ES2294046T3 - Inhibidores de girasa bacteriana y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de girasa bacteriana y usos de los mismos. Download PDF

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Anne-Laure Grillot
Paul Charifson
Dean Stamos
Yusheng Liao
Michael Badia
Martin Trudeau
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Abstract

Un método para disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica ex vivo que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: Z es 0 o N-R4; W es nitrógeno o CRa; Ra se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF3, R7, -OR7, o -N(R7)2;R1 es un anillo de arilo o heteroarilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente hasta por cuatro R9; en donde un sustituyente R9 en la posicion orto de R1 tomado junto con R2 puede formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, sustituido opcionalrnente insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R2 y R3 cada uno independientemente se seleccionan de R6, halógeno, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, o R2 y R3 se toman juntos para formars un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en anillo seleccionados de nitrógenos, oxígeno o azufre; R4 se selcciona de R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2, o (CH2)yR2 ; y es 1-6; R5 se selecciona de R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, o SO2N(R7)2; Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente hasta por tres sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 o SO2NHR8 ; cada R6 se selecciona independientemente de R7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R7 en el mismo nitrógeno tomado junto con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos; R8 es un grupo alifático de C1-C4, donde dos R8 en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;

Description

Inhibidores de girasa bacteriana y usos de los mismos.
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos 60/256,094 presentada el 15 de diciembre de 2000 y la solicitud provisional de patente de Estados Unidos 60/275,292 presentada el 13 de marzo de 2001.
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben girasas bacterianas. Los compuestos son útiles como inhibidores de actividad de girasa bacteriana. La presente invención también se relaciona con el uso de tales compuestos para tratar infecciones bacterianas en mamíferos. La presente invención también se refiere a métodos para disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica ex-vivo.
Antecedentes de la invención
La resistencia bacteriana a los antibióticos ha sido reconocida por mucho tiempo y se considera aún hoy día como un serio problema mundial de salud. Como resultado de la resistencia algunas infecciones bacterianas son o bien difíciles de tratar con antibióticos o incluso intratables. Este problema se ha vuelto especialmente serios con el desarrollo reciente de resistencia múltiple a drogas en ciertas cepas de bacterias, tales como Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis, y Enterococcus. La aparición de enterococcus resistente a la vancomicina fue particularmente alarmante porque la vancomicina fue antes el único antibiótico efectivo para tratar esta infección y había sido considerada para muchas infecciones como el "último recurso". Mientras muchas otras bacterias resistentes a las drogas no causan enfermedad que amenace la vida, tal como enterococos, existe el temor de que los genes que inducen resistencia podrían esparcirse a más organismos mortales tales como Staphilococcus aureus, donde ya prevalece la resistencia a la meticilina (De Clerq, et al., Opinión actual en drogas investigadas anti-infecciosas, 1999, 1, 1; Levy, "El reto de la Resistencia antibiótica", Scientific American, March,
1998).
Otra preocupación es que tan rápido puede esparcirse la resistencia antibiótica. Por ejemplo, hasta los años 1960's hasta SP fue universalmente sensible a la penicilina, y en 1987 só1o el 0.02% de las cepas de SP en los Estados Unidos fueron resistentes. Sin embargo, alrededor de 1995 se informó que la resistencia de SP a la penicilina fue de aproximadamente siete por ciento y hasta del 30% en algunas partes de los Estados Unidos (Lewis, FDA Consumer magazine (septiembre de 1995); Gershman en The Medical Reporter, 1997).
Los hospitales, en particular, sirven como centros para la formación y transmisión de organismos resistentes a fármacos. Las infecciones que se presentan en los hospitales, conocidas como infecciones nosocomiales, se han convertido en un problema serio y creciente. De los dos millones de americanos infectados en hospitales cada año, más de la mitad de estas infecciones resisten al menos un antibiótico. El Centro para el Control de Enfermedades informó que en 1992, más de 13,000 pacientes de hospital murieron por infecciones bacterianas que fueron resistentes al tratamiento con antibióticos (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections" (El aumento de infecciones resistentes a antibióticos), FDA Consumer magazine, Septiembre de 1995).
Como resultado de la necesidad por combatir las bacterias resistentes a fármacos y el fracaso creciente de los fármacos disponibles, ha habido un interés renaciente por el descubrimiento de nuevos antibióticos. Una estrategia atractiva para desarrollar nuevos antibióticos es inhibir la girasa en el ADN, una enzima bacteriana necesaria para la duplicación del ADN, y por consiguiente, necesaria para el desarrollo y división celular bacteriana. La actividad Girasa también se asocia con los eventos de transcripción, reparación y recombinación del ADN.
Girasa es una de las topoisomerasas, un grupo de enzimas que catalizan la interconversión de isómeros topológicos de ADN (véase en general, Kornberg y Baker, ADN, Replication, 2a. Ed., Capítulo 12, 1992, W. H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica y Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). La Girasa misma controla el sobre-enrollamiento del ADN y libera la tensión topológica que se presenta cuando las cadenas de ADN de un dúplex se desenrollan durante el proceso de replicación. Girasa también cataliza la conversión del ADN dúplex circular, cerrado, relajado, a una forma de superhélice negativamente que es más favorable para la recombinación. El mecanismo de la reacción de sobre-enrollamiento involucra la envoltura de girasa alrededor de una región del ADN, la ruptura de la doble cadena en esa región, pasando a una segunda región del ADN a través de la ruptura, y volviendo a unir las cuerdas rotas. Este mecanismo de escisión es característico de una topoisomerasa tipo II. La reacción de sobre-enrollamiento se conduce mediante la unión de ATP a girasa. La ATP entonces se hidroliza durante la reacción. Esta unión de ATP e hidrólisis posterior provocan cambios conformacionales en la girasa unida mediante ADN que es necesaria para su actividad. También se ha encontrado que el nivel de sobre-enrollamiento (o relajación) del ADN depende de la proporción ATP/ADP.
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En ausencia de ATP, girasa sólo es capaz de relajar el ADN sobre-enrollado. La ADN girasa bacteriana es un tetramero proteínico de 400 kilodalton que consiste de dos subunidades A (GyrA) y dos B (GyrB). La unión y escisión del ADN se asocia con GyrA, mientras que la ATP está enlazada y se hidroliza mediante la proteína GyrB. GyrB consta de un dominio amino-terminal que tiene la actividad ATPasa, y un dominio carboxi-terminal que interactúa con GyrA y ADN. Por el contrario, las topoisomerasas tipo II eucarióticas son homodímeros que pueden relajar los sobre-enrollamientos negativos y positivos, aunque no pueden introducir sobre-enrollamientos negativos. De manera ideal, un antibiótico basado en la inhibición de ADN girasa bacteriana sería selectiva para esta enzima y sería relativamente inactiva contra el topoisomerasas tipo II eucarióticas.
Los antibióticos de quinolona ampliamente utilizados inhiben girasa ADN bacteriana. Ejemplos de quinolonas incluyen los primeros compuestos tales como por ejemplo, ácido nalidíxico y ácido oxolínico, así como también las últimas fluoroquinolonas, más potentes, tales como por ejemplo, norfloxacina, ciprofloxacina, y trovafloxacina. Estos compuestos se enlazan a GyrA y estabilizan el complejo escindido, inhibiendo así la función total de girasa, conduciendo a la muerte celular. Sin embargo, la resistencia a fármacos también se ha reconocido como un problema para esta clase de compuestos (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health" (Uso de quinolonas en animales de alimento e impacto potencial sobre salud humana), 1998). Con las quinolonas, como con otras clases de antibióticos, las bacterias expuestas a los primeros compuestos con frecuencia desarrollan rápidamente una resistencia cruzada a los compuestos más potentes en la misma clase. Existen menos inhibidores conocidos que se unen a GyrB. Los ejemplos incluyen las cumarinas, novobiocina y coumermicina Al, ciclotialidina, cinodina, y clerocidina. Las cumarinas han mostrado que se unen a GyrB muy fuerte. Por ejemplo, la novobiocina hace que una red de hidrógeno se una con la proteína y diversos contactos hidrofóbicos. Mientras la novobiocina y ATP parecen ligarse dentro del sitio de unión de ATP, existe un traslapo mínimo en la orientación de unión de los dos compuestos.
Las porciones traslapantes son la unidad de azúcar de la novobiocina y la ATP adenina (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).
Para las bacterias resistentes a cumarina, la mutación puntual más frecuente está en un residuo de arginina superficial que se une al carbonilo del anillo de cumarina (Arg136 en E. coli GyrB). Mientras las enzimas con esta mutación muestran sobre-enrollamiento y actividad ATPasa menor, las mismas también son menos sensibles a la inhibición mediante los fármacos de cumarina (Maxwell, Mol. Microbial., 1993, 9, 681).
WO 00/49015 divulga compuestos de formula (I)
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1 
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Y su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por NOS (sintasa de óxido nítrico).
EP 0535521A divulga benzoxazoles, benzotiazoles, oxazolopiridinas y tiazolopiridinas sustituidos de la fórmula general (I)
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2 
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Y su uso en la inhibición de la biosíntesis de leucotrienos.
WO 00/71522 divulga derivados de benzimidazol como metionilo T-RNA inhibidores de sintetasa y su uso para el tratamiento de infecciones bacterianas.
A pesar de ser inhibidores potentes de sobre-enrollamiento de girasa, las cumarinas no se han utilizado ampliamente como antibióticos. Las mismas generalmente no son adecuadas debido a su baja permeabilidad en bacterias, toxicidad eucariótica, y solubilidad en agua deficiente (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Sería conveniente tener un nuevo inhibidor de GyrB, eficaz, que supere estas desventajas y, de preferencia, no dependa de la unión a Arg136 para la actividad. Este inhibidor podría ser un candidato atractivo para antibióticos, sin un historial de problemas de resistencia que acosan a otras clases de antibióticos.
