, los agentes terapéuticamente activos no serían
liberados de una forma completamente incontrolada causando efectos
secundarios al paciente. La composición elastomérica del núcleo se
selecciona entonces de forma que la membrana regule principalmente
la liberación del agente terapéuticamente activo. Las velocidades
de liberación pueden controlarse, en general, sólo mediante la
membrana o mediante ésta conjuntamente con el núcleo. También es
posible que la velocidad de liberación sea controlada principalmente
por el núcleo.
El núcleo puede estar formado por una parte que
comprende un agente terapéuticamente activo tal como, por ejemplo,
en forma líquida o cristalizada, u opcionalmente, en combinación con
otros agentes terapéuticamente activos. Alternativamente, el núcleo
puede consistir en el agente o agentes terapéuticamente activos
mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Según otra forma de realización de la invención,
el núcleo está formado por al menos dos partes, cada una de las
cuales incluye por lo menos, un agente terapéuticamente activo. Las
composiciones elastoméricas de dichas partes se seleccionan según
las velocidades de liberación deseadas y que pueden ser las mismas o
distintas en cada parte. Según la forma de realización en la que el
núcleo está formado por dos o más partes, las partes pueden estar
dispuestas de forma cercana entre ellas o de tal forma que una parte
del núcleo recubra por lo menos parcialmente a otra parte del
núcleo. Cualquier combinación de estructura es posible naturalmente
y dentro del alcance de la invención. Si se utilizan varias partes
del núcleo, las distintas partes pueden o no estar separadas entre
ellas mediante una membrana de separación.
La membrana puede estar formada por una o más
capas, tales como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete
capas. Según una forma de realización de la invención, la membrana
está formada por lo menos por dos capas, mostrando cada una de
ellas cierto grosor. El grosor de las capas puede ser el mismo o
distinto y las composiciones elastoméricas que se utilizan en cada
capa pueden ser asimismo las mismas o distintas. Las membranas que
recubren cada una de las partes anteriormente mencionadas del
núcleo, pueden ser idénticas o diferentes en la composición
elastomérica o en la estructura de la membrana (una capa o varias).
La combinación de capas distintas de la membrana, en grosor o en
material, o en ambos, proporciona otra posibilidad de controlar las
velocidades de liberación de los agentes terapéuticamente
activos.
Dependiendo de la aplicación que se utilice para
el suministro de un agente terapéuticamente activo y del número de
agentes terapéuticamente activos, pueden utilizarse uno o varios
agentes reguladores, tal como se ha considerado anteriormente. Los
agentes reguladores pueden estar en la misma membrana pero pueden
también situarse en partes separadas de la membrana y/o en capas
separadas de la membrana.
Las composiciones elastoméricas mencionadas
anteriormente, principalmente las composiciones elastoméricas del
núcleo, de la membrana y de la posible membrana de separación,
pueden ser las mismas o distintas y pueden tolerar un único
elastómero, o la composición elastomérica puede estar compuesta por
elastómeros que están entrelazados, uno dentro del otro. El término
"elastómero" tiene la intención de significar por lo menos
polímeros parcialmente amorfos o una mezcla de polímeros, la
deformación de los cuales, causada por la tensión, es reversible,
es decir, la forma del elastómero se recupera hasta cierto nivel
después de la tensión.
\newpage
En principio, cualquier elastómero puede
utilizarse como transportador siempre que sea biocompatbible. Sin
embargo, la cinética de la liberación de un agente terapéuticamente
activo a partir de un sistema elastomérico de suministro, depende
del peso molecular, solubilidad, capacidad difusora y carga del
agente terapéuticamente activo, así como de las características del
elastómero, el porcentaje de la carga del agente terapéuticamente
activo, la distancia que el agente terapéuticamente activo debe
recorrer a través del dispositivo para alcanzar su superficie y las
características de cualquier matriz o membrana.
Ejemplos de materiales poliméricos utilizados
habitualmente incluyen, pero no se limitan a polisiloxanos,
copolímeros de acetato de etilen/vinilo (EVA), y copolímeros de
dimetilsiloxanos y metilvinilsiloxanos. La integridad estructural
del material puede potenciarse añadiendo un material particulado,
tal como sílice o tierra de diatomeas. Los elastómeros pueden
también mezclarse con otros aditivos, para ajustar las propiedades
hidrofílicas o hidrofóbicas del elastómero, mientras se tome en
consideración que requieren ser biocompatibles y no ser peligrosos
para el paciente.
