ES2294103T3 - Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos. - Google Patents

Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2294103T3
ES2294103T3 ES02704504T ES02704504T ES2294103T3 ES 2294103 T3 ES2294103 T3 ES 2294103T3 ES 02704504 T ES02704504 T ES 02704504T ES 02704504 T ES02704504 T ES 02704504T ES 2294103 T3 ES2294103 T3 ES 2294103T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
formula
sulfonyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02704504T
Other languages
English (en)
Inventor
Brent Richard Stranix
Gilles Sauve
Abderrahim Bouzide
Alexandre Cote
Gervais Berube
Patrick Soucy
Yongsen Zhao
Jocelyn Yelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ambrilia Biopharma Inc
Original Assignee
Ambrilia Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ambrilia Biopharma Inc filed Critical Ambrilia Biopharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2294103T3 publication Critical patent/ES2294103T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo consistente de un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) un compuesto de fórmula II (Ver fórmula) y cuando el compuesto de fórmula I y II comprende un grupo amino o sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, donde n es 3 o 4 donde Y es O, S o N-CN donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM, COOR6, -CHO, -CH2OR7, CH2OCOR8, -CONHR9 y -CONR10R11, donde M es un metal alcalino o metal alcalinotérreo, donde R1 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, a cicloalquilalquil grupo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, donde R2 se selecciona del grupo consistente de un grupo benceno sulfonilo de fórmula III, (Ver fórmula) y un grupo tiofeno sulfonil de fórmula IV, (Ver fórmula)

Description

Inhibidores de VIH proteasa con base en derivados de aminoácidos.
La presente invención se relaciona con derivados de aminoácidos que poseen propiedades inhibidoras de aspatil proteasa, en particular los derivados de L-lisina sustituidos en los N\varepsilon-amino ácidos (y análogos) que poseen propiedades inhibidoras de la aspartil proteasa. También describe la metodología de síntesis utilizada para producir estos derivados y sus aplicaciones biológicas. Además, esta invención se relaciona con diferentes composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención han demostrado que inhiben la actividad de la aspartil proteasa del VIH, una enzima esencial para la maduración del virus. La propiedad inhibidora puede ser usada ventajosamente para proveer compuestos con propiedades antivirales contra los virus de VIH, incluyendo los virus VIH-1 y VIH-2.
Antecedentes de la invención
El retrovirus VIH (virus de inmunodeficiencia humana) es responsable de causar la enfermedad conocida como SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). La infección de VIH se caracteriza por un periodo que sigue inmediatamente a la infección llamado asintomático, el cual carece de manifestaciones clínicas en el paciente. La destrucción progresiva inducida por el VIH del sistema inmune lleva entonces a una susceptibilidad aumentada frente a infecciones oportunistas, lo que eventualmente produce un síndrome de Nominado complejo relacionado con el SIDA (ARC) caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía generalizada, fiebre, pérdida de peso, seguidos por la propia explosión del SIDA.
Como primera etapa de su ciclo de replicación, el retrovirus VIH-1 se enlaza primariamente al receptor CD4 (una proteína transmembranal de 58 kDa) para ganar la entrada a las células susceptibles, a través de interacciones de alta afinidad entre la envoltura viral de glicoproteína (gp 20) y una región específica de la molécula de CD4 encontrada en los linfocitos aydantes T CD4(+) y otras células que portan el receptor (Lasky L.A. et al., Cell vol. 50, p. 975-985 (1987)). El material genético del VIH, en forma de ARN, es transcrito entonces en ADN por una enzima viral portada por el virus, llamada transcriptasa reversa. El ADN viral ahora llamado provirus es transportado entonces hacia el núcleo de la célula en forma de un complejo de preintegración y es unido al ADN de la célula por otra enzima viral llamada integrasa. Después de esta integración, el ADN viral sirve entonces como un molde para la expresión del gen del virus por parte del sistema de transcripción del huésped. Los transcriptos de ARN primarios hechos a partir del provirus son sintetizados por la ARN polimerasa II de la célula huésped cuya actividad es modulada por dos proteínas codificadas por el virus, Tat y Rev. Las proteínas virales son expresadas principalmente en forma de poliproteínas. Después de que la célula infectada ha producido todas las diferentes poliproteínas y el material genético de VIH, se ensamblan en la membrana de la célula y se liberan de la célula en forma de de una partícula viral inmadura. Una tercera enzima viral conocida como proteasa rompe entonces las poliproteínas para producir entonces la partícula viral infecciosa madura. Las poliproteínas que son escindidas por la VIH proteasa son los precursores Gag y Gag-Pol, cuya escisión da lugar a proteínas estructurales y enzimas virales.
WO-A-9524385 se relaciona con una clase de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil proteasa caracterizadas por rasgos estructurales y fisicoquímicos específicos y composiciones farmacéuticas que comprende N estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas son adecuados para la inhibición de de la actividad de las VIH-1 y VIH-2 proteasas y consecuentemente pueden ser usados como agentes antivirales contra los virus VIH-1 y VIH-2. Este documento también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la aspartil proteasa y a métodos para tratar infecciones virales usando los compuestos y composiciones de los mismos.
Se ha diseñado un cierto número de agentes antivirales sintéticos para bloquear diversas etapas en el ciclo de replicación del VIH, aunque sólo aquellos desarrollados contra las enzimas virales han legado al mercado hasta ahora. Estos últimos incluyen compuestos que bloquean la transcriptasa reversa viral (por ejemplo, ritonavir e indinavir). Aunque estas drogas han mejorado significativamente el tiempo de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes de SIDA, la administración de la mayoría de estos agentes lleva a efectos colaterales indeseados, tales como anemia, neurotoxicidad y disminución de la médula ósea.
Los compuestos anti-proteasa representan los fármacos más recientes desarrollados para bloquear la replicación del VIH. Estos compuestos inhiben la formación de viriones infecciosos interfiriendo con el procesamiento de los precursores de poliproteína viral por parte de la proteasa viral. El potencial antiviral de los inhibidores de proteasa del VIH fue primero demostrado usando inhibidores peptídicos. Tales compuestos peptídicos, sin embargo, son típicamente moléculas grandes y complejas que tienden a exhibir pobre biodisponibilidad y estabilidad limitada en el cuerpo. Se necesitan urgentemente nuevos compuestos que superen estos inconvenientes para el tratamiento del VIH. Además, las mutaciones que surgen durante la replicación del VIH llevan a resistencia frente a los actuales inhibidores de proteasa, de manera que nuevos compuestos con estructuras novedosas son deseables para luchar contra estas resistentes cepas virales.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una clase de compuestos, incluyendo sus derivados farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos tiene una afinidad por las aspartil proteasas, en particular por la aspartil proteasa VIH. Por lo tanto, estos compuestos son útiles como inhibidores de tales proteasas. Estos compuestos pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento o profilaxis de la infección viral.
De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación del VIH viral en células T CD4+ humanas, inhibiendo la capacidad de la aspartil proteasa del VIH para catalizar la hidrólisis de los enlaces peptídicos presentes en las poliproteínas virales Gag y Gag-pol. Así, estos compuestos pueden servir para reducir la producción de viriones infecciosos a partir de células infectadas de forma aguda y crónica, y pueden inhibir la infección inicial o posterior de las células huésped. De acuerdo con ello, estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por VIH-1 y VIH-2, la cual puede resultar en una infección asintomática, complejo relacionado con el SIDA, síndrome de inmunodeficienacia adquirida (SIDA), demencia relacionada con el SIDA, o enfermedades similares del sistema inmune, y virus relacionados tales como HTLV-I y HTLV-II, y virus de inmunodeficiencia de los simios.
Es el objeto principal de esta invención proveer una clase de moléculas que son los inhibidores de la aspartil proteasa, y particularmente, inhibidores de la aspartil proteasa de VIH.
La presente invención se refiere a una clase de derivados de L-lisina sustituidos en el aminoácido N\Sigma (incluyendo sus homólogos y análogos inferiores y superiores) así como sus derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales).
De acuerdo con lo anterior, la presente invención en concordancia con un aspecto de la misma, provee un compuesto de fórmula I
1 
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2
y cuando el compuesto de fórmula I y II comprende un grupo amino sales de amonio famacéuticamente aceptables del mismo,
donde n es 3 o 4
donde Y es O, S o N-CN
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM, COOR6, -CHO, -CH_{2}OR7, -CH_{2}OCOR8, -CONHR9 y -CONR10R11, donde M es un metal alcalino (por ejemplo Na, K, Cs, etc) o metal alcalinotérreo (Ca, Mg, etc.),
donde R1 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene.3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo,
donde R2 se selecciona del grupo consistente de un grupo benceno sulfonilo de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
y un grupo tiofeno sulfonil de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R3 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo
donde R4 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo de fórmula IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
C6H11-, C5H10N-CH_{2}CH_{2}-, OC4H8N-CH_{2}CH_{2}- (esto es, morfolina-4-CH_{2}CH_{2}-), C6H5CH_{2}CH_{2}-, 2,3-(CH3O)2C6
H3CH_{2}-, C6H5-, 2-C5H4N (esto es, 2-piridinil), 3-C5H4N (esto es, 3-piridinil), 4-C5H4N (esto es, 4-piridinil), 3-quinolil, C6H5CS-, 2-naftil-SO2- y un grupo de fórmula R4C-CO-, R4C siendo seleccionado del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, (por ejemplo CH3-, iso-butil, iso-propil, tert-butil, tert-butil-CH_{2}-), CF3, 1-pirrolidinil, 4-morfolinil, tetrahidro-3-furaniloxi,4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH_{2}CH_{2}NH-, 9-fluorenil-CH_{2}O-, tert-butilO-, iso-butilO-, C6H5CH_{2}O-, CH3O-, C6H5 no sustituido, C6H5- sustituido por uno o más miembros (por ejemplo uno o dos) seleccionado(s) del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}- no sustituido, C6H5CH_{2}- sustituido por uno o más miembros (por ejemplo uno o dos) seleccionado(s) del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}CH_{2}- no sustituido, y C6H5CH_{2}CH_{2}- sustituido por uno o más miembros (por ejemplo uno o dos) seleccionado(s) del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, (por ejemplo CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-, CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11CH_{2}-), HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-. H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,C6H5-,C6H5CH_{2}-,C6H5CH(OH)-,C6H5CH(CN)-,C6F5CH_{2}-,4-(9-fluorenil
metoxicarbonil)-NHCH, -C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}- (esto es, piridin-2-CH_{2}-), C5H4N-3-CH_{2}- (esto es, piridin-3-CH_{2}-), C5H4N-4-CH_{2}- (esto es, piridin-4-CH_{2}-), 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}- y bencil sustituido por un grupo que es como se define para R12 más abajo, por ejemplo 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-, 4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6H4CH_{2}-,
donde Ra representa un miembro seleccionado de entre el grupo consistente de
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Met es un metileno enlazado al \alpha' nitrógeno
donde R6 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y glicil
donde R7 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono
donde R8 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo,
donde R9 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -NH_{2} y -CH_{2}CH_{2}OH
donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono
donde m es 0 o 1
donde o es 0 o 1
donde R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10,-OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, R10 y R11 siendo como se define aquí.
\newpage
Más particularmente, esta invención provee un compuesto de fórmula IA
8
y cuando el compuesto de fórmula IA comprende un grupo amino sales de amonio famacéuticamente aceptables del mismo,
donde n es 3 o 4
donde Y es O, S o N-CN
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM, COOR6, -CHO, -CH_{2}OR7, -CH_{2}OCOR8, -CONHR9 y -CONR10R11, donde M es un metal alcalino (por ejemplo Na, K, Cs, etc) o metal alcalinotérreo,
donde R1 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, donde R2 se selecciona del grupo consistente de un grupo benceno sulfonilo de fórmula III,
9
y un grupo tiofeno sulfonil de fórmula IV,
10
donde R3 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo
donde R4 se selecciona del grupo consistente de H, C6H11-, C5H10N-CH_{2}CH_{2}-, OC4H8N-CH_{2}CH_{2}- (esto es, morfolina-4-CH_{2}CH_{2}-), C6H5CH_{2}CH_{2}-, 2,3-(CH3O)2C6H3CH_{2}-, C6H5-, 2-C5H4N, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 3-quinolil, CH3CO-, CF3CO, C6H5CO-, C6H5CS-, 4-CH3OC6H4CH_{2}CO-, C6H5CH_{2}CH_{2}CO-, iso-butil-CO-, iso-propil-CO-, tert-butil-CO-, tert-butil-CH_{2}CO-, 1-pirrolidin-CO-, 4-morfolina-CO-, carbotetrahidro-3-furaniloxi, 4-CH3OC6
H4NHCO-, CH3NHCO-, HOCH_{2}CH_{2}NHCO-, 9-fluorenil metoxicarbonil, tert-butilO-CO-, iso-butilO-CO-, C6H5CH_{2}
O-CO-, CH3O-CO-, C6H5SO2-, 4-CH3C6H4SO2-, 4-CF3C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 4-NH_{2}C6H4SO2-, 4-AcN
HC6H4SO2-, 4-FC6H4SO2-, 4-ClC6H4SO2-, 4-BrC6H4SO2-, 4-CH3OC6H4SO2-, 2-tiofen-SO2- y 2-naftil-SO2-
donde R5 se selecciona del grupo consistente de H, CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-,CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11
CH_{2}-, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6F5CH_{2}-, 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-, 4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)NH
CH_{2}-C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-,4-FC6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}- y tiazol-4-CH_{2}-
donde R6 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y glicil
donde R7 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono
donde R8 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo,
donde R9 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -NH_{2} y -CH_{2}CH_{2}OH
donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
donde m es 0 o 1
donde o es 0 o 1
donde R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, R10 y R11 siendo como se define aquí.
Esta invención provee también un compuesto de fórmula Ia
11
y cuando el compuesto de fórmula Ia comprende un grupo amino sales de amonio famacéuticamente aceptables del mismo,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R2A y R4A se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, (por ejemplo CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-,CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11CH_{2}-), HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}- (esto es, piridin-2-CH_{2}-), C5H4N-3-CH_{2}- (esto es, piridin-3-CH_{2}-), C5H4N-4-CH_{2}- (esto es, piridin-4-CH_{2}-), 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}-y bencil sustituido por un grupo como se define para R2A, por ejemplo 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-,4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6H4CH_{2}-,
y donde R10 y R11 son como se define aquí.
Esta invención provee también un compuesto de fórmula Ib
12
y cuando el compuesto de fórmula Ib comprende un grupo amino sales de amonio famacéuticamente aceptables del mismo,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM, y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R2A y R4B se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10,-OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, (por ejemplo CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-,CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11CH_{2}-), HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}- (esto es, piridin-2-CH_{2}-), C5H4N-3-CH_{2}- (esto es, piridin-3-CH_{2}-), C5H4N-4-CH_{2}- (esto es, piridin-4-CH_{2}-), 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}, tiazol-4-CH_{2}- y bencil sustituido por un grupo como se define para R2A, por ejemplo 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-, 4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6H4CH_{2}-,
y donde R10 y R11 son como se define aquí.
Esta invención provee también un compuesto de fórmula Ic
13
y cuando el compuesto de fórmula Ic comprende un grupo amino sales de amonio famacéuticamente aceptables del mismo,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R2B y R4B se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, (por ejemplo CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-,CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11CH_{2}-), HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC (O) CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}S
CH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH (CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}- (esto es, piridin-2-CH_{2}-), C5H4N-3-CH_{2}- (esto es, piridin-3-CH_{2}-), C5H4N-4-CH_{2}- (esto es, piridin-4-CH_{2}-), 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}- y bencil sustituido por un grupo como se define para R2A, por ejemplo 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-, 4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4 CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6H4CH_{2}-,
y donde R10 y R11 son como se define aquí.
Esta invención provee también un compuesto de fórmula Id
14
y cuando el compuesto de fórmula Id comprende un grupo amino sales de amonio famacéuticamente aceptables del mismo,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono independientemente seleccionado(s) del grupo consistente de la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R4A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, donde R4C se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos), (por ejemplo CH3-, iso-butil, iso-propil, tert-butil, tert-butil-CH_{2}-), CF3, pirrolidina, 4-morfolina, tetrahidro-3-furaniloxi, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH_{2}CH_{2}NH-, 9-fluorenil-CH_{2}O-, tert-butilO-, iso-butilO-, C6H5CH_{2}O-, CH3O-, C6H5 no sustituido, C6H5- sustituido por uno o más miembros (por ejemplo uno o dos) seleccionado(s) del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11,
-NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}- no sustituido, C6H5CH_{2}- sustituido por uno o más miembros (por ejemplo uno o dos) seleccionado(s) del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11,
-NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}CH_{2}- no sustituido, y C6H5CH_{2},CH,- sustituido por uno o más miembros (por ejemplo uno o dos) seleccionado(s) del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, (por ejemplo CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11CH_{2}-), HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}- (esto es, piridin-2-CH_{2}-), C5H4N-3-CH_{2}- (esto es, piridin-3-CH_{2}-), C5H4N-4-CH_{2}- (esto es, piridin-4-CH_{2}-), 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}- y bencil sustituido por un grupo como se define para R2A, por ejemplo 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-, 4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6H4CH_{2}-
y donde R10 y R11 son como se define aquí.
Además, esta invención provee composiciones farmacéuticas en las cuales estos nuevos compuestos de fórmula I o II, (así como de fórmula IA, Ia, Ib, Ic y Id) derivados de L-lisina (así como homólogos inferiores y superiores) se utilizan para inhibir aspartil proteasas, incluyendo la aspartil proteasa VIH, proporcionando así protección contra la infección por VIH.
Así la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, fórmula II (así como de fórmulas IA, Ia, Ib, Ic, y Id) y sales de amino del mismo aplicables farmacéuticamente aceptables.
Los términos "proteasa VIH" y "aspartil proteasa de VIH" son utilizados de manera intercambiable y se refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 ó 2. En una modalidad preferida de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil proteasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1.
El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento de una infección por VIH en un paciente.
El término "cantidad profilácticamente activa" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención de la infección por VIH en un paciente. Según se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano.
Los términos "vehículo farmacéuticamente aceptable", "adyuvante farmacéuticamente aceptable" y "vehículo fisiológicamente aceptable" se refieren a un vehículo o adyuvante no tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad fisiológica del mismo.
Los compuestos de esta invención incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, fórmula II (así como de fórmulas IA, Ia, Ib, Ic, y Id) y sales de amino del mismo aplicables farmacéuticamente aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster o sal de tal éster, farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que, por administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito activo antiviralmente o un residuo del mismo.
Sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N - (C1-4alquil)4 +.
Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y así pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereosiómeros individuales. Todas esas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S.
Combinaciones de sustituyentes y variables previsibles en esta invención son solamente los que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", según se usa aquí, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su manufactura y administración a un mamífero por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilhidrogensulfato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftilsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinate, perclorato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos divulgados aquí. El nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido para aquellos que tienen una pericia normal en la técnica, incluyendo, por ejemplo, haluro de alquilos inferiores, tales como metil, etil, propil y butil cloruros, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos incluyendo dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como decil, lauril, miristil y estearil cloruros, bromuros y yoduros, y arhaluro de alquilos incluyendo bencil y fenetil bromuros. Mediante tal cuaternización, pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los compuestos de esta invención son preparados con facilidad usado técnicas convencionales a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles y poco costosos. La relativa facilidad de síntesis de los productos aquí descritos representa una notable ventaja para la preparación a gran escala de estos compuestos. En general, los derivados de la presente invención pueden obtenerse fácilmente a través de secuencias reconocidas como expeditas por los expertos en la técnica. Estas secuencias se presentan en los esquemas 1 a 7 discutidos más abajo.
El esquema 1 ilustra un ejemplo genérico para la preparación de un intermedio clave necesario para la síntesis de inhibidores de proteasa de VIH.
Nota:
a) Para el esquema 1, R1 representa un alquil o cicloalquialquil en forma de cadena lateral como se definió más arriba
b) R2 representa un grupo benceno sulfonilo de fórmula III, un grupo tiofeno sulfonil de fórmula IV, un grupo 1-naftilsulfonil, un 2-naftilsulfonil o un 8-quinolinasulfonil como se definió más arriba
Como se muestra en el esquema 1, el derivado disustituido N\alpha, N\alpha-L-lisina 5 fue obtenido a partir de L-lisina comercialmente disponible en una secuencia de reacción de cuatro etapas. Esta preparación utiliza la forma cíclica de la L-lisina con el fin de manipular el grupo N\alpha-amino sin la necesidad de grupos protectores. Primero, la L-lisina fue transformada en L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama 2 por tratamiento con ácido clorhídrico en metanol seguido por neutralización con hidróxido de sodio. La caprolactama 2 es también disponible comercialmente. La alquilación reductiva del derivado 2 con un aldehído apropiado y NaBH(OAc)3 en dicloroetano lleva al N\alpha-alquilamino-\varepsilon-caprolactama 3. Entonces, la sulfonación con un arilcloruro de sulfonilo o un arilcloruro de sulfonilo sustituido en presencia de trietilamina en diclorometano dio el compuesto 4 con excelentes rendimientos. El derivado de L-lisina N\alpha-disustituido 5 fue obtenido cuantitativamente mediante hidrólisis ácida de la amida cíclica 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: a) MeOH/H+ (99.4%); NaOMe, NH4Cl, pH 11.5 (85%); b) aldehído NaBH(OAc)3, DCE; cloruro de arilsulfonilo o cloruro de arilsulfonilo sustituido; TEA, CH_{2}Cl_{2}, 3h; d) HCl 6N, 12 h.
El esquema 2 ilustra la preparación de Inhibidores de proteasa de VIH que portan bien una función carboxílica, compuesto 6, o una función alcohol, el compuesto 8, sobre el producto final. En otras palabras, este esquema muestra la síntesis de un derivado de L-lisina o un derivado (2S) 2,6-diaminohexanol.
\newpage
Nota:
a) Para el esquema 2, R1 y R2 son como se define más arriba
b) R3 representa H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo
c) R4 es como se definió más arriba
d) R5 representa un aminoácido en forma de cadena lateral como se definió más arriba.
Siguiendo las indicaciones resumidas en el esquema 2, el derivado 5 es enlazado con un aminoácido sustituido usando N,N-carbonildiimidazol como el reactivo activador para producir el derivado 6 con rendimientos buenos a excelentes. Los diversos aminoácidos N-acilados (o N-sulfonatados) necesarios para la reacción de acoplamiento fueron preparados a partir del aminoácido y del cloruro de acilo apropiados (o cloruro de sulfonilo) usando el procedimiento de Schotten-Baumen. Alternativamente, el derivado 5 es tratado con trimetilsilil cloruro en metanol (HCl generado en situ) y metil éster intermedio resultante es reducido con hidruro de aluminio y litio (LAH) en THF para obtener 7 en buenos rendimientos. El derivado (2S) 2,6-diaminohexanol 7 es enlazado a un aminoácido sustituido derivado según se describe más arriba para la síntesis del derivado 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
16 
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de L-lisina 6 puede ser transformado posteriormente en una variedad de ésteres 9 así como estas transformaciones se hacen bajo condiciones de reacción estándar. derivados de amina 10 como se muestra en el esquema 3. Por ejemplo, la síntesis de éster 9 puede alcanzarse mediante activación del ácido 6 con DCC en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina y un alcohol. La amida 10 puede ser obtenida según se describió antes para la preparación del compuesto 6, véase el esquema 2.
Nota:
a) Para el esquema 3, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describe más arriba
b) R10 y R11, iguales o diferentes, representan H o un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 4 presenta una segunda aproximación a la preparación de Inhibidores de proteasa de VIH de fórmula 6 y 8. Procede usando N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metiléster hidrocloruro disponible comercialmente (11) como material de partida. La alquilación reductiva del derivado 11 con un aldehído apropiado y cianoborohidruro de sodio proporcionó el derivado 12. Entonces, la sulfonación con cloruro de bencenosulfonilo (cloruro de bencenosulfonilo sustituido) en la presencia de trietilamina (o diisopropiletilamina) en diclorometano dio el compuesto 13 en rendimientos excelentes para las dos primeras etapas. La remoción del grupo benciloxicarbonil (grupo Z) con gas hidrógeno en presencia de 10% Pd/C produjo el derivado N\varepsilon-amino libre 14 cuantitativamente. La acilación de 14 con un éster de aminoácido sustituido N-hidroxisuccinimida proporcionó el derivado 15 en rendimientos excelentes. Los inhibidores de proteasa VIH 6 y 8 deseados son obtenidos fácilmente a partir del metil éster 15 por hidrólisis con hidróxido de sodio en una mezcla de THF y metanol dando el ácido 6 o por reducción con LAH dando el alcohol 8, ambos en rendimientos excelentes. Es notable que, bajo hidrólisis básica de 15 para producir el compuesto 6, puede ocurrir alguna racemización. Sin embargo, ése no es el caso cuando el compuesto 15 es reducido con LAH para dar el derivado 8.