A medida que la resistencia bacteriana a los antibióticos se ha convertido en un problema de salud pública importante, existe una necesidad continua por desarrollar antibióticos más novedosos y más potentes. Más particularmente, existe una necesidad por antibióticos que representen una clase novedosa compuestos utilizados anteriormente para tratar una infección bacteriana. Estos compuestos podrían ser particularmente útiles para tratar infecciones nosocomiales en hospitales donde la formación y transmisión de bacterias resistentes cada vez se está haciendo más
frecuente.
Descripción de la invención
Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para el tratamiento infecciones bacterianas. Una modalidad de esta invención se relaciona con un método para el tratamiento de una infección bacteriana de los mismos en un mamífero que necesita del mismo, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
I:
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3 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero donde:
Z
es O o N-R^{4};
W
es nitrógeno o CR^{a};
R^{a}
se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1}
es un anillo de arilo o heteroarilo, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente hasta por cuatro R^{9}; donde un sustituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} pueda formar un anillo de 5 a 8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON (R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido que contienen 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R^{4}
se selecciona a partir R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, ó (CH_{2})_{y}R^{2};
y
es 1-6;
R^{5}
se selecciona de R^{7}, Ar, COAr, CON(R^{7})Ar, (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}, C(=NR^{10})-N(R^{7})_{2}, C(=S)-N(R^{7})_{2}, CON(R^{7})_{2}, o SO_{2}N(R^{7})_{2};
Ar
es un anillo de cinco miembros heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo donde dicho anillo se sustituye opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
Cada R^{6} se selecciona independientemente de R^{7} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
Cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomado junto con el nitrógeno forman un anillo de cuatro a seis miembros, heterocíclico saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, en el cual pueden tomarse juntos dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis
miembros;
Cada R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halógeno, CN, NO^{2}, Tn(haloalquilo), R^{7}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8},
N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP(OR^{7})_{2}, o TnNPO(OR^{7})_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o heteroariloxial-
quilo;
cada Q se selecciona independientemente de un alquilo de C_{1}-C_{3} ramificado o recto;
T se selecciona de -Q- o -Qm-CH(Qm-R^{2})-;
cada m y n se selecciona independientemente de cero o uno;
y R^{10} se selecciona de R^{7} o Ar.
Tal como se usa aquí, las siguientes definiciones deberán aplicar a menos que se indique otra cosa. En adición, a menos que se indique de otra manera, se seleccionan independientemente radicales de grupo funcional.
El término "alifático" tal como se usa aquí significa hidrocarburos de C_{1}-C_{12} de cadena recta, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o insustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo)alquilo o (cicloalquilo)alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un grupo o radical más grande incluye cadenas tanto rectas y ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" usado solo o como parte de un grupo o radical más grande debe incluir hidrocarburos cíclicos de C_{3}-C_{12} que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I.
El término "heteroátomo" significa N, O, o S e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
El término "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" tal como se usa aquí significa un sistema de anillo alifático que tiene de tres a catorce miembros. El término "carbociclo", "carbociclilo", o "carbocíclico" ya sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están sustituidos opcionalmente. El término "carbociclilo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que se fusionaron a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de enlace está en el anillo
alifático.
El término "arilo" usado solo o como parte de un grupo o radical más grande tal como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a grupos de anillo aromático que tienen de cinco a catorce miembros, tal como fenilo, benzilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "arilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". "Arilo" incluye también sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados en los que se fusiona un anillo aromático a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Incluido también dentro del alcance del término "arilo", tal como aquí se usa, está un grupo en el que un anillo aromático se fusiona ca uno o más anillos no aromáticos, tal como en indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de enlace está en el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se usa aquí incluye sistemas de anillo no aromático que tienen cinco a catorce miembros, probablemente de cinco a diez, en el que uno o más carbonos de anillo, preferiblemente uno a cuatro, se reemplazan cada uno por un heteroátomo tal como N, O o S. Ejemplos de anillo heterocíclicos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-ona, (1-substituido)-2-oxo-benzimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-substituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo. También incluido dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", tal como aquí se usa, está un grupo en el que un anillo no aromático, que contiene heteroátomo, se fusiona con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de enlace está en el anillo no aromático que contiene heteroátomo. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", ya sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente
substituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un grupo o radical más grande tal como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos de anillo heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de anillo heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, 3-furazanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisoxazolilo. Incluido también dentro del alcance del término "heteroarilo", tal como está usado aquí, está un grupo en el que un anillo heteroatómico se fusiona con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de enlace está en el anillo heteroatómico. Ejemplo incluyen tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" se refiere también a anillos que está opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede ser usado de manera intercambiable con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi) puede contener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -R^{0}, -OR^{0},
-SR^{0}, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilenedioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), (Ph)O-substituido, -CH_{2}(Ph), (Ph) CH_{2}-substituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), (Ph)CH_{2}CH_{2}-substituido, -NO_{2}, -CN, -N(R^{0})_{2}, -NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}CO_{2}R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}, -C(O)C(O)R^{0}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}, -CO_{2}R^{0}, -C(O)R^{0}, -C(O)N(R^{0})_{2}, -OC(O)N(R^{0})_{2}, -S(O)_{2}R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R^{0}, -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2}, -C(=NH)-N(R^{0})_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)R^{0}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-R^{0}) (R^{0}) donde R^{0} es H, un grupo alifático substituido o no substituido, un anillo heteroarílico o heterocíclico no substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), (Ph)O-substituido, -CH_{2}(ph), o (Ph) substituido; y es 0-6; y V es un grupo enlazante. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático o el anillo fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen aquellos listados arriba para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* es independientemente seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Substituyentes adecuados en el nitrógeno de un anillo aromático o no aromático incluyen -R+, -N(R+)_{2}, -C(O)R+, -CO_{2}R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH_{2}C(O)R+, -SO_{2}R+, -SO_{2}N(R+)_{2}, -C(=S)N(R+)_{2}, -C(=NH)-N(R+)_{2}, y -NR+SO_{2}R+; donde R+ es H, un grupo alifático, un grupo alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), (Ph)O-substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) substituido, o un anillo heteroarílico o heterocíclico no sustituido. Ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático o el anillo de fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
El término "grupo enlazante" o "enlazante" significa un grupo o radical orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazantes están comprendidos típicamente de un átomo como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un enlazante está típicamente en el rango de alrededor de 14 hasta 200.
Ejemplos de enlazantes incluyen una cadena de alquilideno de C_{1-6} que está opcionalmente substituida, y donde uno o dos carbonos de la cadena se reemplazan opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbonos, recta o ramificada, opcionalmente substituida, que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de insaturación. Los sustituyentes opcionales son tal como se describen arriba para un grupo alifático.
Es permisible una combinación de sustituyentes o variables solo si tal combinación da lugar a un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera al mantenerlo a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana.
Será aparente para alguien versado en la material que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas aquellas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras aquí representadas también incluyen todas las formas estereoquímicas; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas y diaestereoméricas de los actuales compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas aquí también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen la actuales estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido de ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta
invención.
Una modalidad preferida de esta invención se refiere a un uso de un compuesto que tiene la fórmula Ia o Ib:
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4 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se describe arriba.
Ejemplos de R^{1} preferidos incluyen fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol e indolilo, opcionalmente substituidos. R^{9} preferido, si se encuentra presente, en el anillo arilo o heteroarilo R^{1} incluye halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquil), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}. Ejemplos de tales grupos R^{9} incluyen pirrol-2,5-diona, CO_{2}H, NO_{2}, CF_{3}, NHCH(CH_{2}OH)CO_{2}H, N-SO_{2}Me-piperidinilo, SMe, NH(CH_{2})_{2}NH_{2}, y piperidinilo.
Los grupos R^{2} y R^{3} preferidos incluyen halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, y R^{6}. Ejemplos de grupos preferidos de R^{3} incluyen Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, metilo, etilo, t-butilo, CF_{3}, OH, y OBn.
Ejemplos de R^{5} preferidos incluyen CO_{2} (alifático), C(=NH)-NH_{2}, y CON(R^{7})_{2} tanto como CO(piperidin-1-ilo), CONHEt, CONHMe, CONH(ciclopropilo), CONH(isopropilo), CONH(propilo), CONH(pirrolidinilo), CO_{2}Et y CO_{2}
Me.
Compuestos preferidos de fórmula Ia y Ib incluyen aquellos que tienen uno o más, o preferiblemente todas, parámetros seleccionados del grupo consistente de:
(a) R^{1} es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} son seleccionados cada uno independientemente de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(c) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})yN(R^{7})_{2}; y
(d) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula Ia y Ib incluyen aquellos que tienen uno o más, o lo más preferible de todo, todos los parámetros seleccionados del grupo consistente de:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, o indoli-
lo;
(b) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2};
(e) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar o (CH_{2})yN(R^{7})_{2}; y
(f) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2} o CO_{2}R^{6}.
Los compuestos seleccionados de la invención se exponen en la tabla 1 abajo.
Los compuestos 1-4, 7-19, 21-24, 26-27, 67, 69-72, 75-77, 80-82, 85-88, 91, 93-94, 115 y 122 de fórmula Ia y el compuesto 1 de fórmula Ib son compuestos de referencia.
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TABLA 1 
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5
TABLA 1 (continuación)
6
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
8
TABLA 1 (continuación)
9
TABLA 1 (continuación)
10
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
12
TABLA 1 (continuación)
13
TABLA 1 (continuación)
14
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
16
TABLA 1 (continuación)
17
Los compuestos seleccionados de la fórmula Ib se muestran en la tabla 2 abajo.