Según una forma de realización preferida, el
núcleo está hecho con una composición elastomérica que se basa en
siloxano, que comprende por lo menos un elastómero y posiblemente un
polímero no entrecruzado.
La composición elastomérica puede seleccionarse
asimismo de entre el grupo constituido por:
- una composición elastomérica que comprende
poli(dimetilsiloxano) (PDMS).
- una composición elastomérica que comprende un
elastómero que se basa en siloxano que comprende grupos
3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de
las unidades de siloxano,
- una composición elastomérica que comprende
grupos poli(óxido de alquileno), los cuales están presentes como
injertos que finalizan con grupos alcoxilos, o como bloques unidos a
unidades de polisiloxanos mediante enlaces de
silicio-carbono o como una mezcla de estas formas,
y
- una combinación de por lo menos los dos.
Según una forma de realización de la invención,
en el elastómero basado en siloxano, 1 a aproximadamente 50% de los
substituyentes unidos a los átomos de Si de las unidades de
siloxano, son grupos 3,3,3,-trifluoropropilo. El porcentaje de los
substituyentes que son grupos 3,3,3,-trifluoropropilo, puede ser de
por ejemplo, 5-40%, 10-35%,
1-29% o 15-49,5%.
1-29% o 15-49,5%.
Según otra forma de realización de la invención,
los grupos poli(óxido de alquileno) mencionados anteriormente son
grupos poli(óxido de etileno) (PEO).
Los procedimientos para la preparación de estos
elastómeros se proporcionan en otras patentes del solicitante y en
las aplicaciones de patente.
El sistema puede ser cualquier sistema apropiado
para el suministro del agente terapéuticamente activo a una
velocidad controlada durante un período prolongado de tiempo. Así,
el sistema puede adoptar una amplia variedad de formas para
administrar el agente terapéuticamente activo a velocidades
controladas para áreas distintas del organismo. La invención puede
aplicarse a cualquier tipo de formulación, siempre que esté formada
por una membrana que controle la liberación de un agente
terapéuticamente activo y un núcleo que contenga éste. La invención
incluye sistemas internos y externos de suministro medicamentoso,
tales como parches transdérmicos, implantes para liberar un agente
terapéuticamente activo en los tejidos del organismo, anillos
vaginales, dispositivos intrauterinos e intracervicales.
Según una forma de realización preferida, el
dispositivo es un implante para utilización subcutánea, un anillo
intravaginal o un sistema intrauterino (IUS). Según las formas de
realización más preferidas, el dispositivo es un implante para la
utilización subcutánea o un sistema intrauterino.
La preparación de dichos sistemas se considera a
continuación, aunque sea bien conocida incluso en la técnica. La
forma y tamaño del sistema puede también seleccionarse libremente
por el experto en la técnica. Asimismo, es evidente que los
sistemas según la invención pueden aplicarse al hombre y asimismo a
los animales. Cuando el sistema de suministro es, por ejemplo, un
sistema intrauterino, puede comprender además un cuerpo que forma
la estructura del sistema, que puede estar fabricado con cualquier
material biocompatible. En este caso, la estructura
núcleo-membrana del sistema es hueca, de forma que
puede situarse por encima del cuerpo del sistema. El cuerpo puede
tener varias formas, por ejemplo, la forma de T, S o 7.
La variedad de distintos agentes
terapéuticamente activos puede utilizarse conjuntamente con la
invención. Los agentes terapéuticamente activos pueden mezclarse
como tales con los materiales anteriores, o pueden utilizarse en
forma líquida, mezclados con diluyentes apropiados tales como el
polietilenglicol (PEG).
La cantidad del agente terapéuticamente activo
que se incorpora al sistema varía, dependiendo del agente
terapéuticamente activo en particular, del efecto terapéutico
deseado y del tiempo durante el cual se espera que el sistema
proporcione la terapia. Ya que distintos dispositivos con tamaños y
formas variables puede formularse para administrar dosis para
distintas áreas terapéuticas, no existe un límite superior crítico
con respecto a la cantidad del agente terapéuticamente activo que
se incorpora al dispositivo. El límite inferior depende de la
actividad del agente terapéuticamente activo y del tiempo de
liberación que se espere. Un experto en la materia puede fácilmente
determinar la cantidad del agente terapéuticamente activo que es
necesario para cada aplicación específica del sistema de
suministro.