Nota:
a) Para el esquema 4, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describe más arriba
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 4
18
El esquema 5 ilustra la preparación de un derivado de anti-proteasa usando una metodología en fase sólida en concordancia con la presente invención (véase ejemplo 21). Cualquier sustrato adecuado en fase sólida podría ser usado en tal preparación (K. Burgess, Solid phase organic synthesis, Wiley-Interscience, 2000).
Nota:
a) Para el esquema 4, R1 es iso-butil, R2 es 4-metilbenceno sulfonil, R3, R4 y R5 son como se describe más arriba
Este proceso permite la introducción de farmacóforos a un derivado N\alpha,N\alpha disustituido de L-lisina (tal como 16) a través de la función N-terminal. Así, en el esquema 5, la N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\alpha-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina 16 es inmovilizada sobre una resina de p-benciloxibencilalcohol (resina de Wang) en DMF durante un periodo de 16 h. El componente resultante 17 contenía 0.28 meq del derivado de L-lisina/g de resina. En esta etapa, después de la remoción del grupo protector Fmoc bajo condiciones de reacción estándar (30% piperidina en DMF véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective groups en Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 2000), la resina puede ser acoplada con una variedad de aminoácidos N-acilados (o N-sulfonatados) para dar el componente 18. Los aminoácidos N-acilados (o N-sulfonatados) son activados con N-hidroxisuccinimida y DCC en DMF. La escisión de la resina con TFA en CH_{2}Cl_{2} lleva al derivado deseado de L-lisina 19.
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
LG = Grupo saliente
El esquema 6 ilustra la preparación del derivado sustituido de glicina usado para la síntesis de varios Inhibidores de proteasa de VIH en concordancia con la presente invención (véanse ejemplos 114 y 158 más abajo para descripciones específicas de la síntesis de tales derivados de glicina):
En el esquema 6 a), la N-fenilglicina 20 es tratada con un exceso de butil litio para dar el intermedio dianiónico al cual se añade un haluro de alquilo apropiado (o arilhaluro de alquilo o tosilato) y se hace reaccionar durante un periodo de 16 horas. Los productos finales 21 se obtienen en rendimientos de buenos a excelentes. Un haluro de alquilo se define por portar un componente R3 que puede soportar condiciones de reacción fuertemente básicas.
En el esquema 6 b), metil bromoacetato 22 es tratado con bencilamina en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 16 h. El derivado N-bencilglicina metil éster 23 se obtuvo con 86% de rendimiento. Este intermedio puede ser éteracilado con un derivado de ácido carboxílico y DCC en THF o sulfonatado con un cloruro de sulfonilo apropiado y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} para dar el derivado 24 o 25 según lo deseado en rendimientos buenos a excelentes.
\newpage
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 7 muestra otra metodología para la formación de Inhibidores de proteasa de VIH de N\varepsilon-glicil-sustituida L-lisina vía N\varepsilon-yodoacetilo. El derivado de L-lisina 26 (véase ejemplo 105 para la descripción detallada de la síntesis del derivado 26 y su uso). Así, el derivado de sal de potasio N\alpha, N\alpha disustituido de L-lisina 5 es tratado inicialmente con clorocloruro de acetilo en presencia de DIEA en THF para dar el intermedio N\alpha, N\alpha disustituido N\varepsilon-cloroacetil-L-lisina. Este intermedio es transformado en el derivado yodoacetilo 26 por tratamiento con sodio yoduro en acetona seca. El compuesto 26 es entonces calentado a reflujo con una amina primaria o secundaria en presencia de DIEA en THF para producir el derivado deseado N\varepsilon-substitutedglicil-L-lisina 6. En el esquema 7, se usa una amina primaria de manera que R3 = H y R5 = H.
\newpage
Esquema 7
21
Tal como puede ser apreciado por el experimentado en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no pretenden ser una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud pueden ser sintetizados. Métodos adicionales serán evidentes para las personas de pericia normal en la técnica.
Tal como se discutió más arriba, los compuestos de la presente invención son excelentes ligandos para las aspartil proteasas, particularmente la VIH-1 proteasa. De acuerdo con lo anterior, estos compuestos son capaces de localizar e inhibir los eventos de etapas ulteriores en la replicación, esto es, el procesamiento de las poliproteínas virales por parte de la VIH proteasa codificada inhiben ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para infectar células T humanas inmortalizadas durante un periodo de días, según se determina mediante una prueba que mide la cantidad de antígeno p24 extracelular, un marcador específico de la replicación viral (véase Meek et al., Nature, 343, pp. 90-92 (1990)).
Además de su uso en el tratamiento y profilaxis de la infección por VIH o HTLV, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden también ser usados como agentes inhibidores o interruptores para otros virus que dependan de las aspartil proteasas, similares a las aspartil proteasas VIH o HTLV, para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Tales compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de los precursores de las poliproteínas virales mediante la inhibición de la aspartil proteasa. Puesto que la aspartil proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea efectivamente la propagación del virus inhibiendo la producción y reproducción de viriones infecciosos, particularmente de células infectadas de forma aguda y crónica. Los compuestos de esta invención inhiben ventajosamente las aspartil proteasas, bloqueando así la capacidad de las aspartil proteasas para catalizar la hidrólisis de los enlaces peptídicos.
Los compuestos de esta invención pueden ser empleados en una manera convencional para el tratamiento o prevención de VIH, HTLV, y otros virus, los cuales dependan de las aspartil proteasas para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y requerimientos pueden ser seleccionados por personas experimentadas en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para su administración a un paciente con infección viral en una forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de la infección viral.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser usados en vacunas y métodos para la protección de individuos contra una infección viral durante un periodo extendido de tiempo. Los compuestos pueden ser empleados en tales vacunas bien sea solos o junto con otros compuestos de esta invención en una forma consistente con la utilización convencional de los inhibidores de proteasas en vacunas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados de forma convencional en vacunas y administrados en cantidades efectivas para la profilaxis con el fin de proteger a los individuos durante un periodo de tiempo extendido contra infecciones virales, tales como la infección por VIH. Como tales, los inhibidores de proteasas de esta invención pueden ser administrados como agentes para tratar o prevenir infecciones virales, incluyendo infección por VIH, en un mamífero.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente sano o infectado con VIH bien como un agente simple o en combinación con otros agentes antivirales que interfieran con el ciclo de replicación del VIH. Al administrar los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que apuntan a eventos diferentes en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos es potenciado. Por ejemplo, el agente antiviral co-administrado puede ser uno cuyo objetivo sean los eventos iniciales en el ciclo de vida viral, tales como el enlazamiento al receptor celular y la entrada a la célula, la transcripción reversa y la integración del ADN viral en el ADN celular. Los agentes antivirales que apuntas a tales eventos iniciales del ciclo de vida viral incluyen, entre otros, polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) y otros compuestos que bloquean el enlazamiento del virus a los receptores CD4 sobre linfocitos T que portan CD4 y otras células CD4(+), o inhiben la fusión de la envoltura viral con la membrana citoplasmática, y la didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), stavudina (d4T), zidovudina (AZT) y lamivudina (3TC) las cuales inhiben la transcriptasa reversa. Otros fármacos anti-retrovirales y antivirales también pueden ser co-administrados con los compuestos de esta invención para proveer tratamiento terapéutico para reducir sustancialmente o eliminar la infectividad viral y los síntomas asociados con la misma. Ejemplos de otros agentes antivirales incluyen ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformato trisódico eflornitina, ribavirin, aciclovir, \alpha interferon y trimenotrexato. Adicionalmente, pueden usarse otros tipos de fármacos para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, tales como inhibidores del descubrimiento viral, inhibidores de las proteínas trans-activadoras Tat o Rev, moléculas antisentido o inhibidores de la integrasa viral. Estos compuestos también pueden ser co-administrados con otros inhibidores de la VIH aspartil proteasa.
Terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinergístico en la inhibición de la replicación del VIH porque cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicación del VIH. El uso de tales combinaciones también reduce ventajosamente la dosis de un agente anti-retroviral convencional que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con el caso en que el agente es administrado como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos colaterales de las terapias con agentes anti-retrovirales simples a la vez que no interfieren con la actividad anti-retroviral de esos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con agentes simples, a la vez que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones pueden también incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, 3TC, ddI, ddC, d4T u otros inhibidores de la transcriptasa reversa.
Alternativamente, los compuestos de esta invención también pueden ser co-administrados con otros inhibidores de proteasa de VIH tales como Ro 31-8959 (Saquinavir; Roche), L-735,524(Indinavir; Merck), AG-1343 (Nelfinavir; Agouron), A-84538 (Ritonavir; Abbott), ABT-378/r (Lopinavir; Abbott), y VX-478 (Amprenavir; Glaxo) para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra diversos mutantes virales o miembros de otras cuasi-especies de VIH.
Nosotros preferimos administrar los compuestos de esta invención como agentes simples o en combinación con inhibidores de la transcriptasa reversa retroviral, u otros inhibidores de la VIH aspartil proteasa. Creemos que la co-administración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa reversa retroviral o inhibidores de de la VIH aspartil proteasa inhibidores puede ejercer un efecto sinergístico sustancial, por tanto previniendo, reduciendo sustancialmente, o eliminando completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en combinación con immunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo del \alpha-interferón anti-humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferon alfa, dietilditiocarbamato de sodio, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO) antibióticos (por ejemplo, pentamidina isetionato) o vacunas para prevenir o combatir la infección y las enfermedades asociadas con la infección por VIH, tales como SIDA y ARC.
Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden ser administrados secuencial o concurrentemente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención pueden estar compuestas de una combinación de un inhibidor de aspartil proteasa de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico.
Aunque esta invención se focaliza en el uso de los compuestos aquí divulgados, para la prevención y tratamiento de la infección por VIH, los compuestos de esta invención pueden también ser usados como agentes inhibidores para otros virus que depende N de aspartil proteasas similares para eventos obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus incluyen, pero no se limitan a, retrovirus que causan enfermedades similares al SIDA tales como virus de inmunodeficiencia de simios, VIH-2, HTLV-I y HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención pueden también ser usados para inhibir otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil proteasas humanas, incluyendo renin y aspartil proteasas que procesan los precursores de la endotelina.
Composiciones farmacéuticas de esta invención comprende N cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, disodio hidrógeno fosfato, potasio hidrógeno fosfato, cloruro de sodio, sales de zinc, sílica coloidal, trisílicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilnoglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilen-polioxipropilen, polietilen glicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por inhalación de un aspersor, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. Preferimos administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo no tóxico convencional farmacéuticamente aceptables. El término "parenteral" según se usa aquí incluye técnicas de inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrastémica, intratecal, intralesión eintracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación estéril inyectable, por ejemplo, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están aminoácidos, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites estériles fijos son empleados convencionalmente como medio solvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo puede ser empleado incluyendo mono- o digliceridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oléico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como lo son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un alcohol de cadena larga diluyente o dispersante, tal como Ph. Helv. o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tablatas y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tablatas para uso oral, los portadores que son usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añade N típicamente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón seco de maíz. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas, el ingrediente activo es combinado con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando un compuesto de esta invención con un agente excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se funda en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, cocoa, mantequilla, cera de abejas y polietilen glicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debería ser formulada con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la palicación tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, compuestos de propilen glicol, polioxietileno o polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas con una loción o crema estable que contengan el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, sorbitan monostearato, polisorbato 60, ceras de cetil ésteres, cetearil alcohol, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación en supositorios rectales o en una formulación suave. Los parches tópicamente transdérmicos también se incluyen en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones salinas empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción, para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte.
Niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal por día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de la infección viral, incluyendo la infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser usada como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para formar una dosis simple variarán dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo.
Al mejorar la condición de un paciente, puede administrase, si se desea, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas como función de los síntomas, hasta un nivel en el cual se mantenga la condición de mejora. Cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento debería cesar. Sin embargo, los pacientes podrían requerir un tratamiento intermitente sobre la base de un largo plazo, ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Tal como lo apreciará el experto, pueden requerirse dosis más altas o más bajas que las mencionadas más arriba. La dosificación específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la rata de excreción, la combinación de fármacos, la severidad y transcurso de la infección, la disposición del paciente a la infección y el juicio del médico tratante.
Los compuestos de esta invención son también útiles como reactivos comerciales que se enlazan de manera efectiva a las aspartil proteasas, particularmente a la VIH aspartil proteasa. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden ser usados para bloquear la proteólisis de un péptido objetivo por parte de una aspartil proteasa, o puede ser convertido en un derivado para enlazarse con una resina estable en forma de un sustrato unido para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Éstos y otros usos que caracterizan los inhibidores de aspartil proteasas comerciales serán evidentes para los expertos en la técnica.
Ensayo enzimático para la determinación de la constante de inhibición (Ki) de compuestos sintéticos que tienen como objetivo la VIH proteasa.
Éste es un ensayo fluorométrico basado en la escisión por parte de la proteasa de un substrato que porta un grupo donor (EDANS) y un grupo aceptor (DABCIL) a cada lado del sitio de escisión, interactuando juntos a través de la transferencia de energía de resonancia en fluorescencia (FRET) según lo describen Matayoshi et al. (Science 247:954-954, 1990).
Después del cálculo de Vo y Vi, la constante de inhibición (Ki) del compuesto es determinada usando la ecuación de Henderson:
\frac{Vo}{Vi} = 1 + \frac{[I]}{Ki_{app}} 
\hskip0.5cm
donde 
\hskip0.5cm
Ki = \frac{Ki_{app}}{\frac{I + [S]}{Km}}
donde
Vo = la velocidad inicial de la enzima
Vi = la velocidad de la enzima en presencia del compuesto inhibidor,
[I = c una vezntración del inhibidor, [S = c una vezntración del substrato,
Km = constante de Michaelis-Menten y Kiapp = K aparente
Las gráficas se trazan y las Ki se determinan usando el GraphPad Prism software v. 3.0.
Los compuestos listados en las Tablas 1 y 2 fueron preparados siguiendo los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; los números de los compuestos listados en la tabla corresponde N con los números de los Ejemplos presentados en la sección experimental (véanse ejemplos más abajo). Las actividades de los compuestos se listan también en las mismas tablas, demostrando su utilidad potencial. En la Tabla 1 se muestran compuestos de fórmula I donde Y, n, Cx, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se presenta en la Tabla 1. En la Tabla 2 se muestran compuestos de fórmula II donde Y, n, Cx, R1, R2, R4 y Ra son como se presentan en la Tabla 2.
En la descripción presente, se usan las siguientes abreviaturas:
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviatura Significado
Ac
Acetil
AcOH
Ácido acético
ARC
complejo relacionado con SIDA
AIDS
Síndrome de inmunodeficiencia adquirido
AZT
3-Azido-3-desoxitimina (Zidovudina)
Bn
bencilo
Boc
tert-Butoxicarbonilo
i-Bu
iso-Butilo
t-Bu
tert-Butilo
CAM
Molibdato de cerio y amonio
DABCIL
ácido 4-[[4'-(dimetilamino)fenil]azo]benzóico
DCC
Diciclohexilcarbodiimida
DCE
Dicloroetano
DCM
Diclorometano
DMAP
N,N-dimetilaminopiridina
DIEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMF
Dimetilformamida
ADN
Ácido Desoxirribonucleico
EDANS
ácido 5-[(2'-aminoetil)amino]naftaleno sulfónico
EDC
1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloruro
EtOAc
Etil acetato
EtOH
Etil alcohol
Fmoc
9-Fluorenil metoxicarbonil
g
Gramo
VIH-1, -2
Virus de inmunodeficiencia humano 1, tipo 2
HOBt
1-Hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía líquida de alto rendimiento
HTLV-I, -II
Virus linfotrópico para células T tipo I, Tipo II
IL-2
Interleucina-2
Kg
Kilogramo
LAH
hidruro de aluminio y litio
LC-MS
Cromatografía líquida - espectrometría de masas
MeOH
Metil alcohol
mg
Miligramo
PF
punto de fusión
min
Minuto
mol
Mol
mL
Millilitro
mmol
Milimol
nM
Nanomolar
i-Pr iso-
Propil
rEPO
Eritropoyetina recombinante
ARN
Ácido ribonucléico
3TC
2',3'-Didesoxi-3-tiacitidina
TFA
Ácido trifluoroacético
H TFA
Sal de amonio del ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
Z
Benciloxicarbonilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Con el fin de que esta invención sea mejor entendida completamente, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tiene como propósito el de ilustración y no deben entenderse como limitantes de del alcance de la invención de manera alguna.
Materiales y Métodos
La cromatográfica sobre capa delgada analítica (TLC) se llevó a cabo con placas de 0.25 mm sílica gel E. Merck 60 F254 y se eluyó con los sistemas solventes indicados. La cromatografía preparativa fue ejecutada por cromatografía instantánea, usando sílica gel 60 (EM Science) con los sistemas de solventes indicados y presión positiva de aire para permitir una rata de elución apropiada. La detección de los compuestos se llevó a cabo por exposición de las placas eluídas (analíticas o preparativas) a yodo, luz UV y/o por tratamiento de las placas analíticas con una solución al 2% de anisaldehído en etanol que contenía 3% de ácido sulfúrico y 1% de ácido acético seguido por calentamiento. Alternativamente, las placas analíticas pueden ser tratadas con una solución al 0.3% de ninhidrina en etanol que contenía 3% de ácido acético y/o una solución CAM hecha de 20 g (NH4)6Mo7O24 y 8.3 g Ce(SO_{4})2 polihidratado en agua (750 mL) que contenía ácido sulfúrico concentrado (90 mL).
La HPLC preparativo fue llevada a cabo en un aparato Gilson equipado con una columna C18, un módulo manejador de líquidos 215 y bombas de cabeza con una capacidad de 15 mL/min. La HPLC se operó con un GilsonUniPoint System Software. Se usó un gradiente de solvente empezando con H_{2}O/CH3CN (95%:5%) hasta 100% CH3CN a lo largo de 25 min, y 100% CH3CN durante 20 min adicionales para limpiar la columna.
A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida fueron adquiridos de una fuente comercial tal como Aldrich Co. o Sigma Co.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) fueron registrados en un Bruker AMX 500 equipado con una sonda reversa o QNP. Las muestras fueron disueltas en deuterocloroformo (CDCl_{3}), deuteroacetona (acetona-d6) o deuterodimetilsulfóxido (DMSO-d6) para la adquisición de los datos, usando tetrametilsilane como estándar interno. Los desplazamientos químicos (\delta) se expresan en partes por millón (ppm), las constantes de acoplamiento (J) se expresan en hertz (Hz) donde las multiplicidades son de Notadas como s para singlete, d para doblete, dd para doblete de dobletes, t para triplete, q para cuarteto, m para multiplote y br s para singlete ancho.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos generales A. Preparación de aminoácidos N-acilados (o N-sulfonatados) (Procedimiento de Schotten-Baumen)
A una solución de un aminoácido (10 mmol) en 25 mL 1N NaOH y 5 mL solución saturada de Na2CO_{3} (solución resultante a pH 10) se añadió un cloruro de acilo (o a cloruro de sulfonilo, o a cloroformato) (12 mmol) se disolvió en 10 mL acetona a lo largo de un periodo de 20 min. Después de ello, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución alcalina se extrajo una vez con éter (50 mL) y la fase acuosa fue acidificada con 1N HCl para formar un aceite pastoso. Éste se extrajo dos veces con 20 mL CHCl_{3}, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL 1N HCl. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta dar un aceite que cristalizó por reposo. El sólido fue recristalizado desde bien sea diclorometano, éter, hexanos o sin solvente como se indica en cada ejemplo específico. La pureza fue evaluada por LC-MS y/o ^{1}H NMR y se encontró que variaba entre 85 a 99%.
B. Reacción de acoplamiento de aminoácido N-acilado (o N-sulfonatado) con el derivado N\varepsilon-NH_{2} de L-lisina
Dependiendo de la naturaleza de los reactivos, se usaron diversos métodos para enlazar entre sí las dos porciones de aminoácidos.
a) Método del N,N-carbonildiimidazol
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (u otro derivado de L-lisina) (100 mg, 0.25 mmol) fue pesado en los vasos de reacción robótico de Bohdahn. El sólido fue entonces añadido a 1 mL de solución 3.3M CS2CO_{3} a la cual se añadieron 2 mL de THF. El tubo fue entonces agitado vigorosamente. La mezcla resultante se sometió a tratamiento con aminoácido N-acilado (o N-sulfonatado) (0.3 mmol) activado por N,N-carbonildiimidazol (0.3 mmol) disuelto en THF (1 mL). Se continuó la agitación durante 2 h. Después de ello, EtOAc (3 mL) se añadió y se removió la fase orgánica. La fase orgánica fue lavada con 1N HCl y se separó de nuevo. La evacuación del solvente dio un producto crudo que fue resuelto por HPLC. El rendimiento de las reacciones se indicará en cada ejemplo específico.
b) Método de fase sólida N\alpha Preparación de enlace en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-Lisina
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (1.51 g, 2.6 mmol) se disolvió en DCM (70 mL) que contenía DCC (1.5 g). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 8 h y entonces se sometió a filtración. El filtrado se añadió a 5.0 g resina de Wang lavada y seca (0.73 meq/g) a la cual se añadieron 150 mg de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 12 h. Entonces, la resina se filtró y se lavó sucesivamente con DCM (100 mL, 2X), 1:1 DCM : MeOH (100 mL, 3X), MeOH (50 mL, 2X) y éter (100 mL). La resina se hinchó de nuevo en DCM a la cual se añadió anhídrido acético (20 mL). Se dejó en reposo por 3 h y entonces se sometió a filtración y se lavó como se indicó más arriba. La resina resultante se secó a temperatura ambiente en un desecador bajo vacío. La resina resultante (5.92 g) contained 0.28 mcq 7 g del derivado de L-lisina.
NB: Igual preparación de enlace en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (véase ejemplo 28).
Desprotección
En un experimento típico, 450 mg (0.125 mmol) de resina se añadieron a un vaso de reacción tipo jeringa con fritas y tapón de Teflón. La resina fue hinchada con DCM y lavada después de 15 min. Se sometió a tratamiento con 30% piperidina en DMF (4 mL) y se dejó por 15 min antes de ser lavada sucesivamente con DMF (5 mL, 2X), DCM (5 mL, 4X), y éter (5 mL, 4X). Este proceso fue repetido una vez.
Acoplamiento
En un experimento típico, 0.5 mmol de aminoácido N-acilado (o N-sulfonatado) se añadió a una solución de N-hidroxisuccinimida (0.5 mmol) y DCC (0.5 mmol) en DMF (3 mL). El ácido fue activado por 3 h y se filtró directamente en el recipiente que contenía la resina. La reacción de acoplamiento se dejó transcurrir por 12 h a temperatura ambiente. La resina entonces se lavó sucesivamente con DCM, MeOH y éter como se describió más arriba y entonces se secó bajo vacío.
Escisión
La resina seca fue hinchada con DCM, se filtró y se trató con 95% TFA (4 mL). La mezcla resultante se agitó por un periodo de 3 h. Entonces, la solución se sometió a filtración y se evaporó. El residuo fue triturado con éter y el sólido pastoso se colocó bajo alto vacío por 4 h. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto final acoplado. El rendimiento de la reacción se indicará en cada ejemplo específico.
c) Método con Diciclohexilcarbodiimida (DCC)
N\alpha-isobuil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina, sal de potasio (u otra sal de potasio del derivado de L-lisina) (1 mmol) se pesó en un matraz de fondo redondo y se suspendió en THF (20 mL). Esta suspensión se sometió a tratamiento con 1N NaOH (1.5 mL) a pH 10. En otro recipiente de reacción, una solución de aminoácido N-protegido (1 mmol) en THF (25 mL), se sometió a tratamiento con 115 mg de N-hidroxisuccinimida (1 mmol) y 206 mg DCC (1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de ello, el precipitado se sometió a filtración y el filtrado se añadió a la suspensión inicial con agitación vigorosa. Después de 2 h, se añadió una alícuota de agua de 2 mL resultando en una solución clara. Se continuó la agitación durante 12 h. Entonces, se añadió EtOAc (50 mL) y la fase orgánica fue lavada sucesivamente con 1N NaOH (50 mL), con 1N HCl (50 mL) y finalmente con salmuera (50 mL). Se removió la fase orgánica y se secó con Na2SO_{4}. El solvente fue evaporado y el producto fue purificado (en total o en parte) por HPLC preparativa o por trituration con éter. El rendimiento de la reacción se indicará en cada ejemplo específico.
d) Método de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloruro (EDC)
Se preparó una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisinol (1.63 g) en EtOAc (16 mL) (100 mg/mL, 0.29 mmol/mL). Se preparó una segunda solución que contenía EDC (2.5 g) y HOBt (1.34 g) en DMF (0.5 mmol/mL). Se añadió entonces a tubos de ensayo robóticas de Bohdan una serie de aminoácidos N-substituidos (0.5 mmol) a la cual se añadió una alícuota de 1 mL de la solución EDC : HOBt. Después de 20 min, se añadió una alícuota de 1 mL de la solución de lisinol. Las soluciones resultantes fueron agitadas a temperatura ambiente durante 6 h. Después de ello, se añadió una alícuota de 5mL de una solución acuosa de ácido cítrico al 10% a cada tubo de ensayo y la solución se extrajo con EtOAc (50 mL). La fase orgánica fue evaporada y el residuo obtenido en cada tubo de ensayo fue purificado por HPLC. El rendimiento de la reacción se indicará en cada ejemplo específico.
