ES2295062T3 - Formulacion granulada de liberacion sostenida. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica de recubrimiento que comprende una mezcla heterogénea que comprende: (a) al menos un 75% en peso de un polímero que es insoluble en agua tanto a pH ácido como a pH básico; y (b) un 1-25% en peso de un polímero entérico que es sustancialmente insoluble en agua a un pH menor de 4, 5 y que es sustancialmente soluble en agua a un pH mayor de 6, 0, (c) un 0, 1-8% en peso de un polímero soluble en agua; en la que la proporción en peso [(a)/(b)] entre el polímero insoluble (a) y el polímero entérico (b) está en el intervalo 3-20.

Description

Formulación granulada de liberación sostenida.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida y a un método de utilización y preparación de la misma para controlar la velocidad de liberación y el sitio de liberación de la composición farmacéutica.

En el tratamiento de numerosas enfermedades, tanto terapéutica como profilácticamente, es deseable proporcionar el ingrediente farmacéutico activo en una forma de liberación sostenida. Deseablemente, la forma de liberación sostenida proporciona una velocidad controlada de liberación de un medicamento durante un periodo prolonga-
do.

Se sabe bien que las formas de dosificación de fármaco terapéuticas de liberación sostenida bien absorbidas proporcionan muchas ventajas con respecto a las formas de dosificación de liberación convencional. Las ventajas incluyen una dosificación menos frecuente del medicamento y el consiguiente cumplimiento de la terapia por parte del paciente, una respuesta de nivel sanguíneo de fármaco más sostenida, acción terapéutica con menos fármaco ingerido y la mitigación de efectos secundarios. Al proporcionar una liberación lenta y estacionaria del medicamento a lo largo del tiempo, se mitigan o incluso se eliminan los picos de concentración absorbida efectuando una respuesta de nivel sanguíneo más uniforme y más sostenida.

Algunas formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida se preparan de manera que tienen un núcleo que contiene el medicamento o fármaco, que está rodeado por un recubrimiento que controla la liberación del fármaco o medicamento.

Una forma de dosificación de multipartículas, especialmente aquellas en las que el núcleo que contiene el medicamento o fármaco está rodeado por uno o más recubrimientos, proporciona claras ventajas con respecto a un sistema de un solo componente tal como un comprimido, ya que el perfil de liberación se controla más directamente por la cantidad de recubrimiento y por el número de capas del recubrimiento. Además, tiene la ventaja de facilitar la preparación del perfil de liberación deseado a partir de una combinación de medicamentos con respecto a la forma de un solo comprimido. Aunque a menudo se usan polímeros no dependientes del pH para recubrimientos para conseguir una liberación controlada de las sustancias activas, en ocasiones suponen un problema porque la liberación de la sustancia activa depende de la solubilidad del fármaco, y la solubilidad de algunos fármacos, tal como la del clorhidrato de verapamil, cambia con el pH. Por lo tanto, es deseable formular un recubrimiento que sea más permeable según aumenta el pH y disminuye la solubilidad del fármaco del mismo.

Otros recubrimientos en la composición farmacéutica contienen polímeros entéricos que son dependientes del pH. Estos recubrimientos entéricos se formulan generalmente a partir de polímeros aniónicos con grupos carboxilo colgantes que típicamente tienen un valor de pKa de 4 a 6. Los fluidos gástricos típicamente tienen valores de pH que son aproximadamente 2 unidades inferiores al pKa. Por ejemplo el valor de pH en el estómago de una personal normal, habitualmente está comprendido entre 1 y 3,5 y la mayoría de las veces entre 1 y 2,5. De esta manera, en fluidos gástricos de bajo pH, sólo se ioniza aproximadamente el 1% de los grupos carboxilo; se protona el 99% de los grupos carboxilo y los grupos carboxilo pueden formar enlaces de hidrógeno entre sí y con otras partes del polímero. De esta manera, en estos intervalos de pH en el estómago, los polímeros entéricos son insolubles en el fluido gástrico. Por lo tanto, el recubrimiento de polímero entérico retiene su integridad y proporciona una barrera a la humedad. Cuando la forma de dosificación alcanza el intestino, donde los fluidos intestinales tienen un mayor pH, aumenta la ionización del grupo carboxi y el material entérico se disuelve, siendo dependiente el grado de esta ionización del pH y del recubrimiento entérico usado.

De esta manera, algunos fármacos tienen un recubrimiento entérico soluble que permite que puedan liberarse en áreas distintas del estómago en las que los valores de pH son mayores. Por ejemplo, el valor de pH en el intestino delgado es normalmente de 5 a 7; además, es incluso mayor según se avanza a lo largo del intestino y puede alcanzar un valor de 7-8 en la parte inferior del intestino. El valor de pH en el duodeno vacío es de aproximadamente 6,5, pero es de aproximadamente 3,5 después de una comida.

A continuación se indican algunas de las razones para efectuar la liberación del fármaco fuera del estómago:

(1) prevención de la descomposición de fármacos que son inestables a valores de pH menores de un cierto nivel;

(2) prevención de efectos secundarios ocasionados por la liberación de fármacos en el estómago, incluyendo irritación de la pared de estómago por el fármaco;

(3) prevención de la dilución de la concentración del fármaco en el intestino, atribuible a la disgregación de fármacos en el estómago y su movimiento posterior al intestino; y

(4) efecto prolongado.

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De hecho, hay diversos tipos de fármacos con recubrimiento entérico dependiendo de sus requisitos funcionales, ya que el objeto de uso de los mismos puede ser diferente. Por lo tanto, pueden dividirse en los siguientes tipos:

(a) los que no liberan fármacos en el estómago, es decir, estos fármacos con recubrimiento entérico no experimentan disolución, dispersión o disgregación al valor de pH del estómago de una personal normal, y el fármaco no se libera en el estómago a través de la membrana de la preparación;

(b) los que no necesitan especificar el sitio en el que tiene lugar la disgregación; estas preparaciones no experimentarán disolución, dispersión o disgregación a valores de pH por debajo de un valor especificado, y los líquidos del exterior no se infiltrarán al interior de dichas preparaciones a través de la membrana, pero experimentan disolución, dispersión o disgregación a valores de pH mayores que este valor especificado; o

(c) los que experimentan disolución, dispersión o disgregación en un sitio específico, particularmente en un sitio especificado en el intestino.

Desafortunadamente, la biodisponibilidad de las preparaciones con recubrimiento entérico conocidas varía significativamente en cada administración entre individuos o incluso en el mismo individuo, tanto en términos de cantidad liberada como de la velocidad de liberación del componente activo. Esto inevitablemente hace que haya incertidumbre con respecto a la eficacia de las preparaciones con recubrimiento entérico. Además, es una observación común que la biodisponibilidad media de las preparaciones con recubrimiento entérico sea menor que la de otras preparaciones. Esto se debe, en parte, a las variaciones en el pH en los órganos digestivos entre individuos o en el mismo individuo pero en diferentes momentos y, en parte, a que es difícil estar seguro de que el recubrimiento entérico que rodea al medicamento se disolverá, dispersará o disgregará a una velocidad suficiente y con certeza en los órganos digestivos, particularmente en el intestino delgado.