TABLA 2
18
TABLA 2 (continuación)
19
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula IIa o IIb
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20 
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O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual:
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta cuatro R^{9}; donde un substituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} puede formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente seleccionados de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6} o SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2})yR^{2};
y es 1-6;
Ar es anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
Cada R^{6} se selecciona independientemente de R^{7} o de un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
Cada R^{7} está independientemente seleccionado de hidrógeno o de un grupo alifático opcionalmente substituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomados juntos con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado, que tiene de uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, puede tomarse junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de tres a seis miembros fusionado;
cada R^{9} está independientemente seleccionado de oxo, halógeno, CN, NO^{2}, Tn(haloalquilo), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2} o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q está independientemente seleccionado de alquilo de C_{1}-C_{3} ramificado o de cadena recta;
T se selecciona de -Q- o -Qm-CH(Qm-R^{2})-; y
cada m y n están independientemente seleccionados de cero o uno.
Ejemplos de R^{1} preferidos incluyen fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, e indolilo, opcionalmente substituidos. R^{9} preferidos, si están presentes, en anillo de arilo o heteroarilo R^{1} de fórmula IIa o IIb incluyen halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2} y CO_{2}R^{6}. Ejemplos de tales grupos R^{9} incluyen, pirrol-2,5-diona, CO_{2}H, NO_{2}, OH, CF_{3}, NHCH(CH_{2}OH)CO_{2}H, N-SO_{2}Me-piperidinilo, SMe, NH(CH_{2})_{2}NH_{2}, y piperidinilo.
Grupos R^{2} y R^{3} incluyen halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, y R^{6}. Ejemplos de grupos R^{3} preferidos incluyen Br, F, C1, COOH, CN, OMe, metilo, etilo, t-butilo, CF_{3}, OH, y OBn.
Compuestos preferidos de las fórmulas IIa y IIb incluyen aquellos que tienen uno o más parámetros, o preferiblemente todos, seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo),CO_{2}N(R^{6})_{2},COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
Compuestos más preferidos de la fórmula IIa y IIb incluyen aquellos que tienen uno o más, o preferiblemente todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, o indolilo;
(b) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2} o CO_{2}R^{6}.
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de fórmulas IIIa o IIIb:
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21 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde:
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
El anillo A está opcionalmente substituido con hasta tres R^{9}; en el cual cuando un sustituyente R^{9} está en la posición orto del anillo A, dicho sustituyente R^{9} puede tomarse junto con R^{2} para formar un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} están cada uno independientemente seleccionados de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON
(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2})yR^{2};
y es 1-6;
R^{5} se selecciona de R^{7}, Ar, COAr, CON(R^{7})Ar, CH_{2})yN(R^{7})_{2}, C(=NR^{10})-N(R^{7})_{2}, C(=S)-N(R^{7})_{2}, CON(R^{7})_{2} o SO_{2}N(R^{7})_{2};
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} está independientemente seleccionado de R^{7} o de un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} está independientemente seleccionado de hidrógeno o de un grupo alifático opcionalmente substituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomado junto con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;
cada R^{9} está independientemente seleccionado de oxo, halógeno, CN, NO^{2}, Tn (haloalquilo), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2} o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q es un alquilo de C1-C3 independientemente seleccionado ramificado o de cadena recta;
T se selecciona de -Q- o -Qm-CH(Qm-R^{2})-;
cada m y n está independientemente seleccionados de cero o uno;
y R^{10} se selecciona de R^{7} o Ar.
R^{9} preferidos, si están presentes, en el anillo A de fórmulas IIIa y IIIb incluyen halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2} y CO_{2}R^{6}. Ejemplos de tales grupos R^{9} incluyen pirrol-2,5-diona, CO_{2}H, NO_{2}, OH, CF_{3}, NHCH(CH_{2}OH)CO_{2}H, N-SO_{2}Me-piperidinilo, SMe, NH(CH_{2})_{2}NH_{2}, y piperidinilo.
Grupos R^{2} y R^{3} preferidos incluyen halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, y R^{6}. Ejemplos de grupos preferidos R^{3} incluyen Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, metilo, etilo, t-butilo, CF_{3}, OH, y OBn.
Ejemplos de R^{5} preferidos incluyen CO_{2} (alifático), C(=NH)-NH_{2}, y CON(R^{7})_{2} tales como CO(piperidin-1-ilo), CONHEt, CONHMe, CONH(ciclopropilo), CONH(isopropilo), CONH(propilo), CONH(pirrolidinilo), CO_{2}Et, y CO_{2}
Me.
Compuestos preferidos de fórmulas IIIa y IIIb incluyen aquellos que tienen uno o más parámetros, o lo más preferiblemente todos, seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} y R^{3} están cada uno independientemente seleccionados de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(b) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar o (CH_{2})yN(R^{7})_{2}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo),CO_{2}N(R^{6})_{2},COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N (R^{6})_{2}.
Compuestos más preferidos de la fórmula IIIa y IIIb incluyen aquellos que tienen uno o más, o lo más preferiblemente todos, parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(b) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(c) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})yR^{2};
(d) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar o (CH_{2})yN(R^{7})_{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2} o CO_{2}R^{6}.
Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de fórmula IIa o IIb, o un compuesto de fórmula IIIa o IIIb para uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general por métodos conocidos a aquellos versados en la materia para compuestos análogos, tal como se ilustra en los esquemas generales I a VII, mostrados abajo. Los detalles de las condiciones usadas para preparar estos compuestos se presentan en los ejemplos.
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Esquema I
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Reactivos y condiciones: (a) ácido Ar-borónico, PdCl_{2}(dppf), K_{3}PO_{4}, DMF, 95ºC, 18 horas; (b) 40 psi H_{2}, 10% Pd/C, EtOAc; (c) ROCOCl, NaOH, H_{2}O, 0ºC; (d) p-TsOH, ROH, reflujo, 1 hora.
Los compuestos 2 se preparan tratando una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (1) en DMF con un ácido arilborónico (1.2 equivalentes), fosfato de potasio (1.3 equivalentes), y dicloro-(difenilfosfinoferroceno)paladio (0.1 equivalentes). La mezcla resultante se calienta a 95ºC por 18 horas luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. El producto crudo se aísle mediante procesado acuoso, luego se concentra al vacío. El concentrado se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para producir 2. Para esta reacción se trata una amplia variedad de sustituciones en el anillo de arilo.
Ejemplos de grupos arilo substituidos y no substituidos adecuado incluyen aquellos presentados en la tabla 1 de arriba.
El compuesto 3 se prepara tratando una solución de 2 en acetato de etilo con paladio sobre carbón al 10% (0.1 g/mmol) y la suspensión resultante se hidrogena a 40 psi agitando a temperatura ambiente por 2 horas. El catalizador de retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío para producir 3.
Los compuestos de fórmula 5 se preparan preparando primero una solución de 2-metil-2-tiopseudourea (4, 1 equivalentes) y alquilcloroformato (2 equivalentes) en agua a 0ºC. A esta solución se adiciona hidróxido de sodio acuoso al 25% a gotas durante 1 hora hasta que el pH se estabilice a 8. Luego se adiciona ácido acético para lograr pH 5 y luego se adicionan trihidroacetato de sodio (1 equivalente) y una solución de 3 (1 equivalente) en ROH. Se adiciona ácido p-toluenesulfónico (cantidad catalítica) y la mezcla resultante se calienta a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría luego a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Después de procesado acuoso, el producto crudo se purifica para HPLC preparativa para producir 5.
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Esquema II
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Reactivos y condiciones: (a) bis(pinacolato)diboro, KOAc, PdCl_{2}(dppf), DMSO, 80ºC; (b) ArBr, K_{3}PO_{4}, PdCl_{2}(dppf), DMSO, 95ºC;
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El esquema II de arriba muestra un método alterno para preparar el compuesto 2. El material de partida 1 (1 equivalente) se combina con bis(pinacolato)diboro (1.2 equivalentes), PdCl_{2}(dppf) (0.1 equivalente), y KOAc(3 equivalentes) en DMSO, y la mezcla resultante se calienta a 80ºC por 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se adiciona bromuro de arilo (1.1 equivalentes) seguido de la adición adicional de K_{3}PO_{4} (3 equivalentes) y PdCl_{2}(dppf) (0.1 equivalente). La mezcla resultante se caliente a 95ºC por otras 72 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La purificación mediante cromatografía produce el compuesto 2.
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Esquema III
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Reactivos y condiciones: (a) BrCN, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente; (b) EtNCO, THF, reflujo.
Usando la preparación de compuesto número Ia-84 para ilustrar, el esquema III de arriba muestra el método general usado para preparar compuestos de fórmula IIa. El material de partida 6 se prepara según el método descrito en el esquema I en los pasos (a) y (b). El compuesto 7 se prepara tratando 6 con bromuro de cianógeno en acetonitrilo a temperatura ambiente por una noche. El procesamiento acuoso produce 7. El compuesto Ia-84 se prepara a partir de 7 tratando con isocianato de etilo en THF en reflujo por una noche. El producto crudo se purifica mediante cromatografía preparativa para producir Ia-84.
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Esquema IV
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Reactivos y condiciones: (a) EtOH, 80ºC, 4 horas; (b) PdCl_{2}(dppf), K_{3}PO_{4}, 95ºC, 48 horas; (c) Pd/C, H_{2}, 50 psi, 6 horas; (d) 2-metil-2-tiopseudourea (14), EtOCOCl, 80ºC, 18 horas.
Usando la preparación del compuesto número Ia-86 para ilustrar, el esquema IV de arriba muestra un método general que puede usarse para preparar los compuestos de fórmula IIIa. El compuesto 10 se prepara a partir de 5-bromo-2-cloropirimidina (8) y N-Boc-etilendiamina (9) calentando una mezcla de 8 y 9 en etanol a 80ºC por 4 horas. El compuesto 12 se prepara a partir de 10 y 11 según el método descrito en el esquema II. El compuesto 12 se usa para preparar Ia-86 por medio de los pasos (c) y (d) según los pasos (b) y (c) del esquema I.