C. La remoción del grupo N-tert-butoxicarbonil (Boc)
A una serie de grupos Boc protegidos (100 mg) en tubos de ensayo de Bohdan se añadió 2 mL de CH_{2}Cl_{2} : TFA (1:1). Se observó liberación de gas y las soluciones fueron agitadas por 20 min. Los solventes fueron evacuados y el aceite espeso resultante fue triturado con éter frío. El éter fue eliminado por decantación y los productos remanentes fueron colocados en un desecador a alto vacío durante 12 h para dar espumas sólidas. El rendimiento de la reacción se indicará en cada ejemplo específico.
D. Formación de sal de sodio
El producto de L-lisina (100 mg) se disolvió en MeCN (1 mL). La solución se añadió a 5 mL H_{2}O para formar una suspensión turbia. Una solución 1N NaOH (1 mol eq) fue añadida lentamente a la suspensión turbia la cual se hizo clara. La solución se congeló hasta hacerse sólida y se liofilizó para producir un polvo blanco (100%).
E. Hidrogenación catalítica
A una serie de compuestos nitro (100 mg) disueltos en MeoH saturado con argón, (10 mL) se añadió 10% Pd/C (50 mg) seguido por ácido fórmico 98% (0.1 mL). Las suspensiones fueron saturadas con H_{2} y se mantuvieron bajo presión positiva usando balones llenos de H_{2}. Después de 4-6 h de agitación, el H_{2} fue eliminado por purga y las soluciones fueron filtradas a través de paños de celita. Las soluciones claras fueron entonces evacuadas, trituradas con éter y resueltas mediante HPLC preparativa. El rendimiento de la reacción se indicará en cada ejemplo específico.
F. Procedimiento general para la reacción de tiomidación
A una solución agitada de amida (1 mmol) en THF seco (10 mL) se añadió reactivo de Lawesson (606 mg, 1.5 mmol). La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró y se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para producir la tioamida deseada.
G. Procedimiento general para la reducción de ésteres con LiAlH4
A una solución agitada del éster (1 mmol) en THF se añadió a 0ºC LiAlH4 (1.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El exceso de hidruro fue neutralizado con HCl 1N y la reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea.
H. Reacción de sustitución de un derivado de yodoacetamida
A una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (1.0 eq.) en THF (10 mL) se añadió DIEA (2.0-3.0 eq.) y un derivado de amina (2.0-4.0 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, se añadió una solución 2N HCl (2 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 mL, 3X). La fase orgánica fue secada MgS04 y se evaporó hasta dar un aceite. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos para la preparación de derivados de fórmula general I
Los siguientes compuestos fueron preparados bien a partir de un L-aminoácido o, cuando se indica, a partir del derivado de un D-aminoácido usando los procedimientos resumidos en los esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de L-lisina metil éster dihidrocloruro MeOH (J. Org. Chem. 44, 4841 (1979))
A una suspensión agitada de L-lisina monohidrocloruro (190.7 g, 1.08 mol) en MeOH (3 L) se añadió (vía una cánula) trimetilsililcloruro (350 mL). La mezcla se hizo rápidamente clara y homogénea. La solución fue agitada a reflujo por 3 h y entonces a temperatura ambiente durante 2 h. El matraz de reacción se dejó durante la noche en un refrigerador enfriado a -75ºC. Los grandes cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con MeOH frío (100 mL) y se secó bajo vacío por 24 h a temperatura ambiente. L-lisina metil éster dihidrocloruro MeOH (275.8 g) se obtuvo en 99.4% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 1.36 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (t, J =4.0, 1H), 8.12 (brs, 3H), 8.72 (brs, 3H).
Etapa B
Preparación de L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama hidrocloruro (J. Org. Chem. 44, 4841 (1979))
Metilato de sodio 58.73 g (1 mol) se disolvió en MeOH frío (1 L). Aproximadamente la mitad de esta solución fue canulada en una solución de L-lisina metil éster dihidrocloruro MeOH (132.5 g. 0.5 mol) en 1 L MeOH. La suspensión se dejó calentar y se disolvió. El metilato de sodio restante se añadió con la aparición concurrente de NaCl. La mezcla se dejó entonces en reflujo por 4 h, después de lo cual se añadieron 5 g de NH4Cl. La solución entonces se dejó a temperatura ambiente por 18 h y se filtró a través de celita. La evaporación del MeOH resultó en un jarabe opaco espeso. El exceso de NaCl se removió redisolviendo la mezcla en glima en ebullición (100 mL, 2X), filtrando a través de celita y evaporando bajo vacío. El aceite claro resultante fue extraído con etanol y acidificado con 12 N HCl. Al enfriar se obtuvo una masa de agujas blancas finas las cuales se filtraron y se secaron bajo vacío para producir 69.71 g, 85% del compuesto del título. PF 301-306ºC.
[\delta]d = -24.8 (c = 3.4, 1N HCl). ^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 1.17 (q, J = 12.6, 1H), 1.45 (q, J = 12.6, 1H), 1.58 (q, J= 12.6, 1H), 1.71 (d, J = 12.6, 1H), 1.86 (d, J = 12.6, 1H), 1.94 (d, J = 12.6, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.03 (d, J= 12.6, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.22 (br s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6): \delta 28.2, 29.7, 29.9, 41.6, 53.4, 173.2.LC-MS: 129.1(M + H)+, 99% de pureza.
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (60.0 g, 0.47 mol) se disolvió en dicloroetano (DCE, 100 mL) que contenía isobutiraldehído (37.0 g, 0.5 mol) y y se agitó hasta que se disipó el calor liberado. Entonces, DCE (2 L) y AcOH (35 mL) fueron añadidos a la solución seguidos por 0.5 mol de NaBH(OAc)3 pulverizado. La mezcla ligeramente turbia agitó a 60ºC por 2 h, y a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se sometió a tratamiento con 1M K2C03 (1 L) y y se agitó por 2 h adicionales. La capa de DCE fue secado con MgS04, se filtró y se evaporó. El aceite así obtenido cristaliza lentamente en reposo (87 g, 94.5%) y se uso sin purificación posterior en la etapa siguiente. PF 52-54ºC. Una pequeña muestra fue convertida en la sal de hidrocloruro añadiendo el sólido a una solución de 1N HCl en 95% EtOH.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.93 (d, J = 6.5, 3H), 0.97 (d, J = 6.5, 3H), 1.39 (t, J = 9.8, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 2.32-2.2 (m, 2H), 2.38 (t, J = 9.7, 1H), 3.16 (m, 3H), 6.62 (s, 1H (NH)).
Etapa D
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
El compuesto preparado en la etapa C de este ejemplo (10.0 g, 51 mmol, base libre) se disolvió en DCM (100 mL) y se trató con diisopropiletilamina (10 mL) seguida por 4-metilcloruro de bencenosulfonilo recién recristalizado (11.4 g, 57.3 mmol). La mezcla fue agitada a lo largo de la noche (TLC muestra la reacción que se ha completado después de 2 h). La solución fue sometida a extracción con 1N HCl y la capa orgánica se secó y se evaporó. Entonces, el residuo se disolvió en CHCl_{3} en ebullición (5 mL), se diluyó con hexanos (200 mL) y se colocó en el refrigerador por 3 h. El precipitado producto se sometió a filtración y y se secaron con aire para dar 15.5 g de producto puro. PF 49-51ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.74 (d, J = 6.2, 3H), 0.80 (d, J = 6.2, 3H), 1.12 (q, J = 8.3, 1H), 1.56-1.73 (m, 4H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 1H), 2.97-2.98 (m 1H), 3.1-3.06 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 1H), 4.48 (d, J = 10.6, 1H), 5.7 (s, 1H (NH)), 7.29 (d, J = 7.7, 2H), 7.59 (d, J = 7.7, 2H).
Etapa E
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro
Una mezcla de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (13.5 g, 40 mmol), AcOH (4 mL) y 6N HCl (200 mL) se sometió a reflujo durante 12 h hasta que todo el sólido hubo desaparecido. Después de ello, la solución se evaporó para dar 11.0 g, 77% de la sal de hidrocloruro.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.72 (dd, J = 5.8, 6.4, 6H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.17-1.24 (m 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.2, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 4.13 (t, J = 7.2, 1H), 7.22 (d, J = 8.5, 2H), 7.64 (d, J = 8.5, 2H).
Etapa F
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Una suspensión de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (600 mg) en THF (20 mL) se sometió a tratamiento con a 1N NaOH (1.5 mL) a pH 10. Una solución de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanina cloruro de ácido comercialmente disponible (250 mg) en THF seco (20 mL) se añadió a la suspensión y se agitó por 2 h. Después de ello, se añadió agua (2 mL) resultando en una solución clara. La mezcla de reacción se agitó por 12 h. Entonces, se añadió EtOAc (30 mL) y la fase orgánica fue lavada con 1N HCl. Se removió la fase orgánica. La evaporación del solvente dio un producto crudo que fue triturado con éter para producir 750 mg (76%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.77 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.87 y 2.93 (ABX, J = 14.1, 4.2, 2H), 3.85 (t, J = 5.9,1H), 3.63 (t, J =6.9, 1H), 6.90-7.10 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.0, 2H), 7.44 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1,2H).LC-MS: 656.2 (M - H)-, 98% de pureza.
Ejemplo 2 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltriptofanoil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (58%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.33 (s, 3H), 2.9-3.11 (m, 2H), 3.91 (t, J = 7.0, 1H), 6.86-7.01 (m, 3H), 7.25 (d. J = 6.9, 2H), 7.34 (t, J = 6.8, 1H), 7.45 (d, J = 6.9, 2H), 8.15 (d, J = 6.1, 1H).LC-MS: 357 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (150 mg, 0.42 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptófano (180 mg, 0.5 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 180 mg (69%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.77 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.92 y 2.87 (ABX, J = 13.1, 2.8, 2H), 3.80 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 6.85 (t, J = 7.1, 1H), 7.00 (t, J = 4.0, 2H), 7.10 (d, J = 7.1, 2H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.1, 2H), 7.60 (d, J = 7.1, 2H), 7.71 (t, J = 5.4, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H).LC-MS: 695.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-acetamidocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (52%).
LC-MS: 362 (M - H)-, 95% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (102 mg, 0.29 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 101 mg (57%) del material que se buscaba.
LC-MS: 699.2 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-inetilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (26%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.86-3.26 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.0, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.0, 2H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.55 (d, J = 6.0, 1H), 8.24 (d, J = 6.0, 1H).LC-MS: 343 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (1.0 g, 2.9 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benceno sulfonil-L-triptófano (1.72 g, 5 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 1.7 g del material crudo. La purificación de 500 mg del material crudo por HPLC dio 322 mg (64%) de aducto puro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.78 (d, J = 6.3, 3H), 0.81 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.5, 1H), 4.21 (t, J = 7.2, 1H), 6.85 (t, J = 4.5, 1H), 7.09 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.42 (t, J = 4.5, 1H), 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).LC-MS: 681.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\newpage
Ejemplo 5 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con 4-nitrocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano que fue recristalizado desde DCM (56%).
LC-MS: 388 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
N\alpha-isobutil-\alpha-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (ejemplo 1, etapa C) (4.14 g, 21.1 mmol, base libre) se disolvió en DCM (50 mL) y se trató con diisopropiletilamina (6.0 mL, 30 mmol) seguido por 4-nitrocloruro de bencenosulfonilo recién recristalizado (5.09 g, 21.7 mmol). La mezcla fue agitada a lo largo de la noche (TLC muestra que la reacción se completa después de 2 h). La solución fue sometida a extracción con 1N HCl y la capa orgánica se secó y se evaporó. Entonces, el residuo se disolvió en MeOH en ebullición (250 mL) y se colocó en el refrigerador por 3 h. Las agujas delgadas obtenidas se eliminaron por medio de filtración y y se secaron con aire para dar 6.9 g (83%) de producto puro. PF 152-154ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.93 (d, J = 6.0, 3H), 0.96 (d, J = 6.0, 3H), 1.39 (t, J = 12.0, 1H), 1.65-1.85 (m, 3H), 2.08-2.18 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H), 3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H), 4.65 (d, J = 8.7, 1H), 5.7 (s, 1H (NH)), 7.92 (d, J = 8.8, 2H), 8.3 (d, J = 8.8, 2H).
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro
Una mezcla de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (1.0 g, 2.7 mmol), AcOH (4 mL) y 6N HCl (10 mL) se sometió a reflujo durante 12 h hasta que desapareció todo el sólido. Después de ello, la solución se evaporó para dar 1.12 g, 100% de la sal de hidrocloruro.
[\alpha]d = -16.7 (c = 0.36 en MeOH); ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.8, 3H), 0.86 (d, J = 6.8, 3H), 1.25 (t, J = 11.9, 2H), 1.32-1.28 (m 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 2.7 (m, 3H (NH)), 2.83-2.87 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 4.21 (t, J = 10.1, 1H), 8.10 (d, J = 7.9, 2H), 8.37 (d, J = 7.9, 2H).
Etapa D
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (200 mg, 0.52 mmol, etapa C) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano (300 mg, 0.8 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El derivado intermedio fue reducido siguiendo las indicaciones del procedimiento general E. El producto final se purificó por HPLC para dar 101 mg (53%) de aducto puro.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.73 (d, J = 6.3, 3H), 0.75 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.48 (br s, 6H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.5, 1H), 4.01 (t, J = 7.2, 1H), 6.46 (d, J = 7.1, 2H), 6.52 (d, J = 7.1, 2H), 6.85 (t, J = 4.0, 1H), 7.09 (t, J = 4.0, 2H), 7.28 (d, J = 7.1, 1H), 7.33 (d, J = 7.1, 2H), 7.60 (t, J = 4.0, 1H).LC-MS: 697.2 (M - H)-, 98% de pureza.
Ejemplo 6 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha -(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano (120 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 5. El producto final se purificó por HPLC para dar 66 mg (36%) de aducto puro.
LC-MS: 726.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 7 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-D-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-D-fenilalanina
D-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (18%).
LC-MS: 318 (M - H)-, 98% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-D-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-D-fenilalanina (160 mg, 0.5 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 49 mg (29%) del material que se buscaba.
LC-MS: 656.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (50%).
LC-MS: 349 (M - H)-, 95% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (120 mg, 0.34 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanina (300 mg, 1.0 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 107 mg (56%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.9, 1H), 4.29 (t, J = 6.9, 1H), 6.90 (d, J = 6.2, 2H), 7.08-7.29 (m, 6H), 7.35 (t, J = 6,2, 2H), 7.44 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 642.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-clorobenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-clorobenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-clorocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (30%).
LC-MS: 338 (M - H)-, 98% de pureza.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N\alpha-(4-clorobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-clorobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (89 mg, 0.3 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 56 mg (33%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.84 y 2.95 (ABX, J = 14.1, 6.8, 2H), 3.85 (t, J = 5.9, 1H), 4.11 (t, J = 6.9, 1H), 7.02-7.21 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 7.54 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H), 8.07 (d, J = 6.4, 1H).LC-MS: 677.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-nitrocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título el cual fue recristalizado en éter (37%).
LC-MS: 349 (M - H)-, 98% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (125 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 91 mg (52%) del material que se buscaba.
LC-MS: 687.2 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tirosil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tirosina
L-tirosina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (15%).
LC-MS: 334 (M - H)-, 95% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tirosil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tirosina (160 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 78 mg (46%) del material que se buscaba.
LC-MS: 672.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 12 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\alpha-[N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-Ltriptofanoil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (200 mg, 0.59 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano (300 mg, 0.75 mmol) preparado en la etapa A del ejemplo 5. El intermedio, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina, se redujo siguiendo las condiciones del procedimiento general E. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 266 mg (58%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.5, 1H), 4.13 (t, J = 7.2, 1H), 6.85 (t, J = 4.0, 1H), 7.00 (t, J = 4.0, 2H), 7.10 (d, J = 7.1, 2H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.1, 2H), 7.60 (d, J = 7.0, 2H), 7.71 (t, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H).LC-MS:725.2 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-alanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-alanina
L-alanina se hizo reaccionar con 4-nitrocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (9%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-alanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-alanina (140 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 10 mg (6.5%) del material que se buscaba.
LC-MS: 611.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(benceno sulfonil)-L-norvalil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-L-norvalina
L-norvalina se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (33%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(benceno sulfonil)-L-norvalil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benceno sulfonil-L-norvalina (120 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 15 mg (10%) del material que se buscaba.
LC-MS: 594.3 (M - H)-, 99% de pureza.
\newpage
Ejemplo 15 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(benceno sulfonil)-L-norleucil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-L-norleucina
L-norleucina se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (25%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(benceno sulfonil)-L-norleucil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benceno sulfonil-L-norleucina (125 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 13 mg (8.5%) del material que se buscaba.
LC-MS: 608.3 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-Lleucil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-leucina
L-leucina se hizo reaccionar con 4-nitrocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (66%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-leucil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-leucina (150 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 28 mg (17%) del material que se buscaba.
LC-MS: 653.3 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\alpha-[N'_{\alpha}-(benceno sulfonil)-4-trans-hidroxi-L-prolil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-4-trans-hidroxi-L-prolina
4-trans-hidroxi-L-prolina se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (21%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}(benceno sulfonil)-4-trans-hidroxi-L-prolil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benceno sulfonil-4-trans-hidroxi-L-prolina (130 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 9 mg (6%) del material que se buscaba.
LC-MS: 608.3 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metbilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-fluorobenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-fluorobenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-fluorocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título el cual fue recristalizado en éter (40%).
LC-MS: 322 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-fluorobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-fluorobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (160 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 87 mg (52%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.85 y 2.95 (ABX, J = 16.1 7.1, 2H), 3.88 (t, J = 6.0, 1H), 4.11 (t, J = 6.9, 1H), 7.02-7.21 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 7.54 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H), 8.15 (d, J = 6.6, 1H).LC-MS: 660.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-naftilsulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\varepsilon-(2-naftilsulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 2-naftilcloruro de sulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título el cual fue recristalizado en éter (51%).
LC-MS: 352 (M - H)-, 95% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\varepsilon-isobutil-N\varepsilon-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-naftilsulfonil)-L-fenilalanil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\varepsilon-(2-naftilsulfonil)-L-fenilalanina (175 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 55 mg (32%) del material que se buscaba.
LC-MS: 692.3 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 20 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[\alpha-(4-bromobenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\varepsilon-(4-bromobenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-bromocloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título el cual fue recristalizado en éter (18%).
LC-MS: 383 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha \varepsilon-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-bromobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\varepsilon-(4-bromobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (190 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 56 mg (30%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.86 y 2.97 (ABX, J = 14.1, 7.1, 2H), 3.96 (t, J = 6.1, 1H), 4.11 (t, J = 6.9, 1H), 6.99-7.22 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 7.54 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H), 8.11 (d, J = 6.5, 1H).LC-MS: 721.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-glicil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-glicina
Glicina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (60%).
LC-MS: 228 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina por siguiendo las indicaciones del ejemplo general Bc usando el disponible comercialmente N-(9-fluorenil metoxicarboniloxi)succinimida en vez de la combinación usual de reactivos, esto es, aminoácido protegido en N, N-hidroxisuccinimida y DCC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0.79 (d, J = 7.1, 3H), 0.81 (d, J = 7.1, 3H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.88 y 3.04 (ABX, J = 14.3, 7.3, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.28 (d, J = 7.0, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.60 (m, 4H), 7.88 (d, J = 7.5, 2H), 12.69 (br s, 1H).
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (etapa B) como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-glicina (110 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 30 mg (42%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.73 (d, J = 6.9, 6H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.9, 1H), 4.27 (t, J = 7.2, 1H), 7.26 (d, J = 8.1, 4H), 7.73 (d, J = 8.1, 4H).LC-MS: 566.5 (M - H)-, 85% de pureza.
Ejemplo 22 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-leucil]-Lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-L-leucina
L-leucina se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (31.1%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-leucil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-benceno sulfonil-L-leucina (130 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 30 mg (39%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.72 (d, J = 6.0, 3H), 0.75 (d, J = 6.0, 3H), 0.78-0.81 (m, 6H), 1.20-1.22 (m, 2H), 1.32-1.34 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.81-3.01 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.2, 1H), 4.25 (t, J = 6.0, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.52 (t, J = 6.1, 1H), 7.71 (d, J = 7.8, 2H), 7.81 (d, J = 7.8, 2H).LC-MS: 608.2 (M - H)-, 90% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-trifluorometilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-trifluorometilbenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-trifluorometilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (18%).
LC-MS: 369 (M - H)-, 98% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-trifluorometilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-trifluorometilbenceno sulfonil)-L-fenilalanina (180 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final se purificó por HPLC preparativa para producir 50 mg (56%) del material que se buscaba.
LC-MS: 710.2 (M - H)-, 80% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 2-tiofenecloruro de sulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (93%).
LC-MS: 310 (M - H)-, 99% de pureza.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (250 mg, 0.61 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanina (155 mg, 0.5 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El material crudo se purificó por HPLC para dar 272 mg (66%) de aducto puro.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.77 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.92 y 2.96 (ABX, J = 16.5, 7.1, 2H), 3.90 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 7.00 (t, J = 4.0, 1H), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.30 (d, J = 4.0, 1H), 7.34 (d, J = 8.1, 2H), 7.63 (d, J = 8.1, 2H), 7.77 (d, J = 4.0, 1H), 7.81 (t, J = 5.3, 1H), 8.22 (d, J = 8.1, 1H).LC-MS: 648.5 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbencenosulfon3,1)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil)-L-asparagil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-L-asparagina
L-asparagina se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (29%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil)-L-asparagil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-benceno sulfonil-L-asparagina (350 mg, 1.0 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 70 mg (91%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.78 (d, J = 6.3, 3H), 0.81 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.13 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.82 y 2.99 (ABX, J = 12.6, 8.1, 2H), 4.00 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 7.21 (d, J = 7.9, 2H), 7.32 (d, J = 7.9, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.8, 2H).LC-MS: 609.1 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-4-nitrofenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-4-nitrofenilalanina
L-4-nitrofenilalanina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (14%).
LC-MS: 364 (M - H)-, 98% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-4-nitrofenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil) -N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina enlazado en fase sólida como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-4-nitrofenilalanina (180 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 25 mg (28%) del material que se buscaba.
LC-MS: 701.1 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 27 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilglicil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilglicina
L-fenilglicina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (21%).
LC-MS: 288 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilglicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilglicina (150 mg, 0.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 55 mg (68%) del material que se buscaba.
LC-MS: 642.1 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (1 mmol, ejemplo 5, etapa C) parcialmente se disolvió en K2CO_{3} (1M)/THF/CH3CN (4 mL/4 mL/4 mL). A esta suspensión se añadió N-(9-fluorenil metoxicarboniloxi) succinimida (371 mg, 1.10 mmol). La reacción se tornó lentamente incolora y se dejó en agitación por 1 h. HCl (1M) se añadió hasta pH ácido y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y fueron concentradas. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con una mezcla de hexano/EtOAc que contenía 0.4% AcOH para producir 88% del compuesto del título el cual fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina enlazado en fase sólida (etapa A) como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (400 mg, 1.2 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 3. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 55 mg (60%) del material que se buscaba.
LC-MS: 730.1 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina enlazado en fase sólida como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanina (300 mg, 1.2 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 24. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 46 mg (54%) del material que se buscaba.
LC-MS: 679.0 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 30 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N\alpha-acetil-L-fenilalanil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-acetil-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con cloruro de acetilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (97%). Este compuesto es también disponible comercialmente.
LC-MS: 206 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-acetil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (150 mg, 0.42 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Be usando N\alpha-acetil-L-fenilalanina (207 mg, 1.0 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 121 mg (59%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.9, 6H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.89-1.99 (m y s (1.90), 5H), 2.32 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 6H), 4.23 (t, 1H J = 5.9), 4.61 (m, 1H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 544.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benciloxicarbonil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando el disponible comercialmente N\alpha-benciloxicarbonil-L-fenilalanina (300 mg, 1.2 mmol). El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 33 mg (37%) del material que se buscaba.
LC-MS: 636.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Lseril]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-serina
L-serina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (44%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-seril]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-serina (150 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 35 mg (46%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.78-0.82 (m, 6H), 1.1.8-1.22 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.82 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 6.9, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 4H), 7.70 (d, J = 8.0, 4H).LC-MS: 596.1 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 33 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ciclohexilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ciclohexilalanina
L-ciclohexilalanina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones usadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (14%).
LC-MS: 324 (M - H)-, 95% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ciclohexilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ciclohexilalanina (350 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 19 mg (22%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.73-1.73 (m, 24H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.94-3.19 (m, 4H), 3.65 (t, J = 5.9, 1H), 4.33 (t, J = 7.2, 1H), 7.26 (d, J = 8.1, 4H), 7.73 (d, J = 8.1, 4H).LC-MS: 662.2 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lglutaminil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-glutamina
L-glutamina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (11%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-glutaminil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-glutamina (360 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 18 mg (21%) del material que se buscaba.