Preferentemente, la cantidad del agente
terapéuticamente activo en el núcleo varía desde casi cero al 70% en
peso, cuando se mezcla en el elastómero, siendo la cantidad
preferida del 20-60% en peso. Otros posibles
intervalos de la cantidad del agente terapéuticamente activo son
0,5-70% en peso, 5-65% en peso,
10-50% en peso, 25-70% en peso,
50-60% en peso y 40-50% en peso. El
núcleo puede asimismo estar formado por el agente terapéuticamente
activo en estado puro, que sin embargo, no es recomendable, debido a
un riesgo de rotura del sistema.
Los implantes según la presente invención pueden
prepararse según técnicas estándar. El agente terapéuticamente
activo se mezcla con el elastómero de la matriz nuclear tal como
polidimetilsiloxano (PDMS) o los componentes que forman la
composición elastomérica según se han definido anteriormente,
procesándose hasta alcanzar la forma deseada mediante moldeo,
vaciado, extrusión u otros procedimientos apropiados. La capa
membranosa puede aplicarse sobre el núcleo, según los
procedimientos conocidos tales como estiramiento mecánico,
hinchamiento en un disolvente apropiado, tal como ciclohexano,
diglime, isopropanol, o la mezcla de disolventes, o la inmersión.
Se hace referencia a las patentes US nº 3.832.252, US nº 3.854.480 y
US nº 4.957.119. Un procedimiento especialmente apropiado para la
preparación de implantes, se da a conocer en la patente finesa
FI97947. Esta patente da a conocer una tecnología de estiramiento
(extrusión), en la que varillas prefabricadas que contenían el
principio activo se revisten por una membrana externa. Cada una de
las citadas varillas es, por ejemplo, seguida por otra varilla sin
ningún principio activo. La hilera formada se seccionó en las
varillas que no contienen agente activo. De esta forma, no es
necesario ningún sellado especial de los extremos del implante.
El anillo intravaginal y los núcleos medicados
utilizados en sistemas intracervicales e intrauterinos representan
la aplicación de un implante y pueden prepararse utilizando técnicas
similares.
El sistema intrauterino puede llevarse a cabo
según una tecnología bien conocida. Un sistema intracervical (IUS)
o un sistema intrauterino preferidos que se utilizan en común es un
cuerpo en forma de T preparado con material plástico tal como
polietileno. El cuerpo está formado por un elemento alargado (eje)
que presenta en un extremo un elemento transversal que incluye dos
alas. El elemento alargado y el elemento transversal forman una
pieza substancialmente en forma de T cuando el dispositivo se sitúa
en el útero. El dispositivo posee un hilo lo bastante largo como
para sobresalir fuera del canal cervical cuando el dispositivo se
posiciona en el útero. En sistemas intrauterinos medicados el
agente terapéuticamente activo que tiene la intención de liberarse,
se encuentra en un núcleo o en un depósito que se ajusta alrededor
del elemento alargado. El núcleo o depósito está formado
preferentemente por la matriz elastomérica con el agente
terapéuticamente activo que está disperso en ella. La matriz está
revestida por una membrana que está hecha con un elastómero.
El depósito que se ajusta alrededor del eje del
cuerpo en forma de T, puede prepararse utilizando procedimientos
que se describen anteriormente para la preparación de implantes.
Alternativamente, la matriz puede aplicarse en primer lugar sobre
el eje, después de lo cual es revestida por una membrana. La
composición elastomérica de la matriz y de la membrana del depósito
puede ser la misma o distinta.
La invención se ilustra además por los
siguientes ejemplos no limitativos.
La velocidad de liberación de la substancia
terapéuticamente activa, a partir del dispositivo, se midió in
vitro de la siguiente manera:
Los dispositivos (implante, anillo intravaginal,
sistema intracervical o intrauterino), se sujetaron a un
"sostenedor" de acero inoxidable en posición vertical y los
sostenedores con los dispositivos se situaron en recipientes de
vidrio que contenían 75 ml de un medio de disolución, una solución
al 1% en peso de hidroxipropil ciclodextrinciclodextrina. Los
recipientes de vidrio se agitaron en un baño acuoso a 100 rpm a
37^{0}C. El medio de disolución se retiró y se reemplazó con un
medio reciente de disolución a intervalos predeterminados,
analizándose la cantidad de la substancia liberada utilizando
procedimientos de HPLC estándar. La concentración del medio de
disolución y el momento de cambio (retirada y reemplazamiento) del
medio, se seleccionaron de forma que las condiciones de hundimiento
se mantuvieran durante el ensayo.