Por ejemplo, si un fármaco se administra en una sola dosificación unitaria soluble en el medio entérico (por ejemplo, un comprimido), que puede absorberse únicamente en la parte superior del intestino delgado, la biodisponibilidad será del 0% si, por cualquiera de muchas razones, la dosis no se disgrega en la parte superior del intestino delgado y, como resultado, el fármaco no puede utilizarse en absoluto. Para evitar este riesgo, la administración en ocasiones se realiza mediante un gran número de pequeñas dosis unitarias (por ejemplo, varios gránulos solubles en el medio entérico contenidos conjuntamente en una cápsula convencional). Sin embargo, la administración de esta manera hace que, en cada administración, la biodisponibilidad sea la media de las biodisponibilidades de los gránulos individuales que, por lo tanto, es menor que el máximo teórico del 100%. Por consiguiente, aunque este recurso tiene el efecto de asegurar que hay una probabilidad razonable de que se utilice al menos parte del ingrediente activo proporcionado con cada administración, no mejora la biodisponibilidad media global.

Se describe una sugerencia para superar estos problemas en la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128 de Morella et al., que describe una composición farmacéutica en gránulos de liberación sostenida dependiente del pH para administración a un paciente a una dosificación e intervalo predeterminados, que comprende un elemento de núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un ingrediente activo que tiene una solubilidad en agua de al menos 1 en 30 y un recubrimiento sobre dicho elemento de núcleo que comprende:

(a) al menos un 35% en peso de una matriz polimérica que es insoluble a un pH de 1 a 7,5 y contribuye al control de la velocidad de liberación del ingrediente activo en el estómago e intestino;

(b) de un 1 a un 30% de un polímero entérico que es sustancialmente insoluble a un pH de 1 a 4 suficiente para retrasar la liberación del ingrediente activo en el estómago, pero que es soluble a un pH de 6 a 7,5 para no retrasar sustancialmente la liberación en el intestino;

(c) de un 1 a un 60% de un compuesto soluble a un pH de 1 a 4, suficiente para permitir la iniciación de la liberación del ingrediente activo en el estómago, estando dichos porcentajes en peso con respecto al peso total de los componentes (a), (b) y (c); siendo eficaz la proporción de los componentes (a), (b) y (c) en dicho recubrimiento para permitir el inicio de la liberación del ingrediente activo en el estómago a una velocidad lenta y para controlar la liberación en el intestino a una velocidad más rápida que la del estómago de tal forma que una dosis de la composición de gránulos suministre al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo durante el transcurso de dicho intervalo predeterminado.

En la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128 el recubrimiento requiere los tres componentes: el polímero insoluble, el polímero entérico y un compuesto soluble a un pH de 1 a 4. El tercer componente, el compuesto soluble a un pH de 1 a 4, es necesario, no es opcional. Un recubrimiento compuesto por los dos primeros componentes solos preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128 será tan rígido y fuerte que el recubrimiento no se disolverá, dispersará o disgregará con una velocidad suficiente para liberar el medicamento en concentraciones eficaces mientras la composición farmacéutica está en el tracto gastrointestinal del paciente. Por lo tanto, se necesita el tercer componente para iniciar la liberación del fármaco en el estómago, es decir, ayuda a solubilizar parcialmente el recubrimiento para permitir la liberación inicial del fármaco a través del recubrimiento.

Como se muestra en la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128, el recubrimiento es homogéneo, y es esta cualidad la que se considera parcialmente responsable del fortalecimiento del recubrimiento. Sin embargo, el presente inventor ha descubierto que si el recubrimiento no es homogéneo, sino que en lugar de ello es heterogéneo, el recubrimiento es más débil y el tercer componente de la composición de recubrimiento de la Patente de Estados Unidos 5.202.128 no es un componente necesario.

Se describen composiciones de recubrimiento similares en el documento EP 0 377 517 A, que describe también composiciones de recubrimiento en forma de dispersiones acuosas. El documento EP 1 025 848 A (una publicación del documento WO 99/16448 A según el artículo 158(3) EPC) describe composiciones de recubrimiento de dispersión compuestas por un material hidrófobo y un polímero entérico.

Más específicamente, el presente inventor ha desarrollado una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende el ingrediente activo en un elemento de núcleo y un recubrimiento que rodea al elemento de núcleo que comprende una mezcla heterogénea, comprendiendo los componentes del mismo un polímero insoluble en agua que es insoluble tanto en pH ácido como en pH básico y un polímero entérico que es esencialmente insoluble en agua a un pH por debajo de 4,5 a 25ºC. El recubrimiento comprende un tercer ingrediente para retrasar la liberación inicial, siendo dicho tercer componente un polímero soluble en agua. Sin embargo, contrariamente a la composición de recubrimiento de la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.128 que requiere un tercer componente para iniciar la liberación del ingrediente activo en el estómago, el tercer componente en la composición de recubrimiento de la presente invención es para evitar una liberación inicial rápida en el estómago (conocida como
estallido).

De acuerdo con la presente invención, la composición de recubrimiento, como una mezcla heterogénea, se aplica al núcleo usando un vehículo acuoso en el que se dispersan y/o se mezclan los polímeros, y después el recubrimiento se seca para retirar sustancialmente el agua contenida en la composición de recubrimiento. Como se describe más adelante en este documento, en un aspecto de la presente invención, la mezcla heterogénea comprende (a) un polímero independiente del pH presente como una dispersión de látex en agua; (b) un polímero entérico, que se añade al mismo como una dispersión de polvo o de látex o como una solución en una base débil; y (c) un polímero soluble en agua, disuelto en solución acuosa.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición de recubrimiento farmacéutico que comprende una mezcla heterogénea que comprende:

(a) al menos un 75% en peso de un polímero que es insoluble en agua tanto a pH ácido como a pH básico; y

(b) un 1-25% en peso de un polímero entérico que es sustancialmente insoluble en agua a un pH por debajo de 4,5 y que es sustancialmente soluble en agua a un pH mayor de 6,0,

(c) un 0,1-8% en peso de un polímero soluble en agua;

donde la proporción en peso [(a)/(b)] entre el polímero insoluble (a) y el polímero entérico (b) está en el intervalo de 3-20.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un elemento de núcleo que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un ingrediente activo y un recubrimiento que rodea a dicho elemento de núcleo hecho a partir de dicha composición de recubrimiento.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al método de preparación de la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención.

Esta formulación de liberación controlada de la presente invención debe administrarse a mamíferos en necesidad del medicamento en la formulación, estando presente el medicamento en la formulación en cantidades eficaces.

