ES2295352T3 - Derivados de tiazol o de oxazol que son utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas con las mismas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el cual Y representa S.
Description
Derivados de tiazol o de oxazol que son útiles
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas
con las mismas.
La presente invención se refiere a algunos
compuestos nuevos. En particular, la presente invención se refiere
a compuestos que activa el subtipo alfa del receptor activado por
proliferador de los peroxisomas (PPAR alfa humano). La presente
invención se refiere también a procedimientos para preparar los
compuestos.
Se han asociado diversos factores de riesgo
independientes con enfermedad cardiovascular. Estos incluyen la
hipertensión, mayores niveles de fibrinógeno, altos niveles de
triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado y
bajos niveles de colesterol HDL. Los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa (estatinos) son útiles para
tratar afecciones caracterizadas por altos niveles de colesterol
LCL. Se ha mostrado que reducir el colesterol LDL no es suficiente
para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos
pacientes, particularmente aquellos con niveles normales de
colesterol LDL. Este grupo de población se identifica mediante el
factor de riesgo independiente de colesterol HDL abajo. El mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con niveles bajos de
colesterol HDL todavía no se ha tratado con éxito mediante terapia
farmacológica (es decir, actualmente no existen fármacos en el
mercado que sean útiles para elevar el colesterol HDL >40%).
(Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr Pharm. Des. 1998, 4,
53-709.
El síndrome X (que incluye el síndrome
metabólico) se define vagamente como una colección de anormalidades
que incluyen perinsulinemia, obesidad, niveles elevados de
triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas de colesterol
LDL pequeñas y densas, ye inhibidor 1 del activador del plasminógeno
(PAI-1) y niveles reducidos de colesterol HDL.
Se describe NIDDM como resistencia a la insulina
que a su vez causa la producción anómala de glucosa y una reducción
en la recaptación de glucosa por el músculo esquelético. Estos
factores conducen eventualmente a tolerancia reducida a la glucosa
(IGT) e hiperinsulinemia.
Los receptores activados por proliferado de los
peroxisomas (PARR) son receptores huérfanos que pertenecen a la
superfamilia de los receptores de esteroides/retinoides de los
factores de transcripción activados por ligando. Véase, por
ejemplo, Wilson, T. M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol..,
(1997), Vol, pp 235-241.
Se han asilado 3 receptores activados por
proliferadores de peroxisomas de mamíferos y se han denominado
PPAR-alfa, PPAR-gama y
PPAR-delta (también conocidos como NUC1 o
PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes
diana uniéndose a elementos de secuencia de ADN, denominados
elementos de respuesta PPAR (PPRE). Actualmente, se han
identificado PPRE en los potenciadores de una serie de genes que
codifican proteínas que regulan el metabolismo lipídico que
sugieren que los PPAR juegan una función fundamental en la cascada
de señalización adipogénica y la homeostasis lipídica (H. Séller y
W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4
(1993)).
Algunos compuestos que activan que activan o
que interactúan de otra manera con uno o más PPAR se han implicados
en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en
modelos animales. Véase, por ejemplo, las patentes de los Estados
Unidos 5.847.007 (Doebber y col.) y 5.859.051 (Admam y col.) y las
publicaciones PCT WO 978/28149 (Leibowitz y col.) y WO99/04815
(Shimokawa y col.)
Los fibratos son clases de fármacos que pueden
reducir los triglicéridos en suero entre el 20 y el 50%, reducir el
colesterol LDL entre el 10 y el 15%, desplazar la dimensión de
partículas del LDL del colesterol LDL aterogénico más pequeñas y
densas a las densas y normales, e incrementar el colesterol HDL
entre el 10 y el 15%. La evidencia experimental indica que los
efectos de los fibratos sobre lípidos en suero son mediados a través
de activación de PPAR alfa. Véase, por ejemplo, B. Staels y col.,
Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997). La
activación de PPAR alfa da como resultado la trascripción de
enzimas que incrementan el catabolismos de los ácidos grasos y
reduce la síntesis de novo de ácido grasos en el hígado que da como
resultado la síntesis reducida de triglicéridos y la
producción/secreción de colesterol VDLC. Además, la activación de
PPAR alfa reduce la producción de apoC-III La
reducción en apoC-III, un inhibidor de la actividad
LPL, incrementa el aclaración de colesterol VLDL. Véase, por
ejemplo, J. Auwerx y col., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.)
S29-S37, 124 (suppl), (1996). Los ligandos de PPAR
alfa pueden ser útiles para el tratamiento de la dislipidemia y los
trastornos cardiovasculares, véase Fruchart, J.C., Duriez, P., y
Staels, B., Curr Opin, Lipidol. (1999), Vol 10, pp
245-257.
Según un primer aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) y las sales, solvatos y
ésteres hidrolizables del mismo.
en la
cual
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{1-3}, o R^{1} y R^{2} que están
unidos al mismo átomo de carbono pueden con el átomo de carbono al
que están unidos, formar un anillo cicloalquilo de 3 a 5
miembros;
X_{1} representas O o S;
Cada R^{3}, R^{4}, R^{8} y R^{9}
representa H, halógeno, -CH_{3} y -OCH_{3};
R^{5} representa H o alquilo
C_{1-6}, o R^{4} y R^{5} forman juntos un
anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
X_{2} representa NH, NCH_{3} o O;
Uno de Y y Z es N y el otro es O o S;
R^{6} representa fenilo o piridilo (en el que
N está en la posición 2 o 3) y está opcionalmente sustituido por
uno o más halógenos, CF_{3}, un alquilo recto o ramificado
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por un
halógeno) siempre que cuando R^{6} es piridilo, el N está
insustituido;
R^{7} representa un
alquilo-C_{1-6} (opcionalmente
sustituido por uno o diversos halógenos), un heteroarilo
alquilo-C_{0-6} de cinco miembros,
un fenilo
-(0)_{n}-alquilo-C_{0-6},
donde n es 0 o 1, siempre que cuando R_{1} y R_{2} son metilo,
R_{8} y R_{9} son H, R_{5} es H, entonces R_{7} no puede ser
CH_{3} ni CF_{3.}
Las enfermedades o afecciones mediadas por PPAR
humano incluyen dislipidemia incluyendo dislipidemia diabética
asociada y dislipidemia, síndrome X (como se define en esta
solicitud abarca el síndrome metabólico, fallo cardíaco,
hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular incluyendo
aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes
mellitus de tipo I, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina,
hiperlipidemia, inflamación, enfermedades hiperfroliferativas
epiteliales incluyendo eczema y psoriasis y afecciones asociadas con
el epitelio y el intestino y la regulación del apetito y la ingesta
de alimento en sujetos que padecen trastornos tales como obesidad,
bulimia y anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de esta
invención son útiles en el tratamiento y la prevención de
enfermedades cardiovasculares y afecciones que incluyen
aterosclerosis, arterosclerosis, hipertrigliceridemia y
dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la invención preferiblemente en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia, y
en particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad o
afección medida por PPAR humano.
Tal como se usa en el presenta documento, "un
compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (I)
o una sal, solvato o éster hidrolizable del mismo.
Aunque se incluyen ésteres hidrolizables en el
alcance de esta invención, se prefieren los ácidos porque los datos
sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles, puede de
hecho ser los ácidos a los cuales hidrolizan los que sean los
compuestos activos. Los ésteres que se hidrolizan fácilmente pueden
producir el ácido carboxílico en las condiciones de ensayo o in
vivo. Generalmente el ácido carboxílico es activo tanto en los
ensayos de unión como de transfección transitoria, mientras que el
éster no se suele unir bien pero está activo en el ensayo de
transfección transitoria presumiblemente debido a la hidrólisis. Los
ésteres hidrolizables preferidos son ésteres de
alquilo-_{C1-6} en los cuales el
grupo alquilo puede ser una cadena recta o una cadena ramificada.
Se prefieren más los ésteres de metilo o etilo:
Preferiblemente X_{1} representa O.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son
metilo.
Preferiblemente R^{3} es metilo o H.
Preferiblemente R^{4} es H o junto con R^{5}
forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
Preferiblemente R^{8} y R^{9} representan
ambos H.
Preferiblemente R^{5} representa CH_{3}, H o
junto con R^{4} forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
Preferiblemente X_{2} representa NH.
Preferiblemente Z representa N.
Preferiblemente Y representa S.
Preferiblemente R^{7} representa
CH_{3}-CH_{2}-O-fenilo,
o CH_{2}-O-tiofeno (en el cual S
está en situación 2).
Preferiblemente R^{6} es fenilo, opcionalmente
sustituido. Preferiblemente R^{6} está mono o disustituido.
Preferiblemente cuando R^{6} es piridilo N está en la posición 2.
R^{6} está preferiblemente monosustituido en la posición para y
es más preferiblemente fenilo. Un sustituyente preferido es
CF_{3}.
Aunque los grupos preferidos para cada variable
se han listado generalmente anteriormente por separado para cada
variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen
aquellos en los cuales se seleccionan diversas o cada variable en
la Formula (I) de los grupos preferidos, más preferidos o los más
preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención está
destinada a incluir todas las combinaciones de los grupos
preferidos, más preferidos, y los más preferidos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I)
son agonistas de PPAR humano. Los agonistas de PPAR humano de la
fórmula (I) pueden ser agonistas de solamente un tipo ("agonistas
selectivos", agonistas para dos subtipos de PPAR ("agonistas
duales", o agonistas para los tres subtipos
("panagonistas"). Tal como se usa en el presente documento,
por "agonista" o "compuesto activador", o
"activador", o similar, se entiende aquellos compuestos que
tienen un pKi de al menos 6,0 preferiblemente al menos 7,0 respecto
del PPAR pertinente, por ejemplo PPAR-delta humano,
en el ensayo de unión descrito más adelante, y que consigue al
menos el 50% de activación del PPAR pertinente respecto del control
positivo apropiado indicado en el ensayo de transfección descrito
más adelante a concentraciones de 10-5 M o menos.
Más preferiblemente, los compuestos de esta invención consiguen el
50% de activación de al menos un PPAR humano en el ensayo de
transfección pertinente a concentraciones de 10-6 M
o menos. Más preferiblemente, los compuestos de la invención
consiguen el 50% de activación de al menos un PPAR humano en el
ensayo de transfección a concentraciones de 10-7 M o
menos.
Preferiblemente los compuestos son agonistas de
PPAR-alfa humano.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula
(I) son agonistas selectivos de PPAR-alfa humano.
Tal como se usa en el presente documento, "un agonista selectivo
de PPAR-alfa humano" es un agonista de
PPAR-alfa humano cuyo CE_{50} para
PPAR-alfa es al menos 10 veces inferior a su
CE_{50} para PPAR-gama y
PPAR-delta. Tales compuestos selectivos pueden
recibir la denominación de "10 veces selectivos". CE_{50} se
define en el ensayo de transfección descrito más adelante y es la
concentración a la cual un compuesto consigue el 50% de su
actividad máxima. Los compuestos más preferidos son superiores a los
agonistas de PPAR-alfa humano 100 veces
selectivos.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
- Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil) amino]metil}fenioxi]propiónico;
- Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fe- nioxi]propiónico;
- Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
- Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil} fenioxi]propiónico;
- Éster etílico de ácido 2-metil-2-[5-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico;
- Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenioxi]propiónico;
El compuesto más preferido de la invención
es:
Éster etílico de ácido
2-metil-2-[5-metil-{[(4-metill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico;
El compuesto aún más preferido de la invención
es:
Éster etílico de ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fe-
nioxi]propiónico;
nioxi]propiónico;
Los compuestos preferidos listados anteriormente
son agonistas selectivos de PPAr-alfa humano.