LC-MS: 637.2 (M - H)-, 80% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-2-tiofenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-2-tiofenilalanina
L-2-tliiofenilalanina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones usadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (33%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-2-tiofenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-2-tiofenilalanina (390 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 15 mg (18%) del material que se buscaba.
LC-MS: 662.1 (M - H)-; 85% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-seril]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando el disponible comercialmente N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-serina (390 mg, 1.2 mmol). El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 15 mg (18%) del material que se buscaba.
LC-MS: 664.3 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Preparación de N\alphaisobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-ciclohexilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando el disponible comercialmente N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-ciclohexilalanina (470 mg, 1.2 mmol). El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 11 mg (12%) del material que se buscaba.
LC-MS: 730.6 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Lglutamil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ácido glutámico
L-ácido glutámico se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el derivado indicado en el título (20%) el cual fue usado sin purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-glutamil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L ácido glutámico (360 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 20 mg (25%) del material que se buscaba.
LC-MS: 640.3 (M + H)+, 99% de pureza.
\newpage
Ejemplo 39 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Llisil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-tert-butoxicarbonil-L-lisina
N\varepsilon-tert-butoxicarbonil-L-lisina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el derivado indicado en el título el cual fue usado sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-lisina (360 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 10 mg (12%) del material que se buscaba.
LC-MS: 637.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-O-bencil-L-seril]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (200 mg, 0.1 mmol) de una forma similar al procedimiento general Bb usando el disponible comercialmente N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-O-bencil-L-serina (100 mg, 0.24 mmol) con DCC (100 mg, 0.48 mmol) y HOBt (50 mg, 0.37 mmol) como los reactivos de activación. En el aducto intermedio fue de nuevo desprotegido y acoplado con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo en CH_{2}Cl_{2} antes de ser separado de la resina con TFA. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 30 mg (42%) del material que se buscaba.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.78 (d, J = 6.5, 3H), 0.82 (d, J = 6.6, 3H), 1.15-1.45 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.7, 2H), 3.92 (t, J = 6.1, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.7, 2H), 7.21 (d, J = 7.3, 2H), 7.23-7.33 (m, 7H), 7.65 (d, J = 8.2, 2H), 7.71 (d, J = 7.7, 2H), 7.93 (t, J = 4.0,1H), 7.95 (br s, 1H),LC-MS: 688 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Laspartil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ácido aspártico
L-ácido aspártico se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el derivado indicado en el título (40%) el cual fue usado sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-aspartil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-ácido aspártico (340 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 20 mg (26%) del material que se buscaba.
LC-MS: 624.1 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 42 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-3-(2-tianaftil)-alanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de 4-metilbenceno sulfonil-L-3-(2-tianaftil)-alanina
L-3-(2-tianaftil)-alanina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el derivado indicado en el título que fue recristalizado limpio (34%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-3-(2-tianaftil)-alanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando 4-metilbenceno sulfonil-L-3-(2-tianaftil)-alanina (450 mg, 1.2 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 25 mg (28%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85-0.89 (m, 6H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.96-3.12 (m, 4H), 3.84-3.86 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.4, 1H), 6.90 (d, J = 6.8, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 8H), 7.46 (d, J = 6.8, 1H), 7.74 (d, J = 6.8, 2H).LC-MS: 714.2 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltriptofanoil-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha (4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (350 mg, 1.0 mmol, ejemplo 5, etapa C) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptófano (335 mg, 1.1 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 2. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 650 mg (90%) de N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina. Este último derivado (300 mg) fue hidrogenolizado siguiendo las indicaciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio el material que se buscaba
(235 mg, 75%).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 6.85 (t, J = 5.2, 1H), 7.00 (t, J = 4.0, 2H), 7.10 (d, J = 5.3, 2H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.43 (d, J = 6.9, 2H), 7.60 (d, J = 6.9, 2H), 7.71 (t, J = 6.9, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H).LC-MS: 696.8 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina (385 mg, 1.0 mmol, ejemplo 5, etapa C) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanina (335 mg, 1.1 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 8. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 550 mg (85%) de N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-(N\alpha-benceno sulfonil)-L-fenilalanil)-L-lisina. El último derivado (200 mg) fue hidrogenolizado siguiendo las indicaciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio el material que se buscaba (129 mg, 65%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.75 (d, J = 7.1, 3H), 0.88 (d, J = 7.1, 3H), 1.0-1.1 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.72-1.73 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.79-2.96 (m, 2H), 3.86 7 (t, J = 6.2, 1H), 4.09 (t, J = 6.1, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.5, 2H), 7.05 (d, J = 7.1, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.38 (d, J = 6.9, 2H), 7.42 (t, J = 7.1, 2H), 7.51 (d, J = 7.1, 2H), 8.01 (d, J = 7.1, 1H).LC-MS: 643.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\newpage
Ejemplo 45 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltriptofanoil]-L-lisina 2,3-dihidroxipropil éster
Una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-Lisina (producto del ejemplo 2, 70 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mL) se sometió a tratamiento con glicerol (100 mg) y EDC (100 mg, 0.5 mmol) y agitado durante la noche. La solución fue entonces vertida en 5% ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (5 mL). El solvente fue evaporado y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 30 mg (40%) del éster deseado.
LC-MS: 769.3 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (400 mg, 1.03 mmol, ejemplo 5, etapa C) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanina (311 mg, 1.2 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 24. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 550 mg (80%) de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-Lisina. El último derivado fue hidrogenolizado siguiendo las indicaciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio el material que se buscaba (400 mg, 65%).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.78 (q, J = 6.9, 6H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.74-2.96 (m, 4H), 3.90 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 6.50 (d, J = 8.1, 2H), 6.95 (t, J = 4.0, 1H), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.30 (d, J = 4.0, 1H), 7.34 (d, J = 8.1, 2H), 7.77 (d, J = 4.0, 1H), 7.81 (t, J = 5.3, 1H), 8.22 (d, J = 8.1, 1H).LC-MS: 649.8 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-Lasparagil]-L-lisina
Etapa A
Preparación N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-asparagina
L-asparagina se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (40%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.20-2.23 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 4.00-4.03 (br s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.51 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-asparagil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (400 mg, 1.03 mmol, ejemplo 5, etapa C) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-asparagina (286 mg, 1.0 mmol) que se preparó en la etapa A este ejemplo. El producto final, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-metilbenceno sulfonil)-L-asparagil]-L-lisina fue hidrogenolizado subsecuentemente siguiendo las indicaciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio el material que se buscaba (185 mg, 76%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.78 (d, J = 6.3, 3H), 0.81 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.13 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 6.80 (d, J = 8.0, 2H), 7.19 (d, J = 7.9, 2H), 7.32 (d, J = 7.9, 2H), 7.64 (d, J = 8.0, 2H).LC-MS: 624.8 (M - H)-, 98% de pureza.
\newpage
Ejemplo 48 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benciloxicarbonil-L-asparagil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando el disponible comercialmente N\alpha-benciloxicarbonil-L-asparagina (319 mg, 1.2 mmol). El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 46 mg (41%) del material que se buscaba.
LC-MS: 603.1 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina hidrazida
Una solución de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-Lisina (650 mg, 1.0 mmol, ejemplo 46) se disolvió en EtOAc (20 mL) se sometió a tratamiento con p-nitrofenol (139 mg, 1.0 mmol) y DCC (206 mg, 1.0 mmol) y se dejó en a refrigerador durante la noche. Después de ello, el precipitado se sometió a filtración a través de celita y el solvente se evaporó. El producto crudo residual se usó sin posterior purificación. Una porción del residuo (55 mg, 0.072 mmol) se añadió a una solución de hidrazina hidrato en etanol (1M, 10 mL). La solución resultante se agitó por 3 h antes de la evaporación del solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 25 mg, 30% del material que se buscaba.
LC-MS: 663.1 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benzoil-L-fenilalanil)-Lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benzoil-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con cloruro de benzoilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (60%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3.21-3.39 (m, 2H), 5.09 (q, J = 6.6, 1H), 7.10-7.27 (m, 5H), 7.42 (t, J = 6.9, 2H), 7.5 (t, J = 7.0, 1H), 7.68 (d, J = 6.9, 2H).LC-MS: 268 (M - H)-, 99% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benzoil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ne-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-benzoil-L-fenilalanina (321 mg, 1.2 mmol). El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 44 mg (58%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.9, 6H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.94-3.19 (m, 6H), 4.24 (t, J = 6.9, 1H), 4.89 (t, J = 5.9, 1H), 7.19-7.26 (m, 7H), 7.30 (t, J = 7.9, 2H), 7.46 (t, J = 7.8, 1H), 7.73-7.82 (m, 4H).LC-MS: 606.2 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-morfolinacarbonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-morfolinacarbonil cloruro bajo las condiciones usadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde éter (69%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3.11-3.39 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 4,65 (q, J = 6.6, 1H), 7.10-7.27 (m, 5H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(4-morfolinacarbonil)-L-fenilalanil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-fenilalanina (330 mg, 1.2 mmol). El producto final se purificó por HPLC preparativa para producir 41mg (53%) del material que se buscaba.
LC-MS: 615.2 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-pivaloil-L-fenilalanil)-Lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-pivaloil-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con cloruro de pivaloilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde hexanos (40%).
^{1}H NMR(CDCl_{3}): \delta 1.16 (s 9H), 3.12-3.31 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.1, 1H), 7.11-7.32 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-pivaloil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina como se describe en el procedimiento general Bb usando N\alpha-pivaloil-L-fenilalanina (300 mg, 1.2 mmol). El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 49 mg (66%) del material que se buscaba.
LC-MS: 586.1 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'_{\alpha}-(2-tiofenesulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con 2-tiofenecloruro de sulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (32%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.9-3.11 (m, 2H), 3.91 (t, J = 7.0, 1H), 6.86-7.01 (m, 4H), 7.21-7.3 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-triptofanoil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\varepsilon-(2-tiofenesulfonil)-L-triptófano (90 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 12 mg (6%) del material que se buscaba.
LC-MS: 687.2 (M - H)-, 85% de pureza.
\newpage
Ejemplo 54 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
N\alpha-isobutil-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (ejemplo 1, etapa C) (2.56 g, 14.0 mmol, base libre) se disolvió en DCM (50 mL) y se trató con diisopropiletilamina (4.0 mL, 20 mmol) seguido por un recién recristalizado 2-tiofenenecloruro de sulfonilo (2.56 g, 14.0 mmol). La mezcla fue agitada a lo largo de la noche (TLC muestra que la reacción llegó a ser completa después de 2 h). La solución fue sometida a extracción con con 1N HCl y la capa orgánica se secó y se evaporó. Entonces, el residuo se disolvió en MeOH en ebullición (150 mL) y se colocó en el refrigerador por 3 h. Las agujas delgadas obtenidas se eliminaron por medio de filtración y y se secaron con aire para dar 3.6 g (78%) de producto puro. Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-lisina hidrocloruro
Una mezcla de N\alpha-isobutil-N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (3.5 g, 10.1 mmol), AcOH (12 mL) y 6N HCl (50 mL) se sometió a reflujo durante 6 h hasta que todos los sólidos hubieron desaparecido. Después de ello, la solución se evaporó para dar 2.8 g, 71% de la sal de hidrocloruro.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.72 (dd, J = 5.8, 6.4, 6H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.42-1.46 (m 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 4.13 (t, J = 7.2, 1H), 7.11 (t, J = 5.1, 1H), 7.50 (d, J = 5.5, 1H), 7.85 (d, J = 5.6, 1H).
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha (2-tiofenesulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-Lisina
Una suspensión de N\alpha-isobutil-N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-lisina hidrocloruro (150 mg, 0.5 mmol), en THF (20 mL) se sometió a tratamiento con 1N NaOH (0.5 mL) a pH10. Una solución de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanina cloruro de ácido disponible comercialmente (150 mg, 0.4 mmol), en THF seco (10 mL) se añadió a la suspensión y se agitó 4 h. Después de ello, se añadió agua (2 mL) resultando en una solución clara. Entonces, EtOAc (30 mL) se añadió y la fase orgánica fue lavada con 1N HCl. Se removió la fase orgánica. La evaporación del solvente dio un producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para producir 150 mg (57%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.84 y 2.95 (ABX, J = 15.5, 4.8, 2H), 3.88 (t, J = 6.0, 1H), 4.21 (t, J = 6.9, 1H), 7.04 (d, J = 7.6, 2H), 7.12-7.21 (m, 5H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.61, 2H). LCMS: 648.5 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-isobutil-N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-glicil-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-glicina
El compuesto del título se preparó en una secuencia de tres etapas a partir tert-butil bromoacetato. Inicialmente, tert-butil bromoacetato (1.91 g, 10 mmol) se disolvió en isobutilamina (60 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el exceso de isobutilamina se destiló produciendo 80% N-isobutil glicina tert-butil éster puro. En segundo lugar, el intermedio se hizo reaccionar con 4-metilcloruro de bencenosulfonilo (8 mmol) como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama presente en el ejemplo 1 (etapa D). En este caso, trietilamina se usó en vez de diisopropiletilamina. En tercer lugar, la desprotección del tert-butil éster con TFA dio el producto final cuantitativamente (dos últimas etapas).
^{1}H NMR (CD-Cl_{3}): \delta 0.80 (br s, 6H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.85-2.9 (br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.9, 2H), 7.6 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 286 (M - H)-, 99% de pureza.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-isobutil-N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbezenesulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha -isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-glicina (90 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 40 mg (21%) del material que se buscaba.
LC-MS: 623.8 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-aceilaminobenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 166, etapa B) como se describe en el procedimiento general Be usando N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (110 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 3. El producto final se purificó por HPLC para dar 50 mg (23%) de aducto puro.
LC-MS: 700.8 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina metil éster
El compuesto del título se preparó mediante el tratamiento N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina (60 mg, 0.1 mmol, ejemplo 24) se disolvió en MeOH (2 mL) con DCC (1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. La filtración y la evaporación del solvente seguido por HPLC purificación dio el metil éster deseado (15 mg, 22%).
LC-MS: 662.1 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisinamida
Una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-Lisina (650 mg, 1.0 mmol, ejemplo 24) se disolvió en EtOAc (10 mL) se sometió a tratamiento con p-nitrofenol (139 mg, 1.0 mmol) y DCC (206 mg, 1.0 mmol) y se dejó en a refrigerator durante la noche. Después de ello, el precipitado se sometió a filtración a través de celita y el solvente se evaporó. El producto crudo intermedio fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente. Una porción del intermedio (25 mg, 0.03 mmol) se añadió a una solución de amoniaco en etanol (1M, 10 mL). La solución resultante se agitó por 3 h antes de la evaporación del solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2.6 mg, 11% del material que se buscaba.
LC-MS: 647.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina N-hidroxilamida
Una porción del producto crudo intermedio del ejemplo 58 más arriba, (25 mg, 0.03 mmol) se añadió a una solución de hidroxilamina en etanol (1M, 10 mL). La solución resultante se agitó por 3 h antes de la evaporación del solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 4.0 mg, 18% del material que se buscaba.
LC-MS: 663.1 (M- H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 60 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina etanolamida
Una porción del producto crudo intermedio del ejemplo 58 más arriba, (25 mg, 0.03 mmol) se añadió a una solución de etanolamina en etanol (1M, 10 mL). La solución resultante se agitó por 3 h antes de la evaporación del solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 15 mg, 21% del material que se buscaba.
LC-MS: 691.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lasparagil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-asparagina (90 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A del ejemplo 47. El producto final fue triturado con éter para producir 95 mg (15%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.78 (d, J = 6.3, 3H), 0.81 (d, J = 6.3, 3H), 0.99-1.03 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.83-1.88 8 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s,3H), 2.82 y 2.99 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 7.2, 1H), 7.19 (d, J = 7.9, 2H), 7.32 (d, J = 7.9, 2H), 7.55-7.64 (m, 4H).LC-MS: 625.8 (M + H)+, 97% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-pivaloil-L-asparagil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-pivaloil-L-asparagina
L-asparagina se hizo reaccionar con cloruro de pivaloilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (80%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-pivaloil-L-asparagil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-pivaloil-L-asparagina (65 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 21 mg (12%) del material que se buscaba.
LC-MS: 555.7 (M + H)+, 90% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benzoil-L-asparagil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benzoil-L-asparagina
L-asparagina se hizo reaccionar con cloruro de benzoilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (90%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'-benzoil-L-asparagil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-benzoil-L-asparagina (70 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A este ejemplo. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 14 mg (9%) del material que se buscaba.
LC-MS: 575.2 (M + H)+, 9% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina hidrazida
Una porción del producto crudo intermedio del ejemplo 58 más arriba, (50 mg, 0.06 mmol) se añadió a una solución de hidrazina en etanol (1M, 10 mL). La solución resultante se agitó por 3 h antes de la evaporación del solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 25 mg, 60% del material que se buscaba.
LC-MS: 664.2. (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-N'-(4-metilbenceno sulfonil)-3-carbonil]-L-lisina
Esta preparación particular es basado en el esquema 4 de esta invención.
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster
A una solución en agitación del disponible comercialmente N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster hidrocloruro (9.92 g, 30 mmol), AcOH (6 mL) y NaCNBH3 (33 mmol) en MeOH (250 mL) at 0ºC se añadió una solución de isobutiraldehído (3.01 mL, 33 mmol) en MeOH (80 mL). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 2 h. Una solución saturada de K2CO_{3} (150 mL) se añadió y la solución se decantó del sólido y fue coevaporada con vacío. El residuo se sometió a partición entre EtOAc (300 mL) y H_{2}O (200 mL). La capa orgánica fue lavada con K2CO_{3} (1M) y con salmuera, y entonces se secó y fue concentrada. El producto crudo se usó en la etapa siguiente sin posterior purificación.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\alpha-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster
A una solución en agitación de N\alpha-isobutil-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster (336 mg, 1. mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadió 4-metilcloruro de bencenosulfonilo (286 mg, 1.5 mmol) y trietilamina (174 mL, 1 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 días, entonces se diluyó con 1N HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo fue sometido a cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para obtener la correspondiente sulfonamida. Rendimiento: 71% (etapas A y B) ^{1}H NMR (DMSOd6): \delta 0.84 (d, J = 7.2, 3H), 0.86 (d, J = 6.3, 3H), 1.30-1.68 (m, 5H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.92 y 3.00 (ABX, J = 14.7, 8.2, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.40 (t, J = 7.4, 1H), 4.78 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.27-7.71 (m, 9H).
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster
Pd/C 10% (120 mg) se añadió a una solución del más arriba sulfonamida (491 mg, 1 mmol) en EtOAc/MeOH (3 mL/3 mL). La suspensión se purgó con H_{2} y se mantuvo bajo H_{2} a presión hasta el consumo completo del material de partida. El material insoluble se sometió a filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar la amina deseada en rendimiento cuantitativo. Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa D
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-N'-(tert-butoxicarbonil)-3-carbonil]-L-lisina metil éster
A una solución en agitación de la amina de arriba en TBF/K2CO_{3}(1M) (3 mL/3 mL) se añadió 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-N'-(tert-butoxicarbonil)-3-ácido carboxílico N-hidroxisuccinimida éster (451 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche luego se diluyó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para producir el producto deseado.
Etapa E
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-N'-(tert-butoxicarbonil)-3-carbonil]-L-lisina
El anterior éster (314 mg, 0.5 mmol) se disolvió en THF/MeOH (2 mL/1 mL), al cual se añadió NaOH (0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta consumo total del éster inicial, luego se diluyó con 1N HCl hasta pH ácido y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y se concentró para dar el ácido deseado en rendimiento cuantitativo.
Rendimiento global: 62% (etapas C, D y E)
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.6, 3H), 1.00-1.30 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80-3.10 (m, 6H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 2H), 7.78 (m, 1H).
Etapa F
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carbonil]-Lisina sal del ácido trifluoroacético
El producto del título, se preparó mediante el tratamiento una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-N'-(tert-butoxicarbonil)-3-carbonil]-L-lisina (614 mg, 1 mmol, etapa E) CH_{2}
Cl_{2} (5 mL) con TFA (3 mL) por 3 h. La sal de amonio fue aislada en rendimiento cuantitativo.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.22-1.57 (m, 5H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.88-3.22 (m, 5H), 3.30 (d, J = 16.5, 1H), 4.10-4.40 (m, 4H), 7.25 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.4, 2H), 7.69 (d, J = 7.5, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H).
Etapa G
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-N'-(4-metilbenceno sulfonil)-3-carbonil]-L-lisina
El producto final se preparó a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carbonil]-L-lisina sal del ácido trifluoroacético (etapa F más arriba) siguiendo las indicaciones de etapa B de este ejemplo. El material que se buscaba se obtuvo en 71% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.40 (m, 5H), 1.68-1.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 6H), 4.12 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 3H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.63 (d, J = 8.2, 4H), 7.90 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-D-fenilalanil]-D-lisina
El compuesto del título fue preparado de la misma manera que en el ejemplo previo (ejemplo 65) usando N\alpha-isobutil-N\varepsilon-benciloxicarbonil-D-lisina metil éster y 4-metilbenceno sulfonil-D-fenilalanina como los materiales de partida.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.12 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.85 y 2.97 (ABX, J = 14.5, 7.5, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.0, 1H), 7.10 (d, J = 7.3, 2H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.36 (d, J = 7.5, 2H), 7.50 (d, J = 8.0, 2H), 7.68 (d, J = 7.5, 2H), 7.75 (t, J = 5.0, 1H), 7.92 (d, J = 9.2, 1H).
Ejemplo 67 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-D-lisina
El compuesto del título fue preparado de la misma manera que en el ejemplo 65 usando N\alpha-isobutil-N\varepsilon-benciloxicarbonil-D-lisina metil éster y 4-metilbenceno sulfonil-L-fenilalanina como los materiales de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.77 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.87 y 2.93 (ABX, J = 14.1, 4.2, 2H), 3.85 (t, J = 5.9, 1H), 3.63 (t, J = 6.9, 1H), 6.90-7.10 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.0, 2H), 7.44 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina metil éster
A una solución en agitación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (369 mg, 1 mmol, ejemplo 65, etapa C) en TBF/K2CO_{3} (1M) (3 mL/3 mL) se añadió N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanina N-hidroxisuccinimida éster (500 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para producir el producto deseado (77% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.83 (d, J = 7.0, 3H), 0.86 (d, J = 6.8, 3H), 1.22-1.50 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.49 (t, J = 5.0, 1H), 5.22 (m, 1H), 6.42 (t, J = 5.0, 1H), 6.96 (d, J = 8.0, 2H), 7.12-7.20 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0, 2H), 7.51 (d, J = 7.5, 2H), 7.72 (d, J = 7.8,2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltriptofanoil]-L-lisina metil éster
A una solución en agitación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (369. mg, 1mmol, ejemplo 65, etapa C) en TBF/K2CO_{3} (1M) (3 mL/3 mL) se añadió N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptófano N-hidroxisuccinimida éster (547 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para producir el producto deseado (71% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.77 (t, J = 7.5, 6H), 1.00-1.10 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.87-3.00 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.3, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.88-7.10 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2, 2H), 7.25-7.46 (m, 6H), 7,65 (d, J = 8.2, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6, 1H), 10.71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'-benzoil-L-fenilalanil)-Lisina metil éster
A una solución en agitación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (369 mg, 1 mmol, ejemplo 65, etapa C) en THF/K2CO_{3} (1M) (3 mL/3 mL) se añadió N\alpha-benzoil-L-fenilalanina N-hidroxisuccinimida éster (440 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para producir el producto deseado (82% de rendimiento).
^{1}H NMR(DMSO-d6) : \delta 0.83 (d, J = 6.3, 3H), 0.85 (d, J = 6.8, 3H), 1.22-1.50 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.90 y 3.00 (ABX, J = 14.0, 7.5, 2H), 3.12-3.30 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.20-7.52 (m, 10H), 7.65-7.75 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 71 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltiofenilalanil]-L-lisina metil éster
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina metil éster, producto del ejemplo 68, siguiendo las indicaciones del procedimiento general F. La tioamida se obtuvo en 64% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 0.86 (d, J = 6.8, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 y 3.20 (ABX, J = 13.5, 7.5, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.37 (d, J = 7.0, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.5, 2H), 7.50 (d, J = 7.5, 2H), 7.75 (d, J = 8.0, 2H), 7.97 (br s, 1H).
Ejemplo 72 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltiofenilalanil]-L-lisina
Saponificación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tiofenilalanil]-L-lisina metil éster (ejemplo 71) usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapa E) rendimiento del 87% del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.42 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.82-3.15 9m, 6H), 4.15 (t, J = 7.2, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.00-7.25 (m, 7H), 7.38 (d, J = 8.2, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 2H), 7.68 (d, J = 8.2, 2H), 7.75 (d, J = 9.0, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.70 (brs, 1H).