Por mamífero se entiende un vertebrado de la clase Mammalia, que se caracteriza por poseer pelo y glándulas mamarias. Los ejemplos incluyen, entre otros, perros, gatos, caballos, cerdos, cabras, vacas y seres humanos. La especie de mamífero preferida a las que va a administrarse la formulación de liberación sostenida de la presente invención es el hombre.

Las expresiones "liberación sostenida" y "liberación controlada" se usan de forma indistinta. Como se usan en este documento, se refieren a la liberación del ingrediente activo a una velocidad tal que los niveles en sangre se mantengan dentro del intervalo terapéutico, pero a niveles tóxicos menores durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de 4 a 24 horas o incluso mayor.

El término "biodisponibilidad", como se usa en este documento, se refiere al grado en el que se absorbe el ingrediente del fármaco activo desde la formulación farmacéutica y está disponible en el sitio de acción del fármaco.

El primer componente de la composición de recubrimiento de la presente invención es un polímero insoluble en agua que es sustancialmente insoluble en solución acuosa tanto a pH ácido como a pH básico. Por sustancialmente insoluble en solución acuosa tanto a pH ácido como a pH básico, se entiende que el polímero es sustancialmente insoluble en solución acuosa independientemente del pH, es decir, su solubilidad en solución acuosa es independiente del pH. De esta manera, el primer componente es insoluble tanto en el fluido gástrico como en el fluido intestinal. Se prefiere que la solubilidad del polímero insoluble en agua a 25ºC sea menor de 0,001 g/l.

El polímero insoluble es cualquier polímero no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado sustancialmente insoluble en un medio acuoso, por ejemplo agua, independientemente del pH del mismo. De esta manera, es insoluble en el fluido gástrico, es decir a valores de pH menores de 4, y es insoluble en el fluido intestinal, a valores de pH comprendidos entre 6,0 y 7,5 y a los diversos valores de pH comprendidos entre 4 y 6 a 25ºC. También es insoluble en agua a valores de pH mayores de 7,5 a 25ºC. El polímero puede ser éter de celulosa, éster de celulosa o éter-éster de celulosa en el que una parte o todos los grupos hidroxi del esqueleto de celulosa están sustituidos. A la vista del requisito de que el polímero insoluble sea sustancialmente insoluble en fluidos gástricos e intestinales, se prefieren los derivados de celulosa que tienen un número mínimo de sustituyentes hidrófilos. Los ejemplos incluyen etil celulosa, acetil celulosa, nitrocelulosa y similares.

Otros ejemplos de polímeros insolubles incluyen laca y polímeros de éster acrílico y/o metacrílico, polímeros o copolímeros de acrilatos o metacrilatos que tienen un bajo contenido de amonio cuaternario o mezclas de los mismos, y similares. Otros ejemplos incluyen polímeros de metacrilato de metilo, por ejemplo EUDRAGIT RS® que es un formador de película insoluble en agua basado en ésteres de ácido metacrílico hinchables neutros con una pequeña proporción de cloruros de etilmetacrilato de trimetilamonio, donde la proporción molar entre grupos amonio cuaternario y grupos éster neutros es 1:40 (\sim 25 meq/100 g), EUDAGRIT RL® que también es un formador de película hinchable insoluble en agua basado en ésteres de ácido metacrílico neutros con una pequeña proporción de cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio, donde la proporción molar entre grupos amonio cuaternario y el grupo éster neutro es 1:20 (correspondiente a aproximadamente 50 meq/100 g), EUDRAGIT NE® que es un éster de ácido metacrílico neutro sin ningún grupo funcional que forme una película insoluble en agua, y similares. Los más preferidos son los derivados de celulosa, especialmente, por ejemplo, etil celulosa.

El polímero insoluble comprende al menos el 75% en peso del recubrimiento. Es más preferido que comprenda al menos aproximadamente el 80% en peso del recubrimiento y más preferiblemente al menos aproximadamente el 85% en peso del recubrimiento.

El otro componente necesario del recubrimiento es el polímero entérico que es esencialmente insoluble en un medio acuoso a un pH de 4,5 o menor. En otras palabras, es sustancialmente insoluble a 25ºC en un medio acuoso a un pH de 4,5 o menor, por ejemplo, los valores de pH encontrados típicamente en los jugos gástricos, pero es soluble en solución acuosa a valores de pH mayores de aproximadamente 4,5, por ejemplo en los valores de pH encontrados típicamente en el fluido intestinal. Se prefiere que la solubilidad del polímero entérico en medios acuosos a un pH de 4,5 o menor a 25ºC sea de 0,001 g/l. Sin embargo, el polímero entérico es soluble a un pH por encima de aproximadamente 6,0 y especialmente en el intervalo de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,5, es decir, el pH del fluido intestinal, para permitir la liberación del fármaco en el intestino y de esta manera no retrasar sustancialmente la liberación en el mismo.

El polímero entérico es no tóxico e incluye cualquier polímero entérico farmacéuticamente aceptable que se ajuste a la descripción anterior, es decir que sea predominantemente soluble en el fluido intestinal, pero sustancialmente insoluble en los jugos gástricos. Los ejemplos incluyen acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS), acetato ftalato de celulosa (CAP), copolímero de ácido metacrílico, succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxi propil metilcelulosa (HPMCP), propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, ácido metacrílico/polímero de metacrilato (índice de acidez de 300 a 330 y también conocido como EUDRAGIT L®, que es un copolímero aniónico basado en metacrilato y disponible en forma de polvo (conocido también como copolímero de ácido metacrílico, tipo A (USP NF), copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil metacrilato de clorotrimetilamonio y similares, y mezclas de los mismos. Otros ejemplos incluyen resinas naturales tales como goma laca, Sandarac®, copal collophorium y mezclas de los mismos.

Estos y otros polímeros entéricos se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.800.836, cuyo contenido se incorpora como referencia, y estos polímeros entéricos pueden utilizarse también en la composición de recubrimiento de la presente invención. Otros ejemplos incluyen grupos carboxilo que llevan resinas sintéticas. Se ha descubierto que es adecuada la sustancia sólida copolimérica de ácido metacrílico:éster etílico de ácido acrílico 1:1 de dispersión acrílica comercializada con la denominación comercial "Eudragit L-100-55". Los polímeros entéricos más preferidos son PVAP, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa y acetato ftalato de celulosa.

Como se ha indicado anteriormente en este documento, el polímero entérico está presente en la composición de recubrimiento de la presente invención en cantidades que varían del 1% al 25% en peso del recubrimiento, más preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 25% en peso, aún más preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20%, especialmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20%, aún más especialmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso del recubrimiento y aún más preferiblemente de aproximadamente el 8% a aproximadamente el 15% en peso del recubrimiento. El polímero entérico, sin embargo, preferiblemente no está presente en cantidades mayores del 25% en peso del recubrimiento.

