ES2293473T3 - Administracion intracardiaca de farmaco. - Google Patents

Abstract

Aparato para administración intracardíaca de fármaco, que comprende un catéter (20; 45; 64; 78) el cual, en uso, se inserta dentro de una cámara del corazón (70) y se engancha con un lugar en la pared del corazón (76), comprendiendo el catéter: al menos un sensor de posición magnético (32) para determinar las coordenadas de posición y orientación del catéter generando señales que responden a la posición del catéter dentro del corazón; y un dispositivo de administración de fármaco (24; 47), que está adaptado para administrar una dosis deseada de un fármaco terapéutico en el lugar determinado que responde a las señales del sensor de posición (32), en el que el sensor de posición magnético (32) está adaptado para generar señales que responden a un campo magnético aplicado externamente.

Description

Administración intracardíaca de fármacos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a dispositivos para tratamiento cardíaco invasivo y, particularmente, a dispositivos para tratamiento mínimamente invasivo de isquemia cardíaca.

Antecedentes de la invención

El ataque al corazón o fallo del corazón es aún la causa principal de muerte en el mundo occidental. Una de las formas más comunes de ataque al corazón es la formación de regiones isquémicas dentro del miocardio que se deben a una poca perfusión sanguínea, bien debido a enfermedad arterial coronaria crónica o al siguiente infarto agudo de miocardio. Las células dentro de las zonas isquémicas experimentan un proceso gradual de degeneración, generalmente irreversible, que, eventualmente, las mata (véase M. C. Fishbein, M. B. McLean y colaboradores, "Experimental miocardial infarction in the rat", Am. J. Pathol. 90:57-70, 1978). Este proceso se expresa en una correspondiente deterioro progresivo de la viabilidad de la zona isquémica.

Los enfoques actualmente disponibles para tratar los síntomas de enfermedad coronaria arterial incluyen procedimientos de restauración del flujo sanguíneo hasta un gran segmento localizado del árbol arterial coronario epicárdica (angioplastia) y de derivación de la obstrucción dentro de las arterias coronarias, realizando un injerto de derivación.

La administración de fármacos, por ejemplo, administración de compuestos citoprotectores que prolongan la viabilidad anaerobia de la célula, y la revascularización miocárdica láser, que mejora el suministro sanguíneo a una región miocárdica afectada, son enfoques terapéuticos adicionales (algunos aún en prueba) para tratar la isquemia.

Se ha observado en algunos casos de isquemia miocárdica que nuevos vasos sanguíneos colaterales pueden crecer en el corazón para aumentar el suministro de oxígeno al tejido isquémico. Este fenómeno se conoce como angiogénesis. Los recientes avances en la comprensión de los mecanismos que gobiernan dicha angiogénesis, basados en sustancias que se producen de forma natural, conocidos domo factores de crecimiento, tales como factores de crecimiento vasculares endoteliales (VEGF) y factores de crecimiento fibroblasto (EGE), han añadido una posible forma novedosa de terapia basada en la administración de factores exógenos de crecimiento angiogenos al corazón.

Se han propuesto algunos mecanismos para explicar el beneficioso efecto observado de factores de crecimiento en aliviar la isquemia crónica y/o aguda. Estos mecanismos incluyen la angiogénesis, aumento en la viabilidad miocítica y resistencia a heridas, restauración del vasomovimiento deteriorado dependiente del endotelio, y la recuperación de los vasos colaterales preexistentes (véase, J. A. Ware y M. Simons, "Angiogenesis in ischemic heart disease", Nature Medicine, 3(2):158-164, 1997.

Harada y colaboradores ("Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts", J. Clin. Invest., 94:623-630, 1994) informa de que la administración periadventitial del factor de crecimiento básico de fibroblasto (bFGF) a cerdos con obstrucción coronaria gradual (inducida artificialmente) se traduce en una mejora del flujo coronario y una reducción del tamaño de infarto, así como en la prevención del deterioro hemodinámico inducido en el paso. El factor de crecimiento se administró extraluminalmente tanto a las arterias ocluidas como a las vecinas aplicando un cierto número de cuentas de sujeción de cápsulas conteniendo bFGF y afirmándolas a la arteria. Las cuentas se diseñaron para liberar lentamente su contenido de bFGF a una velocidad predecible a lo largo de un período de tiempo prolongado, con el fin de que el bFGF se absorbiera eficazmente y se transportara a zonas miocardiales afectadas.

Por comparación, la administración intravenosa de bFGF, incluyendo la infusión sistémica continua, como opuesta a la administración periadventitial, se informó de que presentaba únicamente un menor efecto angiogeno, debido principalmente al derrubio del fármaco por la corriente sanguínea resultante en disolución, y a un bajo tiempo de retención (véase E. R. Edelman y colaboradores, "Perivascular and intravenous administration of basic fibroblast growth factor: Vascular and solid organ desposition", Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU. 90:1513-1517, 1993; G. F. Whalen y colaboradores, "The fate of intravenously administered bFGF and the effect of heparin. Growth factors", 1:157-164, 1989; y E. F. Unger y colaboradores, "A model to assess interventions to improve collateral blood flow; continuos administration of agents into the left coronary artery in dogs", Cardiovasc. Res., 27:785-791, 1993).

En un documento posterior (K. Harada y colaboradores, "Vascular endothelial growth factor administration in chronic myocardial ischemia", Am. J. Physiol. 270 [Hearth Circ. Physiol. 39]: H1791-H1802, 1996), los autores informan de similares efectos benéficos angiogenos de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en cerdos. El VEGF se administró por un micro catéter situado contiguo a un constrictor ameroide (es decir, a un anillo externo de un diámetro interno adecuado, que se coloca alrededor de la arteria con el fin de inducir una obstrucción gradual en el mismo) y se afirmó directamente a la musculatura distal del corazón respecto del constrictor. El miocatéter se conectó a una bomba osmótica (ALZET, de Alza, Palo Alto, CA) situada dentro de la pared del tórax, fuera de la cavidad pericárdica.

Un enfoque alternativo para estimular angiogénesis es la terapia génica. Simons y Ware ("Food for starving heart", Nature Medicine, 2(5): 519-520, 1996 informan aún de otro factor de crecimiento, FGF-5, ya que tiene la capacidad de inducir angiogénesis miocárdica in vivo al ser administrada usando un enfoque de administración de transferencia de gen que emplea vectores adenovirales como agentes de transferencia. Análogamente, J. M. Isncr ("Angiogenesis for revascularization of ischaemic tissues", European Heart Journal, 18:1-2, 1997) informa de tratamiento de isquemia límbica crítica por la administración intra-arterial de "DNA desnudo" que incluye el factor vascular de crecimiento endotelial de codificación de gen (phVEGF). La disolución de DNA plasmídico se aplica al revestimiento de hidrogel de un globo angioplástico, que retiene el DNA hasta que el globo se infla en el lugar de transferencia de gen, sobre el cual el DNA se transfiere a la pared arterial.