Ejemplo 73 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltiotriptofanoil]-L-lisina
Saponificación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenzenlsulfonil)-L-tiotriptofanoil]-L-lisina metil éster (ejemplo 75) usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapa E) rendimiento del 88% del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.42 (m, 5H), 1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.80-3.02 (m, 3H), 3.03-3.15 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.5, 1H), 4.30 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.4, 1H), 7.00 (t, J = 7.4, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0, 2H), 7.28 (d, J = 8.2, 1H), 7.30-7.42 (m, 4H), 7.67 (m, 4H), 9.68 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H).
Ejemplo 74 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-tiotriptofanoil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N\alpha'-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina, producto del ejemplo 4, siguiendo las indicaciones del procedimiento general F. La tioamida se obtuvo en 34% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.42 (m, 5H), 1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 3H), 3.03-3.15 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.5, 1H), 4.30 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.4, 1H), 7.00 (t, J = 7.4, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.55 (d, J = 8.5, 2H), 7.67 (d, J = 8.5, 2H), 7.81 (d, J = 8.5, 2H), 9.69 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H).
Ejemplo 75 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltiotriptofanoil]-L-lisina metil éster
El compuesto del título que preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina metil éster, producto del ejemplo 69, siguiendo las indicaciones del procedimiento general F. La tioamida se obtuvo en 55% de rendimiento.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 0.87 (d, J = 6.8, 3H), 1.20-1.62 (m, 5H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88 y 3.02 (ABX, J = 13.5, 7.5, 2H), 3.22 y 3.33 (ABX, J = 14.0, 7.5, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.40 (d, J = 6.0, 1H), 7.00-7.20 (m, 5H), 7.25-7.50 (m, 5H), 5.70 (d, J = 7.5, 2H), 7.90 (t, J = 5.0,1H), 8.48 (s, 1H).
Ejemplo 76 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tiobenzoil-L-tiofenilalanil)-L-lisina metil éster
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil) -N\varepsilon-(N'\alpha-benzoil-L-fenilalanil)-L-lisina metil éster, producto del ejemplo 70, siguiendo las indicaciones del procedimiento general F. La tioamida se obtuvo con 81% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.83 (d, J = 6.3, 3H), 0.86 (d, J = 6.8, 3H), 1.12-1.50 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.0, 7.5, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 7.20-7.50 (m, 10H), 7.65-7.75 (m, 4H), 9.15 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tiobenzoil-L-tiofenilalanil)-L-lisina
Saponificación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tiobenzoil-L-tiofenilalanil)-L-lisina metil éster (ejemplo 76) usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapa E) rendimiento del 80% del material que se buscaba.
^{1}H NMR(DMSO-d6): \delta 0.81 (t, J = 6.5, 6H), 1.15-1.52 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.92 y 2.98 (ABX, J = 14.5, 7.5, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 4.20 (t, J = 7.0, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.68 (m, 4H), 10.23 (m, 2H), 12.80 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenzensulfon)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (1.2 g, 3.1 mmol, ejemplo 1, etapa E) en suspensión en THF (50 mL) y 1N NaOH (0.5 mL, hasta alcanzar un pH 10) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-benciloxicarbonil-L-fenilalanina (1.0 g, 3.5 mmol), N-hidroxisuccinimida (0.4 g, 3.5 mmol) y DCC (1.1 g, 4.8 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 1.61 g (95%) del material que se buscaba.
^{1}HNMR(CDCl_{3}): \delta 0.83 (m, 6H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 6H), 4.20-4.23 (m, 2H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 602.2 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(L-fenilalanil)-L-lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-Lfenilalanil)-L-lisina (600 mg, 1.0 mmol, ejemplo 78) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (440 mg, 88%).
^{1}HNMR(CDCl_{3}): \delta 0.78 (d, J = 6.3, 3H), 0.81 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 5.9, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 2H), 7.23 (t, J = 4.9, 1H), 7.29 (t, J = 4.8, 2H), 7.31 (d, J = 5.0, 2H), 7.64 (d, J = 8.1, 2H), 8.05 (br s, 3H).LC-MS: 502.2 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(carbotetrahidro-3-furaniloxi)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(carbotetrahidro-3-furaniloxi)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con tetrahidro-3-furaniloxi-1-nitrofenil carbonato bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (28%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(carbotetrahidro-3-furaniloxi)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\varepsilon-(carbotetrahidro-3-furaniloxi)-L-fenilalanina (84 mg, 0.3 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 51 mg (27%) del material que se buscaba.
LC-MS: 618.9 (M + H)+, 90% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-N'\alpha-metil-L-fenilalanil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-N\alpha-metil-L-fenilalanina (83 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 176 mg (90%) del material que se buscaba.
LC-MS: 616.8. (M - H)-, 94% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-metionil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha 4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-metionina (75 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 170 mg (96%) del material que se buscaba.
LC-MS: 586.8 (M - H)-, 90% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-(4-metilbencil)-L-cisteinil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-S-(4-metilbencil)-L-cisteína (67 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 130 mg (65%) del material que se buscaba.
LC-MS: 562.8 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-treonil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-treonina (93 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 195 mg (98%) del material que se buscaba.
LC-MS: 646.9 (M - H)-, 95% de pureza.
\newpage
Ejemplo 85 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-N\alpha-bencil-L-histidinil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-N\varepsilon-bencil-L-histidina (100 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 133 mg (65%) del material que se buscaba.
LC-MS: 682.2 (M – H)-, 90% de pureza.
Ejemplo 86 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptófano (90 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 157 mg (81%) del material que se buscaba.
LC-MS: 641.8 (M - H)-, 90% de pureza.
Ejemplo 87 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-tirosil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (100 mg, 0.29 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando el disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-tirosina (111 mg, 0.3 mmol). El producto final fue triturado con éter para producir 145 mg (68%) del material que se buscaba.
LC-MS: 708.2 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 88 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-metil-L-fenilalanil)-Lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-inetilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-N'\alpha-metil-L-fenilalanil)-L-lisina (100 mg, 0.16 mmol, ejemplo 81) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (25 mg, 30%).
LC-MS: 516.3 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 89 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(L-metionil)-L-lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-Lmetionil)-L-lisina (95 mg, 0.16 mmol, ejemplo 82) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (40 mg, 51%).
LC-MS: 486.2 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 90 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[S-(4-metilbencil)-L-listeinil]-Lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-(4-metilbencil)-L-cisteinil]-L-lisina (91 mg, 0.16 mmol, ejemplo 83) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (60 mg, 66%).
LC-MS: 562.2 (M - H)-, 85% de pureza.
Ejemplo 91 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(O-bencil-L-treonil)-L-lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-O-benzil-L-treonil)-L-lisina (110 mg, 0.18 mmol, ejemplo 84) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (40 mg, 41%).
LC-MS: 549.3 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 92 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha (4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N\alpha-bencil-L-histidinil)-L-lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-N\tau-bencil-L-histidinil)-L-lisina (110 mg, 0.16 mmol, ejemplo 85) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (51 mg, 54%).
LC-MS: 582.1 (M - H)-, 95% de pureza.
Ejemplo 93 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(L-triptofanoil)-L-lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-Ltriptofanoil)-L-lisina (100 mg, 0.15 mmol, ejemplo 86) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (27 mg, 33%).
LC-MS: 541.6 (M - H)-, 96% de pureza.
Ejemplo 94 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(O-bencil-L-tirosil)-L-lisina
Este producto fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-tirosil)-L-lisina (115 mg, 0.16 mmol, ejemplo 87) como se describe en el procedimiento general C. El residuo fue triturado con éter y se colocó bajo alto vacío para producir una espuma blanca dura (19 mg, 19%).
LC-MS: 608.2 (M - H)-, 90% de pureza.
Ejemplo 95 Preparación de (2S,2'S) 2-N isobutil-2-N (4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benzoil-S-fenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del ejemplo 70, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benzoil-L-fenilalanil)-Lisina metil éster, se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 76% de rendimiento.
^{1}HNMR(DMSO-d6): \delta 0.77 (t, J = 7.0, 6H), 0.90-1.30 (m, 5H), 1.48 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 13.5, 7.5, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8, 2H), 7.12-7.22 (m, 6H), 7.35 (d, J = 8.0, 2H), 7.50 (d, J = 7.8, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 2H), 7.72 (t, J = 5.0, 1H), 7.70 (d, J = 8.0, 1H).
Ejemplo 96 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del ejemplo 68, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-lisina metil éster, se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 76% de rendimiento.
^{1}H NMR(DMSO-d6): \delta 0.83 (t, J = 7.0, 6H), 0.90-1.30 (m, 5H), 1.52 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 12.0, 8.0, 1H), 2.85-3.10 (m, 5H), 3.52 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 7.10-7.28 (m, 3 H), 7.30-7.55 (m, 7H), 7.67 (d, J = 8.0, 2H), 7.80 (d, J = 8.0, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.0, 1H).
Ejemplo 97 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-A'-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del ejemplo 69, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltriptofanoil]-L-lisina metil éster, se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 65% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.82 (d, J = 7.0, 3H), 0.85 (d, J = 6.8, 3H), 0.88-1.20 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.0, 1H), 6.90 (t, J = 7.4, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6, 2H), 7.27. (d, J = 7.6, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.6, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.82. (d, J = 8.8, 1H), 10.70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanil-N-cianoamidina]-L-lisina
A una solución en agitación del tioamida, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tiofenilalanil]-L-lisina, (227 mg, 0.33 mmol, ejemplo 72) en MeOH (3 mL) se añadió cianamida (28 mg, 0.66 mmol). La mezcla se agitó por 5 min, entonces se añadió acetato mercúrico (209 mg, 0.66 mmol). La reacción se agitó por 3 h luego se diluyó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se concentró y luego se rediluyó con THF/MeOH (2 mL/1 mL) y se trató con 1N NaOH (0.8 mL). Después de agitar durante 4 h, la reacción se acidificó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, fue concentrada y purificada por cromatografía de columna para dar 128 mg (57%) del producto final.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.12 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.90 y 2.97. (ABX, J = 13.2, 7.0, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.15 (t, J = 7.0, 1H), 7.10 (d, J = 8.2, 2H), 7.13-7.23 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.2, 2H), 7.49 (d, J = 7.9, 2H), 7.68 (d, J = 8.2, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H), 12.70 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-acetil-L-triptofanoil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-acetil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con cloruro de acetilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (65%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.92 (s, 3H), 3.11-3.46 (m, 2H), 4.73 (t, J = 4.5, 1H), 6.92-7.10 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 6.0, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-acetil-L-triptofanoil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (400 mg, 1.0 mmol, ejemplo 1, etapa E) en suspensión en THF (20 mL) y 1N NaOH (0.5 mL, hasta alcanzar un pH 10) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-acetil-L-triptófano (300 mg, 1.4 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo, N-hidroxisuccinimida (115 mg, 1.0 mmol) y DCC (210 mg, 1.0 mmol). El material crudo (600 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para producir 411 mg (45%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82 (d, J = 6.8, 3H), 0.84 (d, J = 6.8, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 1H), 4.19 (t, J = 7.5, 1H), 4.57 (t, J = 7.1, 1H), 6.85 (t, J = 7.2, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.1, 2H), 7.56 (d, J = 8.1, 1H), 7.69 (d, J = 7.2, 2H).LC-MS: 583.8 (M -H)-,99% pureza.
\newpage
Ejemplo 100 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N\alpha-pivaloil-L-triptofanoil)-Lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-pivaloil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con cloruro de pivaloilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (50%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.02 (s, 9H), 3.21-3.46 (m; 2H), 4.73 (t, J = 4.5,1H), 6.92-7.10 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.0,1H), 7.55.(d, J = 6.0,1H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-pivaloil-L-triptofanoil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (400 mg, 1.0 mmol, ejemplo 1, etapa E) en suspensión en THF (20 mL) y 1N NaOH (0.5 mL, hasta alcanzar un pH 10) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-pivaloil-L-triptófano (350 mg, 1.5 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo, N-hidroxisuccinimida (115 mg, 1.0 mmol) y DCC (210 mg, 1.0 mmol). El material crudo (488 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para producir 244 mg (50%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82 (d, J = 6.8, 3H), 0.84 (d, J = 6.8, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.18-1:22 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.5, 1H), 4.57 (t, J = 7.1, 1H), 6.85 (t, J = 7.2, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.1, 2H), 7.56 (d, J = 8.1, 1H), 7.69 (d, J = 7.2, 2H).LC-MS:625.8 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-trifluoroacetil-L-fenildlanil)-L-lisina
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-fenilalanil)-L-lisina (50 mg, 0.08 mmol, ejemplo 78) se añadió a una mezcla de trifluoroanhídrido acético y TFA y se agitó por un periodo de 30 min. Después de ello, el reactivo fue evaporado y el residuo triturado con éter para dar 40 mg (74%) del compuesto del título.
LC-MS: 598.7 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-tiotriptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del ejemplo 75, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltiotriptofanoil]-L-lisina metil éster, se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 61% de rendimiento.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 7.0, 3H), 0.85 (d, J = 7.0, 3H), 0.88-1.25 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.80 y 2.95 (ABX, J = 14.5, 7.3, 2H), 2.90 y 3.10 (ABX, J =14.5, 7.8, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.5, 1H), 7. 02 (t, J = 7.5, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0, 2H), 7.28 (d, J = 7.7, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.70 (d, J = 8.10, 4H), 10.71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Ltriptofanoil-N-cianoamidina]-L-lisina
A una solución en agitación de tioamida N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-tiotriptofanoil]-L-lisina (240 mg, 0.33 mmol, ejemplo 73) en MeOH (3 mL) se añadió cianamida (28 mg, 0.66 mmol). La mezcla se agitó por 5 min, entonces se añadió acetato mercúrico (209 mg, 0.66 mmol). La reacción se agitó por 3 h luego se diluyó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se concentró y luego se rediluyó con THF/MeOH (2 mL/1 mL) y se trató con 1N NaOH (0.8 mL). Después de agitar durante 4 h, la reacción se acidificó con 1NHCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía de columna para dar 154 mg (65%) del producto final.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.00-1.14 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H), 2.92 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.12 (t, J = 7.0, 1H), 6.90 (t, J = 7.5, 1H), 7.00 (t, J = 7.5, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3, 2H), 7.28 (d, J = 8.3, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.0, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 2H), 7.72 (t, J = 5.0, 1H), 7.85 (d, J = 8.1, 1H), 10.73 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
Ejemplo 104 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina 2,3-dihidroxipropil éster
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina (170 mg, 0.25 mmol) se disolvió en una solución de DMF (1 mL) se sometió a tratamiento con glicerol (100 mL, 1.37 mmol) y EDC (100 mg, 0.5 mmol) y se agitó durante la noche. Entonces, la solución se vertió en 5% ácido cítrico y se extrajo con EtOAc. El solvente fue evaporado y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 150 mg (79%) del producto final.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.81 (d, J = 6.3, 3H), 0.83 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (br s, 1H), 2.82-2.99 (m, 4H), 3.45 (br s, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.82 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 7.2, 1H), 6.85 (t, J = 4.5, 1H), 7.00 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.42 (t, J = 4.5, 1H), 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).
Ejemplo 105 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-fenilglicil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-cloroacetil-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina sal de potasio (2.0 g, 5.1 mmol) en suspensión en una mezcla de THF (20 mL), DIEA (1.5 mL, 8.6 mmol) y clorocloruro de acetilo (0.8 mL, 10.1.mmol). La mezcla de reacción se agitó por un periodo de 30 min. Entonces, una solución de 2N HCl (20 mL) se añadió y la solución se extrajo con EtOAc (25 mL, 3X). La fase orgánica fue secada con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta un aceite marrón. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente desde 39:1 a 19:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. El producto se aisló como un aceite amarillento (1.7 g, 78% de rendimiento).
Rf = 0.43 (EtOAc/hexano, 9 :1),LC-MS: 464 (M + H)+, 90% de pureza.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina
A una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-cloroacetil-L-lisina (1.7 g, 3.9 mmol) en acetona seca (20 mL) se añadió NaI (1.5 g, 10.0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 h. El precipitado NaCl se sometió a filtración y el solvente se evaporó hasta dar un aceite. El material crudo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} para precipitar el restante NaI el cual se sometió a filtración. El filtrado se lavó con una solución acuosa al 5% de NaHSO3 (10 mL) y con agua (25 mL, 3X). El solvente orgánico se secó; se filtró y se evaporó hasta un aceite marrón (1.98 g, 96% de rendimiento) el cual fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.81 (d, J = 6.5, 3H), 0.83 (d, J = 6.3, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.2, 1H), 7.38 (d, J = 7.6, 2H), 7.67 (d, J = 7.6, 2H), 8.17 (t, J = 5.0, 1H), 12.70 (br s, 1H).LC-MS: 556 (M + H)+, 99% de pureza.
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenenesulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-fenilglicil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (200 mg, 0.38 mmol, producto de etapa B más arriba) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.19 mL, 1.09 mmol) y anilina (0.16 mL, 1.76 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (90 mg, 48% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.7, 3H), 0.81 (d, J = 6.9, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.58 (d, J = 3.1, 2H), 4.14 (t, J = 7.1, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.7, 2H), 6.57 (t, J = 7.1, 1H), 7.08 (t, J = 7.6, 2H), 7.36 (d, J = 7.6, 2H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 7.80 (t, J = 5.0, 1H), 12.5 (s, 1H).LC-MS: 490 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 106 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(3-piridil)glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (200 mg, 0.38 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.19 mL, 1.09 mmol) y 3-aminopiridina (175 mg, 1.36 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (42 mg, 22% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.75 (d, J = 6.7, 3H), 0.81 (d, J = 6.7, 3H),1.23-1.37 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6, 1H), 5.21 (d, J = 9.3, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.0, 2H), 7.55 (d, J = 8.6, 2H), 7.62 (t, J = 7.0, 1H), 7.75 (d, J = 7.8, 2H), 8.03 (d, J = 5.4, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.28 (t, J = 4.8, 1H).LC-MS: 491 (M + H)+, 95% de pureza.
Ejemplo 107 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2,3-dimetoxibencil)glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (150 mg, 0.29 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA 0.14 mL, 0.81 mmol) y 2,3-dimetoxibencilamina (0.12 mL, 0.81 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (25 mg, 16% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.9, 3H), 0.81 (d, J = 6.9, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.6, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6, 1H), 7.35 (d, J = 7.9, 2H), 7.67 (d, J = 8.0, 2H), 7.80 (t, J = 5.4, 1H).LC-MS: 564 (M +H)+98% de pureza.
Ejemplo 108 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(2-piridil)glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (200 mg, 0.38 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.19 mL, 1.09 mmol) y 2-aminopiridina (170 mg, 1.31 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (88 mg, 47% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.1, 3H), 0.82 (d, J = 6.4, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.87-3.04 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.6, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.88 (t, J = 6.5, 1H), 7.05 (d, J = 8.9, 1H), 7.37 (d, J = 7.9, 2H), 7.67 (d, J = 8.1, 2H), 7.88 (t, J = 8.1, 1H), 7.95 (d, J = 6.3, 1H), 8.33 (t, J = 5.6 1H), 8.41 (s, 2H), 12.7 (s, 1H).LC-MS: 491 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 109 Preparación N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-bencilglicil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (200 mg, 0.38 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.20 mL, 1.10 mmol) y bencilamina (320 mg, 2.99 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (137 mg, 71% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.81 (s, 6H), 1.26-1.60 (m, 5H), 1.80-2.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.04 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.16 (s, 4H), 7.28 (d, J = 5.3, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.48 (d, J = 4.5, 2H), 7.70 (d, J = 7.5, 2H), 8.90 (s, 1H).LC-MS: 502 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 110 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(piperidinil-N-etil)glicil]-Lisina sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (150 mg, 0.29 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.12 mL, 0.69 mmol) y 1-(2-aminoetil) piperidina (0.12 mL, 0.84 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (65 mg, 33% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.7, 3H), 1.24-2.00 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.85-3.40 (m, 12H), 3.76 (s, 2H), 4.21. (t, J = 6.7, 1H), 7.37 (d, J = 7.9, 2H), 7.67 (d, J = 8.0, 2H), 8.49 (t, J = 5.0, 1H), 9.25 (s, 2H).LC-MS: 525 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 111 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-morfolinil-N-etil)glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (150 mg, 0.29 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.12 mL, 0.69 mmol) y 4-(2-aminoetil) morfolina (0.11 mL, 0.84 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (51 mg, 34% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.1, 3H), 0.82 (d, J = 7.0, 3H), 1.24-1.30 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.80-3.25 (m, 10H), 3.30 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.21 (t, J = 7.1, 1H), 7.37 (d, J = 8.3, 2H), 7.68 (d, J = 8.4, 2H), 8.47 (m, 1H).LC-MS: 525 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-piridil)glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (150 mg, 0.29 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol) y 4-aminopiridina (76 mg, 0.59 mmol):El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (39 mg, 28% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.8, 3H), 0.81 (d, J = 6.5, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 4.20 (t, J = 7.1, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.80 (d, J = 6.7, 2H), 7.37 (d, J = 8.2, 2H), 7.67 (d, J = 7.6, 2H), 8.02 (d, J = 7.0, 2H), 8.15 (s, 2H), 8.37 (t, J = 4.9, 1H), 12.74 (br s, 1H).LC-MS: 489 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(3-quinolil)glicil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (200 mg, 0.38 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando DIEA (0.19 mL, 1.09 mmol) y 3-aminoquinolina (260 mg, 1.80 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (24 mg, 12% de rendimiento).
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.76 (d, J = 5.9, 3H), 0.82 (d, J = 6.5, 3H), 1.26-1.50 (m, 5H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.67 (d, J = 4.8, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.29 (d, J = 7.8, 2H), 7.75 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0, 1H), 8.12 (d, J = 8.5, 1H), 8.97 (m, 1H), 9.05 (s, 1H).LC-MS: 539 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-bencil-N'\alpha-fenilglicil)-Lisina
Etapa A
Preparación de N-bencil-N-fenilglicina
N-fenilglicina (1.51 g, 10.0 mmol) disponible comercialmente se disolvió en THF (20 mL), se sometió a tratamiento con butil litio 2.5M en hexano (8.8 mL, 22.0 mmol) bajo una atmósfera inerte de argón at -78ºC. La mezcla se agitó por 15 min antes de la adición de bencilbromuro (1.3 mL, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Entonces, se añadió 2N HCl (25mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL, 3X). La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta dar un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente desde 19 :1 a 9:1CH_{2}Cl_{2}/MeOH. El producto se aisló en forma de un aceite marrón y duro (1.98 g, 82%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 4.16 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.5, 2H), 6.83 (t, J = 7.2, 1H), 7.27 (t, J = 6.1, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.6, 2H), 10.70 (s, 1H).
\newpage
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-bencil-N'\alpha-fenilglicil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (200 mg) de una forma similar al procedimiento general Bb usando N-bencil-N-fenilglicilo (100 mg, 0.45 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo con DCC (200 mg, 0.97 mmol) y HOBt (100 mg, 0.74 mmol) como los reactivos de activación. El producto final se purificó por HPLC preparativa para producir 21mg (75%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.9, 3H), 0.82 (d, J = 7.2, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.2, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.59 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.5, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.3, 2H), 7.36 (d, J = 7.6, 2H), 7.66 (d, J = 8.5, 2H), 7.87 (t, J = 5.3, 1H), 12.6 (s, 1H).LC-MS: 578 (M + H)+, 85% de pureza.
Ejemplo 115 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-metil-N'\alpha-fenilglicil)-Lisina
Etapa A
Preparación de N-metil-N-fenilglicina
El compuesto del título fue preparado a partir de N-fenil glicina (200 mg, 1.3 mmol) como se describió para la preparación de N-bencil-N-fenilglicina (ejemplo 114, etapa A) usando yoduro de metilo (1 mL, 6.6 mmol) en vez debencilbromuro. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (90 mg, 41% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3.07 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.7, 2H), 6.80 (t, J = 7.2, 1H), 7.27 (t, J = 7.3, 2H), 8.45 (s, 1H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-metil-N'\alpha-fenilglicil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (200 mg) de una forma similar al procedimiento general Bb usando N-metil-N-fenilglicina (75 mg, 0.45 mmol) preparado en la etapa A de este ejemplo con DCC (200 mg, 0.97 mmol) y HOBt (100 mg, 0.74 mmol) como los reactivos de activación. El producto final fue purificado por HPLC preparativa para producir 7 mg (25%) del material que se buscaba.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.79 (d, J = 6.5, 3H), 0.82 (d, J = 7.0, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.01 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.0, 1H), 6.62 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.4, 2H), 7.36 (d, J = 8.1, 2H), 7.66 (d, J = 8.0, 2H), 7.80 (t, J = 4.3, 1H), 12.7 (s, 1H).LC-MS: 502 (M + H)+, 98% de pureza.