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Tanto el polímero entérico como el polímero insoluble en agua están presentes en cantidades eficaces para formar una película sobre el ingrediente activo que retrasa sustancialmente la liberación del medicamento en soluciones acuosas a un pH de 4,5 o menor. El polímero insoluble y el polímero entérico están presentes en la composición de recubrimiento en una proporción en peso que varía de 3:2 a 20:1, respectivamente, más preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 15:1 y aún más preferiblemente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10.1.

Se cree, sin deseo de limitación, que el polímero insoluble en agua y el polímero entérico interaccionan para formar una barrera sobre el elemento de núcleo que contiene el ingrediente activo para controlar la velocidad de liberación del componente activo.

En el recubrimiento también está presente un tercer componente. El tercer componente es un polímero soluble en agua. El término "soluble" se define en este documento como en la USP.

El tercer componente es sustancialmente hidrófilo. Los ejemplos incluyen hidroxi propilmetilcelulosa (HPMC), polivinil povidona (PVP), polisacáridos tales como gomas, maltodextrinas y similares.

Sin deseo de limitación, se cree que puede haber casos en los que, cuando interaccionan el primer y el segundo componente, la barrera obtenida tiene imperfecciones u orificios debidas a la coalescencia incompleta de las partículas de látex. Además, sin deseo de limitación, se cree que estas imperfecciones y/u orificios permiten la difusión a su través del ingrediente activo de una manera incontrolada. El tercer componente se añade para tapar estos "orificios". De esta manera, el tercer componente, el polímero soluble, está presente en una cantidad eficaz para retrasar adicionalmente la liberación del componente activo desde la composición farmacéutica, es decir, en una cantidad eficaz para tapar los "orificios". El tercer componente está presente en una cantidad del 0,1 al 8%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 6%, incluso más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5% en peso del recubrimiento y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 5% en peso del recubrimiento. En una realización, el polímero soluble en agua se mezcla con los componentes de la composición de recubrimiento y la composición de recubrimiento forma un recubrimiento que rodea al núcleo central que contiene el ingrediente activo.

Si se desea, la composición de recubrimiento de la presente invención también puede contener otros aditivos convencionales tales como plastificantes, materiales formadores de película, agentes formadores de película, partículas poliméricas, tensioactivos, agentes colorantes, excipientes, incluyendo cargas tales como talco, dióxido de titanio o sulfato de bario, o antioxidantes, para mejorar las propiedades de la preparación, como sabe bien un especialista en la técnica.

Se prefiere que la composición de recubrimiento de la presente invención incluya un agente humectante, un agente emulsionante o agente antiespumante. Los ejemplos incluyen lauril sulfato sódico, cera emulsionante, lecitina, emulsión de polimetil siloxano, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, estearato sódico, alcoholes de lanolina, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, estearatos de polioxietileno, alginato de propilenglicol, alcohol estearílico, ésteres de sorbitán y similares, o una mezcla de los mismos.

El recubrimiento puede contener también lubricantes tales como talco, estearato cálcico, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de aluminio, polietilenglicol, glicerina y similares, o una mezcla de los mismos.

Es importante que la composición de recubrimiento sea heterogénea. Más específicamente, está composición de recubrimiento es heterogénea con respecto al polímero soluble en agua independiente del pH y, en la mayoría de los casos, con respecto al polímero entérico y razonablemente homogénea con respecto al polímero insoluble en agua independiente del pH, el polímero soluble en agua y cualquier otro componente que esté presente. Sin deseo de limitación, se cree que es la heterogeneidad de la composición de recubrimiento la que confiere las características necesarias al recubrimiento. Más específicamente, es esencial que el polímero insoluble en agua o el polímero entérico y, más preferiblemente, ambos estén presentes en forma de partículas y que no se disuelvan en el medio acuoso usado para preparar la composición de recubrimiento. De esta manera, la composición de recubrimiento resultante contiene partículas sólidas. Se prefiere que la composición de recubrimiento, cuando se pone en agua, tenga un contenido sólido de al menos aproximadamente el 5% y más preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25% (p/p).

La composición de recubrimiento de la presente invención se prepara dispersando y/o mezclando el polímero insoluble en agua, el polímero entérico, el polímero soluble en agua y cualquier otro componente adicional en agua hasta que los componentes se distribuyan uniformemente en la mezcla. Preferiblemente, se mezclan o dispersan en un mezclador u homogeneizador. Como alternativa, los diversos componentes pueden mezclarse con un agitador hasta que se distribuyan uniformemente. Normalmente se mezclan durante 4 a 5 minutos. Después de mezclar los componentes, la composición puede aplicarse al núcleo, que se describe más adelante en este documento. Preferiblemente, los polímeros insolubles que se usan en esta invención son dispersiones de látex de polímeros en sistemas basados en agua. Más específicamente, el material de recubrimiento se prepara mezclando el material de polímero entérico en un medio acuoso y añadiendo a dicho medio el polímero insoluble en una dispersión de látex. Los diversos componentes se mezclan o dispersan hasta que dichos componentes se distribuyen uniformemente. El recubrimiento resultante es una mezcla o dispersión heterogénea. Las dispersiones de látex acuosas formadas de esta manera son sistemas heterogéneos, a diferencia de los formados por disolución de polímeros en disolventes orgánicos. Estas dispersiones pueden describirse mejor como suspensiones o emulsiones. El recubrimiento se forma por fusión de estas gotas o partículas de polímero. Para ciertos tipos de recubrimientos, particularmente de etilcelulosa, normalmente se aplica calor después del recubrimiento para conseguir la coalescencia de estas partículas. Resumiendo, el recubrimiento obtenido de acuerdo con este procedimiento tiende a ser más poroso que los obtenidos usando soluciones orgánicas del mismo polímero.

La composición de recubrimiento de la presente invención está presente en una cantidad eficaz para retrasar la liberación del ingrediente activo de la composición farmacéutica. Preferiblemente, está presente en una cantidad de al menos el 3% en peso del núcleo, más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15%, aún más preferiblemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 10% en peso del núcleo y más preferiblemente aún del 4% a aproximadamente el 8% del núcleo.

Como se describe más adelante en este documento, el ingrediente activo está presente en el elemento de núcleo. El ingrediente activo puede ser cualquier tipo de medicación que actúe localmente en la boca o que actúe sistémicamente, pudiendo administrarse en este último caso por vía oral para transmitir el medicamento activo al tracto gastrointestinal y a la sangre, fluidos y tejidos del cuerpo. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener un ingrediente activo o más de un ingrediente activo.

Los medicamentos activos representativos incluyen antiácidos, sustancias antiinflamatorias, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, antiinfecciosos, psicotrópicos, antimaniacos, estimulantes, antihistamínicos, laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes gastrointestinales, preparaciones antidiarreicas, fármacos antianginales, vasodilatadores, antiarrítmicos, fármacos antihipertensivos, fármacos vasoconstrictores útiles para tratar migrañas, anticoagulantes y fármacos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, anti-náuseas, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglucemiantes, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos contra la obesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos, antiasmáticos, expectorantes, supresores de la tos, mucolíticos, fármacos antiuricémicos y otros fármacos o sustancias que actúan localmente en la boca tales como analgésicos tópicos, anestésicos locales, etc.