Esquema V
26
Reactivos y condiciones: (a) BrCN, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente; (b) EtOCOCl, piridina.
Usando la preparación del compuesto número Ib-1 para ilustrar, el esquema V de arriba muestra un método general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula Ib. El compuesto 16 se prepara a partir de 15 según el método descrito en el esquema III, paso (a). El compuesto Ib-1 se prepara tratando 16 con etilcloroformato en piridina.
Esquema VI
27
Reactivos y condiciones: (a) (b) EtNCO, THF, reflujo.
Usando la preparación de compuesto número Ib-3 para ilustrar, el esquema VI de arriba muestra un método general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula IIb. El compuesto 16 se trata con isocianato de etilo en THF en reflujo según el esquema III paso (b) para producir Ib-3.
Esquema VII
28
Reactivos y condiciones: (a) NaH, THF, 0ºC; (b) H2 (45 psi), Pd-C, MeOH; (c) BrCN, MeCN, MeOH, temperatura ambiente; (d) i EtNCO, DMSO, 80ºC, ii NH3, MeOH, 80ºC.
El esquema VII de arriba muestra un método general para preparar compuestos de esta invención donde R^{1} es imidazol-1-ilo. En el paso (a), dinitrofluorobenzeno (17) se combina con metil-4-imidazolecarboxilato (18) en THF y se trata con hidruro de sodio a 0ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con tolueno y se acidifica con HCl. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con tolueno, se enfría a 0ºC, y se basifica con NH_{4}OH concentrado. Se adiciona acetato de etilo y se agita la mezcla resultante hasta disolver todos los sólidos. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, luego se filtra y el filtrado se concentra al vacío. La mezcla de regioisómeros se separa y purifica mediante cromatografía instantánea (flash) (gel de sílice, gradiente de etanol/acetato de etilo 5%- ->20%) para producir el aducto deseado 19 como un sólido blanquecino.
El compuesto 19 se usa para preparar compuestos Ia-156, Ia-157, y Ia-170 en una manera sustancialmente similar a los métodos descritos arriba para el esquema III.
Una modalidad preferida de esta invención se refiere a un uso de un compuesto que tiene la fórmula IIa o IIb:
29
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero, donde:
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta cuatro R^{9}; donde un sustituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} puede formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} están cada uno independientemente seleccionados de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6} o SO_{2}N(R^{6})_{2} ; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros, fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2})yR^{2};
y es 1-6;
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} se selecciona independientemente de R^{7} o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente substituido que tiene uno hasta seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomados juntos con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;
cada R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, Tn(haloalquilo), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8}, N
(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2}, o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q es un alquilo de C_{1}-C_{3}, ramificado o de cadena recta, independientemente seleccionado;
T se selecciona de -Q- o -Qm-CH(Qm-R^{2})-; y
cada m y n se seleccionan independientemente de cero ó uno.
Otra modalidad preferida de esta invención se refiere a un uso de un compuesto de fórmula IIIa o IIIb:
30
O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero, donde:
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
El anillo A está opcionalmente substituido con hasta tres R^{9}; cuando un sustituyente R^{9} está en la posición orto del anillo A, dicho sustituyente R^{9} puede tomarse junto con R^{2} para formar un anillo de 5-7 miembros, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6} o SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2})yR^{2};
y es 1-6;
R^{5} se selecciona de R^{7}, Ar, COAr, CON(R^{7})Ar, (CH_{2})yN(R^{7})_{2}, C(=NR^{10})-N(R^{7})_{2}, C(=S)-N(R^{7})_{2}, CON(R^{7})_{2} o SO_{2}N(R^{7})_{2};
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} se selecciona independientemente de R^{7} o de un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquil, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o de un grupo alifático opcionalmente substituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomados juntos con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o de heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;
cada R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, Tn(haloalquil), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8}, N
(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2} o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q es un alquilo ramificado o recto de C_{1}-C_{3} independientemente seleccionado;
T se selecciona de -Q- o -Q_{m}-CH(Q_{m}-R_{2})-;
cada m y n se seleccionan independientemente de cero o uno;
y R^{10} se selecciona de R^{7} o Ar.
Según otra modalidad, la invención proporciona un método de disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica ex vivo. Este método comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I:
31
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Z es O o N-R^{4};
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta cuatro R^{9}; donde un sustituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} puede formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6} o SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros, fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2}) y R^{2};
y es 1-6;
R^{5} se selecciona de R^{7}, Ar, COAr, CON(R^{7})Ar, (CH_{2})yN(R^{7})_{2}, C(=NR^{10})-N(R^{7})_{2}, C(=S)-N(R^{7})_{2}, CON(R^{7})_{2}, o SO_{2}N(R^{7})_{2};
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} se selecciona independientemente de R^{7} o de un grupo opcionalmente substituido, seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o de un grupo alifático opcionalmente substituido que tiene uno hasta seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomados juntos con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;
cada R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, Tn (haloalquil), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8}, N
(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2}, o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q es un alquilo independientemente seleccionado de C_{1}-C_{3} ramificado o recto;
T se selecciona de -Q- o -Q_{m}-CH(Q_{m}-R^{2})-;
cada m y n se seleccionan independientemente de cero o uno;
y R^{10} se selecciona de R^{7} o Ar.
El término "muestra biológica", tal como se usa aquí, incluye cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsias obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otro fluido corporal o extractos de los mismos.
Una modalidad preferida comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, o un compuesto listado en cualquiera de las tablas 1 y 2. Se describen abajo composiciones farmacéuticas útiles para tales métodos.
Los compuestos de esta invención son potentes inhibidores de gyrasa tal como se determinó mediante ensayos enzimáticos. Estos compuestos han mostrado tener actividad antimicrobiana en un ensayo de susceptibilidad antimicrobiana. Los detalles de las condiciones usadas tanto para los ensayos enzimáticos como para los de susceptibilidad antimicrobiana se presentan en los ejemplos de abajo.
Los inhibidores de gyrasa de la presente invención, o las sales farmacéuticas de los mismos, pueden formularse en composiciones farmacéuticas para administración a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, efectivas para tratar o prevenir una infección bacterial, que comprenden el inhibidor de gyrasa en una cantidad suficiente para disminuir de manera que puede medirse la cantidad bacteriana y un vehículo farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad de la presente invención, en cuanto se refiere al compuesto de fórmulas IIa, IIb, IIIa y IIIb. El término "disminuye la cantidad bacteriana de manera que puede medirse", tal como se usa aquí significa un cambio mensurable en el número de bacterias entre una muestra que contiene dicho inhibidor y una muestra que contiene solo bacterias.
Los agentes que incrementan la susceptibilidad de los organismos bacterianos a antibióticos son conocidos. Por ejemplo, La patente de Estados Unidos 5,523,288, patente de Estados Unidos 5,783,561 y patente de Estados Unidos 6,140,306 describen métodos de uso de proteína que incrementa capacidad bactericida/permeabilidad (BPI, por sus siglas en inglés) para aumentar la susceptibilidad antibiótica de las bacterias gram-positivas y gram-negativas. Los agentes que incrementan la permeabilidad de la membrana externa de los organismos bacterianos se han descrito por Vaara, M. en Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411, y la sensibilización de bacterias gram-negativas se ha descrito por Tsubery, H., et al, in J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092.
Otra modalidad preferida de esta invención se refiere a un uso de fabricación de un medicamento, tal como se describe arriba, para tratar una infección bacteriana en un mamífero que necesite del mismo, pero que comprende además un agente que incrementa la susceptibilidad de organismos bacterianos a los antibióticos.
Según otra modalidad preferida, la invención proporciona un método, tal como está descrito arriba, de disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica ex-vivo, pero que además comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un agente que aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos frente a antibióticos.
Las composiciones farmacéuticas y usos de esta invención serán útiles generalmente para controlar infecciones bacterianas in vivo. Ejemplos de organismos bacterianos que pueden controlarse por las composiciones y métodos de esta invención incluyen los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pirogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Stafilococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemofilus infuenzae, Bacillus antracis, Micoplasma pneumoniae, y Stafilococcus epidermitidis. Las composiciones y usos serán por lo tanto utilizadas para controlar, tratar o reducir el avance, severidad o efectos de infecciones nosocomiales o no nosocomiales.
Ejemplos usos nosocomiales incluyen infecciones del tracto urinario, pneumonía, infecciones de heridas quirúrgicas, infecciones intraabdominales y terapias para pacientes neutropénicos febriles.
Además de los compuestos de esta invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden emplearse también en composiciones para tratar o prevenir los desórdenes arriba identificados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas adecuadas acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanesulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras no en sí mismas farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios al obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (p.e., sodio y potasio), metal alcalino térreo (p.e., magnesio), amonio y N^{+}(C_{1-4} alquilo)_{4}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos divulgados aquí. Productos solubles o capaces de dispersarse en agua o aceite pueden obtenerse mediante tal cuaternización.
Composiciones farmacéuticamente de esta invención comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender opcionalmente un agente terapéutico adicional. Tales agentes incluyen un agente antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa en matriz, un inhibidor de lipoxígenoasa, un antagonista de citoquina, un immunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citoquina, Un factor de crecimiento, un immunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación antivascular.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo no tóxico que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón o búfer, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados, agua, sales o electrolitos, tales como un sulfato de protamina, hidrofosfato disódico, hidrofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílices coloidales, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias a base de celulosa, glicol de polietileno, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, bloques poliméricos de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana y sistemas de suministro de medicamentos auto-emulsificante (SEDDS, por sus siglas en inglés) tales como \alpha-tocoferol, polietileneglicol 1000 succinato, u otras matrices poliméricas similares de suministro.
El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en tratar o aminorar una infección bacteriana en un paciente. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en prevenir o disminuir sustancialmente una infección bacteriana en un paciente.
Dependiendo de la condición particular, o estado de la enfermedad, a ser tratada o prevenida, agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición, puede pueden administrarse junto con los inhibidores de esta invención. Agentes terapéuticos así que incluyen un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, inhibidor de metaloproteasa en matriz, un inhibidor de lipoxígenoasa, un antagonista de citoquina, un immunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citoquina, un factor de crecimiento, un immunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación de anti-vascular.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse en una manera convencional para controlar niveles de infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o reducir el avance o severidad de efectos que están mediadas por bacterias. Tales usos, sus niveles de dosificación y requerimientos pueden seleccionarse por aquellos de habilidad ordinaria en la materia de métodos y técnicas disponibles.
Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente que sufre de una infección bacteriana o enfermedad de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de esa infección o enfermedad.
De manera alterna, los compuestos de esta invención pueden usarse en composiciones y usos para tratar o proteger individuos contra infecciones bacterianas o enfermedades por períodos extensos de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en tales composiciones ya sea solas o junto con otros compuestos de esta invención en una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de enzima en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades efectivas profilácticamente para proteger individuos por un período extendido de tiempo contra infecciones bacterianas o enfermedades.
Los compuestos de fórmula I pueden también co-administrarse con otros antibióticos para incrementar el efecto de terapia o profilaxis contra diversas infecciones bacterianas. Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias combinadas con otros agentes, pueden administrarse secuencialmente o concurrentemente al paciente. De manera alterna, las composiciones farmacéuticas o profilácticas según esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente terapéutico o profiláctico.
Los agentes terapéuticos adicionales descritos arriba pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene al inhibidor. De manera alterna, estos agentes pueden ser parte de una forma individual de dosificación, mezclados junto con el inhibidor en una composición individual.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante spray de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o mediante un reservorio implantado. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, base o búferes farmacéuticamente aceptables para elevar la estabilidad del compuesto formulado o de su forma de suministro. El término parenteral tal como se usa aquí incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales y intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión pueden formularse según técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersante o humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles, fijos, como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono-o digliceridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, ácido oleico y sus derivados de glicerido son útiles en la preparación de soluciones inyectables, tales como por ejemplo, aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, aquellos descritos en la Pharmacopeia Helvetica, o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, entre las que se incluyen de manera enunciativa cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que normalmente se utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de capsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se administran oralmente suspensiones y soluciones acuosas y propilenglicol, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmac6uticas de esta invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, de manera enunciativa: manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica se debe preparar con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede preparar con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetilesteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen en esta invención los parches transdérmicos administrados tópicamente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para reforzar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia entre 0.5 y 75 mg/kg de peso corporal por día y con la máxima preferencia entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de ingrediente activo son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por bacterias tales como por ejemplo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus, y Coag. Neg. Staph.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 hasta 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Alternativamente, las composiciones de la presente invención se pueden administrar en una formulación pulsátil. Esta administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y 95% del compuesto activo (p/p). De preferencia, estas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y 80% del compuesto activo.
\newpage
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación entre aproximadamente 10% y 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
En la mejora de una condición de un paciente, se puede administrar, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención. Por consiguiente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada se mantiene cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir de tratamiento intermitente en una base a largo plazo en cualquier recurrencia o síntomas de enfermedad.
Como apreciará el experto, se pueden requerir dosis inferiores o superiores a las mencionadas anteriormente. La dosificación especifica y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y curso de la enfermedad, y la disposición del paciente a la enfermedad y el juicio del médico tratante.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona los métodos para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana, o estado de enfermedad, que comprenden el paso de administrar a un paciente cualquier compuesto, composición farmacéutica, o combinación descritos en la presente. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con máxima preferencia un ser humano.
Los compuestos de esta invención también son útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a la enzima B de girasa. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, se pueden utilizar para bloquear la actividad de girasa B en ensayos bioquímicos o celulares para girasa B bacteriana o sus homólogos se pueden derivatizar para unirse a una resina estable como un substrato atado para aplicaciones de cromatografía de afinidad.
Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos só1o se presentan para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna forma.
Ejemplos
Ejemplo 1
32
4-(Piridin-3-il)-2-nitroanilina (2): A una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (217 mg, 1 mmol) en DMF (6 mL) se adicionó ácido 3-piridina borónico (148 mg, 1.2 mmol), fosfato de potasio (276 mg, 1.3 mmol), y dicloro-(difenilfosfi-
noferroceno) paladio (75 mg, 0.1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 95ºC por 18 horas luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (80 mL). La solución resultante se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio luego se concentró al vacío. El concentrado se purificó mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo: hexano (1:3)\rightarrow(1:2)] para producir el compuesto 2 (117 mg, 54%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.8 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.25 (br s, 2H).
Ejemplo 2
33
4-Piridin-3-il-bencen-1,2-diarnina (3): A una solución del compuesto 2 (117 mg, 0.54 mmol) en acetato de etilo (13 mL) se agregó paladio sobre carbono al 10% (51 mg). La suspensión resultante se puso en un aparato para hidrogenación Parr a 40 psi de gas de hidrógeno mientras se estaba agitando vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró en vacío para producir el compuesto 2 (115 mg, rendimiento cuantitativo). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.8 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 3.25 (br s, 4H).
Ejemplo 3
34
Etiléster del ácido (5-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-carbámico (I a -II): A una solución de 2-metil-2-tiopseudourea (151 mg, 0.54 mmol) y cloroformiato de etilo (0.103 mL, 1.08 mmol) en agua (2 mL) a 0ºC se agregó hidróxido de sodio acuoso al 25% de una forma gota a gota durante 1 hora hasta que se estabilizó el pH a 8. Se agregó bastante ácido acético para lograr pH 5, luego se agregaron acetato de sodio trihidratado (74 mg, 0.54 mmol) y una solución de 2 (0.54 mmol) en etano1 (3 mL). Se agregó una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La solución orgánica se lavó luego con NaOH acuoso, agua, y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto Ia-11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9.1 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H). (M+1) 283.
Ejemplo 4
35
5-Fenil-1H-benzoimidazol-2-ilamina (7): A una solución de bifenil-3,4-diamina (0.99 mmol) en THF:MeOH:agua (5 mL: 10 mL: 10 mL) se agregó bromuro de cianógeno (solución 5 M en acetonitrilo, 1.06 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre EtOAc e hidróxido de sodio acuoso y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSOz, luego se 
\hbox{concentraron al vacío para producir 7 (147 mg, 71%) como
un sólido  blanquecino.}
Ejemplo 5
36
1-Etil-3-(5-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-urea (Ia-84): A una solución de 7 (40 mg, 0.19 mmol) en THF (1 mL) se agregó isocianato de etilo (27 \muL, 0.34 mmol) como una solución en THF (0.5 mL). La reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir Ia-84.
Ejemplo 6
37
Tert-butil éster del ácido [2-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-carbámico (10): Una mezcla de 5- bromo-2-cloropirimidina (500 mg), N-bocetilendiamina (496 mg), y trietilamina (1 mL) en etanol (10 mL) se calentó a 80ºC por 4 horas. La reacción se concentró luego al vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (hexanos: EtOAc; 60:40) para producir el compuesto 10 (700 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 7
38
Metiléster de ácido 1-(3,4-dinitro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (19): A una solución agitada, a 0ºC de 1,2-dinitro-4-fluorobenceno (325 mg, 1.74 mmoles) y metil-4-imidazolcarbaxilato (200 mg, 1.59 mmoles) en THF (5 mL) se agregó NaH (70 mg, 1.74 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas, luego se diluyó con tolueno y se acidificó con HCl 6N. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con tolueno, se enfrió a 0ºC, y se basificó con NH_{4}OH conc. Se agregó acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró al vacío. La mezcla de regioisómeros se separó y se purificó vía cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de etanol/acetato de etilo al 5%+20%) para producir el aducto 19 deseado (225 mg, 48%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (500 MHz, dmso d6): 8.41 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.5 (1H, amplio s); 7,28 (1H, s); 7.02 (1H, d); 3.80 (3H, s)
Ejemplo 8
39
Metiléster del ácido 1-[2-(3-etil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il]-1H-imiazol-4-carboxílico (Ia- 156): Una mezcla de 19 (225 mg, 0.770 mmoles) y Pd-C al 10% (cantidad catalítica) en MeOH (10 mL) se colocó bajo 45 psi de H_{2} (Agitador Parr) durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró al vacío, re-diluyó con MeCN y MeOH (5 mE/5 mL), y se trató con bromuro de cianógeno (6 mg, 1.54 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas (se formó un precipitado), luego se desactivó mediante la adición de NH_{3}-MeOH 7 N. La reacción cruda se concentró al vacío y se sometió a cromatografía instantánea directamente (gel de sílice, gradiente de NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2N al 10%- ->35%), para proporcionar el aminobenzimidazol puro como un sólido blanco.
El aminobenzimidazol purificado se diluyó en DMSO (1 mL), se trató con isocianato de etilo en exceso (0.5 mL) y se calentó a 80ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el isocianato de etilo en exceso se eliminó in vacuo, se hizo azeótropo con MeOH (tres veces), se diluyó con MeOH (5 mL), se trató con NH_{4}OH (2 mL), y se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, se diluyó con 1/1 agua/salmuera, y se extrajo dos veces con 4/1 de acetato de etilo/etanol. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron in vacuo, y se sometieron a cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de NH_{3}-EtOH/CH_{2}Cl_{2} 2N al 5%30%) para proporcionar el producto deseado Ia-156 contaminado con etil urea.
El sólido se trituró con agua y se filtró para proporcionar Ia-156 puro (115 mg, 41% en cuatro pasos) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (500 MHz, dmso-d6): 11.81 (1H, br s); 9.94 (1H, br d); 8.32 (1H, br d); 8.26 (1H, br d); 7.58 (1H, br d); 7.48 (1H, m); 7.28 (1H, d); 7.12 (1H, br d); 3.78 (3H, s); 3.20 (2H, dq); 1.12 (3H, t).
Ejemplo 9
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40 
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Ácido 1-[2-(3-etil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il]-1H-imidazole-4-carboxílico ácido 1-[2-(etil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il]-1H-imizaole-4-carboxílico (Ia-157): Una solución de Ia-156 (95 mg, 0.289 mmoles) en HC1 6N (2 mL) se llevó a reflujo durante 6 horas. La solución luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se hizo azeótropa secuencialmente con MeOH (dos veces) y acetona (dos veces). Los sólidos resultantes se suspendieron en acetona, se filtraron, y se lavaron con acetona seguida por hexanos para proporcionar Ia-157 (115 mg, 100%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (500 MHz, dmso d6); 8.77 (1H, m); 8.52 (1H, m); 7.79 (1H, s); 7.72 (1H, m); 7.65 (2H, m); 5.6-4.0 (2H, br s); 3.20 (2H, dt); 1.11 (3H, t).
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Ejemplo 10
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A solución de Ia-157 (20 mg, 0.051 mmol) y morfolina (0.050 mL, exceso) en DMF (1 mL) fue tratada con PiBrop (20 mg, exceso) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por una noche, luego se diluyó con 4:l acetato de etilo: etanol, se lavó con 1:1 salmuera:agua (cinco veces), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de NH_{3}-EtOH/ CH_{2}Cl_{2} 2N al 5%- ->20%) para proporcionar Ia-170 (13 mg, 72%) como un sólido blanco. LRMS: 384.5 (M+H)
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Ejemplo 11
Se han preparado otros compuestos a partir de la fórmula I mediante los métodos prácticamente similares a aquellos descritos en los ejemplos 1-6 anteriores y aquellos ilustrados en los esquemas I-VI. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 3 e incluyen el espectro de masa (como M+1) y los datos ^{1}H NMR. Los datos ^{1}H NMR se resumen en la siguiente tabla 3 en donde "Y" designa datos 1H NMR disponibles y se encontró que eran consistentes con la estructura. Los números del compuesto corresponden a los números del compuesto listados en la Tabla 1. Tal como se indica en la página 18, varios compuestos son compuestos de
referencia.
TABLA 3 Datos de caracterización para compuestos seleccionados
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación) 
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Ejemplo 12
Ensayo Girasa ATPasa
La hidrólisis de la actividad ATP de ADN girasa se midió acoplando la producción de ADP a través de piruvato dehidrogenasa cinasa/lactato para la oxidación de NADH. Este método se ha descrito anteriormente (Tamura y Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Los ensayos ATPasa se llevaron a cabo a 30ºC en soluciones amortiguadas que contenían 100 mM TRIS pH 7.6, 1.5 mM MgCl2, 150 mm KCl. El sistema de acoplamiento contenía (concentraciones finales) 2.5 mM piruvato de fosfoenol, 200 \muM nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), 1 mM DTT, 30 \mug/ml piruvato cinasa, y 10 \mug/ml lactato dehidrogenasa. Se agregaron enzima 40 nanomolar (374 kDa Gyr A2B2 subunidad a partir de Staphylococcus aureus) y solución DMSO del inhibidor a una concentración final de 4% y la mezcla de reacción se dejo incubar durante 10 minutos a 30ºC. La reacción luego se inició mediante la adición de ATP a una concentración final de 0.9 mm y la velocidad de desaparición de NADH a 340 nanómetros se midió durante el lapso de 10 minutos. Los valores porcentuales de inhibición se determinan a partir de la proporción contra el perfil de concentración y se reportan como el promedio de valores dobles.
La Tabla 4 muestra los resultados de la actividad de inhibición porcentual de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo para la inhibición de girasa a concentración de 10 \muM. Los números de los compuestos corresponden a los números del compuesto en la Tabla 1. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan un valor de inhibición porcentual menor a 50 por ciento; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan un valor de inhibición porcentual entre 50 y 75 por ciento; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionan un valor de inhibición porcentual mayor al 75 por
ciento.
TABLA 4 Actividad inhibidora de la girasa de compuestos seleccionados 
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TABLA 4 (continuación)
46
TABLA 4 (continuación)
47
Ejemplo 13
Prueba de susceptibilidad en medio líquido
Los compuestos de esta invención también se probaron para actividad antimicrobiana mediante una prueba de susceptibilidad en medio líquido. Estos ensayos se realizaron dentro de los lineamientos del último documento NCCLS que rige estas practicas: "M7-A5 Métodos para Pruebas Susceptibilidad Antimicrobiana en Dilución para Bacterias.- que se Desarrollan Aeróbicamente; Norma Aprobada-quinta Edición (2000)". Otras publicaciones tales como por ejemplo, "Antibióticos en Medicina de Laboratorio" (Editado por V. Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996) proporcionan las técnicas esenciales prácticas en la prueba de antibióticos en laboratorio. Esencialmente, diversas colonias bacterianas distintas (3 a 7) de una placa surcada recientemente se transfirió a un medio de cultivo (caldo) rico, adecuado como MHB, complementado, donde fue adecuado para organismos mas quisquillosos. Éste se hizo crecer durante la noche a alta densidad seguida por una dilución de 1 ó 2 mil veces para proporcionar una densidad de inoculación entre 5 x 10^{5} y 5 x 10^{6} UFC por mL. Alternativamente, las colonias seleccionadas recientemente se pueden incubar a 37ºC durante aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo igualó o excedió una turbidez de una norma 0.5 McFarland (aproximadamente 1.5 x 10^{8} células por mL) y se diluyó para proporcionar la misma UFC por mL como anteriormente. En un método más adecuado, el inóculo se preparó utilizando un dispositivo mecánico disponible comercialmente (el Sistema BBL PROMPT) que incluye tocar las cinco colonias directamente con una vara, que contienen ranuras de malla en el fondo, seguido por la suspensión de las bacterias en un volumen adecuado de solución salina. La dilución para la densidad celular adecuada del inóculo se realizó a partir de esta suspensión celular. El caldo utilizado para la prueba consiste de MHB complementado con 50 mg por L de Ca^{2+} y 25 mg por L de Mg^{2+}. Se elaboraron y almacenaron paneles de dilución normal de antibióticos control como en la NCCLS estándar M7-A5, el interval0 de dilución esta típicamente entre 128 \mug por mL a 0.015 \mug por mL (dilución en serie dos veces). Los compuestos de prueba se disolvieron y diluyeron recién preparados para la experimentación en el mismo día; se utilizaron como anteriormente los mismos o similares intervalos de concentración. Los compuestos de prueba y controles se repartieron en una placa de múltiples cavidades y se agregaron las bacterias de prueba de tal forma que la inoculación final fue de aproximadamente 5 x 10^{4} UFC por cavidad y el volumen final fue de 100 \muL. Las placas se incubaron a 35ºC durante una noche (16 a 20 horas) y verificaron a simple vista para turbidez o se cuantificaron con un lector de placa de múltiples cavidades. La concentración inhibidora mínima de punto final (MIC, por sus siglas en inglés) es la concentración más baja de fármaco en la que el microorganismo probado no se desarrolla. También se compararon estas determinaciones con las tablas adecuadas contenidas en las dos publicaciones anteriores para asegurarse que el intervalo de actividad antibacteriana queda dentro del intervalo aceptable para este ensayo estandarizado.