Los expertos en la técnica reconocerán que los
estereócentros existen en los compuestos de fórmula (I). Por
consiguiente, la presente invención incluye todos los
estereoisómeros posibles de fórmula (I) e incluyen no solamente
compuestos racémicos sino que esta invención está también destinada
a cubrir cada uno de los isómeros en sus formas racémicas,
enriquecidas o purificadas. Cuando se desea un compuesto de fórmula
(I) como un enantiómero único, se puede obtener por resolución del
producto final o por síntesis estereoespecífica usando un
catalizador ópticamente activo o un sistema catalítico con ligandos
ópticamente activos o material de partida isoméricamente puros o
cualquier intermedio apropiado. Se e puede efectuar la resolución
del producto final, un intermedio o un material de partida mediante
cualquier procedimiento apropiado conocido en la técnica. Véase,
por ejemplo, Sterechemistry of Carbon Compounds de E. L. Elie
(McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents de S. H. Wilen.
Además en situaciones en las cuales los tautómeros de los compuestos
de fórmula (I) son posibles, la presente invención se destina a
incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos. En
particular, en muchos de los compuestos preferidos de esta invención
el átomo de carbono al cual R_{1} y R_{5} están unidos es
quiral. En algunos de estos compuestos quirales las actividades en
los diversos receptores de PPAR varía entre los isómeros S y R. El
hecho de cual de estos isómeros se prefiere depende de la utilidad
deseada particular del compuesto. Dicho de otro modo, incluso con
el mismo compuesto, es posible que el isómero S sea preferido para
algunos uso, mientras se preferirá R para otros.
Igualmente los expertos en la técnica han de
apreciar que los compuestos de la presente invención se pueden
utilizar también en forma de sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos. Las sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas
a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos o bases así como sales
de adición de ácido de amonio cuaternario. Los ejemplos más
específicos de sales de ácido apropiadas incluyen el ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico,
fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico,
láctico, maléico, tartárico, cítrico, palmóico, malónico,
hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
fumárico, toluenoosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftóico, yodhídrico, málico, esteróico,
tánico y similares. Otros ácidos tales como el ácido oxálico,
aunque no son en si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser
útiles en la preparación de sales útiles como intermedio para
obtener los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales
básicas aceptables incluyen sodio, litio, potasio, magnesio,
aluminio, calcio, cinc, sal de
N,N'-dibenzietilenodiamina, cloroprocaina, colina,
dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y
procaina. De ahora en adelante se hace referencia a un compuesto
según la invención que incluye tanto compuestos de fórmula (I)
como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en
forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden
presentar convenientemente para su uso de manera convencional en
mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Aunque es posible que los compuestos de la
presente invención se puedan administrar terapéuticamente como
producto químico a granel, es preferible presentar el ingrediente
activo como una formulación farmacéutica. El (los)
vehículo(s) deben ser aceptable(s) en el sentido de
ser compatible(s) con los otros ingredientes de la
formulación y no nocivos para el receptor de los mismos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona, además, una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellos apropiados
para administración oral, parenteral (incluyendo administración
subcutánea, por ejemplo por inyección o por comprimido de depósito,
intradérmica, intratecal, intramuscular por ejemplo por depósito e
intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y
sublingual) aunque la vía más apropiada puede depender del ejemplo
de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se
pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria
y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de asociar los compuestos ("ingrediente
activo") con el excipiente que constituye uno o más ingredientes
accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando
uniforme et íntimamente el ingrediente activo con vehículos
líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a
continuación, si fuese necesario, dar forma al producto dentro de
la formulación deseada.
Las formulaciones apropiadas para administración
se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas,
pastillas o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables en
particular para administración pediátrica) conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo
o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida
aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente
activo se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Se puede elaborar un comprimido por compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una maquina apropiada
el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo
o gránulos, opcionalmente mezclado con otros excipientes
convencionales tales como agentes de unión (por ejemplo, jarabe,
goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago, de almidón
o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar,
celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o
sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico) o agentes
humectantes, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos
moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina apropiada una
mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido
inerte. Los comprimidos se pueden opcionalmente revestir o marcar
opcionalmente y se pueden formular para proporcionar liberación
lenta o controlada del ingrediente activo en su interior. Los
comprimidos se pueden revestir según procedimientos bien conocidos
en la
técnica.
técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que
contienen estos compuestos se pueden presentar en forma de un polvo
seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes
de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión tal como jarabe de
sorbitol, celulosa metílica, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, celulosa carboximetílica, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulgentes como
la lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite
de almendra aceite de coco fraccionado, éteres aceitosos,
propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como metil o
propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Tales
preparaciones se pueden formular también en forma de supositorios,
por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios
tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas para inyección
que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y
solutos que hacen que la formulación se vuelva isotónica con la
sangre del receptor deseado; y suspensiones acuosas y no acuosas
estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes.
Las formulaciones se pueden presentar en dosis
recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas
selladas y viales, y se pueden almacenar en una condición
liofilizada que requiere solamente la adición de un vehículo
líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente
antes de su uso. Las soluciones y suspensiones extemporáneas para
inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos
y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden preparar en forma de supositorio con los vehículos
habituales tales como manteca de cacao, grasa dura o
polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo bucales o sublinguales, incluyen pastillas
para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base
aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como
gelatina o glicerina o sacarosa o goma arábiga.
Los compuestos se pueden formular como
preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga duración se
pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutáneamente o
intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo,
por ejemplo los compuestos se pueden formular con materiales
poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo en forma de una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de cambio de iones, o en
forma de derivados moderadamente soluble, por ejemplo sal
moderadamente soluble.
Además de los ingrediente particularmente
mencionados anteriormente, por ejemplo los apropiados para la
administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia en el presente documento al tratamiento se extiende a la
profilaxis así como al tratamiento de enfermedades o síntomas
establecidos. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto
de la invención requerida para su uso en el tratamiento variará
según la naturaleza de la afección que se esté tratando y la edad y
la condición del paciente y finalmente será criterio del médico o
veterinario. En general, sin embargo, la dosis empleadas para el
tratamiento de un ser humano adulto estará típicamente en el
intervalo de 0,2 y 5.000 mg por día, preferiblemente
1-1.500 mg por día. La dosis deseada se puede
presentar convenientemente en una única dosis o en forma de dosis
divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo en
dos, tres, cuatro o más subdosis diarias. Las formulaciones según la
invención pueden contener entre el 0,1 y el 99% del ingrediente
activo, convenientemente entre el 30 y el 95% para los comprimidos
y las cápsulas y el entre el 3 y el 50% para preparaciones
líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para su uso en la
presente invención se puede usar en combinación con otros agentes
terapéuticos por ejemplo, estatinos y/o otros fármacos de reducción
de líquidos por ejemplos inhibidores de MTP y reguladores
ascendentes de LDLR. Los compuestos de la invención se pueden usar
también en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo,
metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR-gama
(por ejemplo tiazolidienodionas tales como Pioglitazona y
Rosiglitazona). Los compuestos se pueden usar también en combinación
con agentes antihipertensivos tales como antagonistas de los
canales de calcio e inhibidores de ACE. La invención proporciona de
este modo, en otro aspecto, el uso de una combinación que comprende
un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico en el
tratamiento de una enfermedad mediada por PPAR-alfa
humano.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se
pueden administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier
vía conveniente.
Las combinaciones reseñadas anteriormente se
pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una
formulación farmacéutica y de este modo formulaciones farmacéuticas
que comprenden una combinación tal como la definida anteriormente
óptimamente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes
individuales de tales combinaciones se pueden administrar bien
secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas
separados o combinadas. Cuando se combinan en la misma formulación,
se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
el uno respecto del otro y los otros componentes de la formulación
y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan por
separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación
conveniente, apropiadamente de manera conocida para tales
compuestos en la técnica.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la
misma enfermedad medida por PPAR humano, la dosis de cada compuesto
puede diferir dela que se emplea cuando el compuesto se usa solo.
El experto en la técnica apreciara fácilmente las dosis
apropiadas.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar convenientemente por un procedimiento general en el cual
un resido como (A) se acopla a un ácido (B) usando una reacción de
acoplamiento peptídico. Obsérvese que esta síntesis se puede llevar
a cabo con el grupo ácido protegido por R. Preferiblemente, R es
alquilo-C_{1-6} que se puede
hidrolizar para proporcionar un ácido de fórmula (I), o si se
puede hidrolizar fácilmente, se puede administrar el éster
resultante.
Los compuestos de fórmula (A) y (B) pueden estar
comercialmente disponibles o su síntesis será evidente para el
experto en la técnica, por ejemplo por procedimientos análogos a los
descritos anteriormente
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La invención está ilustrada, además, por los
siguientes ejemplos que no se deberían interpretar como que
constituyen una limitación a la misma.
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Intermedio
1
Una solución de etil
2-cloroacetoacetato (35,3 g, 29,7 ml, 0.,1 mol) y
4-(trifluorometil)-tiobenzamida (44 g, 0,21 mol) en
EtOH (300 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío.
El producto final (intermedio 1) se recristaliza a partir de un
mínimo de MeOH para obtener 40 g (59%) del producto final en forma
de un sólido blanco. RNM ^{1}H (CDCl_{3}): \delta8,10 (d,
2H), 7,70 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
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\newpage
Intermedio
2
A una solución del intermedio 1 (15,75 g, 50
mmol) en 250 ml de CCl_{4} se añade NBS (1,96 g, 11 mmol). Al la
suspensión resultante se le añade AIBN (1 g) y la mezcla se calienta
a 80ºC durante 3 horas, a continuación se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se absorbió CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lavó
con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad para obtener
después de una cromatografía en columna eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/C_{6}H_{12} (40/60) el compuesto del título
(73%).
GC/-EM: m/z: 393-395
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Intermedio
3
A una solución de intermedio 2 (394 mg) 1 mmol)
en 250 ml de acetona se añadió fenol (100 ml, 1,1 mmol) y
Cs_{2}CO_{3} (355 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se calentó
a 50ºC durante 12 horas. Después de la filtración, concentración a
vacío, el residuo se absorbió con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se
lavó con NaOH 0,1N (10 ml). La fase orgánica se seco sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, concentró a sequedad para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (94%). RMN
^{1}H (CDCl3): \delta 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (m, 2H),
7,0 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (t,
3H).
Intermedio
4
A una solución de intermedio 2 (1 g, 2,5 mmol)
en 50 ml de DME en una atmósfera de nitrógeno se añaden (87 mg,
0,075 mmol) de Pd-(PPh_{3})_{4}. Después de calentar a
50ºC durante 20 minutos se añade una solución de ácido
2-tienil borónico (480 mg, 3,75 mmol) en una mezcla
de EtOH/DME (20 ml/20 ml) seguido de una solución de 2M
Na_{2}CO_{3} (5 ml). Después de agitar a 50ºC durante 18 horas,
se realiza una extracción (x3) con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La
fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran a sequedad. El T.I.c.y el control por RMN
^{1}H de esta mezcla bruta indican que sigue habiendo intermedio
de partida 3. La agitación durante una noche del producto bruto en
DMF (10 ml) con PS-Trifenilfosfina (1 g,
1-1.5 mmol/g, Argonaut) permite atrapar el derivado
de bromo. Después de la filtración y la concentración a vacío se
obtiene el producto del título en forma de un aceite amarillo claro
(33%)
GC/-EM: m/z 397.
Intermedio
5
A un
4-metoxi-3-metilbenzaldehído
(1 equiv., Acros) en EtOH (150 ml) a temperatura ambiente se añadió
H_{2}NOH, HCl (1,6 equiv.), (3 equiv.) NaOAc en 150 ml de
H_{2}O y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El EtOH
se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad
para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(93%).
pf 71-73ºC
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Intermedio
6
A un intermedio 5 (1 equiv.) en MeOH (200 ml) a
temperatura ambiente se añadió HCO_{2}NH_{4} (6 equiv.), Pd/C
(0,01 equiv.) y tamices moleculares. La reacción se calentó a
continuación a reflujo durante 18 horas. La reacción se filtró a
través de Celite, se evaporó a sequedad y se trató con HCl (1N). La
fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró, se basificó a
pH >14 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se secaron y se evaporaron a sequedad para
obtener el compuesto del título en forma de un aceite
(46%).
(46%).
EM m/z 151
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Intermedio
7
El intermedio 6 (1 equiv) en HBr/H_{2}
Aldrich) al 50% en exceso se puso a reflujo durante 18 horas. La
reacción se evaporó a continuación a sequedad para obtener la sal de
bromhidrato del compuesto del título en forma de un sólido gris
(975).
Pf 235-237ºC.
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\newpage
Intermedio
8
Al intermedio 7 (1 Equiv.) en CH_{2}Cl_{2}
(300 ml) a 0ºC se añadió Et_{3}N (3 equiv.). se añadió
anhídrido de Boc (0,95 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) gota a
gota. Tal reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
siguió agitando durante 18 horas. Se añadió HCl (1N) y la reacción
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100ml). Las fases orgánicas se
lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para obtener el título
del compuesto en forma de un sólido blanco (96%).
pf 105-107ºC
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Intermedio
9
Al intermedio 8 (1 equiv.) en DMF (150 ml) se
añadió K_{2}CO_{3} (3 equiv.) y la reacción se calentó a 70ºC.
Se añadió etill
2-bromo-2-metilproprionato
(1,3 equiv.) gota a gota y la reacción se agitó durante 72 horas a
70ºC. La reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con NaOH (0,5 N), a continuación H_{2}O y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La solución se filtro, se evaporó a sequedad para
obtener el compuesto del título en forma de un aceite (69%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}): d 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H),
4,80 (sa, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,20(d, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60
(s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
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Intermedio
10
Al intermedio 9 (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota CF_{3}COOH
(7 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La reacción se evaporó a sequedad, se trató con una solución
saturada de K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad para
obtener el compuesto del título en forma de un aceite (82%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}): 6 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H),
4,20 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (sa, 2H), 1.,0 (s,
6H), 1,20 (t, 3H).
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Intermedio
11
A una solución de
4-hidroxi-3'-metill-acetofenona
(50 g; 0,33 mol) en 1,5 l de acetona se añade carbonato de cesio
(216,9 g, 0,66 mol). Después de agita a reflujo durante 30 minutos
se añadió etil-2-bromoisobutirato
(97 ml, 0,66 mol) a la mezcla y se mantuvo el reflujo. Se añadieron
las mismas cantidades que anteriormente de carbonato de cesio y
etilbromoisobutirato en dos veces para completar la reacción. La
mezcla se filtró a continuación y después de la concentración a
sequedad, el residuo se absorbió con e l de CH_{2}Cl_{2} y se
lavó 3 veces con agua (500 ml). Las fases orgánicas se combinaron y
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite
marrón (87%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,71 (s, 1H), 7,61
(d,1H), 6,5 (d,1H), 4,15 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,58
(s, 6H), 1,15 (t, 3H).
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Intermedio
12
A una solución del intermedio 11 (7,55 g, 28,6
mmol) se añade clorhidrato de hidroxilamina (3,2 g, 45,76 mmol) y
acetato de sodio (7 g, 85,8 mmol) en solución en agua (75 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas se elimina
EtOH a presión reducida y el residuo se absorbe con
CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lava con agua (100 ml). La fase
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a
sequedad para obtener el compuesto del título (96%) en forma de un
aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,30 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,55
(d, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
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Intermedio
13
A una solución del intermedio 12 (7,7 g, 27,6
mmol) en MeOH (150 ml) en atmósfera de nitrógeno se añade formiato
de amonio (10,4 g, 166 mmol) y Pd/C al 10% (700 mg). La mezcla se
calienta a reflujo durante 24 horas y se filtra sobre un lecho de
Celite. Después de lavar con MeOH (100 ml), el filtrado se
concentra a vacío y el residuo se absorbe con CH_{2}Cl_{2} (250
ml) y 1N HCl (250 ml). La fase acuosa se separa y basifica a pH=14
con NaOH al 35%. A continuación se lleva a cabo la extracción con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y la fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad para obtener
el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro
(57%).
(57%).
EM: m/z 265
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\newpage
Intermedio
14
6-hidroxi-1-tetralona
(20 g; 0,125 mol)y carbonato potásico (28 g; 0,2 mol) se
agitaron a temperatura ambiente en 250 ml de metilisopropilcetona
durante 15 minutos. Se añadió etilbromoisobutirato (20 ml; 0,13 mol)
y la mezcla se calentó a reflujo 10 horas con agitación. La mezcla
se filtró, concentró trató con agua y se extrajo con dietil éter.
La solución de etereal se lavó con hidróxido de sodio diluido,
agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título (42%) en forma de un
aceite.
EM: m/z 276
Intermedio
15
A una solución del intermedio 14 (2 g; 7,2
mmol) en 50 ml de etanol se añadió una solución de clorhidrato de
hidroxilamina (1 g; 15 mmol) en agua (5 ml), seguido de acetato
sódico (1,2 g; 15 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 16
horas. A continuación la mezcla se concentró a sequedad y se calentó
con agua para proporcionar un aceite que se cristalizó en cuanto se
consiguió. Después de la filtración, lavarse con agua y se secarse,
se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales de color
crema (81%).
pf 80ºC
EM: m/z 291
Intermedio
16
Una mezcla del intermedio 15 (1,6 g; 5,5 mmol)
en 100 ml de etanol y Pd/C al 10% (0,2 g) se hidrógeno durante 16
horas a 50ºC en un aparato Parr presión de 30 bares. Después de
la filtración a través de lecho de Celite y la concentración a
vacío, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite
(79%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,15 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,45
(s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9
(m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (s, 6H), 1,2 (t,3H).
A una solución de éster etílico (1 mmol) en
MeOH (50 ml) se añadió (3 equiv.) NaOH (1N) y la mezcla se calentó
a 60ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y la solución se acidificó con HCl (1N) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se lavaron con
H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron a sequedad. El sólido se valoró con Et_{2}O, se
recogió y se secó a vacío para obtener el producto
final.
final.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
Se sometió a reacción el intermedio 1 como se ha
descrito en el procedimiento general 1 para obtener el intermedio
17 (89%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 13,55 (sa, 1H), 8,25 (d,
2H), 7,95 (d, 2H),
\hbox{2,75 (s, 3H).}
Intermedio
18
Se sometió a reacción el intermedio 3 tal como
se describe en el procedimiento general 1 Después de la eliminación
de EtOH a presión reducida, el residuo se trató con HCl y se
recogió el sólido, se lavo con agua y se secó a vacío para obtener
un polvo blanco (86%). RMN ^{1}H (CDCl3): d 8,05 (d, 2H), 7,65
(d, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H).
Intermedio
19
El intermedio 4 (330 mg, 0,85 mmol) se sometió a
reacción tal como se describe en el procedimiento general 1.
Después de eliminar EtOH a presión reducida, el residuo se absorbió
con EtOAc (150 ml), se acidificó la fase acuosa pH = 1 con HCl 1N.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO, se filtró y se concentró
a sequedad para obtener después de la cromatografía en columna
eluyendo CH_{2}Cl_{2}/MeOH (85/15) el compuesto del título
(98%) en forma de un sólido de color crema.
EM (AP+): 369,88 (M+1)
Al intermedio B (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2}
(75 ml) a temperatura ambiente se añadió HOBT (1,1 equiv.), EDC
(1,1 equiv.) y Et_{3}N (3 equiv.). A la mezcla se añadió el
intermedio A y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. La reacción se lavó con HCl (1N), NaOH (1N) y 2 x
H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó a sequedad. El compuesto bruto se cromatografió
o cristalizó lo necesario para obtener el producto final.
Al intermedio (1 equiv.) en DMF (25 ml) a
temperatura ambiente se añadió HATU (1,1 equiv.), el intermedio A
(1 equiv.) y Et_{3}N (2 equiv.). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a
sequedad a vacío y el residuo se absorbió en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera (50 ml). La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad.
El producto bruto se cromatografíó o se cristalizó lo necesario
para obtener le producto final.
Ejemplo
1
El intermedio 22 y el intermedio 5 se
sometieron a reacción tal como se describe en el procedimiento
general 3 para obtener el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (94%). Se cromatografió: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(93/7).
pf 116ºC
EN(AP+): 535,35 (M+1)
Ejemplo
2
El ejemplo 1 se sometió a reacción tal como se
describe en el procedimiento general 1. Después de la cromatografía
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) se obtuvo el compuesto
del título a partir de la recristalización en tolueno en forma de
un sólido blanco (63%).
EM(AP-): 505,1 (M-1)
Ejemplo
3
El intermedio 19 y el intermedio 2 se sometieron
a reacción tal como se describe en el procedimiento general 2 para
obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco después
de la recristalización con acetonitrilo (74%).
pf 142ºC
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
4
El ejemplo 3 se sometió a reacción como se
describe en el procedimiento general 1. Se obtuvo el compuesto del
título en forma de un polvo blanco (67%) a partir de la
recristalización den acetonitrilo.
pf 158-160ºC
Ejemplo
5
El intermedio 19 y el intermedio 5 se
sometieron a reacción como se describe en el procedimiento general
2 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (66%). Se coromatografió: C_{6}H_{12}/EtOAc
(80/20)
EM(AP-): 611,2 (M-1)
EM(AP+): 613,1 (M+1)
Ejemplo
6
El ejemplo 5 se sometió a reacción como se
describe en el procedimiento general 1 Después de cromatografía
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96:4) 4) se obtuvo el compuesto
del título a partir de recristalización en hexano en forma de un
polvo amarillo claro (57%).
pf 146ºC
EM(AP-): 583.1 (M-1)
EM(AP+): 585 (M+1)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El intermedio 7 y el intermedio 19 se sometieron
a reacción como se describe en e procedimiento general 3 para
obtener el compuesto del título en forma de una goma incolora (49%).
Se cromatografió: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (90/10).
EM(AP-): 601,03 (M-1)
EM(AP+): 602,92 (M+1)
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Ejemplo
8
El ejemplo 7 se sometió a reacción como se
describe en el procedimiento general 1. después de la cromatografía
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) se obtuvo el compuesto
del título a partir de recristalizaciones consecutivas en hexano y
tolueno en forma de un polvo blanco (23%).
pf 147ºC
EM(AP-): 573,1 (M-1)
Los compuestos se sometieron a ensayo por su
capacidad de unirse a PPAR-gama humano,
PPAR-alfa humano o PPAR-delta
humano usando un Ensayo de Proximidad de Centello (SPA). El dominio
de unión de ligando de PPAR (LBD) se expresó en E. coli en
forma de proteína de fusión marcadas poliHis y purificadas. El LBD
se etiqueto con biotina y se inmovilizó sobre esferas de proximidad
de centelleo modificadas por estreptavidina. A continuación las
esferas se incubaron con una cantidad constante del radioligando
apropiado (^{3}H-BRL 49653 para
PPAR-gama, radioetiquetado ácido
2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanóico
para PPAR-alpha humano(véase el documento WO
00/08002) y se etiqueto GW 2433 parar PPAR-delta
(véase Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4,
909-918 para la estructura y la síntesis de este
ligandos y concentraciones variables del compuesto de ensayo, y
después del equilibrador se midió la unión por radiactividad a las
esferas por un contador de centelleo. La cantidad de unión no
específica, evaluada por pocillos de control que contienen 50
\muM del ligando no etiquetado correspondiente, se sustrajo de
cada punto de datos. Para cada compuesto ensayado, se construyeron
gráficos de concentración de ligandos contra CPM de unión por
radioligando y se evaluaron los valores _{Kl} aparentes a partir
de cuadrados menores no lineales ajustados de los datos que
suponen una única unión competitiva. Los detalles de este ensayo se
han presentado en otra parte (véase, Blanchard, S. G. et. al.
Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding
Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
Este compuesto se usó como una referencia de
PPAR-delta en los ensayo de transfección descritos
más adelante y se preparó según el procedimiento presentado en el
documento WO200100603-A1
Este compuesto se uso como una referencia de
PPAR-alpha en el ensayo de transfección descrito más
adelante y se preparó según el procedimiento presentado en el
documento WO200140207-A1 (y reproducido más
adelante).
Intermedio
(a)
Igual procedimiento que Stout, D. M. J. Med.
Chem. 1983, 26_(6), 808-13. A
4-metxibenzilamina (25 g, 0,18 mol; Aldrich) se
añadió HBr al 46% en H_{2}O (106 ml, 0,9 mol; Aldrich). La
reacción se puso a reflujo durante una noche, a continuación la
reacción se enfrió a 0ºC y se neutralizó a pH 7 lentamente con
KOH_{(s)}. Se dejo agitando la reacción durante menos de 30
minutos, a continuación el sólido se filtró y se secó. El sólido se
volvió a disolver en MeOH caliente, se filtró y la solución se
enfrió para obtener 19 g (85%) del intermedio 1. RMN
(DMSO-d_{6}): d 8,0 (sa, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,75
(d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,50 (sa, 2H).
Intermedio
(b)
Una solución de etil
2-cloroacetoacetato (35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol) y
4-(trifluorometil)tiobenzamida (44 g, 0,21 mol) en EtOH (300
ml) se puso a reflujo durante una noche. Después de enfriarse a
temperatura ambiente se eliminó el disolvente a vacío.
El producto final (intermedio (b)) se volvió a
cristalizar a partir de un mínimo de MeOH para obtener 40 g (59%)
del producto final en forma de una sólido blanco. MN ^{1}H
(CDCl_{3}): d 8,10 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,80 (s,
3H), 1,4 (t, 3H).
Intermedio
(c)
Al intermedio (b) (1,84 g, 5.8 mmol) en THF se
le añadió 1N LiOH (6 ml, 6 mmol) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente. Después de \sim3 horas, la reacción se
neutralizó con 1N HCl, se extrajo 3 x 100 ml de EtOAc, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío
para obtener 1,5 g (89%) del intermedio (b) en forma de un sólido
blanco. RMN ^{1}H(DMSO-d_{6}): d 13.55
(sa, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
Intermedio
(d)
Al intermedio (c) (1 g, 7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}/DMF (1:1) se añadió HOBT (565 mg, 4,2 mmol;
Aldrich), EDC (800 mg, 4,2 mmol; Aldrich) y el intermedio 1 (860
mg, 7 mmol). Las reacciones agitadas a temperatura ambiente durante
18 horas. El disolvente se eliminó a vacío, se trató con H_{2}O y
se extrajo 3 x 100 ml CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se
combinaron y se lavaron con 1N HCl, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para obtener una
mezcla (N-substituida y
N,O-substituida). La mezcla se disolvió en MeOH y
se trató con 1N NaOH. La reacción se agitó 18 horas a 50ºC. el
disolvente se eliminó a vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con H_{2}O, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente
se evaporó, el residuo se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
99/1) para obtener 610 mg (47%) del intermedio 6 en forma de un
sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): d 9,30
(s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,35 (d, 2H),
2,6 (s, 3H).
Intermedio
(e)
Al intermedio (d) (710 mg, 1,81 mmol) en DMF (50
ml) se añadió el K_{2}CO_{3} (275 mg, 1,99 mmol) seguido de
etil
2-bromo-2-metilpropanato
(280 \mul, 1,91 mmol; Aldrich) y la reacción se calentó a 80ºC.
Después de 18 horas, La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trató con agua (200
ml), se extrajo 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se seco sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se cromatográfico (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Para
obtener 680 mg (77%) de ejemplo en forma de aceite claro. RMN
^{1}H (CDCl_{3}): d 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,15 (d, 2H),
6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s,
3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
Al intermedio (e) (680 mg, 1,39 mmol) en MeOH se
añadió 1N NaOH (1,6 ml, 1.6 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC.
Después de 18 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y
el disolvente se evaporó. El residuo se trató con 1N HCl, se
extrajo d 3 x 20 ml de THF y el disolvente se eliminó a vacío. Se
precipitaron 500 mg (75%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco a partir de un mínimo de CH_{2}Cl_{2} y pentano.
pf: cambia la forma entre 60-70ºC; LC/MS (m/z):
477.22 (100%, AP-), 479,12 (100%, AP+); anal.
C_{23}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S: C 5,71 (57,73), H 4,56
(4,42), N 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70).
Este compuesto se usó como una referencia de
PPAR-gama en el ensayo de transfección descrito más
adelante y se preparó según el procedimiento presentado en J. Med.
Chem. 1994, 37(23), 3977.
Los compuestos se exploraron por su potencia
funcional en ensayos de transfección transitorios en células
CV-1 por su capacidad para activar los subtipos de
PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema de
receptores quiméricos `previamente establecido para permitir la
comparación de la actividad relativa de trascripción de los
subtipos de receptores en el mismo gen diana y para prevenir que la
activación endógena de receptores complique la interpretación de
los resultados. Véase, por ejemplo Lehmann, J. M.; Moore, L. B.;
Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T.
M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high
affinity ligand for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma),
J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Los dominios de
unión de ligando para PPAR-alpha,
PPAR-gama y PPAR-delta murino y
humano se fusionaron cada uno al dominio de unión de ADN GAL4 del
factor de trascripción de levadura. Las células
CV-1 se transfectaron transitoriamente con los
vectores de expresión para.
La quimera correspondiente de PPAR junto con
una construcción reportera que contiene cinco copias de la
expresión conductora del sitio de unión de ADN GAL4 de fosfatasa
alcalina de placenta segregada (SPAP) y
\beta-galactosidasa. Después de 16 horas, el medio
se cambió a medio DME suplementado con suero fetal de ternero
deslipidado y el compuesto de ensayo a la concentración apropiada.
Después de 24 horas más, los extractos de células se prepararon y
se ensayaron para actividad de fosfatasa alcalina y
\beta-galactosidasa. La actividad de fosfatasa
alcalina se corrigió para la eficacia de transfección usando la
actividad de \beta-galactosidasa como un estándar
interno (véase por ejemplo, Kliewer, S. A., et. al. Cell 83,
813-819 (1995)). Se usó Rosiglitazona (BRL 49653)
como control positivo en el ensayo de PPAR-gama
jumano. El control positivo en los ensayos de
PPAR-alpha humano fue ácido
2-(2-metil-3-[3-{3-(4-ciclohexilamino)-[6-(4-fluorofenilpiperazin-1-il)][1,3,5]
triazin-2-ilamino}propil]fenilthio)-2-metilpropiónico.
El control positivo para los ensayos de PPAr-delta
fueron ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.
Todos los ejemplos de ácidos anteriores
mostraron al menos un 50% de activación de PPAR humano respecto del
control positivo a concentraciones de 0-7 o
menos.
Las actividades en los tres subtipos de PPAR
humano se presentan en la siguiente tabla para los ejemplos en
forma ácida y se expresan en nanomolares.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I) y las sales,
solvatos y ésteres hidrozables farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{1-3}, o R^{1} y R^{2} que están
unidos al mismo átomo de carbono pueden junto con el átomo de
carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo de 3 a 5
miembros;
X_{1} representa O o S;
Cada R^{3}, R^{4}, R^{8} y R^{9}
representa independientemente H, halógeno, -CH_{3} y
-OCH_{3};
R^{5} representa H o alquilo
C_{1-6}, o R^{4} y R^{5} forman juntos un
anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
X_{2} representa NH, NCH_{3} o O;
Uno de Y y Z es N y el otro es O o S;
R^{6} representa fenilo o piridilo (en el que
N está en la posición 2 o 3) y está opcionalmente sustituido por
uno o más halógeno, CF_{3}, un alquilo recto o ramificado
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por un
halógeno) con la condición de que cuando R^{6} es piridilo, el N
está insustituido;
R^{7} representa un
alquilo-C_{1-6} (opcionalmente
sustituido por uno o más halógenos), un heteroarilo
alquilo-C_{0-6} de cinco miembros,
un fenilo
-(0)_{n}-alquilo-C_{0-6},
donde n es 0 o 1, con la condición de que cuando R^{1} y R^{2}
son metilo, R^{8} y R^{9} son H, R^{5} es H, entonces R^{7}
no puede ser CH_{3} ni CF_{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
un agonista selectivo de PPAR-alga humano.
3. Un compuesto según las reivindicaciones
1-2 en el cual X_{1} representa O.
4. Un compuesto según las reivindicaciones
1-3 en el cual R^{1} y R^{2} son metilo.
5. Un compuesto según las reivindicaciones
1-4 en el cual R^{3} es metilo o H.
6. Un compuesto según las reivindicaciones
1-5 en el cual R^{4} es H o junto con R^{5}
forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el
cual R^{8} y R^{9} son H.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en la cual R^{5} representa
CH_{3} o junto con R^{4} forma un anillo cicloalquilo de 6
miembros.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 en el cual X_{2} representa
NH.
10. Un compuesto según las reivindicaciones
1-9 en el cual Z representa N.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 en el cual Y representa S.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11 en el cual R^{6} está
monosustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 en
el cual R6 está monosustituido en la posición para.
14. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior en el cual R6 es fenilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado en el grupo constituido por:
Éster etílico de ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Éster etílico de ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Éster etílico de ácido
2-metil-2-[5-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico;
Éster etílico de ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}
fenioxi]propiónico;
fenioxi]propiónico;
Ácido
2-metil-2-[5-metil-{[(4-metill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronafta-
len-2-iloxi]propiónico;
len-2-iloxi]propiónico;
Ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenioxi]propiónico.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es Ácido
2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenioxi]propiónico.
17. Un compuesto según cualquiera de la
reivindicaciones 1-16 para su terapéutico.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16.
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 18 que comprende un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección de
PPAR-alfa humano.
21. Uso según la reivindicación 20 en el cual la
enfermedad o afección mediada por PPAR-alfa humano
es dislipidemia, síndrome X, fallo cardíaco, hipercolesteremia,
enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus de tipo II, diabetes
de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, obesidad,
anorexia bulimia y anorexia nerviosa.
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| WO2005060958A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Kalypsys, Inc. | (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes |
| FR2866339B1 (fr) * | 2004-02-18 | 2006-05-05 | Pf Medicament | Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| DE102004051277A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
| FR2882359A1 (fr) * | 2005-02-24 | 2006-08-25 | Negma Lerads Soc Par Actions S | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique |
| FR2882750B1 (fr) * | 2005-03-03 | 2007-05-11 | Pierre Fabre Medicament Sa | Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| JP5225076B2 (ja) * | 2006-04-27 | 2013-07-03 | 田辺三菱製薬株式会社 | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 |
| FR2901792A1 (fr) * | 2006-06-06 | 2007-12-07 | Negma Lerads Soc Par Actions S | DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| TW201022221A (en) | 2008-12-01 | 2010-06-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Carboxylic acid derivatives containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
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