La capacidad para controlar el efecto de
"descarga" inicial se demostró con danazol, una hormona
androgénica sintética (17
alfa)-pregna-2,4-dien-20-in[2,3-d]isoxaxol-17-ol,
utilizando una aplicación in vitro del anillo intravaginal
(IVR) durante hasta 32 días. La hidroxipropil
\beta-ciclodextrinciclodextrina (HPBCD) se utilizó
como agente regulador. Se llevaron a cabo tres implantes distintos
con diferentes contenidos de hidroxipropil
\beta-ciclodextrinciclodextrina (HPBCD) en la
membrana, y los resultados se compararon con los implantes
correspondientes sin ningún HPBCD añadido. Todos los implantes
consistían en un núcleo que contenía al agente terapéuticamente
activo y una membrana controladora de la velocidad de liberación que
revestía al núcleo. El núcleo y las varillas elastoméricas de
silicona de la membrana se prepararon mediante estiramiento y las
composiciones de los implantes se llevaron a cabo hinchando la
membrana en propanol, tal como se explica anteriormente. El
contenido del agente terapéuticamente activo fue del 20% en peso en
el núcleo, mezclándose la hormona micronizada en el elastómero con
un mezclador antes del estiramiento (extrusión). Los diámetros de
los anillos IVR fueron de 50-55 mm y la periferia
del corte transversal de
9-10 mm, los grosores de las membranas fueron de 0,25, 0,35 y 0,7 mm y los contenidos de HPBCD de las membranas fueron de 0,17% en peso, 1,7% en peso y 7,7% en peso, respectivamente.
9-10 mm, los grosores de las membranas fueron de 0,25, 0,35 y 0,7 mm y los contenidos de HPBCD de las membranas fueron de 0,17% en peso, 1,7% en peso y 7,7% en peso, respectivamente.
Los resultados se muestran en la Figura 1 para
la velocidad de liberación in vitro diaria por área nuclear
(\mug/
(d* mm^{2}), que se muestra como eje y, mostrando los días en el eje x), en la que los triángulos vacíos representan los resultados para un contenido del 0,17% en peso de HPBCD en la membrana, con un grosor de la pared de 0,7 mm. Los cuadrados vacíos ilustran los resultados para un contenido del 1,7% en peso de HPBCD en la membrana con un grosor de la pared de 0,35 mm, mientras que los asteriscos muestran los resultados para el contenido de 7,7% en peso de HPBCD en la membrana con un grosor de la pared de 0,25 mm. Los triángulos rellenos representan los resultados comparativos para una membrana con un grosor de la pared de 0,3 mm y los cuadrados rellenos ilustran los resultados comparativos para una membrana con un grosor de la pared de 0,9 mm.
(d* mm^{2}), que se muestra como eje y, mostrando los días en el eje x), en la que los triángulos vacíos representan los resultados para un contenido del 0,17% en peso de HPBCD en la membrana, con un grosor de la pared de 0,7 mm. Los cuadrados vacíos ilustran los resultados para un contenido del 1,7% en peso de HPBCD en la membrana con un grosor de la pared de 0,35 mm, mientras que los asteriscos muestran los resultados para el contenido de 7,7% en peso de HPBCD en la membrana con un grosor de la pared de 0,25 mm. Los triángulos rellenos representan los resultados comparativos para una membrana con un grosor de la pared de 0,3 mm y los cuadrados rellenos ilustran los resultados comparativos para una membrana con un grosor de la pared de 0,9 mm.