Ejemplo 116 Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-triptofa-noil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol
Una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina (12.0 g, 30.5 mmol, ejemplo 1, etapa E) en disolución en MeOH (100 mL) se sometió a tratamiento con trimetilsilil cloruro (20 mL). La mezcla se sometió a reflujo 5 h antes de agitar a temperatura ambiente durante 5 h. Después de ello, la solución se evaporó y se colocó bajo alto vacío hasta que se obtuvo una espuma dura (13.6 g). Ésta se disolvió en THF seco (100 mL) y se añadió gota a gota a una solución de LiAlH4 (5.0 g, 131.6 mmol) en THF (300 mL). La solución fue agitada por 2 h, entonces se calentó a reflujo durante 20 min. Después de enfriar en un baño de hielo la solución se detuvo por adición de MeOH (5 mL), agua (5 mL), entonces 10% NaOH (5 mL). El solvente fue evaporado y el precipitado se disolvió en MeOH (200 mL) se agitó por 2 h a 60ºC. El precipitado granular formado se sometió a filtración a través de celita, y el licor fue concentrado para formar un aceite claro que solidificó por reposo (8.48 g, 81%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (d, J = 6.3, 3H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.08 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (t, J = 6.7, 2H), 2.80-3.09 (m, 4H), 3.52 (d, J = 5.1, 2H), 3.60-3.62 (t, J = 6.8, 1H), 7.22 (d, J = 7.8, 2H), 7.63 (d, J = 7.8, 2H).
Etapa B
Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbencenosulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (400 mg, 1.2 mmol, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptófano (450 mg, 1.3 mmol, ejemplo 2, etapa A), EDC (290 mg, 1.5 mmol) y HOBt (100 mg, 1.5 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente desde 39:1 a 19:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. El producto se aisló como un aceite amarillento (420 mg, 48% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0:93 (t, J = 6.8, 6H), 0.98 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.6, 1H), 5.08 (d, J = 5.9, 1H), 6.32 (t, J = 4.1, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.5, 1H), 7.12 (d, J = 7.4, 2H), 7.19 (t, J = 7.5, 1H), 7.29 (d, J = 8.6, 2H), 7.35 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (d, J = 7.3, 2H), 7.72 (d, J = 7.9, 2H), 8.54 (s, 1H).LC-MS: 681 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanal
El compuesto del título fue preparado a partir del derivado previo (400 mg, 0.59 mmol) por oxidation bajo las condiciones de la reacción de Swern usando oxalil cloruro (110 mL, 1.2 mmol), DMSO (166 mL, 2.4 mmol), y trietilamina (2 mL) (Organic Syntheses, Collective Volume VII, p. 258-263). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente desde 39:1 a 19:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. El producto se aisló como un sólido amarillento (330 mg, 83% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.82 (t, J = 7.6, 6H), 0.92 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.8, 1H), 2.96 (m, 5H), 4.08 (t, J = 6.1, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.4, 1H), 6.99 (t, J = 7.3, 1H), 7.15 (d, J = 7.6, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.61 (d, J = 7.5, 1H), 7.72 (d, J = 7.6, 2H), 8.02 (t, J = 5.7, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-pivaloil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N'-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-pivaloil-L-triptófano (ejemplo 100, etapa A). La purificación por HPLC dio 85 mg (48%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 4.64 (brs, 1H), 6.97-7.21 (m, 6H), 7.35 (q, J = 6.7, 1H), 7.61 (d, J = 7.1, 1H), 7.69 (d, J = 7.6, 1H).LC-MS: 611.2 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-acetil-S-fenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-acetil-L-fenilalanina (ejemplo 30, etapa A). La purificación por HPLC dio 82 mg (51%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.98 (d, J = 9.0, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.51 (q, J = 6.9, 1H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 530.4 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 119 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-pivaloil-S-fenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-pivaloil-L-fenilalanina (ejemplo 52, etapa A). La purificación por HPLC dio 65 mg (37%) del material que se buscaba.
^{1}HNMR(CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.2 (t, J = 6.1, 1H), 4.51 (q, J = 6.9, 1H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 572.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 120 Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-morfolinacarbonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-fenilalanina (ejemplo 51, etapa A). La purificación por HPLC dio 69 mg (38%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR(CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.45-3.64 (m, 7H), 4.48 (br s, 1H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 601.1 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 121 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-acetilaminobenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (ejemplo 3, etapa A). La purificación por HPLC dio 103 mg (49%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.64 (q, J = 6.4, 1H), 3.88 (q, J = 6.9, 1H), 6.89 (brs, 2H), 7.19 (brs, 3H), 7.24 (d, J = 8.0, 2H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 685.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 122 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-fenilalanina (ejemplo 24, etapa A). La purificación por HPLC dio 69 mg (36%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.85-3.18 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.4, 1H), 3.94 (q, J = 6.9, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.19 (br s, 3H), 7.24 (d, J = 8.0, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 634.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 123 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benceno sulfonil-S-fenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-benceno sulfonil-L-fenilalanina (ejemplo 8, etapa A). La purificación por HPLC dio 68 mg (36%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.28-1.35 (m,2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.85-3.18 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.4, 1H), 3.84 (q, J = 6.9, 1H), 6.88 (d, J = 6.6, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0, 2H), 7.35 (t, J = 6.8,2H), 7.52 (t, J = 7.1, 1H), 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.72 (d, J = 8.0, 2H).LC-MS: 628.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 124 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-4-nitrofenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-4-nitrofenilalanina (ejemplo 26, etapa A). La purificación por HPLC dio 101 mg (48%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.89-0.97 (m, 6H), 1.18-1.21 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 3H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.85-3.01 (m, 3H), 3.15-3.24 (m, 3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.71 (q, J = 6.4, 1H), 3.98 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6, 2H), 7.19 (d, J = 8.0, 2H), 7.24 (d, J = 8.0, 2H), 7.39 (d, J = 7.7, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H), 7.88 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 687.8 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-fluorobenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-fluorobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (ejemplo 18, etapa A). La purificación por HPLC dio 66 mg (34%) del material que se buscaba.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.82-3.18 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.79 (q, J = 6.9, 1H), 6.91 (d, J = 7.0, 2H), 7.00 (t, J = 6.8, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.1, 1H), 7.54 (q, J = 6.6, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 647.6 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil,1-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-metoxicloruro de bencenosulfonilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título el cual fue usado sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-L-fenilalanina (este ejemplo, etapa A). La purificación por HPLC dio 107 mg (53%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.82-3.18 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.79 (q, J = 6.9, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.87 (d, J = 6.9, 2H), 6.89 (d, J = 7.0, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.1, 2H), 7.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 658.3 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-trifluorometilbenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-trifluorometilbenceno sulfonil)-Lfenilalanina (ejemplo 23, etapa A). La purificación por HPLC dio 49 mg (23%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.78-3.18 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.84 (q, J = 5.9, 1H), 6.91 (d, J = 7.0, 2H), 7.03-7.21 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.8, 2H), 7.52 (d, J = 7.1, 2H), 7.60 (d, J = 6.9, 2H), 7.71 (d, J = 7.1, 2H). LCMS: 696.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benceno sulfonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-benceno sulfonil-L-triptófano (ejemplo 4, etapa A). La purificación por HPLC dio 93 mg (46%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (d, J = 6.3, 3H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.82-3.15 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.94 (q, J = 5.5, 1H), 6.95 (t, J = 4.5, 1H), 7.19 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.42 (t, J = 4.5, 1H), 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).LC-MS: 667.5 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-triptófano (ejemplo 53, etapa A). La purificación por HPLC dio 81 mg (40%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CPCl_{3}): \delta 0.84 (d, J = 6.3, 3H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.82-3.15 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 4.05 (t, J = 7.2, 1H), 6.89 (t, J = 4.6, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (t, J = 4.5, 1H), 7.19 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).LC-MS: 674.2 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexahol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano (ejemplo 5, etapa A). La purificación por HPLC dio 101 mg (47%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.74 (q, J = 6.3, 1H), 3.95 (br s, 1H), 6.91 (t, J = 7.0, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (t, J = 6.8, 1H), 7.15 (d, J = 6.6, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.1, 1H), 7.71 (d, J = 6.9, 2H), 7.79 (d, J = 7.1, 2H).LC-MS: 713.1 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-N'\alpha-acetil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-acetil-L-triptófano (ejemplo 99, etapa A). La purificación por HPLC dio 68 mg (39%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.75 (br s, 1H), 6.97-7.21 (m, 6H), 7.35 (q, J = 6.7, 1H), 7.61 (d, J = 7.1, 1H), 7.69 (d, J = 7.6, 1H).LC-MS: 569.1 (M - H)-, 98% de pureza.
Ejemplo 132 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-Lfenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con 4-metoxifenilcloruro de acetilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio (80%) y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-fenilalanil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (100 mg, 0.25 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-fenilalanina (80 mg, 0.25 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 85 mg (18%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.9, 6H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.85-3.27 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.9, 1H), 6.79 (d, J = 8.2, 2H), 6.99-7.09 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 650.1 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-dihidrocinamoil-L-triptofanoil)-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-dihidrocinamoil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con cloruro de N\alpha-dihidrocinamoilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (55%). Este material fue utilizado sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-dihidrocinamoil-L-triptofanoil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (400 mg, 1.0 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-dihidrocinamoil-L-triptófano (360 mg, 1.0 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 612 mg. (85% de pureza) del material crudo. La purificación de 100 mg del material crudo por HPLC dio 45 mg (45%) de aducto puro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82 (d, J = 6.8, 3H), 0.84 (d, J = 6.8, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.89-3.09 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 7.2, 1H), 7.04-7.34 (m, 8H), 7.36 (d, J = 8.1, 1H), 7.69 (d, J = 7.2, 1H), 7.99 (d, J = 8.1, 2H). LCMS: 673.1 (M - H)-, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-2-piridilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-2-piridilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 54 mg (30%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 4.55 (br s, 1H), 7.18-7.38 (m, 4H), 7.70 (t, J = 6.8, 1H), 7.74 (d, J = 7.5, 2H), 8.45 (s, 1H).LC-MS: 591.3 (M + H)+, 98% de pureza.
Ejemplo 135 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-3-piridilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-3-piridilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 45 mg (25%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.82-3.30 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 4.35 (br s, 1H), 7.18-7.3 (m, 4H), 7.60 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5, 2H), 8.56 (d, J = 6.6, 2H).LC-MS: 591.3 (M + H)+, 95% de pureza.
Ejemplo 136 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N\alpha-tert-butoxicarbonil-S-4-piridilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-4-piridilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 65 mg (36%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.82-3.30 (m, 6H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.64 (brs, 1H), 4.35 (br s,1H), 7.16 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.5, 2H), 8.56 (br s, 2H).LC-MS: 591.3 (M + H)+, 98% de pureza.
Ejemplo 137 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-4-tiazolilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-4-tiazolilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 50 mg (29%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.82-3.30 (m, 6H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.5,2H).LC-MS: 697.3 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 138 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-2-fluorofenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-2-fluorofenilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 62 mg (34%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR CCDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.72 (t, J = 6.1, 1H), 4.35 (br s, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 608.4 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 139 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-3-fluorofenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-3-fluorofenilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 88 mg (48%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (d, J = 6.3, 3H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.62 (t, J = 6.1, 1H), 4.35 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 6.6, 2H), 7.00 (d, J = 6.7, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 608.4 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 140 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-4-fluorofenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-4-fluorofenilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 65 mg (35%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (d, J = 6.3, 3H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 6.94 (t, J = 7.6, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 608.4 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 141 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-1,2,3,4-tetrahidronorharman-3-carbonil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenzensulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-1,2,3,4-tetrahidronorharman-3-ácido carboxílico (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 75 mg (39%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (d, J = 6.3, 3H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.7, 1H), 2.80-3.09 (m, 6H), 3.52 (d, J = 5.1, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8, 2H), 7.73 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 641.5 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 142 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-4-tert-butilfenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-4-tert-butilfenilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 81 mg (42%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (d, J = 6.3, 3H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80-3.29 (m, 8H), 3.52 (d, J = 5.1, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 6.90-7.28 (m, 5H), 7.55 (d, J = 6.6, 1H)), 7.73 (d, J = 7.9, 2H).LC-MS: 646.5 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 143 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-pentafluorofenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-pentafluorofenilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 55 mg (27%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (d, J = 6.3, 3H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.80-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 5H), 7.68 (d, J = 7.5, 2H).LC-MS: 680.2 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 144 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-4-(9-fluorenemetoxicarbonilaminometil)fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-4-(9-fluorenemetoxicarbonilaminometil) fenilalanina (Peptech Corporation). La purificación por HPLC dio 41 mg (16%) del material que se buscaba.
LC-MS: 842.8 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 145 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster
Este producto fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de N\alpha-isobutil -N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster (ejemplo 65, etapa B) usando 4-nitrocloruro de bencenosulfonilo en vez de4-metilcloruro de bencenosulfonilo. El rendimiento de esta reacción fue de 42%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.6, 3H), 0.86 (d, J = 6.5, 3H), 1.35-1.69 (m, 5H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.90 y 3.04 (ABX, J = 14.5, 7.5, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.45 (t, J = 6.0, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 8.00 (d, J = 8.5, 2H), 8.33 (d, J = 8.5, 2H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\varepsilon-isobutil-L-lisina metil éster
El compuesto del título fue obtenido por hidrogenación catalítica de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster (etapa A) como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (ejemplo 65, etapa C). Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa C
Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina metil éster
El compuesto del título se preparó en la misma forma del ejemplo 69 usando N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\varepsilon-isobutil-L-lisina metil éster (etapa B) como material de partida. El rendimiento de esta reacción fue de 65%.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.77 (t, J = 7.5, 6H), 0.90-1.10 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.87-3.00 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.3, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.70 (t, J = 5.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 10.70 (s, 1H).
Etapa D
Preparación de (2S,2'S)2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-,6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
N\varepsilon-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-triptofanoil]-L-lisina metil éster (etapa C) se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 37% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 7.8, 3H), 0.83 (d, J = 7.6, 3H), 0.88-1.22 (m, 5H), 1.48 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.85 (dd, J = 14.5, 7.5, 1H), 2.93 (dd, J = 14.3, 7.6, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.0, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.70 (t, J = 5.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 10.70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético
Este producto fue obtenido cuantitativamente tratando (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 147) con TFA en CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 7.0, 3H), 0.83 (d, J = 7.0, 3H), 0.92-1.60 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.78-3.00 (m, 4H), 3.05 y 3.20 (ABX, J = 14.0, 7.0, 2H), 3.22 y 3.30 (ABX, J = 14.2, 7.0, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6,95-7.12 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.2, 2H), 8.05 (brs, 3H), 8.34 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
Ejemplo 147 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoaxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster
Este producto fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster (ejemplo 65, etapa B) usando 4-metoxicloruro de bencenosulfonilo en vez de 4-metilcloruro de bencenosulfonilo. El rendimiento de esta reacción fue de 65%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (d, J = 6.6, 3H), 0.85 (d, J = 6.5, 3H), 1.30-1.65 (m, 5H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.90 y 3.04 (ABX, J = 14.5, 7.5, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (t, J = 5.5, 1H), 4.80 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.6, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.5, 2H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-L-lisina metil éster
El compuesto del título fue obtenido por hidrogenación catalítica de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster (etapa A) como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (ejemplo 65, etapa C). Este compuesto fue usado sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa C
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-Lisina metil éster
El compuesto del título fue preparado de la misma manera que en el ejemplo 65 (etapa D) usando N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (etapa B) y disponible comercialmente N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptófano como los materiales de partida. El rendimiento de esta reacción fue de 86%.
^{1}HNMR(DMSO-d6): \delta 0.84 (t, J = 7.0, 6H), 0.90-1.30 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.82-3.10 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.30 (t, J = 5.0, 1H), 6.67 (d, J = 8.2, 1H), 6.90-7.12 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 1H).
Etapa D
Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-triptofa-noil)-2,6-diaminohexanol
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina metil éster (etapa C) se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final fue obtenido en 81% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.73 (t, J = 7.0, 6H), 0.90-1.27 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.80 y 3.02 (ABX, J = 14.0, 7.2, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (M, 1H), 4.65 (t, J = 5.0, 1H), 6.65 (d, J = 7.8, 1H), 6.92-7.12 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.58 (d, J = 8.0, 1H), 7.70 (d, J = 7.7, 2H), 7.73 (t, J = 5.0, 1H), 10.77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibeiazenesulfonil)-6-N-(N'\alpha-pivaloil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Tratamiento de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético (ejemplo 146) con cloruro de pivaloilo usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapa B) produjo el producto deseado en 86% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 7.0, 3H), 0.83 (d, J = 7.0, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.03-1.30 (m, 5H), 1.53 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 14.5, 7.5, 1H), 2.83-3.10 (m, 5H), 3.27 y 3.32 (ABX, J = 14.5, 7.2, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 6.90-7.15 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.1, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.71 (d, J = 8.2, 2H), 7.74 (t, J = 5.0, 1H), 10.75 (s, 1H).
Ejemplo 149 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
Tratamiento de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético (ejemplo 146) con 4-rizetilcloruro de bencenosulfonilo usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapa B) produjo el producto deseado en 82% de rendimiento.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 6.0, 3H), 0.83 (d, J = 6.2, 3H), 0.88-1.50 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (m, H), 4.67 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.5, 1H), 7.00-7.18 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.3, 1H), 7.34 (d, J = 8.0, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.4, 1H), 10.71 (s, 1H).
Ejemplo 150 Preparación de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina metil éster
Etapa A
Preparación de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster
Este producto fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster (ejemplo 65, etapas A y B) usando ciclopentanecarboxaldehído en vez deisobutiraldehído (para la etapa A) y 4-metoxicloruro de bencenosulfonilo en vez de 4-metilcloruro de bencenosulfonilo (para la etapa B). El rendimiento de esta secuencia de dos etapas fue 79%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.03-1.45 (m, 6H), 1.48-1.71 (m, 8H), 1.56 (s, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.03 y 3.13 (ABX, J = 13.5, 7.0, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.40 (t, J = 6.5, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.77 (d, J = 8.7, 2H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-L-lisina metil éster
El compuesto del título fue obtenido por hidrogenación catalítica de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-benciloxicarbonil-L-lisina metil éster como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (ejemplo 65, etapa C). Este compuesto se usó sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa C
Preparación de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina metil éster
El compuesto del título se preparó en la misma forma que en el ejemplo 65 (etapa D) usando N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (este ejemplo, etapa B) y N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptófano-N-hidroxisuccinimida como los materiales de partida. El rendimiento de las dos últimas reacciones fue 82%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.08-1.28 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.40-1.62 (m, 7H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.82-3.10 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.2, 1H), 6.90-7.10 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0, 1H), 7.59 (d, J = 8.2, 1H), 7.70 (d, J = 8.1, 2H), 7.80 (t, J = 5.0, 1H), 10.77 (s, 1H).
Ejemplo 151 Preparación de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina
Una saponificación de N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-Ltriptofanoil)-L-lisina metil éster (ejemplo 150) usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapa E) produjo el material que se buscaba cuantitativamente.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 1.08-1.28 (m, 6H), 1.21 (s, 9H), 1.40-1.65 (m, 7H), 1.80 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.88-3.10 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.8, 1H), 6.90-7.15 (m, 5H), 7.3 (d, J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 7.70 (d, J = 8.7, 2H), 7.80 (d, J = 5.1, 1H), 10.77 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
Ejemplo 152 Preparación de (2S,2'S) 2-N-ciclopentilmetil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético
Este producto fue obtenido cuantitativamente tratando (2S,2'S) 2-N-ciclopentilmetil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 153) con TFA en CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 1.10-1.38 (m, 7H), 1.40-1.68 (m, 7H), 2.18 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 4H), 3.10 y 3.18 (ABX, J = 14.0, 7.0, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.2, 2H), 8.10 (br s, 3H), 8.36 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
Ejemplo 153 Preparación de (2S,2'S)2-N-ciclopentilmetil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
N\alpha-ciclopentilmetil-N\alpha-(4'-metoxibenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina metiléster (ejemplo 150) se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 72% de rendimiento.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.95-1.28 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.42-1.65 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.2, 1H), 6.90-7.12 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.4, 1H), 7.70 (d, J = 8.0, 2H), 7.73 (t, J = 5.0, 1H).
Ejemplo 154 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-Lfenilalanil]-L-ornitina
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el ejemplo 65 (etapas A, B, C, D y E) usando, como los materiales de partida, N\alpha-benciloxicarbonil-L-ornitina metil éster hidrocloruro y, para la etapa D, N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanina.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.77 (d, J = 6.5, 3H), 0,80 (d, J = 6.8, 3H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.60-3.00 (m, 5H), 3.85 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.08-7.26 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.2, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 (t, J = 5.0, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 8.16 (d, J = 8.6, 1H), 12.70 (br s, 1H).
Ejemplo 155 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-,N\alpha',N'\alpha-dibencilglicil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-bencilglicil)-Lisina (100 mg, 0.20 mmol, ejemplo 109) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando Et3N (70 mL, 0.50 mmol) y bencil bromuro (0.10 mL, 0.84 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (21 mg, 18% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.78 (d, J = 6.7, 3H), 0.83 (d, J = 6.8, 3H), 1.34 (m, 2H , 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 13.6, 7.3, 1Ha), 2.98 (dd, J = 13.6, 7.3, 1Hb), 3.12 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 4.43 (t, J = 7.0, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.7, 2H), 7.22-7.37 (m, 10H), 7.66 (d, J = 7.6, 2H). LCMS: 592 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 156 Preparación de (2S) 2-N-isobutil,1-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-bencil-N'\alpha-fenilglicil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1.0 mmol, ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N-bencil-N-fenilglicina (241 mg, 1.0 mmol, ejemplo 114, etapa A) y N,N-carbonildiimidazol (195 mg, 1.2 mmol). El material crudo se purificó por HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (135 mg, 24% de rendimiento).
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.83 (t, J = 6.8, 6H), 1.05 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1, 1H), 6.57 (d, J = 8.3, 2H), 6.61 (t, J = 7.5, 1H), 7.11 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (m, 3 H), 7.31 (t, J = 7.4, 2H), 7.35 (d, J = 7.8, 2H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 8.81 (t, J = 5.0, 1H).LC-MS: 566 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 157 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-ciclohexilglicil)-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-yodoacetil-L-lisina (520 mg, 1.0 mmol, ejemplo 105, etapa B) por siguiendo las indicaciones del procedimiento general H usando ciclohexilamina (1.0 mL, 8.7 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (300 mg, 64% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}/MeOD 1 :1): \delta 0.85 (d, J = 7.2, 3H), 0.88 (d, J = 5.8, 3H), 1.23 (m, 1H,), 1.30-1.50 (m, 6H), 1.56. (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.04 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.4, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.3, 1H), 7.31. (d, J = 8.4, 2H), 7.75 (d, J = 8.8, 2H).LC-MS: 494 (M - H)-, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benzoil-N'\alpha-bencilglicil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N-bencilglicina metil éster
Una solución de metil bromoacetato (2.0 mL, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) se sometió a tratamiento con bencilamina (3.22 g, 30 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo una atmósfera inerte de argón. Después de ello, la reacción se detuvo con 2N HCl (10 mL). El producto se extrajo con EtOAc (15 mL, 3X), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta dar un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 hexano/EtOAc. El producto se aisló en forma de un líquido amarillento (3.24 g, 86% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3.44 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N-benzoil-N-bencilglicina
A una solución de N-bencilglicina metil éster (800 mg, 4.5 mmol, etapa A) en THF (10 mL) se añadió benzoil que ácido (820 mg, 6.7 mmol) y DCC (1.40 g, 6.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Entonces, se sometió a tratamiento con a solución saturada de solución de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (30 mL, 3X). La fase orgánica se evaporó hasta dar un aceite. El éster intermedio se saponificó siguiendo las indicaciones del ejemplo 65 (etapa E). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc:hexano:CHCl_{3} (5:5:2) para dar 875 mg (73%) del producto final.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 3.84 (s, 0.66H), 4.20 (s, 1.33H) 4,64 (s, 1.33H), 4.82 (s, 0.66H), 7.21 (d, J = 7.4, 2H), 7.40 (m, 8H), 7.55 (d, J = 7.2, 2H), 10.0 (s, 1H).LC-MS: 270 (M+ H)+ y 292 (M + Na)+, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benzoil-N'\alpha-bencilglicil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1.0 mmol, ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N-benzoil-N-bencilglicina (269 mg, 1.0 mmol, etapa B) y N,N-carbonildiimidazol (180 mg, 1.1 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (98 mg, 17% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6) : \delta 0.83 (t, J = 7.1, 6H), 1.05 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (s, 0.66H), 3.89 (s, 0.33H), 4.49 (s, 0.33H), 4.66 (s, 0.66H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.3, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.67 (d, J = 7.5, 2H), 7.83 (m, 1H).LC-MS: 594 (M + H)+, 99% de pureza.
\newpage
Ejemplo 159 Preparación de (2S)2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-bencil-N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil) glicil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N-(4-metilbenceno sulfonil)-N-bencilglicina
Una solución de N-bencilglicina metil éster (1.00 g, 5.6 mmol, ejemplo 158, etapa A) en DCM (10 mL) se sometió a tratamiento con trietilamina (1 mL, 7.2 mmol) y 4-metilcloruro de bencenosulfonilo (1.28 g, 6.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 3 h a temperatura ambiente. Después de ello, la reacción se detuvo con 2N HCl (10 mL). El producto se extrajo con DCM (15 mL, 3X), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El éster intermedio se saponificó siguiendo las indicaciones del ejemplo 65 (etapa E). El material crudo fue diluido con 0.5N HCl (150 mL). El precipitado resultante se sometió a filtración y se secó bajo vacío para dar 1.46 g (82%) del material que se buscaba (99% de pureza).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 2.40 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.2, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.6 2H), 7.74 (d, J = 8.2, 2H), 12.7 (s, 1H).