Los ingredientes activos típicos incluyen sedantes gastrointestinales tales como metoclopramida y bromuro de propantelina; antiácidos tales como trisilicato de aluminio, hidróxido de aluminio y cimetidina; fármacos antiinflamatorios tales como fenilbutazona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, dexametasona, prednisona y prednisolona; fármacos vasodilatadores coronarios tales como trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida y tetranitrato de pentaeritritilo; vasodilatadores periféricos y cerebrales tales como soloctidilum, vincamina, oxalato de naftidorofurilo, mesilato de codergocrina, ciclandelato, papaverina y ácido nicotínico; sustancias anti-infecciosas tales como estearato de eritromicina, cefalexina, ácido nalidíxico, clorhidrato de tetraciclina, ampicilina, flucloxacilina sódica, mandelato de hexamina e hipurato de hexamina; fármacos neurolépticos tales como flurazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato de litio, sulfato de litio, clorpromazina, tioridazina, trifluperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol, clorhidrato de maprotilina, imipramina y desmetilimipramina; estimuladores del sistema nervioso central tales como metilfenidato, efedrina, epinefrina, isoproterenol, sulfato de anfetamina y clorhidrato de anfetamina; fármacos antihistamínicos tales como difenhidramina, difenilpiralina, clorfeniramina y bromfeniramina; fármacos anti-diarreicos tales como bisacodilo e hidróxido de magnesio; el fármaco laxante dioctil sulfosuccinato sódico; suplementos nutricionales tales como ácido ascórbico, alfa tocoferol, tiamina y piridoxina; fármacos antiespasmódicos tales como diciclomina y difenoxilato; fármacos que afectan al ritmo cardiaco tales como verapamil, nifedipina, diltiazem, procainamida, disopiramida, tosilato de bretilio, sulfato de quinidina y gluconato de quinidina; fármacos usados en el tratamiento de la hipertensión tales como clorhidrato de propanolol; mono-sulfato de guanetidina, metildopa, clorhidrato de oxprenolol, captopril e hidralazina; fármacos usados en el tratamiento de migrañas tales como ergotamina; fármacos que afectan a la coagulabilidad de la sangre tales como ácido épsilon aminocaproico y sulfato de protamina; fármacos analgésicos tales como ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, fosfato de codeína, sulfato de codeína, oxicodona, tartrato de dihidrocodeína, oxicodeinona, morfina, heroína, nalbufina, tartrato de butorfanol, clorhidrato de pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina y ácido mefanámico; fármacos antiepilépticos tales como fenitoína sódica y valproato sódico; fármacos neuromusculares tales como dantroleno sódico, sustancias usadas en el tratamiento de la diabetes tales como tolbutamida, disbenasa glucagón e insulina; fármacos usados en el tratamiento de la disfunción de la glándula tiroides tales como triyodotironina, tiroxina y propiltiouracilo; fármacos diuréticos tales como furosemida, clortalidona, hidroclortiazida, espironolactona y triamtereno; el fármaco relajante uterino ritodrina; supresores del apetito tales como clorhidrato de fenfluramina, fentermina y clorhidrato de dietilpropión; fármacos antiasmáticos y broncodilatadores tales como aminofilina, teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina y sulfato de terbutalina, fármacos expectorantes tales como guaifenesina, supresores de la tos tales como dextrometorfano y noscapina; fármacos mucolíticos tales como carbocisteína; antisépticos tales como cloruro de cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina; fármacos descongestionantes tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina; fármacos hipnóticos tales como dicloralfenazona y nitrazepam; fármacos anti-náuseas tales como teoclato de prometazina; fármacos hemopoyéticos tales como sulfato ferroso, ácido fólico y gluconato cálcico; fármacos uricosúricos tales como sulfinpirazona, alopurinol y probenecid; fármacos útiles para tratar la enfermedad de Crohn, por ejemplo, ácido 5-amino salicílico y similares.

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Las vitaminas incluyen vitaminas tales como vitamina A, vitamina D, vitamina B (acetato de d-\alpha-tocoferol, etc.), vitamina B_{1} (dibenzoiltiamina, clorhidrato de fursultiamina, etc.), vitamina B_{2} (butirato de riboflavina, etc.), vitamina B_{6} (clorhidrato de piridoxina, etc.), vitamina C (ácido ascórbico, L-ascorbato sódico, etc.), vitamina B_{12} (acetato de hidroxicobalamina, etc.); minerales tales como calcio, magnesio y hierro.

El ingrediente activo puede estar presente también como la sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los fármacos mencionados anteriormente en este documento.

Sin embargo, el ingrediente activo de la presente invención preferiblemente es un fármaco que puede ser químicamente inestable a pH ácido o puede provocar la irritación del revestimiento gástrico. Como alternativa, el ingrediente activo es preferiblemente un fármaco cuya solubilidad disminuye significativamente al aumentar el pH o cuyo sitio de acción o de absorción pretendido es el intestino delgado, el intestino grueso o el colon, en lugar del estómago. Adicionalmente, un fármaco preferido para esta formulación es uno que es un ingrediente aceptable por vía oral farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad acuosa de aproximadamente 1 en 30 o mayor.

El ingrediente activo puede estar presente en cualquier cantidad eficaz adecuada. La cantidad de ingrediente activo depende de la potencia del ingrediente activo y de la concentración de dosificación deseada y el volumen de una dosis unitaria del producto farmacéutico. El ingrediente activo puede estar presente en cantidades de aproximadamente el 0,1 al 95% en peso, con respecto al peso total del elemento de núcleo.

El ingrediente activo está rodeado por el recubrimiento; por lo tanto, está en el núcleo. El ingrediente activo está contenido en el elemento de núcleo. El núcleo central se produce por procesos conocidos en la técnica en los que el ingrediente activo y otros componentes aditivos tales como cargas, aglutinantes, lubricantes y similares se someten a diversos procesos conocidos, tales como procesos en los que se producen gránulos y gránulos finos por granulación en húmedo o en seco, un proceso en el que se producen comprimidos por compresión directa de comprimidos, un proceso en el que se producen gránulos y perlas por granulación por extrusión, y un proceso en el que se producen gránulos y perlas por granulación por extrusión y el posterior tratamiento con un esferonizador, y similares.