Los resultados acumulados parecen indicar que el enfoque de administración de fármaco de elección para factores de crecimiento debe ser un enfoque local, en lugar de un enfoque de administración sistémico (intravenoso). La preferibilidad de administración local puede ser el resultado de la baja media-vida del bFGF inyectado y de su breve tiempo de retención. Se ha informado de que la administración intravenosa sistémica prolongada de bFGF se traduce en el desarrollo de toxicidad hematológica significativa, que no se resuelve completamente incluso 4 semanas después del tratamiento, así como efectos hipotensivos. Además, los efectos de disolución asociados con el derrubio del fármaco por la corriente sanguínea hace que las cantidades de fármaco necesarias para un enfoque como éste sean prohibitivamente altas (véase J. J. López y colaboradores, "Local perivascular adminsitration of basic fibroblast growth factor: drug delivery and toxicological evaluation", Drug Metabolism and Disposition, 24(8):922-924, 1996; y J. J. López y M. Simons, "Local extravascular growth factor delivery in myocardial ischemia", Drug Delivery, 3:143-147, 1996).

La administración local sostenida, por otro lado, está libre de al menos algunos de los inconvenientes anteriormente mencionados y es, aparentemente, más eficaz. El principal inconveniente del enfoque de la administración local que emplea técnicas presentes disponibles, como se cita anteriormente, es su naturaleza extensivamente invasiva. Los procedimientos descritos en los artículos anteriormente citados, incluyen cirugía abierta de tórax. A pesar de las evidentes ventajas fisiológicas y terapéuticas, actualmente no se dispone de una técnica eficaz para la técnica mínimamente invasiva, de blanco local, para la administración intracardíaca de fármaco, particularmente una técnica basada en la administración con liberación controlada.

El documento WO 97/25101 describe un dispositivo para revascularización láser miocárdica el cual incluye un sensor de posición magnético para determinar coordenadas de posición generando señales que responden a un campo aplicado externamente.

El documento GB 2 314 158 describe un catéter que incluye un sensor de posición acústico y medios para administración de fármacos.

Las patentes de los EE.UU. 4.578.061, 4,588.295, 4.668.226, 4.871.356, 5.385.148 y 5.588.432 describen catéteres para administrar fármaco en cápsula sólida a órganos internos de un paciente, generalmente para usar conjuntamente con un endoscopio. Los catéteres comprenden típicamente una aguja o un tubo dispuesto en un extremo distal del mismo, que comunica con un fluido o dispensador sólido vía un conducto. Ninguno de los catéteres descritos, sin embargo, comprende medios para administrar fármacos terapéuticos con control exacto de la posición.

Sumario de la invención

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un aparato preciso mínimamente invasivo para la administración intracardíaca de fármacos al miocardio.

Tal aparato se usa para la colocación precisa de dispositivos de administración de fármaco con liberación controlada.

En el contexto de la presente solicitud de patente y en las reivindicaciones, el término "liberación controlada" se toma para hacer referencia a cualquiera y a todas las técnicas de administración sostenida controlada de líquido o de compuestos solubles, incluyendo todas las formas de liberación lenta basada en polímero e infusión continua local.

Como se describe anteriormente, factores de crecimiento angiogénicos, cuando se administran debidamente administrados a zonas cardíacas isquémicas que presentan viabilidad marginal, inducen y/o fomentan angiogénesis en ellos, aumentando, de este modo, la perfusión sanguínea. Los factores de crecimiento se administran a una profundidad conocida y predeterminada dentro del tejido del corazón.

De acuerdo con ello, un aparato de administración de fármaco intracardíaco mínimamente invasivo (MI2D2) comprende un catéter que tiene un extremo distal para insertarse dentro de una cámara del corazón. El catéter se puede usar para administrar un fármaco en una o más localizaciones predeterminadas dentro del miocardio. El catéter puede comprender un sensor de posición, que se usa para guiar y posicionar el catéter contiguo a cada una de la o de las localizaciones, y un dispositivo de administración de fármaco, acoplado al dispensador, para administrar un fármaco en las localizaciones. El dispositivo de administración de fármaco puede estar dispuesto en o contiguo al extremo distal del catéter e inyecta, o administra, el fármaco dentro del miocardio a una profundidad apropiada.

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El catéter también puede incluir uno o más sensores fisiológicos, para diagnosis e identificación de los sitios en el miocardio que se necesitan para la administración de fármaco. Preferiblemente, los sensores se usan para identificar áreas isquémicas en las que se han de administrar factores de crecimiento. Más preferiblemente, los sensores fisiológicos se usan conjuntamente con el sensor de posición, para producir un mapa de viabilidad del corazón, de acuerdo con el cual se administra el fármaco, como se describe más adelante en lo que sigue.

El catéter se opera conjuntamente con un dispensador de fármaco, el cual cuenta y dispensa cantidades predeterminadas del fármaco, y un circuito de control para controlar y disparar la operación del aparato. El dispositivo de administración de fármaco en el catéter preferiblemente se comunica con el dispensador vía un conducto adecuado, es decir, un lúmen o un tubo que se extiende a lo largo de la longitud del catéter. El catéter y el aparato asociado de administración de fármaco se usan para administrar factores de crecimiento al miocardio, pero se apreciará que el aparato se puede usar similarmente para administrar con precisión agentes terapéuticos o de otros tipos, también.

El sensor de posición magnético puede ser como se describe en la publicación de patente PCT número
WO96/05768. El catéter incluye un mecanismo de dirección, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/042.872, que se concedió al cesionario de la presente solicitud de patente. Alternativamente, el mecanismo de gobierno puede ser de cualquier tipo conocido adecuado en la técnica, tales como los descritos en la solicitud de patente PCT PCT/US95/01103, o en cualesquiera de las patentes de los Estados Unidos n.º 5.404.297, 5.368.592 5.431.168, 5.382.923, 5.368.564, 4921.482 y 5.195.968.