La Tabla 5 muestra los resultados del ensayo MIC para los compuestos seleccionados de esta invención. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1. Los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "A" proporcionaron una MIC menor de 10 \mug/mL; los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "B" proporcionan una MIC entre 10 y 40 \mug/mL; los compuestos que tienen un nivel de actividad denominado "A" proporcionan un MIC menor de 10 \mug/mL; compuestos que tienen un nivel de actividad denominado "B" proporcionan un MIC de entre 10 y 40 \mug/mL; compuestos que tienen un nivel de actividad denominado "C" proporcionan un MIC mayor que 40 \mug/mL.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Valores MIC de compuestos seleccionados
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Claims (52)

1. Un método para disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica ex vivo que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I:
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50 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde:
Z es 0 o N-R^{4};
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo, en donde el anillo se sustituye opcionalmente hasta por cuatro R^{9}; en donde un sustituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} puede formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, sustituido opcionalmente insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} cada uno independientemente se seleccionan de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en anillo seleccionados de nitrógenos, oxígeno o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2})yR^{2};
y es 1-6;
R^{5} se selecciona de R^{7}, Ar, COAr, CON(R^{7})Ar, (CH_{2})yN(R^{7})_{2}, C(=NR^{10})-N(R^{7})_{2}, C(=S)-N(R^{7})_{2}, CON(R^{7})_{2}, o SO_{2}N(R^{7})_{2};
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente hasta por tres sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} se selecciona independientemente de R^{7} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomado junto con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;
cada R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, Tn(haloalquilo), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8}, N
(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}. COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2}, o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q es un alquilo seleccionado independientemente ramificado o recto de C_{1}-C_{3};
T se selecciona de -Q- o -Q_{m}-CH(Q_{m}-R^{2})-;
Cada m y n se seleccionan independientemente de cero o uno;
y R^{10} se selecciona de R^{7} o Ar;
donde si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un grupo opcionalmente substituido de arilo o heteroarilo o R^{6} es un arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente substituido, uno o más átomos insaturados de carbono de dicho grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo puede sustituirse con un halógeno, -R^{0}, -OR^{0}, -SR^{0}, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph), -O(Ph), -CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph), -NO_{2},
-CN, -N(R^{0})_{2}, -NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}CO_{2}R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}, -C(O)C(O)R^{0}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}, -CO_{2}R^{0}, -C(O)R^{0}, -C(O)N(R^{0})_{2}, -OC(O)N(R^{0})_{2}, -S(O)_{2}R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R^{0},
-NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2}, -C(=NH)-N(R^{0})_{2}, -(CH_{2}) y NHC(O)R^{0}, -(CH_{2}) y NHC(O)CH(V-R^{0}) (R^{0}); donde R^{0} es H, un grupo alifático substituido o insubstituido, un anillo insubstituido de heteroarilo o heterocíclico, fenil (Ph), Ph substituido, -O(Ph), (Ph)O- substituido, -CH_{2}(Ph), o (Ph) CH2- substituido; y es 0-6; donde el grupo alifático o el anillo de fenilo puede substituirse con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo y V es un grupo enlazante, seleccionado de O, S, -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de alquilideno de C_{1-6} donde uno o dos carbonos saturados de la cadena de alquilideno se reemplazan por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH- o
-NHSO_{2}-;
si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un grupo heterocíclico no aromático o alifático cíclico opcionalmente substituido, R^{6} es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido o R^{7} es un grupo alifático opcionalmente substituido, dicho grupo alifático o un anillo heterocíclico aromático puede sustituirse en un carbono saturado con cualquiera de los sustituyentes listados arriba mediante un grupo de arilo o heteroarilo y los siguientes =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)^{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquil), =NNHSO_{2}(alquil), o =NR*, donde cada R* está independientemente seleccionado de hidrógeno, un grupo grupo alifático substituido o un grupo alifático substituido con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo; y
si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido que contiene nitrógeno, o R^{6} es un anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido que contiene nitrógeno, el nitrógeno del anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido, puede sustituirse con -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C (O)CH_{2}C(O) R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N
(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, y -NR^{+}SO_{2}R^{+}; donde R^{+} es H, un grupo alifático, un grupo alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), (Ph) O- substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) substituido, o un anillo de heteroarilo o heterocíclico no substituido donde el grupo alifático o el anillo de fenilo puede estar substituido con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
2. El método según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula Ia o Ib:
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51 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El método según la reivindicación 2, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(c) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(d) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
4. El método según la reivindicación 3, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, o indoli-
lo;
(b) R_{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2};
(e) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(f) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}.
5. El método según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula IIa o IIb:
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52 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
W, R^{a}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m y n son tal como se definen en la reivindicación 1.
6. El método según la reivindicación 5, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} cada uno se selecciona independientemente de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
7. El método según la reivindicación 6, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, o indolilo;
(b) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
\newpage
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, o CO_{2}R^{6}.
8. El método según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula IIIa o IIIb:
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53 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
El anillo A está opcionalmente substituido con hasta tres R^{9};
donde cuando un sustituyente R^{9} está en la posición otro del anillo A, dicho sustituyente R^{9} puede tomarse junto con R^{2} para formar un anillo de 5-7 miembros, opcionalmente substituido que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
donde W, R^{a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, R^{5}, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m, n, R^{10} y substituyentes para R^{9} y R^{2} tomados juntos que forman un anillo opcionalmente substituido tal como se definen en la reivindicación 1.
9. El método según la reivindicación 8, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(b) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
10. El método según la reivindicación 9, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(b) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(c) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2};
(d) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}.
\newpage
11. El método según la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
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54 
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(Continuación)
55
(Continuación)
56 
\newpage
(Continuación)
57 
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(Continuación)
58 
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(Continuación)
59
(Continuación)
60 
\newpage
(Continuación)
61 
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(Continuación)
62 
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(Continuación)
63
(Continuación)
64
(Continuación)
65 
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12. Un método para disminuir cantidades bacterianas en una muestra biológica ex-vivo, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto seleccionado de:
66 
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13. El método según la reivindicación 1 que además comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un agente que incrementa la susceptibilidad de organismos bacterianos frente a los antibióticos.
14. El uso de un compuesto de fórmula I:
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67 
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de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero, donde:
Z es O o N-R^{4};
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF^{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta cuatro R^{9}; donde un sustituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} puede formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de R^{6}, CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, o (CH_{2})_{y}R^{2};
y es 1-6;
\newpage
R^{5} se selecciona de R^{7}, Ar, COAr, CON(R^{7})Ar, (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}, C(=NR^{10})-N(R^{7})_{2}, C(=S)-N(R^{7})_{2}, CON(R^{7})_{2}, o SO_{2}N(R^{7})_{2};
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} está seleccionado independientemente de R^{7} o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} está seleccionado independientemente de hidrógeno o un grupo alifático, opcionalmente substituido, que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomados junto con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posicione adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden ser tomados juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miembros;
cada R^{9} está independientemente seleccionado de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, Tn(haloalquilo), R^{7}, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6},CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP(OR^{7})_{2}, o TnNPO(OR^{7})_{2} o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o heteroariloxialquilo;
cada Q es un alquilo ramificado o recto de C_{1}-C_{3}, independientemente seleccionado;
T se selecciona de -Q- o -Q_{m}-CH(Q_{m}-R^{2})-;
cada m y n están independientemente seleccionados de cero o uno;
y R^{10} se seleccionan de R^{7} o Ar,
donde si R^{9} y R^{2}, tomados juntos, o R^{2} y R^{3}, tomados juntos, forman un grupo de aril o heteroarilo opcionalmente substituidos, o R^{6} o R^{9} son un arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, opcionalmente substituido, uno o más átomos de carbono insaturado de dicho grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo puede estar substituido con un halógeno, -R^{0}, -OR^{0}, -SR^{0}, 1,2-metilene-dioxi, 1,2-etilenedioxi, fenilo (Ph), -O(Ph), -CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph),- NO_{2}, -CN, -N(R^{0})_{2}, -NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}CO_{2}R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2},
-NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}, -C(O)C(O)R^{0}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}, -CO_{2}R^{0}, -C(O)R^{0}, -C(O)N(R^{0})_{2}, -OC(O)N(R^{0})_{2}, -S(O)_{2}R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R^{0}, -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2},-C(=NH)-N(R^{0})_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)R^{0}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-R^{0}) (R^{0}); donde R^{0} es H, un grupo alifático substituido o insubstituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico insubstituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) substituido; y es 0-6; donde el grupo alifático o el anillo de fenilo pueden estar sustituidos con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo y V es un grupo enlazante, seleccionado de O, S, -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de alquilideno de C_{1-6} donde uno o dos carbonos saturados de la cadena de alquilideno están reemplazados por -C(O)-, - C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, - NH-, -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-;
si R^{9} y R^{9} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un grupo heterocíclico no aromático o un grupo alifátivo cíclico, opcionalmente substituidos, R^{6} o R^{9} es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido o R^{7} es un grupo alifático opcionalmente substituido, dicho grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede estar substituido en un carbono saturado carbón con cualquiera de los sustituyentes listados arriba por un grupo de arilo o heteroarilo y los siguientes =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático insustituido o un grupo alifático substituido con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo; y
si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido que contiene nitrógeno, o R^{6} o R^{9} es un anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido que contiene nitrógeno, el nitrógeno del anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido puede sustituirse con -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O) R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, y -NR+SO_{2}R^{+}; donde R^{+} es H, un grupo alifático, un grupo alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) substituido, o un anillo de heteroarilo o heterocíclico insubstituido donde el grupo alifático o el anillo de fenilo pueden estar sustituidos con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
15. El uso según la reivindicación 14, donde dicho compuesto tiene la fórmula Ia o Ib:
68
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El uso según la reivindicación 15, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(c) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(d) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
17. El uso según la reivindicación 16, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, o indolilo;
(b) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2};
(e) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(f) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, o CO_{2}R^{6}.
18. El uso según la reivindicación 14, donde dicho compuesto tiene la fórmula IIa o IIb:
69
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: W, R^{a}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m y n son tal y como se definen en la reivindicación 14.
19. El uso según la reivindicación 18, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
20. El uso según la reivindicación 19, donde dicho compuesto tiene uno o más parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol; o indolilo;
(b) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, o CO_{2}R^{6}.
21. El uso según la reivindicación 14, donde dicho compuesto tiene la fórmula IIIa o IIIb:
70
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
el anillo A está opcionalmente substituido con hasta tres R^{9};
donde cuando un sustituyente R^{9} está en la posición orto del anillo A, dicho sustituyente R^{9} puede tomarse junto con R^{2} para formar un anillo de 5-7 miembros opcionalmente substituido que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y
donde W, R^{a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, R^{5}, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m, n, R^{10} y substituyentes para R^{9} y R^{2} tomados juntos que forman un anillo opcionalmente substituido son tal como se definen en la reivindicación 14.
22. El uso según la reivindicación 21, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(b) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
23. El uso según la reivindicación 22, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(b) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(c) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2};
(d) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, SR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}.
24. El uso según la reivindicación 14, donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
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(Continuación)
72
(Continuación)
73 
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(Continuación)
74 
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(Continuación)
75 
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
80 
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(Continuación)
81 
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(Continuación)
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25. El uso de un compuesto seleccionado de:
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83 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero.
26. El uso según la reivindicación 14, donde el compuesto de fórmula I es un inhibidor de girasa.
27. El uso según la reivindicación 14, donde la infección bacteriana por tratarse se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pirogenes, Enterococcus fecales, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus, o Coag. Neg. Staph.
28. El uso según la reivindicación 14, donde la infección bacteriana por tratarse se selecciona de una o más de las siguientes: infecciones del tracto urinario, pneumonia, prostatitis, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, infecciones intra-abdominales, o infecciones de pacientes febriles neutropénicos.
\newpage
29. El uso según la reivindicación 14 donde dicho medicamento comprende además un agente terapéutico adicional ya sea como parte de una forma de dosificación múltiple junto con dicho compuesto o como una forma de dosificación separada donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona de un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa en matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un immunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citoquina, un factor de crecimiento, un immunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular.
30. El uso según la reivindicación 14 donde dicho medicamento comprende además un agente que incrementa la susceptibilidad de organismos bacterianos frente a los antibióticos.
31. Un compuesto de fórmula IIa o IIb:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: W, R^{a}, R^{1}. R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m y n son tal como se definen en la reivindicación 1.
32. El compuesto según la reivindicación 31, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
33. El compuesto según la reivindicación 32, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, amino-pirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazol, o indoli-
lo;
(b) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(c) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(d) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2} o CO_{2}R^{6}.
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34. Un compuesto de fórmula IIIa o IIIb:
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85 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
El anillo A es opcionalmente substituido con hasta tres R^{9};
donde cuando un sustituyente R^{9} está en la posición orto del anillo A, dicho sustituyente R^{9} puede ser tomado junto con R^{2} para formar un anillo de 5-7 miembros opcionalmente substituido que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
donde W, R^{a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, R^{5}, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m, n, R^{10} y substituyentes de R^{9} y R^{2} tomados juntos que forman un anillo opcionalmente substituido ring son tal como se definen en la reivindicación 1.
35. El compuesto según la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(b) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
36. El compuesto según la reivindicación 35, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionado del grupo consistente en:
(a) R^{2} es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, o halógeno;
(b) R^{3} es hidrógeno, alcoxi, aralcoxi, o halógeno;
(c) R^{4} es hidrógeno o (CH_{2})_{y}R^{2};
(d) R^{5} es CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})_{y}N(R^{7})_{2}; y
(e) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, o CO_{2}R^{6}.
37. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36; y a un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. La composición según la reivindicación 37, donde dicho compuesto es formulado de una manera farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente.
39. La composición según la reivindicación 37 o reivindicación 38 que además comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa en matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmumodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular.
40. La composición según la reivindicación 37 o reivindicación 39 que además comprende un agente que incrementa la susceptibilidad de organismos bacterianos frente a los antibióticos.
41. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36 para uso en el tratamiento de una infección bacteriano.
42. El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36 en la producción de un medicamento para tratar una infección bacteriana.
43. Un compuesto de fórmula IIa o IIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una infección bacteriana;
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donde:
W es nitrógeno o CR^{a};
R^{a} se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, R^{7}, -OR^{7}, o -N(R^{7})_{2};
R^{1} es un anillo de arilo o heteroarilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta cuatro R^{9}; donde un sustituyente R^{9} en la posición orto de R^{1} tomado junto con R^{2} pueden formar un anillo 5-8 miembros, fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de R^{6}, halógeno, CN, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}; o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros, fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, opcionalmente substituido, que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{4} se selecciona de un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclcilalquilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi y heteroariloxialquilo; un grupo alifático opcionalmente substituido que tienen uno hasta seis carbonos, seleccionado de alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo y (cicloalquil)alquenilo lineal, ramificado o cíclico; un alquilo substituido lineal, ramificado o cíclico que tiene uno a seis carbonos; CON(R^{6}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, COCOR^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2};
Ar es un anillo de cinco miembros de heteroarilo, heterociclilo, o carbociclilo, donde dicho anillo está opcionalmente substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, R^{8}, OR^{8}, NHR^{8}, NHCOR^{8}, NHCONHR^{8}, COR^{8}, CONHR^{8}, SO_{2}R^{8}, NHSO_{2}NHR^{8} o SO_{2}NHR^{8};
cada R^{6} es independientemente seleccionado de R^{7} o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o heteroariloxialquilo;
cada R^{7} es independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente substituido que tiene uno a seis carbonos, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno tomados junto con el nitrógeno opcionalmente forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, saturado o insaturado que tiene uno a tres heteroátomos;
R^{8} es un grupo alifático de C_{1}-C_{4}, donde dos R^{8} en posiciones adyacentes de Ar, o un anillo de arilo o heteroarilo, pueden tomarse juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo fusionado de tres a seis miem-
bros;
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cada R^{9} es independientemente seleccionado de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, Tn(haloalquilo), R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, OR^{8}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CO_{2}N(R^{6})_{2}, COCOR^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, TnPO(OR^{7})_{2}, TnOPO(OR^{7})_{2}, TnSP
(OR^{7})_{2}, o TnNPO(OR^{7})_{2};
cada Q es un alquilo de C_{1}-C_{3} ramificado o recto independientemente seleccionado;
T se selecciona de -Q- o -Q_{m}-CH(Q_{m}-R^{2})-; y
cada m y n se seleccionan independientemente de cero o uno,
donde si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un grupo de arilo o heteroarilo opcionalmente substituido, R^{4} es un arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente substituido, o R^{6} es un arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente substituido, uno o más átomos de carbono insaturados de dicho grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo pueden sustituirse con un halógeno, -R^{0}, -OR^{0}, -SR^{0}, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph), -O(Ph), -CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph), -NO_{2}, -CN, -N(R^{0})_{2}, -NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}CO_{2}R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}, -C(O)C(O)R^{0}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}, -CO_{2}R^{0}, -C(O)R^{0}, -C(O)N(R^{0})_{2}, -OC(O)N(R^{0})_{2}, -S(O)_{2}R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R_{o}, -NR_{o}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2}, -C(=NH)-N(R^{0})_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)R^{0}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-R^{0})(R^{0}); donde R^{0} es H, un grupo alifático substituido o insubstituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico insubstituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, - CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) substituido; y es 0-6; donde el grupo alifático o el anillo fenilo puede sustituirse con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo y V es un grupo enlazante, seleccionado de O, S, -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de alquilideno de C_{1-6} donde uno o dos carbonos saturados de la cadena de alquilideno se reemplazan por -C(O)-, - C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, - NH-, -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-; si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido o cíclico alifático, R^{4} es un grupo heterocíclico no aromático o grupo cíclico alifático opcionalmente substituido, R^{6} es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido o R^{7} es un grupo alifático opcionalmente substituido, dicho grupo alifático o anillo heterocíclico no aromático pueden sustituirse en un carbono saturado con cualquiera de los sustituyentes listados arriba por un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, donde cada R* es independientemente seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático insubstituido o un grupo alifático substituido con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquil; y
si R^{9} y R^{2} tomados juntos o R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un anillo heterocíclico aromático o no aromático, opcionalmente substituido, que contiene nitrógeno, o R^{4} o R^{6} es un anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido que contiene nitrógeno, el nitrógeno del anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente substituido puede sustituirse con -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, - C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, y -NR^{+}SO_{2}R_{+}; donde R_{+} es H, un grupo alifático, un grupo alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) substituido, o un anillo de heteroarilo o heterocíclico insubstituido donde el grupo alifático o el anillo de fenilo puede sustituirse con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
44. El compuesto para uso según la reivindicación 43, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados del grupo consistente en:
(a) R^{1} es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido;
(b) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, COR^{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
\newpage
45. Un compuesto de fórmula IIIa o IIIb:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una infección bacterial, donde:
el anillo A está opcionalmente substituido con hasta tres R^{9};
donde cuando un sustituyente R^{9} está en la posición orto del anillo A, dicho sustituyente R^{9} puede tomarse junto con R^{2} para formar un anillo de 5-7 miembros opcionalmente substituido que contiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y
donde W, R^{a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y, R^{5}, Ar, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Q, T, m, n, R^{10} y substituyentes para R^{9} y R^{2} tomados juntos que forman un anillo opcionalmente substituido son tal como se definen en la reivindicación 1.
46. El compuesto para el uso según la reivindicación 45, donde dicho compuesto tiene uno o más, o todos los parámetros seleccionados de grupo consistente en:
(a) R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, CN, CO_{2}R^{6}, OR^{6}, o R^{6};
(b) R^{5} es COAr, CON(R^{7})_{2}, Ar, o (CH_{2})yN(R^{7})_{2}; y
(c) R^{9} es halógeno, CN, oxo, R^{6}, SR^{6}, OR^{6}, N(R^{6})_{2}, CON(R^{6})_{2}, CO_{2}R^{6}, NO_{2}, Tn(haloalquilo), CO_{2}N(R^{6})_{2}, COR^{6}, SO_{2}R^{6}, o SO_{2}N(R^{6})_{2}.
47. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de una infección bacteriana, donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
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(Continuación)
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(Continuación)
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48. El compuesto para el uso según la reivindicación 43, 45 ó 47 donde el compuesto es un inhibidor de girasa.
49. El compuesto para el uso según la reivindicación 43, 45 ó 47 donde la infección bacteriana por tratarse se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pirogenes, Enterococcus fecales, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus, o Coag. Neg. Staph.
50. El compuesto para el uso según la reivindicación 43, 45 ó 47 donde la infección bacteriana por tratarse se selecciona de una o más de las siguientes: infecciones del tracto urinario, pneumonia, prostatitis, infecciones de la piel y los tejidos blandos, infecciones intraabdominales, o infecciones de pacientes neutropénicos febriles.
51. El compuesto para el uso según la reivindicación 43, 45 ó 47 que además comprende un agente terapéutico adicional como parte de una forma de dosificación múltiple junto con dicho compuesto o como una forma de dosificación separada donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona de un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa en matriz, un inhibidor de lipoxigenase, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular.
52. El compuesto para el uso según la reivindicación 43, 45 ó 47 que además comprende un agente que incrementa la susceptibilidad de organismos bacterianos frente a antibióticos.
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