El núcleo central contiene el ingrediente activo y otros aditivos convencionales tales como plastificantes, excipientes, aglutinantes, antioxidantes, lubricantes, cargas, agentes colorantes, anti-oxidantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes y otros ingredientes opcionales. Estos después se proporcionan en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, tal como un comprimido, cápsula, píldora, gránulo o polvo para formar la preparación deseada. Si la composición farmacéutica se prepara en forma de un comprimido, también puede estar presente adicionalmente un lubricante y preferiblemente está presente en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. "Lubricante", como se usa en este documento, se refiere a un material que puede reducir la fricción entre las paredes del troquel y las caras del punzón que se produce durante la compresión y expulsión de un comprimido. El lubricante evita la adhesión del material de comprimido a las caras del punzón y a las paredes del troquel. Como se usa en este documento, el término "lubricante" incluye antiadherentes. El lubricante, si está presente, lo está en cantidades lubricantes eficaces en el núcleo central. Preferiblemente, el lubricante está presente en cantidades que varían de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en peso y, más preferiblemente, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2% en peso del elemento del núcleo. Los ejemplos de lubricantes incluyen sales estearato, por ejemplo, sales de metales alcalinotérreos y de metales de transición tales como estearatos de calcio, magnesio y cinc; ácido esteárico; óxido de polietileno; talco, aceite vegetal hidrogenado, derivados de aceite vegetal y similares. Además, si la forma de dosificación unitaria es un comprimido, el comprimido puede contener una combinación de más de un tipo de lubricante. Otros lubricantes que pueden usarse también incluyen sílice, siliconas, polialquilenglicoles de alto peso molecular, por ejemplo polietilenglicoles de alto peso molecular, monoésteres de propilenglicol y ácidos grasos saturados que contienen aproximadamente 8-22 átomos de carbono y preferiblemente 16-20 átomos de carbono. Los lubricantes preferidos son las sales de estearato, especialmente estearato de magnesio y calcio y ácido esteárico.

Independientemente de la forma de dosificación unitaria, opcionalmente pueden estar presentes excipientes tales como plastificantes, por ejemplo, ftalato de dietilo (DEP), sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, triacetina, aceites vegetales y minerales, polietilenglicol, maltodextrina y similares. Preferiblemente, el plastificante, cuando está presente, lo está en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en cantidades que varían de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 25%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% y aún más preferiblemente aún de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5% en peso del elemento de núcleo.

Pueden estar presentes también cargas tales como maltodextrina, azúcar, lactosa y celulosa microcristalina. Están presentes preferiblemente en cantidades que varían de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 70% en peso del elemento de núcleo.

También pueden estar presentes otros ingredientes opcionales que se usan también típicamente en compuestos farmacéuticos, tales como agentes colorantes, conservantes (por ejemplo, metil parabenos), edulcorantes artificiales, aromatizantes, antioxidantes y similares. Los edulcorantes artificiales incluyen, pero sin limitación, sacarina sódica, aspartamo, glicirricinato dipotásico, estevia, taumatina y similares. Los aromatizantes incluyen, pero sin limitación, limón, lima, naranja y mentol. Los colorantes incluyen, pero sin limitación, diversos colorantes alimentarios, por ejemplo colorantes de FD&C, tales como amarillo de FD&C Nº 6, rojo de FD&C Nº 2, azul de FD&C Nº 2, lacas alimentarias y similares. Los ejemplos de antioxidantes incluyen ácido ascórbico, metabisulfito sódico y similares. Estos ingredientes opcionales, si están presentes, preferiblemente lo están en cantidades que varían de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en peso del elemento de núcleo y más preferiblemente menores de aproximadamente el 3% (p/p) del elemento de núcleo.

En una realización preferida, el núcleo central está en forma de un gránulo.

El gránulo se prepara depositando capas de una solución o suspensión del ingrediente activo sobre partículas de partida, es decir, un material de núcleo inerte que es preferiblemente una esfera, perla o grano, y después recubriendo el gránulo terminado con una capa funcional para proporcionar las características de liberación necesarias. Las partículas o granos de partida pueden ser cualquier material granular no desmenuzable fluido tal como sacarosa o lactosa, o pueden ser cristales del ingrediente activo que sirven como granos de partida. Preferiblemente, es una esfera de azúcar o de almidón que tiene un diámetro medio de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,5 mm.

Además del ingrediente activo o fármaco, el gránulo contiene también preferiblemente un aglutinante. Un aglutinante promueve la adhesión del fármaco a las perlas y está presente en cantidades eficaces para conseguir la unión. Preferiblemente, el agente aglutinante está presente en cantidades de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 45% en peso del elemento de núcleo, más preferiblemente de aproximadamente el 0,1 aproximadamente el 20% en peso y más preferiblemente aún de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 15%, con respecto al peso total del elemento de núcleo.

El agente aglutinante puede ser de cualquier tipo adecuado usado en la técnica farmacéutica. Los aglutinantes adecuados pueden seleccionarse entre polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, azúcares (por ejemplo, glucosa), goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, almidón pregelatinizado, alginato sódico, zeína y similares, o mezclas de los mismos. El agente aglutinante puede proporcionarse en forma de una solución de granulación. Puede incluirse un disolvente acuoso u orgánico. Pueden usarse metanol, etanol o mezclas de los mismos como disolventes.

Aparte del ingrediente activo y un aglutinante que promueve la adhesión del fármaco a los granos de partida, el núcleo puede contener también antiadherentes que evitan o minimizan la aglomeración durante el proceso de deposición de capas, y otros ingredientes tales como tensioactivos, excipientes, cargas, agentes estabilizantes, tampones, colorantes o agentes aromatizantes, que pueden ser deseables dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del ingrediente activo. Las cargas pueden ser insolubles en agua o solubles en agua. Los ejemplos de estas últimas incluyen manitol, sacarosa, lactosa, dextrosa, sorbitol y similares o mezclas de éstos. Los ejemplos de las primeras incluyen dióxido de silicio, talco, dióxido de titanio, alúmina, almidón, caolín, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, polacrilina potásica y similares, o mezclas de los mismos. El tamaño de las partículas de partida y los sólidos totales en la formulación de deposición de capas determinarán el tamaño de los gránulos terminados.

Para formar el núcleo activo puede usarse cualquier aparato adecuado. Éstos incluyen un granulador giratorio, un recubridor de cubeta, un esferonizador y un extrusor. En un aspecto de la presente invención, el elemento de núcleo, incluyendo todos sus componentes, se pone en un reactor o aparato de lecho fluidizado. En esta realización, el ingrediente activo y el agente aglutinante se aplican poniendo las partículas de partida en un aparato de lecho fluidizado, por ejemplo un recubridor de pulverización con fondo de lecho fluidizado tal como el aparato de recubrimiento
Wurster (Pharmaceutical Pelletization Technology, (1989), pág. 50-54, ed. Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea). Sobre el lecho fluidizado de partículas de partida se pulveriza una solución o suspensión del ingrediente activo hasta que se consigue la cantidad deseada de fármaco para la carga o para la deposición de capas utilizando métodos conocidos en la técnica.

La solución o suspensión de ingrediente activo se forma disolviendo o dispersando el ingrediente activo en agua destilada o en disolventes orgánicos usados en la técnica. A la solución o suspensión se le añaden antiadherentes y aglutinantes y otros excipientes o ingredientes cuando sea deseable o apropiado.