Tal como se aprecia en la Figura 1, la
modificación de HPBCD da lugar a una mejoría significativa en la
reducción de la "descarga" inicial de danazol a partir de la
aplicación basada en silicona. El efecto de "descarga" inicial
que se encuentra en todas las muestras con el HPBCD modificado,
muestra un efecto negativo de la "descarga" inicial. Según la
Figura 1, la "descarga" inicial sin la modificación, es de
cinco a diez veces (superior) que el encontrado para las muestras
modificadas, y de tres a cinco veces mayor que el encontrado para la
velocidad de liberación en una disolución de dos semanas. Los
resultados muestran que sin ningún agente de regulación, la
magnitud de la "descarga" inicial es varias veces la velocidad
de liberación en la fase estable y que la "descarga" inicial
no puede reducirse meramente cambiando la formulación de las
muestras.
La velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo con los implantes en los que HPBCD está
modificado, muestra una ligera tendencia al aumento durante las dos
primeras semanas, hasta que alcanza un cénit, en el que la
velocidad de liberación alcanza un nivel máximo. A continuación, la
velocidad de liberación del agente terapéuticamente activo presenta
un perfil normal de liberación decreciente, tal como se aprecia en
las muestras de referencia. Por ejemplo, la curva azul con un
contenido del 0,17% en peso de HPBCD y con un grosor de la pared de
la membrana de 0,7 mm, comparada con un anillo ordinario con una
pared de 0,9 mm, muestra que la velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo permanece igual durante una liberación de
dos semanas y media. Sin embargo, según los resultados, la
velocidad de liberación parece ser superior, cuando se añade HPBCD
a la membrana.
La presente invención se ensayó asimismo con un
implante que contenía gestodene, una hormona progestógena sintética.
El núcleo del implante y las varillas de la membrana se obtuvieron
mediante estiramiento y la composición del implante se obtuvo
hinchando la membrana en propanol. El diámetro externo del núcleo
del implante fue de
2,5-3,0 mm y la longitud de 40-48 mm. El contenido del agente terapéuticamente activo en el núcleo fue del 65% en peso. El grosor de la membrana fue de 0,25 mm, el diámetro interno de 2,35-2,65, el diámetro externo de 3,0-3,25 mm y la longitud 10 mm más larga que la del núcleo elastomérico. El contenido de HPBCD de la membrana del implante fue del 4% en peso. La membrana se elaboró con PEO-b-PDMS (15% en peso) y PDMS (85% en peso).
2,5-3,0 mm y la longitud de 40-48 mm. El contenido del agente terapéuticamente activo en el núcleo fue del 65% en peso. El grosor de la membrana fue de 0,25 mm, el diámetro interno de 2,35-2,65, el diámetro externo de 3,0-3,25 mm y la longitud 10 mm más larga que la del núcleo elastomérico. El contenido de HPBCD de la membrana del implante fue del 4% en peso. La membrana se elaboró con PEO-b-PDMS (15% en peso) y PDMS (85% en peso).
Los resultados se muestran en la Figura 2, como
la velocidad de liberación del agente terapéuticamente activo
(\mug/d, que se muestra en el eje y) con respecto al tiempo (días,
que se muestran en el eje x), donde los cuadrados representan los
resultados para la referencia 1, los rombos representan los
resultados para un implante que posee una membrana que contiene
HPBCD y los triángulos ilustran los resultados para la referencia 2.
La referencia 1 comprende un núcleo que tiene un diámetro externo de
2,5 mm y una longitud de 40 mm, y una membrana, el grosor de la cual
es de 0,25 mm. El implante que tiene una membrana que contiene 1% en
peso de HPBCD tiene un núcleo con un diámetro externo de 3,03 mm y
una longitud de 44 mm, siendo la pared de la membrana de 0,25 mm. La
referencia 2 comprende un núcleo que tiene un diámetro externo de
2,8 mm, una longitud de 48 mm y una membrana con una pared de 0,25
mm.
\newpage
Haciendo referencia a la Figura 2, los perfiles
de la velocidad de liberación del gestodene son más suaves que los
presentados previamente para el danazol en el Ejemplo 1, ya que la
disminución total de la liberación fue sólo del 30% en 14 días con
ambas muestras de referencia. Sin embargo, la modificación
ciclodextrinciclodextrina suavizó las velocidades de liberación a
partir de los implantes y la disminución máxima de la liberación fue
sólo del 6% en dos semanas. Además de esto, la modificación de la
ciclodextrinciclodextrina pareció estabilizar la velocidad de
liberación del agente terapéuticamente activo después de la
"descarga" inicial, pues la disminución total de la liberación
del gestodene fue desde la segunda a la tercera semana sólo del
0,5%, mientras que para las muestras de referencia, la disminución
del 8,4% y del 11%.
La modificación HPBCD se ensayó con un derivado
fluorado de la antiprogestina (FAP,
11-(4-Acetilfenil)-17-hidroxi-17-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)
estra-4,
9-dien-3-one) en el
sistema intrauterino (IUS). Dos muestras con el 1 y 4% en peso del
contenido de HPBCD en la membrana se prepararon combinando
separadamente con el hinchamiento la membrana estirada y las
varillas elastoméricas nucleares sobre la estructura en T de IUS. El
agente de hinchamiento fue isopropanol.
El contenido del agente terapéuticamente activo
en el elastómero nuclear fue de 65% en peso y el
diámetro externo del núcleo fue de 2,88-2,92 mm y la
longitud de 21,0-21,1 mm. La membrana
fue 3 mm más larga que el núcleo y el grosor de la membrana fue de
0,25 mm. La Figura 3 presenta la velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo (\mug/d, que se muestra en el eje y) a
partir de dos sistemas intrauterinos que contenían FAP como función
del tiempo (días, que se muestran en el eje x), comparado con una
muestra de referencia. Verdaderamente, los cuadrados representan los
resultados para la muestra de referencia, los rombos ilustran los
resultados para la membrana modificada con ciclodextrina, cuando la
cantidad de ciclodextrina fue del 1% en peso, y los triángulos
representan los resultados para la membrana modificada con la
ciclodextrina, cuando la cantidad de ciclodextrina fue del 4% en
peso.
Según la Figura 3, la "descarga" inicial
disminuye con ambas membranas modificadas con la ciclodextrina.
Cuando la cantidad de ciclodextrina fue del 1% en peso, existe
todavía algún efecto de la "descarga" que permanece. Además de
esto, el perfil de la velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo es mayor para ambas muestras modificadas
por la ciclodextrina que para la muestra de referencia, y el nivel
de la velocidad de liberación es más alto, cuando la cantidad de
ciclodextrina en la membrana fue del 4% en peso. Sin embargo, con
FAP el perfil, es decir, la forma de la curva de la velocidad de
liberación después de dos días, es similar para las muestras de
referencia y las modificadas.
Claims (9)
1. Sistema de suministro que comprende un núcleo
y una membrana que recubre dicho núcleo, en el que dicho núcleo y
membrana están formados esencialmente por una composición
elastomérica, comprendiendo dicho núcleo, por lo menos, un agente
terapéuticamente activo, caracterizado porque la membrana
comprende por lo menos un agente regulador.
2. Sistema de suministro según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho agente regulador es
seleccionado de entre el grupo constituido por hidratos de carbono,
ciclodextrinas y ciclodextrinas modificadas.
3. Sistema de suministro según la reivindicación
2, caracterizado porque dicho agente regulador es
seleccionado de entre el grupo constituido por alfa ciclodextrinas,
beta ciclodextrinas, gamma ciclodextrinas, hidroxipropil
ciclodextrinas, maltosil \beta-ciclodextrinas y
\beta-cliclodextrina sulfobutilo.
4. Sistema de suministro según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la membrana
comprende un agente regulador.
5. Sistema de suministro según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la membrana
comprende dos agentes reguladores.
6. Sistema de suministro según la reivindicación
5, caracterizado porque dichos agentes reguladores se
encuentran en partes separadas de dicha membrana.
7. Sistema de suministro según la reivindicación
5 ó 6, caracterizado porque dichos agentes reguladores se
encuentran en capas separadas de dicha membrana.
8. Sistema de suministro según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho
sistema de suministro es seleccionado de entre el grupo constituido
por parches transdérmicos, implantes para liberar un agente
terapéuticamente activo en los tejidos del organismo, anillos
intravaginales, y dispositivos intracervicales e intrauterinos.
9. Procedimiento para controlar la liberación de
por lo menos, un agente terapéuticamente activo a partir de un
sistema de suministro que comprende un núcleo y una membrana que lo
recubre, en el que dicho núcleo y membrana están formados
esencialmente por una composición elastomérica, comprendiendo dicho
núcleo, por lo menos, dicho agente terapéuticamente activo,
caracterizado porque dicha regulación se lleva a cabo
mediante, por lo menos, un agente regulador que está incluido en la
membrana de dicho sistema de suministro.
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