Etapa B
Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)glicil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1.0 mmol, ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N-(4-metilbenceno sulfonil)-N-bencilglicina (320 mg, 1.0 mmol, etapa A) y N,N-carbonildiimidazol (180 mg, 1.1 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (236 mg, 37% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.83 (t, J = 7.3, 6H), 1.05 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m,1H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.52 (m 1H), 3.65 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.0, 1H), 7.27-7.40 (m, 7H), 7.60 (t, J = 4.2, 1H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 7.75 (d, J = 7.5, 2H).LC-MS: 644 (M + H)+, 90% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-fenetil-N'\alpha-fenilglicil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de 2-feniletil-4-metilbencenosulfonato
Una solución de 2-feniletanol (1.22 g, 10 mmol) en THF (10 mL) se añadió a una suspensión de NaH (440 mg, 11.0 mmol, 60% en oil) en THF seco (5 mL) y se agitó por 15 min. La solución de alcoholato resultante se añadió gota a gota a una solución de 4-metilcloruro de bencenosulfonilo (3.80 g, 20.0 mmol) en THF seco (10 mL) y se agitó por un periodo de 1 h. Después de ello, la reacción se detuvo con 2N HCl (5 mL). El producto se extrajo con EtOAc (25 mL, 3X), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta dar un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 hexano/EtOAc. El producto se aisló en forma de un aceite (1.77 g, 64% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.43 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7,3, 2H), 4.23 (t, J = 7.2, 2H), 7.12 (d, J = 7.3, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.70 (d, J = 7.6, 2H).
Etapa B
Preparación de N-fenetil-N-fenilglicina
El compuesto del título fue preparado a partir de N-fenilglicina. (800 mg, 5.30 mmol) como se describió para la preparación de N-bencil-N-fenilglicina (ejemplo 114, etapa A) usando 2-feniletil-4-metilbencenosulfonato (1.61 g, 5.81 mmol) en vez debencilbromuro. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente desde 19:1 a 9:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. El producto se aisló en forma de un sólido (550 mg, 41% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.95 (t, J = 7.5, 2H), 3.65 (t, J = 7.5, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1, 2H), 6.80 (t, J = 7.0, 1H), 7.30 (m, 7H).
\newpage
Etapa C
Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-fenetil-N'\alpha-fenilglicil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (320 mg, 0.94 mmol, ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N-fenetil -N-fenilglicina (200 mg, 1.0 mmol, etapa B) y N,N-carbonildiimidazol (140 mg, 0.86 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un aceite duro (32 mg, 7% de
rendimiento).
^{1}H NMR(DMSO-d6): \delta 0.83 (t, J = 7.1, 6H), 1.05 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.80-3.01 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.3, 1H), 6.58 (d, J = 7.8, 2H), 6.61 (t, J = 7.8, 1H), 7.11 (t, J = 7.3, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.3, 2H), 7.35 (d, J = 8.2, 2H), 7.66 (d, J = 7.9, 2H), 7.81 (t, J = 5.4, 1H).LC-MS: 579 (M + H)+, 90% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano (ejemplo 5, etapa A). El intermedio se redujo mediante hidrogenación catalítica siguiendo las condiciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio 30 mg (14%) del material que se
buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (d, J = 6.3, 3H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.82-3.15 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.89 (q, J = 5.5, 1H), 6.48 (d, J = 7.8, 2H), 6.95 (t, J = 4.5, 1H), 7.19 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.42 (t, J = 4.5, 1H), 7.73 (d, J = 7.8, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenzensulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-fenilalanina (ejemplo 132, etapa A). La purificación por HPLC dio 25 mg (13%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H) 1.94-1.97 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.82-3.18 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.79 (q, J = 6.9, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.50 (q, J = 5.6, 1H), 6.87 (d, J = 6.9, 2H), 6.89 (d, J = 7.0, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.1, 2H), 7.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-Lfenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\varepsilon-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (200 mg, 0.45 mmol, ejemplo 5, etapa C) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-fenilalanina (ejemplo 132, etapa A). El producto final, N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-fenilalanil]-L-lisina fue hidrogenolizado subsecuentemente siguiendo las indicaciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio el material que se buscaba (7 mg, 4%).
^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.82-3.18 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.33 (t, J = 5.5, 1H), 4.50 (q, J = 5.6, 1H), 6.87 (d, J = 6.9, 2H), 6.89 (d, J = 7.0, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.1, 2H), 7.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).
\newpage
Ejemplo 164 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-Ltriptofanoil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con 4-metoxifenilcloruro de acetilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (31%) y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-triptofanoil]-Lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (100 mg, 0.25 mmol, ejemplo 1, etapa E) como se describe en el procedimiento general Bc usando N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-triptófano (90 mg, 0.25 mmol) que se preparó en la etapa A de este ejemplo. El producto final fue triturado con éter para producir 21 mg (11%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.82-3.18 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.50 (q, J = 5.6, 1H), 6.77 (d, J = 6.2, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.9, 2H), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.1, 2H), 7.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).
Ejemplo 165 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metoxifenilacetil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-metoxifenilacetil)-L-triptófano (ejemplo 164, etapa A). La purificación por HPLC dio 20 mg (10%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.82-3.18 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.50 (q, J = 5.6, 1H), 6.77 (d, J = 6.2, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.9, 2H), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.1, 2H), 7.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).
Ejemplo 166 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
N\alpha-isobutil-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (4.14 g, 21.1 mmol, base libre, ejemplo 1, etapa C) se disolvió en DCE (50 mL) y se trató con diisopropiletilamina (6 mL, 0.3 mol) seguido por un recién recristalizado 4-acetamidocloruro de bencenosulfonilo (5.06 g, 21.6 mmol). La mezcla fue agitada a lo largo de la noche (TLC muestra que la reacción llegó a ser completa después de 2 h). La solución fue sometida a extracción con con 1N HCl (50 mL) y la capa orgánica se secó y se evaporó. El material crudo (7.01 g, 83%) era de pureza suficiente como para ser usado como tal en la siguiente etapa.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.93 (d, J = 6.0, 3H), 0.96. (d, J = 6.0, 3H), 1.39 (t, J = 12.0, 1H), 1.85-1.65 (m, 3H), 2.08-2.18 (m y s, 6H), 2.90-2.97 (m 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H), 4.65 (d, J = 8.7, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.6 (d, J = 8.8, 2H).
Etapa B
Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-L-lisina sal de potasio
Una mezcla de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-acetamidobenceno sulfonil)-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (6.8 g, 2 mmol) y 6N HCl (200 mL) se sometió a reflujo durante 12 h hasta que todos los sólidos hubieron desaparecido. Después de ello, la solución se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se disolvió en EtOH (15 mL),se neutralizó con KOH y se precipitó desde acetona para dar 8.0 g (100%) de la sal de potasio pura.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.72 (dd, J = 5.8, 6.4, 6H), 1.13-1.27 (m, 3H), 1.37-1.44 (m 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.85 (t, J = 7.2, 1H), 6.56 (d, J = 8.5, 2H), 7.44 (d, J = 8.5, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Preparación de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol
Una solución de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-L-lisina (13.0 g, 40.0 mmol, etapa B) se disolvió en MeOH (200 mL) se sometió a tratamiento con trimetilsilil cloruro (25 mL). La mezcla se sometió a reflujo 3 h antes de agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, la solución se evaporó y se colocó bajo alto vacío hasta que se obtuvo un sólido blanco (14.0 g). Éste fue puesto en suspensión en THF seco (100 mL) y se añadió gota a gota a una solución de LiAlH4 (5.0 g, 150 mmol) en THF (300 mL). La solución fue agitada por 4 h. Después de enfriar en un baño de hielo la solución se detuvo por adición de MeOH (50 mL), agua (5 mL), entonces 10% NaOH (5 mL). El solvente fue evaporado y el producto se extrajo del precipitado con MeOH usando un aparato Soxlet durante 18 h. Entonces, el solvente fue evaporado para formar un sólido blanco el cual se disolvió en EtOH, se filtró para eliminar el Al2O3 y, después de enfriar, se cristalizó por reposo (12.0 g, 88%).
^{1}H NMR(DMSO-d6): \delta 0.82 (m, 6H), 0.97-1.12 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.0, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.0, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.0, 2H), 7.39 (d, J = 8.0, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Preparación de (2S,2'S)2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(2-tiofenesulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(2-tiofenesulfonil)-L-triptófano (ejemplo 53, etapa A). La purificación por HPLC dio 200 mg (98%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (d, J = 6.3, 3H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.82-3.15 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 4.05 (t, J = 7.2, 1H), 6.76 (d, J = 6.5, 2H), 6.89 (t, J = 4.6, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (t, J = 4.5, 1H), 7.19 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-benceno sulfonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-benceno sulfonil-L-triptófano (ejemplo 4, etapa A). La purificación por HPLC dio 196 mg (96%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (d J = 6.3, 3H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m,1H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.82-3.15 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.94 (q, J = 5.5, 1H), 6.76 (d, J = 6.5, 2H), 6.95 (t, J = 4.5, 1H), 7,19 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.42 (t, J = 4.5, 1H), 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-acetil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-acetil-L-triptófano (ejemplo 99, etapa A). La purificación por HPLC dio 165 mg (96%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H) 1.92-1.97 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.75 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 5.5, 2H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).
Ejemplo 169 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-pivaloil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-pivaloil-S-triptófano (ejemplo 100, etapa A). La purificación por HPLC dio 185 mg (97%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m,1H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 4.51 (q, J = 5.0, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 5.5, 2H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.85 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).
Ejemplo 170 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-morfolinacarbonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con 4-morfolinocarbonil cloruro bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título en forma de un aceite espeso. Este material fue utilizado sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S)2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-morfolinacarbonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-triptófano (etapa A). La purificación por HPLC dio 185 mg (97%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.36 (m, 6H), 3.41-3.55 (m, 4H), 4.14 (brs, 1H), 6.86 (d, J = 5.5, 2H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.85 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).
Ejemplo 171 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-morfolinacarbonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-triptófano (ejemplo 170, etapa A). La purificación por HPLC dio 110 mg (57%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.36 (m, 6H), 3.41-3.55 (m, 4H), 4.14 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 5.5, 2H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.85 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).
Ejemplo 172 Preparación de (2S,2'S)2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-acetil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Tratamiento de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético (ejemplo 146) con cloruro de acetilo, usando condiciones de reacción similares a las del ejemplo 65 (etapa B) que usa 4-metilcloruro de bencenosulfonilo, produjo el producto deseado en 86% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.82 (t, J = 7.0, 6H), 1.02 (s, 9H), 1.00-1.30 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 5H), 3.03 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.5, 1H), 7.04 (t, J = 7.5, 1H), 7.10 (d, J = 8.0, 2H), 7.30 (d, J = 7.5, 1H), 7.58 (d, J = 7.5, 1H), 7.70 (d, J = 8.6, 2H), 7.85 (t, J = 5.5, 1H), 7.99 (d, J = 8.5, 1H), 10.75 (s, 1H).
Ejemplo 173 Preparación de (2S,2'S) 2-N-ciclopentilmetil-2-N-(4-metoxibenzensulfonil)-6-N-(N'\alpha-acetil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Tratamiento de (2S,2'S) 2-N-ciclopentilmetil-2-N-(4-metoxibenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético (ejemplo 152) con cloruro de acetilo, usando condiciones de reacción similares a las del ejemplo 65 (etapa B) que usa 4-metilcloruro de bencenosulfonilo, produjo el producto deseado en 76% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.93-1.30 (m, 7H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.77 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.84-3.10 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.95-7.13 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.3, 1H), 7.56 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 8.2, 2H), 7.85 (t, J = 5.5, 1H), 7.98 (d, J = 8.0, 1H), 10.75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxibencil-N'\alpha-fenilglicil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-(4-metoxibencil)-N\varepsilon-fenilglicina
El compuesto del título fue preparado a partir de N-fenilglicina (1.51 g, 10.0 mmol) como se describió para la preparación de N-bencil-N-fenilglicina (ejemplo 114, etapa A) usando 4-metoxibencilcloruro (1.72 g, 11.0 mmol) en vez de bencilbromuro. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 9:1 CH_{2}Cl_{2}/hexano. El producto se aisló en forma de un sólido amarillo (2.33 g, 86% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 3.72 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.59 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.5, 2H), 7.11 (t, J = 7.9, 2H), 7.21 (d, J = 8.2, 2H), 12.6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxibencil)-N'\alpha-fenilglicil]-Lisina
El producto del título fue preparado a partir de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina hidrocloruro (360 mg, 1.0 mmol, ejemplo 1, etapa E) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N\alpha-(4-metoxibencil)-N\varepsilon-fenilglicina (271 mg, 1.0 mmol, etapa A) y N,N-carbonildiimidazol (195 mg, 1.2 mmol). El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido (39 mg, 6% de
rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.81 (t, J = 6.9, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.33. (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.2, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.61 (t, J = 8.7, 3H), 6.87 (d, J = 8.4, 2H), 7.11 (t, J = 7.4, 2H), 7.17 (d, J = 8.6, 2H), 7.36 (d, J = 7.6, 2H), 7.66 (d, J = 8.3, 2H), 7.83 (t, J = 5.1, 1H), 12.75 (s, 1H).LC-MS: 610 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 Preparación de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-[N'\alpha-(4-metoxibencil)-N'\alpha-fenilglicil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (345 mg, 1.0 mmol, ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N\alpha-(4-metoxibencil) -N\varepsilon-fenilglicina (271 mg, 1.0 mmol, ejemplo 174, etapa A) y N,N-carbonildiimidazol (195 mg, 1.2 mmol). El producto crudo material se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido amarillo (105 mg, 18% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.82 (m, 6H), 1.01 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 11.2, 6.3, 1Ha), 3.32 (dd, J = 11.2, 6.3, 1Hb), 3.52 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.61 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.6, 2H), 7.11 (t, J = 8.0, 2H), 7.17 (d, J = 7.9, 2H), 7.36 (t, J = 7.0, 2H), 7.66 (d, J = 8.5, 2H), 7.78 (t, J = 4.9, 1H).LC-MS: 596 (M + H)+, 95% de pureza.
\newpage
Ejemplo 176 Preparación de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-metoxibencil)-N'\alpha-fenilglicil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1.0 mmol ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Ba usando N\alpha-(4-metoxibencil)-N\varepsilon-fenilglicina (271 mg, 1.0 mmol, ejemplo 174, etapa A) y N,N-carbonildiimidazol (195 mg, 1.2 mmol). El producto crudo material se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido amarillo (87 mg, 14% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.81 (t, J = 7.0, 6H), 1.10 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 14.1, 7.3, 1Ha), 2.83 (dd, J = 14.1, 7.3, 1Hb), 2.98 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.60 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.8, 2H), 7.11 (t, J = 7.6, 2H), 7.17 (d, J = 7.7, 2H), 7.39 (d, J = 8.7, 2H), 7.80 (t, J = 5.0, 1H).LC-MS: 597 (M + H)+, 98% de pureza.
Ejemplo 177 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-metoxicarbonil-S-fenilalanil)-2,6-diaminohexanol.
Etapa A
Preparación de N\alpha-metoxicarbonil-L-fenilalanina
L-fenilalanina se hizo reaccionar con metil cloroformato bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título en forma de un aceite el cual fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-metoxicarbonil-S-fenilalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-metoxicarbonil-L-fenilalanina (etapa A). La purificación por HPLC dio 159 mg (98%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1,92-1.97 (m, 1H), 1.98 (d, J = 9.0, 3H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.51 (d, J = 7.1, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.51 (q, J = 6.9, 1H), 6.76 (d, J = 8.1, 2H), 7.09-7.26 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 549.7 (M + H)+, 98% de pureza.
Ejemplo 178 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-metoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-metoxicarbonil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con metil cloroformato bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título en forma de un aceite el cual fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-metoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-metoxicarbonil-L-triptófano (etapa A). La purificación por HPLC dio 155 mg (87%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.82-3. 10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m,3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.75 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 5.5, 2H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 588.7 (M + H)+, 98% de pureza.
Ejemplo 179 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-triptófano (ejemplo 5, etapa A). La purificación por HPLC dio 255 mg (60%) del material que se
buscaba.
LC-MS: 715.8 (M + H)+, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-morfolinacarbonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-morfolinacarbonil)-L-fenilalanina (ejemplo 51, etapa A). La purificación por HPLC dio 165 mg (91%) del producto final.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.84-3.09 (m, 6H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.45-3.64 (m, 7H), 4.48 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1, 2H), 7.09-7.26 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 604.8 (M + H)+, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 Preparación de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-isobutil-N'\alpha-fenilglicil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N-isobutil-N-fenilglicina
El compuesto del título fue preparado a partir de N-fenilglicina (1.0 g, 5.5 mmol) como se describió para la preparación de N-bencil-N-fenilglicina (ejemplo 114, etapa A) usando isobutil yoduro (2.0 mL, 17.3 mmol) en vez debencilbromuro. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc/CHCl_{3} (7:3:2) como eluyente. El producto se aisló en forma de un aceite marrón (560 mg, 41% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.94 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 3.16 (d, J = 7.2, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.2, 2H), 6.75 (t, J = 7.2, 1H), 7.21 (t, J = 8.0, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-isobutil-N'\alpha-fenilglicil)-2,6-diaminohexanol
Una solución de N-isobutil-N-fenilglicina (200 mg, 1.0 mmol, etapa A) en DMF (5.0 mL) se sometió a tratamiento con EDC (290 mg, 1.5 mmol) y HOBt (100 mg, 0.75 mmol) por un periodo de 10 min bajo una atmósfera inerte o argón. Entonces, (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (345 mg, 1.0 mmol ejemplo 166, etapa C) se añadió y la mezcla de reacción se agitó por un periodo de 6h. Después de ello, se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y el producto se extrajo con EtOAc (10 mL, 3X). La fase orgánica fue lavada con agua 10 mL (3X) y con salmuera (5 mL). La fase orgánica fue secada con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta obtenerse un sólido. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido amarillo (125 mg 24% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.81 (t, J = 6.5, 6H), 0.88 (d, J = 8.1, 6H), 1.05 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 7.1, 1H), 2.83 (dd, J = 14.2, 7.5, 1H), 2.95 (d, J = 6.4, 2H),3.18: (d, J = 7.3, 2H), 3.23 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.0, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.58 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.4, 2H), 7.38 (d, J = 8.6, 2H), 7.67 (t, J = 5.0, 1H).LC-MS: 553 (M + H)+, 98% de pureza.
\newpage
Ejemplo 182 Preparación de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-bencil-N\varepsilon-fenilglicil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (345 mg, 1.0 mmol, ejemplo 166, etapa C) como se describió más arriba por la preparación de 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-isobutil-N'\alpha-fenilglicil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 183) usando-N bencil-N-fenilglicina (241 mg, 1.0 mmol, ejemplo 114, etapa A) en vez de N-isobutil-N fenilglicina. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se aisló en forma de un sólido amarillo (370 mg, 65% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.81 (t, J = 6.9, 6H), 1.05 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 1.55 (m,1H), 1.84 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 12.6, 7.0, 1H), 2.85 (dd, J = 11.3, 5.9, 1H), 2.98 (d, J = 6.0, 2H), 3.24 (dd, J = 11.7, 6.3, 1H), 3.30 (dd, J = 8.9, 5.0, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.35 (br s, 2H), 6.60 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.7,2H), 7.24 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.5, 2H), 7.39 (d, J = 7.6,2H), 7.83 (t, J = 5.1, 1H).LC-MS: 567 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina metil éster
A una solución en agitación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-lisina metil éster (370 mg, 1 mmol, ejemplo 65, etapa C) en THF/K2CO_{3} (1M) (3 mL/3. mL) se añadió N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptófano N-hidroxisuccinimida éster (550 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche luego se diluyó con 1N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc como eluyente para producir el producto deseado (85% de rendimiento).
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.81 (t, J = 7.0, 6H), 1.10-1.50 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.30 (t, J = 5.0, 1H), 6.67 (d, J = 8.2, 1H), 6.90-7.12 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0, 1H), 7.40 (d, J = 7.5, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.5, 2H), 7.78 (m, 1H), 10.77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonl-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N\alpha-tert-butoxicarbonil-L-triptofanoil)-L-lisina metil, éster (etapa A) se redujo con LiAlH4 siguiendo las indicaciones del procedimiento general G. El producto final se obtuvo con 78% de rendimiento.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.84 (t, J = 7.0, 6H), 0.90-1.27 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.80 y 3.02 (ABX, J = 14.0, 7.2, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.0, 1H), 6.65 (d, J = 7.8, 1H), 6.92-7.12 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.35 (d, J = 7.5, 2H), 7.57 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 7.7, 2H), 7.73 (t, J = 5.0, 1H), 10.77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol sal del ácido trifluoroacético
Este producto fue obtenido cuantitativamente tratando (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-tert-butoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol (etapa B) con TFA en CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80 (d, J = 7.0, 3H), 0.83 (d, J = 7.0, 3H), 0.92-1.60 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.78-3.00 (m, 4H), 3.05 y 3.20 (ABX, J = 14.0, 7.0, 2H), 3.22 y 3.30 (ABX, J = 14.2, 7.0, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.95-7.12 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.3 8 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.2, 2H), 8.05 (br s, 3H), 8.3.4 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
Ejemplo 184 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-isobutiril-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutiril-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con isobutiril cloruro bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (55%). Este material se usó sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S)2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-isobutiril-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-isobutiril-L-triptófano (etapa A). La purificación por HPLC dio 121 mg (67%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80-0.90 (m, 9H), 0.95-0.97 (d, J = 6.6, 3H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.82-2.99 (m, 4H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5, 2H), 6.87 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 600.8 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-tert-butilacetil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-tert-butilacetil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con tert-butilcloruro de acetilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (81%). Este material fue usado como tal en la siguiente etapa.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-tert-butilacetil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 66, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-tert-butilacetil-L-triptófano (etapa A). La purificación por HPLC dio 133 mg (70%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80-0.90 (m, 15H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.82-2.99 (m, 4H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5, 2H), 6.87 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2,1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 628.8 (M + H)+, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-benzoil-S-triptofanoil)-2,6-diminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-benzoil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con cloruro de benzoilo bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado desde DCM (5%). Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-benzoil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-benzoil-L-triptófano (etapa A). La purificación por HPLC dio 122 mg (64%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (d, J = 6.3, 3H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.82-3.15 (m, 6H), 3.51 (d, J = 6.8, 2H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.94 (q, J = 5.5, 1H), 6.95 (t, J = 4.5, 1H), 7.19 (t, J = 4.5, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.42 (t, J = 4.5, 1H), 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.73 (d, J = 6.8, 2H).LC-MS: 634.8 (M + H)+, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol
El compuesto del título se obtuvo a partir de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-S-triptofanoil]-2,6-diaminohexanol (200 mg, 0.28 mmol, ejemplo 179) por hidrogenación catalítica siguiendo las condiciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio 191 mg (99%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.73 (d, J = 6.3, 3H), 0.75 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.83-1.88 (m,1H), 2.48 (br s, 6H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.20 (d, J = 6.5, 2H), 4.21 (t, J = 7.2, 1H), 6.66 (d, J = 7.1, 2H), 6.72 (d, J = 7.1, 2H), 6.85 (t, J = 4.0, 1H), 7.09 (t, J = 4.0, 2H), 7.28 (d, J = 7.1, 1H), 7.33 (d, J = 7.1, 2H), 7.60 (t, J = 4.0, 1H).LC-MS: 685.8 (M + H)+, 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benceno sulfonil-S-cianoalanil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-benceno sulfonil-L-asparagina (ejemplo 25, etapa A). En esta reacción particular un exceso de EDC (2.5 eq.) se usó con el fin de hidratar la función amida de la unidad estructural asparagina. La purificación por HPLC dio 6 mg (9%) del material que se buscaba.
LC-MS: 579.2 (M + H)+, 92% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina amida
Una solución de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-benceno sulfonil-L-triptofanoil)-L-lisina (100 mg, 0.15 mmol, ejemplo 4) se disolvió en EtOAc (3 mL) se sometió a tratamiento con DCC (30 mg, 0.15 mmol) y N-hidroxisuccinimida (17 mg, 0.15 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. El solvente orgánico se evaporó y el residuo crudo producido se disolvió en THF (5 mL) y se sometió a tratamiento con NH4OH concentrado (1 mL). La mezcla de reacción se dejó en el refrigerador durante la noche. Después de ello, se filtró a través de celita y el solvente fue evaporado para dar 98 mg (97%) del compuesto deseado del título después de purificación por HPLC.