La proporción entre ingrediente activo y partículas de partida varía de acuerdo con la dosificación unitaria de fármaco a emplear y con el tamaño de la partícula de partida. Es evidente que la proporción podría variar ampliamente dependiendo de la cantidad de dosificación a emplear. Por ejemplo, puede ser deseable o necesario que la preparación terminada esté compuesta por un gránulo en el que el ingrediente activo está depositado en capas sobre un pequeño número de partículas de partida que tienen un pequeño diámetro o en el que el ingrediente activo está depositado en capas de forma menos abundante sobre un mayor número de partículas de partida del mismo diámetro pequeño o una partícula de partida con un diámetro de tamaño diferente.

Como alternativa, el ingrediente activo, los agentes aglutinantes y cualquier otro componente del elemento de núcleo se mezclan juntos minuciosamente y los componentes se someten a una extrusión seguida de esferonización para formar el elemento de núcleo.

En otra realización, el ingrediente activo, el agente aglutinante y cualquier otro componente contenido en el elemento de núcleo se proporcionan en una solución o suspensión. De esta forma, los granos de núcleo se pulverizan con la solución o suspensión. La etapa de pulverización puede realizarse en cualquier equipo de recubrimiento adecuado. El equipo de recubrimiento puede ser una cámara de lecho fluidizado o una máquina de lecho fluido rotatoria.

El recubrimiento por pulverización de los elementos del núcleo puede realizarse utilizando boquillas de pulverización localizadas en la parte inferior, en la parte superior o tangencialmente. Una boquilla de pulverización inferior puede residir próxima a la base del lecho fluidizado orientada hacia arriba mientras que una boquilla de pulverización superior se localiza por encima del contenido del lecho y está orientada hacia abajo. La boquilla de pulverización puede residir en la sección media del lecho fluidizado y puede estar orientada de manera que pulverice tangencialmente hacia los elementos de núcleo que están rotando.

Los elementos de núcleo formados por cualquier método se someten después a una etapa de secado. La etapa de secado puede realizarse en un lecho fluidizado o en un horno de secado.

Después de la formación y secado del gránulo, se aplica la composición de recubrimiento de la presente invención.

La composición de recubrimiento de la presente invención se aplica sobre un fármaco en cualquier forma convencional tal como un comprimido, cápsula, píldora, gránulo o polvo para formar la preparación deseada. La composición se emplea para recubrimiento en forma de una suspensión acuosa o dispersión acuosa, tal como una dispersión de látex. La composición de recubrimiento de la presente invención recubre el elemento de núcleo central utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, la composición de recubrimiento de la presente invención puede recubrir el núcleo central en un lecho fluidizado o cubeta. Otros ejemplos incluyen pulverizar o pintar la suspensión de la composición de la presente invención sobre la formulación; y sumergir la suspensión del elemento de núcleo de la composición de recubrimiento de la presente invención. Como alternativa, la composición de recubrimiento de la presente invención se aplica al elemento de núcleo, por ejemplo los gránulos de fármaco en el recubridor de pulverización de fondo de lecho fluido, teniendo los gránulos suspendidos en una corriente de aire y pulverizando una dispersión acuosa de la composición de recubrimiento sobre ellos. Pueden emplearse diversos aparatos de recubrimiento convencionales para facilitar esto incluyendo, por ejemplo, un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado centrífugo, un aparato de recubrimiento con cubeta o un aparato de recubrimiento de granulación de lecho
fluidizado.

Después de que el núcleo que contiene el fármaco se haya recubierto con la composición de la presente invención, la composición farmacéutica recubierta (es decir, el recubrimiento de la presente invención y el núcleo central) se seca por técnicas convencionales. En la etapa de secado se retira toda o sustancialmente toda el agua de la composición de recubrimiento. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede secarse durante aproximadamente 1/4 a aproximadamente 2 horas a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente durante aproximadamente 0,5 horas a 40ºC, y se deja enfriar a temperatura ambiente y, si fuera necesario, se tamiza a través de una malla del tamaño apropiado. Posteriormente, la composición farmacéutica recubierta de la presente invención puede someterse a otros procedimientos convencionales incluyendo pulido, recubrimiento con azúcar o recubrimiento adicional usando otro agente de recubrimiento. Además, por supuesto, la formulación sólida puede recubrirse con otro agente de recubrimiento antes de la aplicación de la composición de recubrimiento de la presente invención.

Como se ha indicado anteriormente en este documento, en la presente formulación se prefiere que el ingrediente activo se proporcione en una forma de gránulo de liberación sostenida. En cualquier forma, pero especialmente en ésta, hay significativamente menos fluctuaciones en la concentración plasmática de ingredientes activos en estado estacionario durante un periodo de 24 horas, lo cual puede permitir una dosificación menos frecuente con respecto al ingrediente activo en una forma no recubierta. De esta manera, la formulación de la presente invención es menos tóxica y tiene una actividad terapéutica más eficaz que una forma no recubierta.

De forma similar, se ha descubierto que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención presenta menos variación diurna en concentraciones plasmáticas de ingrediente activo que las preparaciones de la técnica anterior; por ejemplo, cuando se administra varias veces al día.

Sin deseo de limitación, se cree que la composición de recubrimiento de la presente invención es insoluble a un pH ácido, por ejemplo el encontrado en el estomago del paciente. Sin embargo, se produce algo de liberación lenta del ingrediente activo en el estómago resultante de la difusión del fármaco a través de las imperfecciones inherentes en el recubrimiento. La lenta velocidad de liberación de ingrediente activo puede ser también relativamente constante. Sin deseo de limitación, se cree que incluso a bajos valores de pH, una cantidad mínima de fármaco puede difundirse a través de los "orificios" de la barrera polimérica. El medio gástrico se difundirá a través del polímero soluble del recubrimiento provocando un hinchamiento y un ligero debilitamiento del recubrimiento, permitiendo de esta manera que el fármaco se difunda a través de la barrera. Sin embargo, la difusión del fármaco a través del recubrimiento es más lenta y más controlada que cuando está ausente el polímero soluble. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención entra en el intestino, donde el pH del fluido intestinal es mayor de 6,0, el polímero entérico presente en la composición de recubrimiento empezará a disolverse tras el contacto con el fluido intestinal, creando de esta manera más imperfecciones u orificios en la barrera y permitiendo el contacto del fluido intestinal con el núcleo. Cuando la infiltración o la disolución parcial del polímero entérico hacen que el núcleo entre en contacto con la solución, los ingredientes del núcleo, incluyendo el ingrediente activo, empezarán a difundirse a través de la solución y al interior del intestino. Según se mueve la composición farmacéutica de la presente invención a lo largo del intestino, cada vez se disuelve más polímero entérico, liberándose cada vez más ingrediente activo hasta que finalmente el ingrediente activo se libera totalmente en el interior del intestino. Sin embargo, este es un proceso lento. Además, la velocidad de liberación del componente activo en el tracto gastrointestinal puede controlarse variando el espesor del recubrimiento del elemento del núcleo central. Para cada fármaco, hay un perfil de liberación predeterminado o preferido. El especialista habitual en esta técnica puede determinar fácilmente el espesor apropiado del recubrimiento para conseguir este perfil de liberación deseado.

El ingrediente activo también puede estar disponible para la absorción incluso en regiones del tracto gastrointestinal que no son suficientemente alcalinas para solubilizar suficientemente el polímero entérico del recubrimiento.

La expresión "forma de dosificación unitaria", como se emplea en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de medicamento calculada para producir el efecto deseado junto con los otros ingredientes de la formulación descrita en este documento.

En las formulaciones descritas anteriormente en este documento, el porcentaje de los componentes se calcula con respecto al peso seco, sin referencia al agua u otros componentes presentes.

A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso con respecto a la composición farmacéutica.

Además, las expresiones "ingrediente activo", "fármaco" y "medicamento" se usan de forma indistinta.

El singular tiene connotaciones de plural y viceversa.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención. En los siguientes ejemplos, el medicamento se ilustra por referencia al clorhidrato de verapamil.

Ejemplos

A continuación se indica la fabricación de un sustrato que contiene medicamentos para el recubrimiento. El sustrato puede estar constituido por gránulos, comprimidos o partículas de fármaco.

Los gránulos que contienen fármaco se fabrican usando las siguientes técnicas conocidas:

1. técnicas de granulación tales como extrusión seguido de esferonización o

2. el fármaco se aplica como un recubrimiento sobre perlas inertes hechas de azúcar o de celulosa microcristalina. El recubrimiento puede realizarse usando (a) técnicas de deposición de capas de polvo usando cubetas de recubrimiento convencionales, (b) el proceso de rotor desarrollado por técnicas de aire Glatt usando suspensión en aire o (c) recubrimiento por suspensión en aire usando una solución o suspensión del fármaco.

Los comprimidos pueden fabricarse usando técnicas de fabricación de comprimidos conocidas habitualmente.

Perlas de liberación controlada de verapamil HCl Procedimiento de Fabricación

Etapa 1

Carga de Fármaco

El fármaco se carga en esferas inertes, particularmente de azúcar, celulosa microcristalina y similares, pulverizando una suspensión de fármaco usando técnicas de recubrimiento de suspensión en aire.

El fármaco puede cargarse sobre las esferas inertes usando cubetas convencionales empleando una técnica de deposición de capas. La suspensión de fármaco se formuló de la siguiente manera:

1

Etapa 2

Recubrimiento de liberación controlada

Las perlas obtenidas después del proceso de recubrimiento anterior se recubren con una dispersión de látex acuosa de la formulación representada en la tabla indicada más adelante en este documento.

La dispersión de recubrimiento (dispersión de polímero) tiene un contenido de sólidos del 5 al 20%.

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El polímero independiente del pH

La etil celulosa está disponible como una dispersión acuosa de látex que contiene un 25% de etil celulosa. Dos marcas disponibles son Surelease® y Aquacoat®, en forma de una dispersión acuosa al 25% de etil celulosa. Si la dispersión de etil celulosa no está plastificada como es el caso de Aquacoat® (FMC), puede necesitarse un plastificante. La concentración típica es de aproximadamente el 15% del polímero; sin embargo, puede variar del 5% al 25%. El plastificante preferido es sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo y triaceteno.

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Polímero dependiente del pH

El PVAP: acetato ftalato de polivinilo está disponible en forma de polvo. Es un polímero entérico. El polímero puede añadirse a la dispersión acuosa de etil celulosa como un polvo o puede añadirse como una solución acuosa de dicho polímero en amoniaco diluido. También pueden añadirse otras alternativas, particularmente, acetato ftalato de celulosa como una solución en amoniaco diluido. Eudragit L está disponible como una dispersión acuosa.

Antiespumante: preferiblemente se utiliza una emulsión de polimetilsiloxano en una concentración de hasta el 1%.

A continuación se proporciona un ejemplo de la preparación típica para la composición de recubrimiento de la presente invención usada cuando el ingrediente activo es verapamil:

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2

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Se realizaron ensayos con los siguientes recubrimientos. Se extrajeron muestras durante el proceso de recubrimiento que representaban diversos niveles de recubrimiento, es decir, del 5% al 14%.

4

Ejemplos 4-7

Usando el procedimiento de los Ejemplos 1-3, se prepararon las siguientes composiciones de recubrimiento:

5

Estas composiciones de recubrimiento se aplican a la suspensión de fármaco verapamil preparada en los Ejemplos 1-3.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet US 5202128 A, Morella

\bullet WO 9916448 A

\bullet EP 0377517 A

\bullet US 5800836 A

\bullet EP 1025848 A

Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción

\bullet Pharmaceutical, Pelletization Technology. Marcel Dekker, Inc, 1989, 50-54

Claims (12)

1. Composición farmacéutica de recubrimiento que comprende una mezcla heterogénea que comprende:

(a) al menos un 75% en peso de un polímero que es insoluble en agua tanto a pH ácido como a pH básico; y

(b) un 1-25% en peso de un polímero entérico que es sustancialmente insoluble en agua a un pH menor de 4,5 y que es sustancialmente soluble en agua a un pH mayor de 6,0,

(c) un 0,1-8% en peso de un polímero soluble en agua;

en la que la proporción en peso [(a)/(b)] entre el polímero insoluble (a) y el polímero entérico (b) está en el intervalo 3-20.

2. La composición de recubrimiento de la reivindicación 1, en la que la proporción en peso [(a)/(b)] es 3-15.

3. La composición de recubrimiento de la reivindicación 1, en la que el polímero insoluble en agua (a) es un polímero metacrílico de amonio cuaternario, un copolímero de éster acrílico, un copolímero de éster metacrílico, un éter de celulosa, éster de celulosa o éter-éster de celulosa, o una mezcla de los mismos.

4. La composición de recubrimiento de la reivindicación 3, en la que el polímero insoluble en agua (a) es etil celulosa, acetato de celulosa o polímero de metacrilato de metilo.

5. La composición de recubrimiento de la reivindicación 1, en la que el polímero entérico (b) es acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímero de metacrilato, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, acetato trimelitato de celulosa o una mezcla de los mismos.

6. La composición de recubrimiento de la reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua (c) es hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona, azúcar o polisacárido.

7. Método para la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende formar un elemento de núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento y recubrir dicho elemento de núcleo con la composición de recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. Composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un elemento de núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento sólido y un recubrimiento sobre dicho elemento de núcleo hecho a partir de una composición de recubrimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el recubrimiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad del 2 al 25% en peso.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 ó 9, en la que el recubrimiento comprende al menos un 80% en peso del polímero insoluble en agua (a).

11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en la que el recubrimiento comprende un 2-20% en peso del polímero entérico (b).

12. La composición farmacéutica de cualquier de las reivindicaciones 8-11, en la que el recubrimiento comprende al menos el 75% en peso del polímero insoluble en agua (a) y el 2-25% en peso del polímero entérico (b).