Como se mencionó anteriormente, la ubicación precisa del sitio de administración de fármaco -respecto de los límites de la región isquémica y de la profundidad dentro de la pared del corazón- es importante en la culminación con éxito del tratamiento, y la presencia de cantidades excesivas del factor de crecimiento en el tejido sano puede tener efectos adversos sobre el mismo. La administración del factor de crecimiento sobre un área que supera los límites de la región isquémica, o cerca de la superficie de la pared endocardial, donde puede ser lavada por la sangre, compromete la eficacia terapéutica del tratamiento, plantea riesgos tóxicos y aumenta adversamente las cantidades de fármaco necesarias para conseguir los efectos terapéuticos deseados. Por lo tanto, es importante guiar, localizar y orientar con precisión, el catéter respecto de las regiones isquémicas designadas para la administración del fármaco y para asegurar contacto adecuado entre la superficie de enganche del catéter y la pared del corazón.

La localización y la orientación precisas del catéter se realiza usando el sensor de posición y el mecanismo de dirección anteriormente mencionados. Además, en algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter comprende uno o más sensores de proximidad o de contacto, para detectar y asegurar el contacto entre el catéter y la pared del corazón. El catéter puede comprender al menos tres sensores de contacto sobre la superficie del extremo distal del catéter a fin de asegurar un contacto adecuado entre el catéter y la pared del corazón y en última instancia, la penetración del fármaco inyectado a una profundidad deseada.

El catéter se guía y se sitúa con respecto a un mapa de viabilidad, que identifica áreas del músculo del corazón que son isquémicas pero aún viables, como opuestas a áreas adecuadamente perfundidas, por una parte, y áreas infartadas, no viables por otra. Un mapa tal se puede producir, por ejemplo, usando procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos n.º 5.568.809 o en la solicitud de Patente PCT PCT/IL97/00010, en la que se genera un mapa geométrico del corazón indicando niveles locales de viabilidad. Preferiblemente, las zonas isquémicas a tratarse están marcadas en el mapa con una trama de puntos en la cual el fármaco se ha de inyectar por el catéter. Preferiblemente, el mapa y la trama se determinan basándose en la actividad fisiológica del corazón indicadora de la viabilidad local del tejido, reunida conjuntamente con las coordenadas locales.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, la realización del mapa de viabilidad se realiza conjuntamente con la administración del fármaco, usando el mismo catéter. El catéter puede comprender un sensor para determinar la viabilidad o la inviabilidad del tejido miocárdico. Tales sensores pueden comprender uno o más detectores electro o mecano-fisiológicos, que detectan la actividad local miocárdica eléctrica o mecánica, respectivamente, como se describe en la patente 809 anteriormente mencionada y en la solicitud '010 PCT. Alternativa o adicionalmente, el sensor puede comprender un sensor óptico, preferiblemente acoplado a una fuente luminosa adecuada, y guías luminosas fibrópticas dentro del catéter, que detectan aoutofluorescencia de NADH en el tejido miocárdico como una indicación de la viabilidad, como se conoce en la técnica.

Alternativamente, el mapa de viabilidad se puede generar previamente a la administración de fármaco, usando uno de los procedimientos anteriormente mencionados, y se alimenta a la circuitería de control del aparato MI2D2.

El dispositivo de administración de fármaco puede incluir una aguja hueca, preferiblemente retraíble, como se describe, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos n.^{os} 4.578.061, 4.668.226 y 5.588.432, anteriormente mencionadas. La aguja se puede retraer durante la inserción del catéter en el corazón y la retirada desde el mismo, pero se extiende hacia fuera del extremo distal del catéter para administrar el fármaco dentro del corazón. Preferiblemente, la aguja se extiende fuera a través de una apertura que está sellada, usando un sello adecuado, tal como un septo de silicio, como se conoce en la técnica, a fin de impedir un retro-flujo de la sangre al interior del catéter, mientras permite que la aguja se proyecte y se retraiga múltiples veces. Opcionalmente, la propia aguja se puede sellar para impedir que componentes sanguíneos entren en su interior, usando una válvula, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos n.º 4.871.356, anteriormente mencionada.

Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco comprende un mecanismo de retracción acoplado a la aguja, que proyecta y retrae la aguja dentro y fuera del catéter, antes y después de la administración de fármaco, respectivamente, y es capaz de múltiples ciclos de proyección/retracción. Por consiguiente, el mecanismo de retracción puede comprende un émbolo con una longitud de carrera delimitada, u otro dispositivo adecuado, como se conoce en la técnica. Preferiblemente, un sensor está acoplado al mecanismo de retracción o a la propia aguja, a fin de detectar cuando la aguja ha sobresalido del todo del catéter y dentro de la pared del corazón, antes de administración del fármaco. Más preferiblemente, el sensor también detecta cuando la aguja se ha retraído completamente dentro del catéter, para asegurar que el catéter se puede desplazar con seguridad de un lugar a otro. Preferiblemente, la administración de fármaco se desactiva automáticamente salvo cuando el catéter está en contacto adecuado con una pared del corazón y la aguja sobresale una longitud deseada. Alternativa o adicionalmente, se informa a un usuario del aparato de la posición de la aguja, con o sin desactivación automática.

Adicionalmente preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco del dispensador comprende un detector de obstrucción, por ejemplo un sensor de presión, transductor ultrasónico o medidor de flujo, como se conocen en la técnica, que detectan la aparición de cualquier obstrucción en la aguja u obstrucción de flujo a lo largo del conducto. Tal detección de obstrucción impide el crecimiento de la presión, que puede causar rupturas a lo largo del recorrido del flujo del fármaco, y asegura una administración fiable del fármaco en los sitios indicados.

Típicamente, las regiones isquémicas en el miocardio se extienden por áreas de hasta 10 cm^{2}, mientras que el área típica de influencia de una inyección local de factor de crecimiento es de únicamente de unos pocos mm^{2}. Emplear una única aguja para administrar el factor de crecimiento a toda la región afectada, hace que el procedimiento sea tedioso y lleve tiempo. De acuerdo con ello, en realizaciones alternativas preferidas de la presente invención, el dispositivo de administración de fármaco comprende una pluralidad de agujas adecuadamente espaciadas entre sí, conectadas a un colector de alimentación de fármaco alimentado por el conducto y capaz de movimiento proyección-retracción colectivo o independiente.

La administración del fármaco para el catéter se puede regular en respuesta al ritmo cardiaco. Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco se controla para responder al grosor de la pared del corazón, que varía cíclicamente en respuesta al ritmo cardíaco. De este modo, si el fármaco se administración al final de la diástole, por ejemplo, cuando la pared del corazón es generalmente más delgada, el fármaco se dispersará generalmente más profundamente en el miocardio.

El catéter puede comprender un sensor de ultrasonidos contiguos a su extremo distal, que se usa para medir el grosor local de la pared del corazón, como se describe, por ejemplo, en la solicitud PCT, anteriormente mencionada, PCT/US95/01103. La medida del grosor se usa para regular la liberación del fármaco, de forma que el fármaco se administra a una profundidad óptima dentro del miocardio, preferiblemente 2-3 mm, como se describe anteriormente. Preferiblemente, el grosor de la pared del corazón en un lugar de administración de fármaco se mide en varios puntos en el ciclo cardiaco, y las medidas de grosor se usan para determinar en qué punto del ciclo administrar el fármaco y en controlar el dispositivo de administración de fármaco para liberar el fármaco de acuerdo con ello.

Se apreciará que estos procedimientos de regular según el grosor de la pared del corazón también se pueden aplicar a otros tipos de terapias cardíacas. Por ejemplo, la regulación por grosor también se puede aplicar ventajosamente en ablación del tejido cardiaco para tratamiento de arritmias o en revascularización miocárdica con láser (LMR). Procedimientos y aparatos para LMR se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT PCT/IL97/00011. En algunos de estos procedimientos, conocidos comúnmente como revascularización miocárdica percutánea (PMR), se inserta un catéter dentro del corazón, y un rayo láser se transporta mediante una guía de ondas en el catéter para crear canales a través del endocardio dentro del miocardio. En otros de estos procedimientos, conocidos como revascularización transmiocardial (TMR), se inserta una sonda a través de la pared del tórax y se usa para crear canales que penetran en una cámara del corazón a través del epicardio y del miocardio.

De este modo, un láser usado en LMR está regulado para responder al grosor de la pared del corazón. Preferiblemente, cuando se realiza el LMR usando el procedimiento PMR, el láser se regula para ponerse en marcha durante la sístole, cuando la pared del corazón es generalmente más gruesa, tal como para minimizar el riesgo de que el canal láser penetre todo el camino a través de la pared del corazón y fuera a través del epicardio. Por otro lado, cuando se usa el procedimiento TMR, el láser se puede compuertear para ponerse en marcha durante la diástole, tal como para penetrar a través de la pared del corazón con un gasto mínimo de energía láser.

El LMR se puede usar conjuntamente con la administración del factor de crecimiento para realzar los efectos angiogenos. Un catéter integrado puede comprender una guía de ondas acoplada a una fuente láser LMR y a un conjunto de lentes adecuado en el extremo distal del catéter, junto con los elementos para la administración intracardíaca de fármacos anteriormente descrita. El láser se opera para producir canales LMR en el miocardio, y una dosis del factor de crecimiento se inserta entonces en algunos o en todos los canales. El uso del factor de crecimiento conjuntamente con el LMR se cree que facilita adicionalmente la angiogénesis dentro de las regiones isquémicas cardíacas (véase, por ejemplo, J. A. Ware y M. Simons, anteriormente citados).

El fármaco de factor de crecimiento puede estar contenido preferiblemente en una cápsula de liberación lenta, fabricada de un medio de administración de fármaco sólido adecuado, como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos n.º 4.588.395 ó 4.578.061, anteriormente mencionadas. La cápsula se inserta en el canal LMR o puede, alternativamente, forzarse dentro del miocardio sin el uso del LMR. Preferiblemente, la cápsula está diseñada de tal forma que sus dimensiones permanecen sustancialmente constantes a través del periodo de tratamiento, a fin de mantener sujeta la cápsula en su sitio en el lugar indicado y precluir el arrastre accidental, asegurando de este modo una administración localizada adecuada del fármaco durante toda la duración del tratamiento.

El factor de crecimiento u otro fármaco se puede administrar conjuntamente con irradiación del tejido del corazón con otros tipos de radiación, por ejemplo, RF o irradiación de ultrasonidos.

Donde los factores de crecimiento u otros fármacos pueden inyectarse en el miocardio en una forma líquida o como microcápsulas de liberación lenta dispersas en un portador líquido, el dispensador de fármaco comprende una bomba de medición, acoplada al extremo proximal del catéter. Dichas bombas se conocen en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las bombas de medición de émbolo giratorio y alternativo, bombas peristálticas o cualesquiera otras posibles bombas de desplazamiento positivo capaces de dispensar microvolúmenes de líquido con gran precisión. Alternativamente, el dispensador puede comprender una jeringa médica, operada manualmente por un usuario del aparato.

Donde se emplean cápsulas de liberación lenta, el dispensador comprende un alimentador discreto. Preferiblemente, el alimentador incluye un depósito de cápsula, una válvula para controlar el paso de cápsulas, un detector que detecta el paso de las cápsulas a lo largo del tubo, y un suministro controlado de fluido fisiológico para transportar las cápsulas a lo largo del tubo desde el depósito hasta el extremo distal del catéter.

La administración del factor de crecimiento se puede realizar implantando o afirmando por otro medio el catéter o una parte del mismo dentro del miocardio durante un período ampliado. El dispensador, por ejemplo, una bomba osmótica, está implantado preferiblemente dentro del tórax de un paciente y está acoplado a la parte del catéter que permanece en el corazón, a fin de proporcionar tratamiento durante el período ampliado. Opcionalmente, el dispensador se encuentra situado externo al cuerpo del paciente, y el extremo proximal del catéter está conectado extra corpóreamente al dispensador.

Se ha proporcionado por lo tanto, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, un aparato para la administración intracardíaca de fármaco, que incluye un catéter que está, en uso, insertado dentro de una cámara del corazón y se engancha con un lugar en la pared del corazón, incluyendo el catéter:

al menos un sensor de posición magnético para determinar las coordenadas de posición y orientación del catéter generando señales que responden a la posición del catéter dentro del corazón; y

un dispositivo de administración de fármaco que está adaptado para administrar una dosis deseada de un fármaco terapéutico en el lugar determinado que responde a las señales del sensor de posición,

en el que el sensor de posición magnético está adaptado para generar señales que responden a un campo magnético aplicado externamente.

Preferiblemente, las señales del sensor de posición se usan para generar coordenadas de posición y orientación, respondiendo a las cuales se administra la dosis de fármaco.

La presente invención se comprenderá más completamente a partir de la descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma, tomadas conjuntamente con los dibujos en los cuales:

Breve descripción de los dibujos

La figura 1A es una ilustración esquemática, parcialmente en sección de un catéter que incluye una aguja para la administración intracardíaca de fármaco, en una primera, configuración retraída, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la figura 1B es una ilustración esquemática, parcialmente en sección que muestra el catéter de la figura 1A en el cual la aguja está en una segunda configuración, ampliada;

la figura 1C es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, de un catéter que incluye una aguja para la administración intracardíaca de fármaco de acuerdo con una realización preferida alternativa de la presente invención;

la figura 2 es una ilustración, esquemática en perspectiva que muestra un sistema para la administración intracardíaca de fármaco, incluyendo el catéter de las figuras 1A y 1B, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra un procedimiento de operación del sistema de figura 2, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la figura 4 es una ilustración esquemática, parcialmente en sección de un catéter para usar en la administración intracardíaca de fármaco, de acuerdo con una realización preferida alternativa de la presente invención;

la figura 5 es una ilustración esquemática en sección, de un corazón humano, en el cual el catéter de la figura 4 está insertado para administrar un fármaco al mismo, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la figura 6A es una ilustración esquemática, parcialmente en sección de un catéter para usar en llevar a cabo revascularización miocárdica con láser (LMR) y la administración intracardíaca de fármaco concurrentes, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;

la figura 6B es una ilustración esquemática, en perspectiva que muestra un sistema para LMR y administración intracardíaca de fármaco, que incluye el catéter de la figura 6A, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención; y

la figura 7 es un diagrama de tiempos que muestra señales asociadas con el tratamiento LMR usando el sistema de la figura 6B, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Se hace referencia ahora a las figuras 1A y 1B, las cuales son ilustraciones esquemáticas, parcialmente en sección de un catéter 20 para la administración intracardíaca de fármacos mínimamente invasiva, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El catéter 20 comprende una aguja 24 hueca dentro de un extremo 22 distal del catéter, para inyectar un fármaco dentro del miocardio. En la figura 1A, se muestra la aguja en una primera configuración, en la cual ella está retraída en una funda 26 dentro del catéter 20, mientras que en la figura 1B, la aguja se prolonga distalmente fuera del extremo 22 distal, para inyección del fármaco.

Preferiblemente, el fármaco comprende un factor de crecimiento, por ejemplo VEGF o bFGF, como se describe anteriormente en este documento. En una realización preferida, el fármaco comprende FGF-4 o FGF-5. En otra realización preferida, el fármaco comprende un agente de terapia génica, tal como phVEGF. La aguja 24 está conectada por medio de un conducto 46 a un dispensador 54 (figura 2) que contiene y el fármaco y lo dispensa en dosis predeterminadas a través de la aguja.

La aguja 24 tiene preferiblemente un diámetro externo del orden de 1 mm o menos. En la configuración extendida de la figura 1B, la aguja se prolonga preferiblemente 2-3 mm más allá de la punta del extremo 22 distal del catéter 20. La funda 26 es ligeramente más ancha que el diámetro externo de la aguja y está cerrada completamente en su extremo distal por un sello 28 adecuado, por ejemplo un septo de silicio, que impide el flujo inverso de sangre al interior de la funda y del catéter, mientras que aún permite que la aguja se prolongue y retraiga repetidamente distalmente del catéter. En tanto en cuanto la aguja 24 está retraída, está completamente confinada dentro de la funda 26, como se muestra en la figura 1A, de forma que cualquier contacto entre la aguja y el tejido del cuerpo está sustancialmente impedido. La aguja se mantiene en esta posición retraída durante la inserción del catéter 20 dentro del corazón y la retirada del mismo, así como mientras el catéter se guía de un punto a otro dentro del corazón, como se describe más adelante.

Un mecanismo 30 de desplazamiento conduce la aguja 24 distalmente fuera del extremo 22 distal para administrar el fármaco, en la configuración mostrada en la figura 1B, y retira la aguja de nuevo hasta la posición mostrada en la figura 1A entre administraciones. El mecanismo 30 comprende preferiblemente un émbolo hidráulico con una longitud de carrera adecuadamente delimitada, o un dispositivo electromecánico, tal como un solenoide, o cualquier otro mecanismo adecuado conducido a distancia conocido en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente de los Estados Unidos n.º 4.578.061 anteriormente mencionada. Alternativamente, el mecanismo 30 puede comprender un mecanismo accionado por resorte, que conduce la aguja 24 al interior del endocardio cuando se activa y después empuja la aguja de nuevo dentro de la funda 26 tras la administración de fármacos.

Un sensor 40 de aguja está acoplado preferiblemente al mecanismo 30 y/o a la aguja 24 o al conducto 46. El sensor 40 comprende preferiblemente un transductor de presión u otro dispositivo de medida de flujo, como se conoce en la técnica, a fin de detectar cualquier obstrucción en la aguja u obstrucción al flujo en el conducto, y para asegurar que la dosificación adecuada se administra a través de la aguja. Adicionalmente o alternativamente, el sensor 40 comprende un microconmutador u otro sensor mecánico, para verificar que la aguja 24 está completamente prolongada antes de la inyección del fármaco y/o completamente retraída antes de que el catéter se desplace.

Preferiblemente, el catéter 20 comprende un mecanismo 44 de desviación de punta, para dirigir y guiar el extremo 22 distal. Preferiblemente, el mecanismo 44 está operado por uno o más cables de tracción (no mostrados en las figuras), como se describe en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/042.872, anteriormente mencionada. Alternativamente, el mecanismo 44 puede ser de cualquier tipo adecuado conocido en la técnica, tal como se describió en la solicitud de patente PCT PCT/US95/01103 o en las patentes de los de los Estados Unidos n.^{os} 5.404.297, 5.368.592, 5.431.168, 5.383.923, 5.368.564, 4.921.482 y 5.195.968.

El catéter 20 comprende adicionalmente un sensor 32 de posición, para determinar las coordenadas de posición y de orientación del extremo 22 distal. Preferiblemente, el sensor 32 comprende un sensor de posición magnético que incluye bobinas 34, que generan señales que actúan ante un campo magnético aplicado exteriormente, como se describe en la publicación PCT WO96/05768 anteriormente mencionada. El catéter se guía y localiza usando el sensor de posición, a fin de administrar el fármaco, preferiblemente el factor de crecimiento escogido, en los sitios señalados, escogidos con precisión en el endocardio. El catéter 20 permite así una administración precisa, local del fármaco, que se requiere para la administración efectiva de los factores de crecimiento, en una manera mínimamente invasiva que no se puede realizar usando los aparatos y los procedimientos conocidos en la técnica.

Preferiblemente, el catéter 20 también comprende uno o más sensores 36 de contacto, por ejemplo, sensores de presión, que generan señales que responden ante el contacto entre el extremo 22 distal y la pared del corazón a fin de asegurar el correcto contacto entre el catéter y la pared antes de la prolongación de la aguja 24. Adicionalmente, el catéter puede comprender uno o más electrodos 38, que se usan para medir la actividad eléctrica en la pared del corazón, con el fin de evaluar y realizar un mapa de la viabilidad local del tejido del corazón. Los procedimientos para realizar un mapa de viabilidad se describen con mayor detalle, por ejemplo, en la solicitud de Patente PCT PCT/IL97/00010, y en la patente de los Estados Unidos n.º 5.568.809, anteriormente mencionada. Un mapa de viabilidad se puede generar bien antes o concurrentemente con la administración del fármaco, como se describe más adelante.

La figura 1C es una ilustración esquemática, parcialmente en sección de un catéter 45 para la administración intracardíaca de fármacos, de acuerdo con una realización alternativa preferida de la presente invención. El catéter 45 es sustancialmente similar al catéter 20, anteriormente descrito, salvo en que el catéter 45 incluye una aguja 47 en espiral. Después de que el catéter se engancha con un lugar en la pared del corazón donde se ha de administrar el fármaco, la aguja 47 se atornilla en la pared mediante un movimiento rotacional similar a un sacacorchos. El movimiento se puede conseguir bien por rotación de la aguja dentro del catéter o por rotación del catéter entero. Atornillar la aguja dentro de la pared del corazón asegura que el catéter 45 permanecerá firmemente en su lugar durante la administración del fármaco.

En otra realización preferida, no mostrada en las figuras, el catéter 45 tiene una cavidad helicoidal o cilíndrica en el extremo 22 distal, que permite que la aguja 47 se retraiga al interior del catéter durante la inserción del catéter dentro del corazón y, preferiblemente, durante el desplazamiento del catéter desde un lugar de administración de fármaco hasta otro lugar dentro del corazón.

La figura 2 es una ilustración en perspectiva esquemática que muestra un sistema 48 para la administración intracardíaca de fármaco, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El sistema 48 comprende una consola 50 a la cual está conectado el catéter 20 en un extremo proximal del mismo. La consola incluye una circuitería 52 de control, que comprende preferiblemente un ordenador, al cual un dispositivo 56 de entrada de usuario y un visor 58 están preferiblemente acoplados, a fin de permitir a un usuario, generalmente un médico, interactuar con el sistema y operar con el mismo. La circuitería está acoplada vía cables 42 conductores a elementos del catéter 20, incluyendo sensores 32, 36, 38 y 40, así como mecanismos 30 y 44, como se muestra en las figuras 1A y 1B.

La consola 50 también comprende un dispensador 54, que está acoplado pro medio de un conducto 46 para dispensar el fármaco en dosis predeterminadas a través de la aguja 24. Preferiblemente, el dispensador 54 comprende un depósito en el cual se carga el fármaco, en forma líquida, y una bomba de medición de fluido que comunica con el depósito. La bomba puede comprender una bomba de medida de émbolo rotativo o alternativo, una bomba peristáltica o cualquiera otra bomba de desplazamiento positivo adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, una bomba de émbolo PiP sin válvula, fabricada por Fluid Metering, Inc. de Oyster Bay, Nueva York. Alternativamente, el dispensador 54 puede comprender un alimentador discreto, para controlar el paso de microcápsulas desde el depósito a través del catéter, como se conoce en la técnica. Las microcápsulas se implantan en el miocardio, por ejemplo, como se muestra en la figura 6A más adelante y se describen adicionalmente con referencia a la misma.

Preferiblemente, la circuitería 52 genera un mapa del corazón, preferiblemente un mapa de viabilidad, que se muestra en el visor 58. Dicho mapa de viabilidad es útil para identificar zonas candidatas adecuadas para la administración de fármaco, es decir, zonas isquémicas pero aún viables del tejido del corazón, a las cuales la terapia de factor de crecimiento podría aplicarse más útilmente, como opuestas a las zonas infartadas y no viables o a zonas bien perfundidas y saludables, para las cuales la terapia del factor de crecimiento sería bien inútil o bien tóxica. La circuitería 52 determina y marca una trama de puntos sobre el mapa, que abarca una zona candidata a una densidad deseada (espaciado punto a punto), a la cual se ha de administrar el fármaco. El mapa de viabilidad se puede generar en un procedimiento separado, antes de la inserción del catéter 20 para administración del fármaco, pero se genera preferiblemente concurrentemente con o inmediatamente antes de la administración del fármaco, haciendo uso del sensor 32 de posición y del electrodo 38 para mapear la actividad eléctrica del corazón.

La figura 3 es un diagrama de flujo que muestra un procedimiento para mapeo de viabilidad y administración de fármacos concurrentes, usando el sistema 48 y el catéter 20, según una realización preferida de la presente invención. El catéter se inserta en el corazón, preferiblemente percutáneamente, y se guía, bien automáticamente o bien bajo el control del usuario, hasta un área candidata para administración de fármaco. Usando el sensor 32 de posición, el extremo 22 distal se sitúa contra el endocardio, generalmente perpendicular a la superficie del mismo, en una ubicación candidata para administración del fármaco. Preferiblemente, la circuitería 52 recibe y analiza señales de sensores 36 de contacto para asegurar contacto positivo entre el extremo distal del catéter y el endocardio. Alternativa o adicionalmente, la circuitería 52 puede recibir lecturas del sensor de posición a lo largo de varios ciclos cardíacos y hasta el punto de que las coordenadas de posición, determinadas de este modo, permanecen sustancialmente constantes (para cualquier fase dada del ciclo cardiaco), se supone que el extremo 22 distal está en contacto positivo con el endocardio.

Una vez que el extremo 22 distal está firmemente situado, la circuitería 52 evalúa la viabilidad del tejido cardiaco en la posición del extremo distal, preferiblemente basándose en la forma de onda y la amplitud de señales de electrograma recibidas por electrodos 38. También se puede generar un perfil de movimiento de la pared del corazón en la ubicación, tomando lecturas de posición del sensor 32 en múltiples fases del ciclo del corazón y se puede usar, también, en la evaluación de la viabilidad. De este modo, la circuitería 52 verifica preferiblemente que el tejido del corazón en una vecindad de la ubicación del extremo 22 distal es isquémica pero aún viable antes de administrar el fármaco en la ubicación. Como se destaca anteriormente, la administración de fármacos, tales como factores de crecimiento, a áreas no isquémicas del corazón pueden tener efectos deletéreos y, hablando en general, es deseable aplicar no más de la dosis precisa requerida con el fin de evitar posible toxicidad sistémica. Por estas razones, la circuitería 52 evita preferiblemente la administración del fármaco en sitios que no cumplen los criterios de viabilidad anteriormente descritos, o, al menos notifica al usuario el estatus de viabilidad de tales ubicaciones.

Una vez que se ha comprobado que el extremo 22 distal del catéter 20 está firmemente posicionado en un lugar isquémico, la aguja 24 se extiende fuera de la funda 26, como se muestra en la figura 1B, y se administra una dosis del fármaco. La circuitería 52 marca la ubicación, el estatus de viabilidad y la información de dosificación sobre el mapa del corazón, y el catéter se desplaza sobre el punto siguiente en la trama. El procedimiento continúa preferiblemente hasta que toda el área candidata se ha cubierto, después de lo cual el catéter se retira del corazón. El procedimiento de mapeado de viabilidad se puede repetir en una fecha posterior con el fin de evaluar la efectividad del tratamiento con fármacos y, si es necesario, administrar dosis adicional de los mismos.

El catéter 20 puede, adicional o alternativamente, incluir otros tipos de sensores, para usar en controlar y/o monitorizar la administración de fármaco y en el mapeo de viabilidad del corazón. Los catéteres de mapeo tienen sensores de diversos tipos descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente anteriormente mencionada PCT PCT/IL97/00010, y en la patente de los Estados Unidos n.º 5.568.809. Se pueden emplear otros detectores fisiológicos, también, por ejemplo, detectores de perfusión, los cuales miden las velocidades de flujo sanguíneo de microcirculación local, o detectores ópticos, que detectan emisión fluorescente relacionada con la perfusión sanguínea local.

La figura 4 es una ilustración esquemática, parcialmente en sección de otro catéter 64 para la inyección de fármaco intracardíaca, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El catéter 64 es generalmente similar al catéter 20, anteriormente descrito, pero incluye además un transductor 60 de ultrasonidos, que emite un haz de radiación 62 ultrasónico y recibe ondas ultrasónicas reflejadas de la pared del corazón. El transductor 60 se usa preferiblemente para medir y mapear el grosor de la pared del corazón, como se describe en la solicitud de patente PCT PCT/US95/01103 anteriormente mencionada. Alternativamente o adicionalmente, el transductor se puede usar para producir una imagen por ultrasonidos del endocardio y/o de la superficie endocárdica. En este caso, el transductor preferiblemente comprende un conjunto ordenado de elementos transductores, de forma que se puede producir una imagen detallada con alta resolución.

La figura 5 es una ilustración esquemática, en sección de un corazón 70 dentro del cual el catéter 64 está insertado, para administrar un fármaco al mismo. Como se describe anteriormente, el extremo 22 distal del catéter 64 se engancha con el endocardio 72. Las señales ultrasónicas recibidas por el transductor 60 se usan para medir la distancia desde el endocardio hasta la superficie exterior del epicardio 74, de tal forma que se determina el grosor W de la pared del corazón. Suponiendo que el extremo 22 distal esté correctamente situado en una ubicación adecuada, viable para la administración de fármaco, la aguja 24 se prolonga fuera del catéter dentro del miocardio 76.

Preferiblemente, la dispensación del fármaco a través de la aguja 24 se regula en respuesta a cambios en el grosor de la pared. Se cree que la dispersión y la retención óptimas del fármaco dentro del miocardio 76 se consigue generalmente cuando la aguja dispensa el fármaco aproximadamente a medio camino a través del miocardio. El grosor de la pared del corazón varía, sin embargo, a medida que el corazón se contrae y expande, y esta variación se puede medir usando el transductor 60. Como la longitud de la aguja se conoce, el fármaco se dispensa preferiblemente cuando el grosor W de la pared es aproximadamente igual a al menos dos veces la longitud de la aguja que se prolonga fuera del catéter, como se muestra en la figura 5. Alternativamente, la dispensación del fármaco se puede regular en cualquier grosor de pared deseado, y el fármaco se puede dispensar a sustancialmente cualquier profundidad deseada dentro de la pared del corazón. Además alternativamente o adicionalmente, la profundidad de inserción de la aguja 24 se puede controlar en respuesta al grosor W, de tal forma que a mayor grosor, más profundamente se inserta la aguja.

La figura 6A ilustra esquemáticamente el extremo 22 distal del catéter 78 para realización combinada de revascularización miocardial láser (LMR) y administración de fármaco intracardíaca, de acuerdo con otra realización preferida de la presente invención. La figura 6B es una ilustración esquemática, pictórica de un sistema 96 para combinar LMR y terapia de fármaco, usando catéter 78. El sistema 96 comprende consola 50 de control, sustancialmente como se describe anteriormente con referencia a la figura 2, excepto en que en el sistema 96 la consola también incluye una fuente de láser 94 para usar en el procedimiento LMR.

En la realización de las figuras 6A y 6B, el fármaco a administrar, que comprende preferiblemente un factor de crecimiento, está preferiblemente incorporado dentro de una cápsula 88 de matriz polimérica sólida. La cápsula se hace pasar desde el dispensador 54 dentro de un fluido transportador adecuadamente presurizado a través de un canal 92 que discurre a lo largo del catéter y se inserta usando el catéter dentro de la pared del corazón. Una válvula 90 de sentido único cierra preferiblemente el extremo distal del canal 92, permitiendo que la cápsula 88 salga del mismo, pero evitando que restos de sangre entren y que posiblemente obstruyan el canal.

El catéter 78 también comprende una guía 80 de ondas conectada próximamente a la fuente 94 láser y distalmente al conjunto de lentes 82, que enfocan la radiación procedente de la fuente láser en la pared del corazón. El catéter 78 comprende preferiblemente sensor 32 de posición y uno o más sensores 36 de contacto y/o electrodos 38, así como un mecanismo de dirección (no mostrado en la figura 6A), como se describe anteriormente. El catéter 78 se alimenta preferiblemente percutáneamente a través de un vaso sanguíneo, tal como la aorta, dentro de una cámara del corazón, y se guía a un área isquémica del corazón usando el mecanismo de dirección y el sensor de posición.

En cada punto sobre una trama en el área isquémica, como se determina e indica sobre un mapa del corazón mediante circuitería 52 de control, la fuente 94 láser se activa para generar un canal de revascularización dentro del miocardio, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente, anteriormente mencionada PCT/IL97/00011. Tras la generación del canal, una cápsula 88 de liberación lenta, diseñada para encajar dentro del canal LMR, se expulsa del conducto 92, el cual está provisto con una porción distal adecuadamente curvada, a través de la válvula 90. Alternativamente, el fármaco se puede dispensar usando cualquier otro tipo adecuado de sistema de administración de cápsulas sólidas conocido en la técnica, por ejemplo, como se describe en las patentes de los Estados Unidos n.º 4.588.395 y 4.578.061, anteriormente mencionadas.

Preferiblemente, la cápsula 88 está diseñada de tal forma que sus dimensiones permanecen sustancialmente constantes durante todo el período de tratamiento, a fin de afirmar la cápsula en su lugar en la ubicación señalada y descartar el arrastre accidental, asegurando así administración localizada apropiada del fármaco durante toda la duración del tratamiento. Adicionalmente preferiblemente, el medio en el cual el factor de crecimiento está incrustado comprende una matriz polimérica biocompatible junto con otros agentes auxiliares, por ejemplo heparina, como se describe en los artículos anteriormente mencionados por Harada y colaboradores y por Isner. El factor de crecimiento se extrae por lixiviación de la cápsula por circulación sanguínea miocárdica, debido a un gradiente osmótico entre la cápsula y el tejido circundante, y se dispersa dentro del tejido. Preferiblemente, la cápsula está diseñada para disgregarse tras la completación del tratamiento, empleando un mecanismo adecuado. Por ejemplo, la solubilidad de matriz se puede coordinar con la velocidad de difusión de fármaco, o se puede activar una solubilidad de matriz rápida en respuesta a un cierto nivel de concentración de un componente predeterminado. De este modo, al alcanzar el punto final del tratamiento, la cápsula se disuelve rápidamente y sus componentes se lavan.

Aunque el catéter 78 se describe anteriormente en el presente documento como que administra cápsulas de fármacos sólidas concomitantemente con irradiación LMR, se entenderá que cada uno de esos elementos se puede usar independientemente de los otros en protocolos de administración de fármacos. Por ejemplo, la cápsula 88 se puede implantar en la pared del corazón usando una aguja (análoga a la aguja 24, adecuadamente adaptada) u otra implemento microquirúrgico, o por medio de una explosión de presión por todo el conducto 92.

Adicionalmente alternativamente, la terapia LMR se puede realizar conjuntamente con la administración de un fármaco, tal como un factor de crecimiento, en una matriz líquida. En este caso, una aguja, tal como una aguja 24, punciona la pared del corazón y administra el fármaco en un sitio en la vecindad del canal LMR, de tal forma que los límites del canal estén dentro de un radio de influencia del factor de crecimiento durante al menos una parte importante de la vida terapéutica del fármaco. El uso del factor de crecimiento y de LMR conjuntamente se cree que facilita adicionalmente la angiogénesis, como se describe anteriormente.

La figura 7 es un diagrama de tiempos, que ilustra esquemáticamente señales usadas en controlar la fuente 94 láser, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. La fuente láser se dispara en respuesta a una señal ECG, recibida bien desde electrodos de superficie corporal sobre la piel de un paciente que experimenta la terapia, o desde el electrodo 38 sobre el catéter 78. Activar el láser de esta forma asegura que el pulso láser se acciona dentro del miocardio cuando la pared del corazón está a un cierto grosor, deseado, preferiblemente en su mayor grosor, durante la sístole.

Como se muestra en figura 7, después de que el catéter 78 está adecuadamente posicionado contra el endocardio, se detecta el pico de ondas ECG R, y se toma una lectura de posición desde el sensor 32 de posición dentro de un breve tiempo, preferiblemente 20-50 ms después. Se detecta la onda R y se toman las lecturas de posición durante varios ciclos del corazón en sucesión. La circuitería 52 prueba los intervalos R-R de ciclos sucesivos, y también compara las lecturas de posición sucesivas. El propósito de esta comparación es asegurar que tanto el ritmo cardíaco del paciente como el posicionamiento del extremo 22 distal son estables antes de accionar el láser. Por lo tanto, la circuitería 52 habilita la fuente 94 láser únicamente si el intervalo R-R está dentro de un límite predeterminado del intervalo en dos o más ciclos precedentes, preferiblemente, dentro del \pm 12% ó 120 ms, y si la lectura de posición del sensor 32 no ha cambiado en más de una distancia predeterminada, preferiblemente en el intervalo de 0-12 mm, más preferiblemente en el intervalo de 3-6 mm.

Después de que la circuitería 52 ha verificado el ritmo cardiaco estable y la posición del catéter, proporciona un pulso que permite láser una vez en cada ciclo del corazón, con un retraso predeterminado tras la detección de la onda R en cada ciclo. El retraso se ajusta, bien automáticamente mediante circuitería 52 o bien mediante el usuario del sistema 96, de forma que el láser se activará únicamente en un punto en el ciclo del corazón en el cual la pared del corazón tiene un grosor deseado. Cuando el usuario activa un conmutador de láser en la consola 50, el láser dispara un tren de uno o más pulsos de radiación en respuesta a cada pulso que permite láser proporcionado por la circuitería 52. Debido a los retrasos inherentes en sistemas electrónicos de alto voltaje usados para dirigir la fuente 94 láser, el tren de pulsos láser generalmente se retrasará respecto del límite de elevación del pulso que permite láser en un retraso insignificante, aleatorio, generalmente aproximadamente 5-25 ms.

Opcionalmente, un transductor de ultrasonidos, tal como un transductor 60 mostrado en la figura 4, se usa para medir el grosor, a fin de activar fuente 94 láser en consecuencia. Alternativa o adicionalmente, se pueden usar variaciones en las lecturas de posición recibidas del sensor 32 en el curso de un ciclo de corazón para estimar el grosor de la pared del corazón y/o activar el láser. En cualquier caso, el láser está preferiblemente controlado para accionarse cuando la pared del corazón es lo más gruesa, a fin de crear un canal relativamente ancho en el miocardio mientras que se reduce el riesgo de que el canal penetre a través del epicardio.

Se apreciará que las realizaciones preferidas anteriormente descritas se citan a modo de ejemplo, y que el alcance completo de la invención está limitado sólo por las reivindicaciones.

Claims (2)

1. Aparato para administración intracardíaca de fármaco, que comprende un catéter (20; 45; 64; 78) el cual, en uso, se inserta dentro de una cámara del corazón (70) y se engancha con un lugar en la pared del corazón (76), comprendiendo el catéter:

al menos un sensor de posición magnético (32) para determinar las coordenadas de posición y orientación del catéter generando señales que responden a la posición del catéter dentro del corazón; y

un dispositivo de administración de fármaco (24; 47), que está adaptado para administrar una dosis deseada de un fármaco terapéutico en el lugar determinado que responde a las señales del sensor de posición (32),

en el que el sensor de posición magnético (32) está adaptado para generar señales que responden a un campo magnético aplicado externamente.

2. Aparato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un sensor de posición magnético (32) está para determinar coordenadas de posición y orientación.