LC-MS: 682.8 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 Preparación de (2S,2'S) 2-N isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-metoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-metoxicarbonil-L-triptófano (ejemplo 178, etapa A). La purificación por HPLC dio 21 mg (15%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 3.75 (brs, 1H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.75 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 587 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-benzoil-Striptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-benzoil-L-triptófano (ejemplo 186, etapa A). La purificación por HPLC dio 41 mg (28%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.90-0.98 (m, 6H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.82-3.10 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.51 (d, J = 7.0, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (q, J = 6.3, 1H), 4.0,8 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 5.5, 2H), 6.77 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 633.8 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192 Preparación de (2S,2'S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-isobutoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
Etapa A
Preparación de N\alpha-isobutoxicarbonil-L-triptófano
L-triptófano se hizo reaccionar con isobutil cloroformato bajo las condiciones utilizadas en el procedimiento general A dando el compuesto del título que fue recristalizado limpio. Este producto se usó sin posterior purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de (2S,2'S)-2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-6-N-(N'\alpha-isobutoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-isobutil-2-N-(4-metilbenceno sulfonil)-2,6-diaminohexanol (ejemplo 116, etapa A) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-isobutoxicarbonil-L-triptófano (etapa A). La purificación por HPLC dio 64 mg (40%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 0.80-0.91 (m, 9H), 0.94-0.97 (d, J = 6.6, 3H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.33-2.45 (m y s, 4H), 2.82-2.99 (m, 6H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.44 (brs, 1H), 6.87 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.1, 1H), 7.65 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 629.8 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-(N'\alpha-isobutoxicarbonil-S-triptofanoil)-2,6-diaminohexanol
El producto del título se preparó a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-isobutoxicarbonil-L-triptófano (ejemplo 192, etapa A). La purificación por HPLC dio 151 mg (95%) del producto final.
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 0.80-0.90 (m, 9H), 0.95-0.97 (d, J = 6.6, 3H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.82-2.99 (m, 6H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.44(br s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5, 2H), 6.87 (t, J = 5.1, 1H), 6.95 (t, J = 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J= 7.1, 1H), 7.45 (d, J = 6.7, 1H).LC-MS: 630.2 (M + H)+, 99% de pureza.
Ejemplo 194 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminobexanol
El producto del título fue preparado a partir de (2S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-2,6-diaminohexanol (ejemplo 166, etapa C) siguiendo las indicaciones del procedimiento general Bd usando N\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-L-fenilalanina (ejemplo 10, etapa A). La purificación por HPLC de aproximadamente la mitad (50 mg) del material crudo dio 20 mg (40%) del producto final.
LC-MS: 676.8 (M + H)+, 95% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 Preparación de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol
El compuesto del título se obtuvo a partir de (2S,2'S) 2-N-(4-aminobenceno sulfonil)-2-N-isobutil-6-N-[N'\alpha-(4-nitrobenceno sulfonil)-S-fenilalanil]-2,6-diaminohexanol (50 mg, 0.07 mmol, ejemplo 194) por hidrogenación catalítica siguiendo las condiciones del procedimiento general E. La purificación por HPLC dio 31 mg (77%) del material que se buscaba.
LC-MS: 646.8 (M + H)+, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxianilinacarbonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
El compuesto del título fue preparado a partir de un enlazamiento en fase sólida de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-lisina (450 mg, 0.125 mmol) como se describe en el procedimiento general Bb usando el disponible comercialmente N\varepsilon-(9-fluorenil metoxicarbonil)-L-fenilalanina (400 mg, 0.9 mmol). Después de la reacción de acoplamiento, la resina fue desprotegida una vez más y se activó con N,N-carbonildiimidazol (5-10 veces en exceso) por 30 min tiempo después del cual la resina se lavó con DCM (4X) antes de añadir 4-metoxianilina. El tubo fue sellado y se dejó por un periodo de 12 h. Después de ello, el producto fue separado de la resina usando TFA como se indica en el procedimiento general Bb. El producto final se purificó mediante HPLC preparativa para producir 11 mg (13%) del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.9, 6H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.85-3.27 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.33 (t, J = 4.5, 1H), 6.69 (d, J = 8.2, 2H), 6.99-7.19 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 651.8 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-pirrolidinacarbonil-L-fenilalanil)-L-lisina
Este compuesto se preparó como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxianilinacarbonil)-L-fenilalanil]-L-lisina (ejemplo 196) usando pirrolidina en vez de4-metoxianilina. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 15 mg, 20% del material que se buscaba.
LC-MS: 599.7 (M - H)-, 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-metilaminocarbonil-L-fenilalanil)-L-lisina
Este compuesto se preparó como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilberizenesulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxianilinacarbonil)-L-fenilalanil]-L-lisina (ejemplo 196) usando metilamina en vez de4-metoxianilina. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 4 mg, 6% del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (d, J = 6.9, 6H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 6H), 4.23 (t, J = 5.9, 1H), 4.6 (m, 1H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1,2H).LC-MS: 559.2 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 199 Preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-(N'\alpha-etanolaminocarbonil-L-fenilalanil)-L-lisina
Este compuesto se preparó como se describió para la preparación de N\alpha-isobutil-N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metoxianilinacarbonil)-L-fenilalanil]-L-lisina (ejemplo 196) usando etanolamina en vez de 4-metoxianilina. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 4.1 mg, 5% del material que se buscaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79 (d, J = 6.3, 3H), 0.82 (d, J = 6.3, 3H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.84-3.29 (m, 8H), 3.45-3.64 (m, 2H), 4.11 (brs, 1H), 4.48 (br s, 1H), 7.09-7.26 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 589.7 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 200 Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Etapa A
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-N\alpha-isobutil-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
N\alpha-isobutil-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (ejemplo 1, etapa C) (4.0 g, 21.3 mmol, base libre) se disolvió en DCM (100mL) y se trató con diisopropiletilamina (4.0 mL) seguido por un recién recristalizado cloruro de bencenosulfonilo (3.5 g, 21 mmol). La mezcla fue agitada a lo largo de la noche (TLC muestra que la reacción llegó a ser completa después de 2 h). La solución fue sometida a extracción con con 1N HCl y la capa orgánica se secó y se evaporó para dar 5.5 g (80%) de producto puro. Este compuesto fue usado sin posterior purificación en la etapa siguiente.
Etapa B
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-N\varepsilon-isobutil-L-lisina
Una mezcla de N\alpha-benceno sulfonil-N\alpha-isobutil-L-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (5.0 g, 15 mmol) y 6N HCl (50 mL) se sometió a reflujo durante 6 h hasta que todos los sólidos hubieron desaparecido. Después de ello, la solución se evaporó y el sólido resultante se trituró con THF para dar 5.2 g, 96% del material que se buscaba.
LC-MS: 346 (M + H)+, 99% de pureza.
Etapa C
Preparación de N\alpha-benceno sulfonil-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Una suspensión de N\alpha-benceno sulfonil-N\varepsilon-isobutil-L-lisina (150 mg, 0.5 mmol), en THF (10 mL) se sometió a tratamiento con a 1N NaOH (3:0 mL) a pH 10. Una solución del disponible comercialmente N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanina cloruro de ácido (187 mg, 0.5 mmol), se añadió THF seco (10 mL) a la suspensión y se agitó por 4 h. Después de ello, se añadió agua (2 mL) resultando en una solución clara. Entonces, se añadió EtOAc (30 mL) y la fase orgánica se lavó con 1N HCl. Se removió la fase orgánica. La evaporación del solvente dio un producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para producir 19 mg (6%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.76 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.9, 1H), 4.29 (t, J = 6.9, 1H), 6.90 (d, J = 6.2, 2H), 7.08-7.29 (m, 6H), 7.35 (t, J = 6.2, 2H), 7.44 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 642.8 (M - H)-, 99% de pureza.
Ejemplo 201 Preparación de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-N\varepsilon-[N'\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanil]-L-lisina
Una suspensión de N\alpha-(4-aminobenceno sulfonil)-N\alpha-isobutil-L-lisina sal de potasio (190 mg, 0.5 mmol, ejemplo 166, etapa B) en THF (10 mL) se sometió a tratamiento con una solución de N\alpha-(4-metilbenceno sulfonil)-L-fenilalanina ácido cloruro (187 mg, 0.5 mmol) en THF seco (10 mL). La suspensión fue agitada durante 4 h. Después de ello, se añadió agua (2 mL) resultando en una solución clara. Entonces, se añadió EtOAc (30 mL) y la fase orgánica fue lavada con 1N HCl. Se removió la fase orgánica. La evaporación del solvente dio un producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para producir 15 mg (4.6%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80 (d, J = 6.3, 3H), 1.00-1.11 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.84-2.95 (ABX, J = 10.1, 7.1, 2H), 3.88 (t, J = 6.0, 1H), 4.11 (t, J = 6.9, 1H), 6.84 (d, J = 6.6, 1H), 7.02-7.21 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 2H).LC-MS: 657.9 (M - H)-, 99% de pureza.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
22 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
23 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
24 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
25 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
26 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
27 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
28 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
29 
\newpage
Referencias citadas en la descripción
La lista de referencias citadas por el solicitante es para conveniencia del lector únicamente. No forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO declina cualquier responsabilidad en este aspecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 9524385 A 4]
Literatura ajena a patentes citada en la descripción
\bulletLASKY L.A et al. Cell, 1987, vol. 50, 975-985 3]
\bullet T.W. GREENE; P. G. M. WUTS. Protective groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 2000
\bulletMEEK et al. Nature, 1990, vol. 343, 90-92
\bulletMATAYOSHI et al. Science, 1990, vol. 247, 954-954
\bullet Organic Syntheses, vol. VII, 258-263

Claims (56)

1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente de un compuesto de fórmula I
30
un compuesto de fórmula II
31
y cuando el compuesto de fórmula I y II comprende un grupo amino o sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,
donde n es 3 o 4
donde Y es O, S o N-CN
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM, COOR6, -CHO, -CH_{2}OR7, CH_{2}OCOR8, -CONHR9 y -CONR10R11, donde M es un metal alcalino o metal alcalinotérreo,
donde R1 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, a cicloalquilalquil grupo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo,
donde R2 se selecciona del grupo consistente de un grupo benceno sulfonilo de fórmula III,
32
y un grupo tiofeno sulfonil de fórmula IV,
33
donde R3 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo
donde R4 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo de fórmula fórmula IIIa
34
un grupo de fórmula IVa
35
C6H11-, C5H10N-CH_{2}CH_{2}-, OC4H8N-CH_{2}CH_{2}-, C6H5CH_{2}CH_{2}-, 2,3-(CH3O)2C6H3CH_{2}-; C6H5-, 2-C5H4N, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 3-quinolil, C6H5CS-, 2-naftil-SO2- y un grupo de fórmula R4c-CO-, R4C se selecciona (n) del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, CF3, 1-pirrolidinil, 4-morfolinil, tetrahidro-3-furaniloxi, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH_{2}CH_{2}NH-, 9-fluorenil-CH_{2}O-, tert-butilO-, iso-butilO-,C6H5CH_{2}O-, CH3O-, C6H5-no sustituido, C6H5- sustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10,
-SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}-no sustituido, C6H5CH_{2}- sustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo consistente de F, Cl, Br,I, -CF3, -NO2, -NR10R11, NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}CH_{2}-no sustituido, y C6H5CH_{2}CH_{2}-sustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}C(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-,
C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-,
C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\alpha-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}- y bencilo sustituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ra representa un miembro seleccionado de entre el grupo consistente de
donde Met es un metileno enlazado al \alpha' nitrógeno
\newpage
donde R6 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y glicil
donde R7 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono
donde R8 se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo,
donde R9 se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -NH_{2} y -CH_{2}CH_{2}OH
donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono
donde m es 0 o 1
donde o es 0 o 1
donde R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, NR10R11, NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, R10 y R11 es (son) como se definió más arriba.
2. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula IA
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando el compuesto de fórmula IA comprende un grupo amino o sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,
donde n, Y, Cx, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m y o es (son) como se define en la reivindicación 1,
donde R4 se selecciona del grupo consistente de H,C6H11-, C3H10N-CH_{2}CH_{2}-, OC4H8N-CH_{2}CH_{2}-, C6H5CH_{2}
CH_{2}-, 2,3-(CH3O)2C6H3CH_{2}-, C6H5-, 2-C5H4N, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 3-quinolil, CH3CO-, CF3CO, C6H5CO-,
C6H5CS-, 4-CH3OC6H4CH_{2}CO-, C6H5CH_{2}CH_{2}CO-, iso-butil-CO-, iso-propil-CO-, tert-butil-CO-, tert-butil-CH_{2}
CO-, 1-pirrolidin-CO-4-morfolina-CO-, carbotetrahidro-3-furaniloxi, 4-CH3OC6H4NHCO-, CH3NHCO-, HOCH_{2}
CH_{2}NHCO-, 9-fluorenil metoxicarbonil, tert-butilO-CO-, iso-butilO-CO-, C6H5CH_{2}O-CO-, CH3O-CO-, C6H5SO2-, 4-CH3C6H4SO2-, 4-CF3C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 4-NH_{2}C6H4SO2-, 4-AcNHC6H4SO2-, 4-FC6H4SO2-, 4-ClC6H4SO2, 4-BrC6H4SO2-, 4-CH3OC6H4SO2-, 2-tiofen-SO2- y 2-naftil-SO2- y
donde
R5 se selecciona del grupo que consiste de H,CH3-,CH3CH_{2}CH_{2}-, CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-,C6H11CH_{2}- HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH_{2}), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}-SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-2HNCH_{2},CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6F5CH_{2}-,4-tert-butil-C6H4-CH_{2}-,4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)NHCH_{2}-C6-H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}- y tiazol-4-CH_{2}.
3. Un compuesto como el definido en la reivindicación 2 donde Cx es -CO2H, Y es O y n es 4.
4. Un compuesto como el definido en la reivindicación 3 donde R1 es iso-butil.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula II como el definido en la reivindicación 1 donde Cx es -CO2H, Y es O, n es 4 y donde Ra representa un miembro seleccionado de entre el grupo consistente de
38
donde Met es un metileno enlazado al \alpha' nitrógeno.
6. Un compuesto como el definido en la reivindicación 2 donde Cx es -CO2H, Y es S y n es 4.
7. Un compuesto de fórmula IA como el definido en la reivindicación 3 donde R1 se selecciona de iso-butil y ciclopentil-CH_{2}- y R2 se selecciona de 4-CH3C6SO2-, 4-NH_{2}C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 2-tiofen-SO2-, 4-CH3OC6H4SO2- y C6H4SO2-.
8. Un compuesto de fórmula IA como el definido en la reivindicación 4 donde R2 es seleccionado de 4-CH3C6H4
SO2-, 4-NH_{2}C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 2-tiofen-SO2-, 4-CH3OC6H4SO2- y C6H4SO2-.
9. Un compuesto como el definido en la reivindicación 6 donde R1 es iso-butil y R2 es 4-CH3C6SO2-.
10. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
39
y sales de K, Na y Cs del mismo.
11. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
40
y sales de K, Na y Cs del mismo.
12. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
41
y sales de K, Na y Cs del mismo.
13. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables y sales de K, Na y Cs del mismo
14. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables y sales de K, Na y Cs del mismo.
15. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de K, Na y Cs del mismo.
16. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de K, Na y Cs del mismo.
\newpage
17. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
46
sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables y sales de K, Na y Cs del mismo
18. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
47
sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables y sales de K, Na y Cs del mismo,
19. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
48
y sales de K, Na y Cs del mismo.
20. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
49
y sales de K, Na y Cs del mismo.
21. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
50
y sales de K, Na y Cs del mismo.
22. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
51
y sales de K, Na y Cs del mismo.
23. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
52
y sales de K, Na y Cs del mismo.
24. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
53
sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables y sales de K, Na y Cs del mismo.
25. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
54
26. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
55
27. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de K, Na y Cs del mismo.
29. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de K, Na y Cs del mismo.
30. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\newpage
31. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
60
sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables y sales de K, Na y Cs del mismo.
32. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
61
y sales de K, Na y Cs del mismo.
33. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
62
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
34. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
63
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
35. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
64
y sales de K; Na y Cs del mismo.
36. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
65
37. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
66
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
38. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
67
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
\newpage
39. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
68
40. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
69
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
41. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
70
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
42. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
71
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
43. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
72
44. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
73
45. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
74
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
46. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
75
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
47. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
76
y sales de amino del mismo farmacéuticamente aceptables.
48. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula
77 
\newpage
49. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto es fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
50. Una composición farmcéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula IA como se define en la reivindicación 2.
51. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo consistente de un compuesto de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando el compuesto de fórmula la comprende un grupo amino o sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R2A y R4A se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O) CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6CH5CH_{2}-, C6H5CH
(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}- y bencilo sustituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R1-1, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5-SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
y donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
\newpage
52. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo consistente de un compuesto de fórmula Ib
80
y cuando el compuesto de fórmula Ib comprende un grupo amino o sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM, y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R2A y R4B se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2; -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O) CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH
(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2} y bencilo sustituido por un grupo seleccionado del grupo consistente, de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl; Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
y donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
53. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo consistente de un compuesto de fórmula Ic
\vskip1.000000\baselineskip
81
y cuando el compuesto de fórmula Ic comprende un grupo amino o sales de amonio del mismo farmacéuticamente aceptables,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM y -CH,OH, siendo M un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R2B y R4B se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}CH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH
(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}- y bencilo sustituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
y donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
54. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo consistente de un compuesto de fórmula Id
82
y cuando el compuesto de fórmula Id comprende un grupo amino o sales de amonio del mismo farmacéuticamente aceptables,
donde Cx se selecciona del grupo consistente de -COOM y -CH_{2}OH, siendo M un metal alcalino o un metal alcalinotérreo,
donde R1A se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos),
donde R4A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y
-CH_{2}OH,
donde R4C se selecciona del grupo consistente de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (o de los mismos), CF3, pirrolidina, 4-morfolina, tetrahidro-3-furaniloxi, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH_{2}CH_{2}NH-, 9-fluorenil-CH_{2}O-, tert-butilO-, iso-butilO-, C6H5
CH_{2}O-, CH3O-, C6H5 no sustituido, C6H5- sustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo consistente de F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}- no sustituido, C6H5CH_{2}- sustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo consistente de F, Cl, Br, I,
-CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10,-OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH, C6H5CH_{2}CH_{2}- no sustituido, y C6H5CH_{2}CH_{2}-sustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo consistente de F, CI, Br, I, -CF3,-NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
donde R5A se selecciona del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-,
C6H5CH(CN)-, C6F5CH_{2}-, 4-(9-fluorenil metoxicarbonil)-NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5
H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-, indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, tiazol-4-CH_{2}-, y bencilo sustituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH_{2}C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 y -CH_{2}OH,
y donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente de H, un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
55. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, donde R4 se selecciona del grupo consistente de C6H5SO2-, 4-CH3C6H4SO2-, 4-CF3C6H4SO2-, 4-NO2CASO2-, 4-NH_{2}C6H4SO2-, 4-AcNHC6H4SO2-, 4-FC6H4
SO2-, 4-ClC6H4SO2-, 4-BrC6H4SO2-, 4-CH3OC6H4SO2-, y 2-tiofen-SO2-, CH3CO-, CF3CO-, C6H5CO-, 4-CH3O
CACH_{2}CO-, C6H5CH_{2}CH_{2}CO-, iso-butil-CO-, iso-propil-CO-, tert-butil-CO-,tert-butil-CH_{2}CO-,pirrolidin-CO-, 4-morfolina-CO-, carbotetrahidro-3-furaniloxi, 4-CH3OC6H4NHCO-, CH3NHCO-, HOCH_{2}CH_{2}NHCO-, 9-fluorenil metoxicarbonil, tert-butilO-CO-, iso-butilO-CO-, C6H5CH_{2}O-CO-, y CH3O-CO- y donde R5 se selecciona del grupo consistente de H, CH3-, CH3CH_{2}CH_{2}-,CH3CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, iso-C4H9-, C6H11CH_{2}-, HOCH_{2}-, C6H5CH_{2}OCH_{2}-, bencil-OCH(CH3), HO2CCH_{2}-, HO2CCH_{2}CH_{2}-, NC-CH_{2}, H_{2}NC(O)CH_{2}-, H_{2}NC(O)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH3C6H4CH_{2}SCH_{2}-, CH3SCH_{2}CH_{2}-. H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, C6H5-, C6H5CH_{2}-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CH)-, C6F5CH_{2}-, 4-tert-butil-C6H4CH_{2}-, 4-HOC6H4CH_{2}-, 4-bencil-O-C6H4CH_{2}-, 4-NO2C6H4CH_{2}-, 4-(9-fluorenilimetoxicarbonil) NHCH_{2}-C6H4CH_{2}-, 2-FC6H4CH_{2}-, 3-FC6H4CH_{2}-, 4-FC6H4CH_{2}-, C5H4N-2-CH_{2}-, C5H4N-3-CH_{2}-, C5H4N-4-CH_{2}-, 2-tiofen-CH_{2}-indol-3-CH_{2}-, 2-benzotiofen-CH_{2}-, N\tau-bencil-imidazol-4-CH_{2}-, imidazol-4-CH_{2}-, y tiazol-4-CH_{2}.
56. La sal de amonio trifluoroacético de un compuesto de fórmula IA como se define en la reivindicación 2 donde R3 y R4 son H.
ES02704504T 2001-02-13 2002-02-12 Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos. Expired - Lifetime ES2294103T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US781219 2001-02-13
US09/781,219 US6506786B2 (en) 2001-02-13 2001-02-13 HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2294103T3 true ES2294103T3 (es) 2008-04-01

Family

ID=25122055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02704504T Expired - Lifetime ES2294103T3 (es) 2001-02-13 2002-02-12 Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.

Country Status (7)

Country Link
US (5) US6506786B2 (es)
EP (2) EP1377542B1 (es)
AT (1) ATE368645T1 (es)
CA (1) CA2440931C (es)
DE (1) DE60221508T2 (es)
ES (1) ES2294103T3 (es)
WO (1) WO2002064551A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632816B1 (en) 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды
WO2006012725A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
RU2379312C2 (ru) * 2004-08-02 2010-01-20 Амбрилиа Байофарма Инк. Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции
CA2595173A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted heterocyclic sulfonamides
ES2539527T3 (es) * 2005-04-27 2015-07-01 Taimed Biologics, Inc. Método para mejorar la farmacocinética de los inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas
US7964619B2 (en) * 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
US8101636B2 (en) * 2005-06-03 2012-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
CN101405293B (zh) * 2005-11-30 2013-03-13 中裕新药股份有限公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂基于赖氨酸的前体药物及其制备方法
US8318779B2 (en) 2006-05-30 2012-11-27 Janssen R&D Ireland Lysine related derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
US8410300B2 (en) * 2006-09-21 2013-04-02 Taimed Biologics, Inc. Protease inhibitors
ITRM20080214A1 (it) * 2008-04-21 2009-10-22 Uni Degli Studi Di Napoli Federico Ii Derivati dell'acido butirrico somministrabili per via orale, formulazioni che li contengono e loro uso clinico.
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
US9187415B2 (en) 2010-10-29 2015-11-17 Merck Canada Inc. Sulfonamides as HIV protease inhibitors
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
CN103073498A (zh) * 2012-12-21 2013-05-01 北京万全德众医药生物技术有限公司 (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法
FR3029782B1 (fr) * 2014-12-16 2019-06-07 Sederma Composes peptidiques, compositions les comprenant et utilisations notamment cosmetiques

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013861A (en) 1985-02-28 1991-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
US5614522A (en) 1990-11-19 1997-03-25 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
WO1994004491A1 (en) 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
JPH10500938A (ja) 1994-03-07 1998-01-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラチルプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド誘導体
US5527829A (en) 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6143747A (en) * 1995-01-20 2000-11-07 G. D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5776718A (en) 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2440931C (en) 2009-09-08
US6506786B2 (en) 2003-01-14
US6677367B2 (en) 2004-01-13
US6608100B1 (en) 2003-08-19
US20030144265A1 (en) 2003-07-31
US20030195159A1 (en) 2003-10-16
US6656965B2 (en) 2003-12-02
US6610689B2 (en) 2003-08-26
EP1377542B1 (en) 2007-08-01
US20020151546A1 (en) 2002-10-17
ATE368645T1 (de) 2007-08-15
DE60221508D1 (de) 2007-09-13
US20030119803A1 (en) 2003-06-26
EP1803706A1 (en) 2007-07-04
EP1377542A1 (en) 2004-01-07
CA2440931A1 (en) 2002-08-22
DE60221508T2 (de) 2008-04-24
WO2002064551A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2294103T3 (es) Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.
ES2200243T3 (es) Inhibidores de tipo sulfonamida de la aspartil-proteasa de vih.
US6528655B1 (en) Aromatic derivatives with HIV integrase inhibitory properties
ES2391813T3 (es) Derivados aromáticos como inhibidores de la proteasa de aspartilo del VIH
JPH06505963A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
US6455587B1 (en) Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
PT99551A (pt) Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral
EP1165492A1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties
EP1480941B1 (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
US6528532B1 (en) Urea derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
US6362165B1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with HIV integrase inhibitory properties
CA2302144A1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties
CA2267657A1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties