ES2295705T3 - Sal basica de acido tioctico con l-carnitina. - Google Patents

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Annibale Salvi
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Abstract

Sal de ácido tióctico con L-carnitina con la fórmula: AY(X)x en la que A es en el que Y es el catión de un metal alcalino, de un metal alcalinotérreo o es un grupo amonio cuaternario, X es A o OH-; x es igual a 0 cuando Y es el catión de un metal alcalino o un grupo amonio cuaternario e igual a 1 cuando Y es un metal alcalinotérreo.

Description

Sal básica de ácido tióctico con L-carnitina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva sal de ácido tióctico con L-carnitina y a un procedimiento para su preparación.
Estado de la técnica
La L-carnitina es un metabolito mitocondrial que desempeña un papel fundamental en el metabolismo oxidativo de los ácidos grasos.
Gracias a su capacidad para aumentar la producción de energía de las células, esta molécula se puede usar en numerosas aplicaciones como principio activo farmacéutico y como complemento dietético. La L-carnitina se usa, por ejemplo, como adyuvante en el tratamiento de cardiomiopatías y enfermedades cardiovasculares isquémicas, como un tónico, y en atletas para mejorar la función muscular.
El uso de L-carnitina asociado con un antioxidante y en particular con ácido tióctico es particularmente ventajoso ya que permite obtener un aumento del metabolismo celular sin incurrir en un aumento concomitante de la producción de especies de oxígeno reactivas.
No obstante, la administración de estos dos principios activos en unidades de dosificación separadas no es fácil para el paciente, en vista también del hecho de que se requieren varias administraciones de ambos a lo largo del día.
Con el fin de resolver este problema, la patente francesa de medicamento nº 4512 M proponía la administración de una sal ácida entre la L-carnitina y el ácido tióctico. Sin embargo, en la patente no se dan ejemplos del procedimiento de preparación de dicha sal. De forma análoga, el documento WO99/055331 se refiere al uso de ácido R-\alpha y/o S-\alpha lipoico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para reducir el apetito y/o el peso corporal.
Entre las diferentes sustancias de tipo orgánico e inorgánico que pueden formar estas sales se menciona la L-carnitina, sin embargo, en este caso tampoco se dan ejemplos del procedimiento para preparar dicha sal.
De hecho, como muestra el autor de la solicitud en los ejemplos 4 a 6 de acuerdo con este documento, la forma ácida que engloban estos documentos no se puede preparar.
Otra solución al problema anterior se propuso en la patente de Estados Unidos US 5.916.912 en la que la L-carnitina y el ácido tióctico están contenidos en la misma unidad de dosificación. Sin embargo, en el único ejemplo de la realización en esta patente, ambos principios activos están en forma ácida, lo cual conduce a problemas tanto de biodisponibilidad como de tolerabilidad. Además, la producción de una forma farmacéutica de este tipo también causa problemas desde el punto de vista de la técnica farmacéutica. De hecho, puesto que es difícil obtener una mezcla perfecta de L-carnitina con ácido tióctico, hay una variabilidad en la relación en peso y valoración de los dos principios activos en las unidades farmacéuticas del mismo lote.
Resumen de la invención
Los autores de la solicitud ahora han encontrado una sal de L-carnitina con ácido tióctico que permite la administración combinada de los dos principios activos sin incurrir en los problemas mencionados en lo que antecede.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una sal básica de L-carnitina con ácido tióctico y a composiciones farmacéuticas y complementos dietéticos que la contienen. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar la sal mencionada anteriormente.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una sal con la fórmula:
AY(X)_{x}
\newpage
en la que A es
1
en el que
Y es el catión de un metal alcalino, de un metal alcalinotérreo o es un grupo amonio cuaternario,
X es A o OH^{-};
x es igual a 0 cuando Y es el catión de un metal alcalino o un grupo amonio cuaternario, e igual a 1 cuando Y es un metal alcalinotérreo.
El catión amonio cuaternario es un catión de tetraalquilamonio, en el que los grupos alquilo, iguales o diferentes entre sí, son lineales o ramificados y tienen de 1 a 10 átomos de carbono.
La sal de la invención comprende ácido tióctico en forma racémica o en una forma ópticamente activa, tal como ácido R(+)-tióctico o S(-)-tióctico. El ácido tióctico en la forma racémica u ópticamente activa en forma R(+) o S(-) está disponible en el mercado o se puede preparar de acuerdo con las técnicas descritas en los documentos WO0230917, WO0230918 y WO230919 respectivamente, con el nombre del mismo solicitante.
Cuando la L-carnitina y el ácido tióctico se administran como una sal básica de acuerdo con la presente invención tienen un nivel alto de biodisponibilidad.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y a un complemento dietético que comprende como sustancia activa una sal de acuerdo con la invención, junto con excipientes y/o diluyentes adecuados.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar la sal mencionada antes que comprende las siguientes etapas:
a) se prepara una solución de una sal alcalina, alcalinotérrea o de amonio cuaternario de L-carnitina en un alcohol C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, preferiblemente metanol, teniendo dicha solución una concentración de L-carnitina entre 10% y 30% en p/v;
b) la solución de la etapa a) se añade lentamente a una solución de ácido tióctico, con una concentración entre 5% y 15%, en un disolvente elegido de cetonas con p.e. mayor que 75ºC, ésteres con p.e. mayor que 75ºC, acetonitrilo y alcoholes lineales o ramificados con un número de átomos de carbono mayor que 3, y
c) se aisla la sal de fórmula (I).
El intervalo de concentraciones indicado en la etapa (a) del procedimiento de la presente invención es crítico. De hecho, usando concentraciones mayores que 30%, la L-carnitina añadida gota a gota al lote que contiene ácido tióctico, precipita directamente sin formar la sal, mientras que usando soluciones diluidas más de 10% hay una pérdida de productividad considerable.
Preferiblemente, en la mezcla obtenida en la etapa b), la relación molar entre el ácido tióctico y la L-carnitina es entre 0,85 y 1,15.
De acuerdo con una aplicación particularmente preferida, la etapa c) comprende las siguientes fases de operación:
i) el disolvente en el que se disolvió la L-carnitina se elimina parcialmente por destilación a vacío;
ii) se añade el mismo disolvente en el que se disolvió el ácido tióctico, preferiblemente en una cantidad necesaria para sustituir el disolvente eliminado en la etapa i);
iii) la mezcla se enfría a una temperatura entre 0 y 30ºC y se deja con agitación hasta completarse la precipitación; y
iv) se separa el precipitado obtenido.
Preferiblemente, después de la etapa iv) el precipitado se lava para eliminar cualquier impureza y se seca.
\newpage
La invención ahora se ilustrará mejor a partir de los ejemplos experimentales del presente documento, que sin embargo, no limitan el alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
Se disuelven 50,5 g (0,245 mol) de ácido tióctico en 750 ml de metiletilcetona a 20-25ºC. Se añaden gota a gota una solución de 15,5 g de gránulos de hidróxido potásico (0,249 mol) y 39,5 g (0,245 mol) de L-carnitina en 200 ml de alcohol metílico, en 15-20 minutos.
Después de esto, la solución se calienta a 30-35ºC y el disolvente se destila a baja presión para alcanzar un volumen interior de 330-350 ml (igual a aproximadamente 1/3 del volumen inicial).
El producto empieza a precipitar cuando se ha eliminado aproximadamente la mitad del volumen por destilación.
Después de completar la destilación, se añaden 600 ml de metiletilcetona y la mezcla se deja agitar a 25-30ºC durante 30 minutos.
La mezcla se enfría a 0,5ºC y se mantiene a esta temperatura durante 1 hora.
El sólido se filtra, se lava con 200 ml de metiletilcetona y se seca a vacío a 50ºC durante 24 horas.
Se obtienen 77 g de la sal tióctico-carnitina-potasio con una pureza, medida por HPLC, de 98%.
El producto obtenido se caracterizó por análisis de RMN de ^{1}H y de masas.
Análisis de RMN ^{1}H
RMN \delta:
4,51 ppm, 1H, m (-CH-(OH)-, carnitina); 3,68 ppm, 1H, m (-CH-(S)-, tióctico); 3,38 ppm, 2H, m (-N-(CH_{3})_{3}-CH_{2}, carnitina); 3,18 ppm, 2 H, m (metileno en posición 2 del anillo de ácido tióctico); 3,18, 9H, s (-N-(CH_{3})_{3}-CH_{2}, carnitina); 2,45 ppm, 1H, m (uno de los dos átomos de hidrógeno en posición 3 del anillo de ácido tióctico); 2,39 ppm, 2H, dd (-CH_{2}-COO^{-}, carnitina); 2,14, 2H, t (CH_{2}-(COOH) ácido tióctico); 1,96 ppm, 1H, m (uno de los dos átomos de hidrógeno en posición 3 del anillo de ácido tióctico), 1,3-1,8 ppm, 6H, m (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- ácido tióctico).
Masas
Se observan los siguientes picos:
206 (m/e): pico molecular del tióctico
161 (m/e): pico molecular de la carnitina.
Ejemplo 2
Se disuelven 10,1 g (0,049 mol) de ácido tióctico en 150 ml de metiletilcetona a 20-25ºC. Se añaden gota a gota una solución de 8,9 g de metóxido sódico al 30% (0,049 mol) y 7,9 g (0,049 mol) de L-carnitina en 40 ml de alcohol metílico, en 15-20 minutos. Después de esto, la solución se calienta a 30-35ºC y el disolvente se destila a baja presión para alcanzar un volumen interior de aproximadamente 100 ml (igual a la mitad del volumen inicial).
El producto precipita durante la destilación.
Después de completarse la destilación, se añaden 100 ml de metiletilcetona y se deja con agitación a 25-30ºC durante 30 minutos.
El sólido se filtra, se lava con 60 ml de metiletilcetona y se seca a vacío a 50ºC durante 24 horas.
Se obtienen 16 g de la sal tióctico-carnitina-sodio con una pureza, medida por análisis de HPLC, de 97,6%.
Ejemplo 3
Se disuelven 100 g de ácido tióctico en 1300 ml de metiletilcetona a una temperatura de 17ºC. Se añaden gota a gota 78 g de L-carnitina y 29,5 g de hidróxido potásico disueltos en 300 ml de metanol, en 5 minutos. Después de mantener la solución con agitación durante 5 minutos, se elimina la mitad del volumen de disolvente por destilación a vacío sin superar 35ºC en la caldera. Después de completarse la destilación, se añaden gota a gota 400 ml de metiletilcetona en 30 minutos a 20ºC. La suspensión resultante se enfría a 15ºC y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. El precipitado formado se filtra en una atmósfera inerte lavando el sólido con 200 ml de metiletilcetona. Se obtienen 370 g de un sólido amarillento, que se seca en un horno a vacío a 40ºC durante 20 horas, para obtener 122 g de producto seco.
El producto obtenido tiene una valoración por HPLC del ácido tióctico igual a 51,6% (teórico 50,8%). Además, el pH de una solución acuosa al 10% del producto obtenido es igual a 8,14.
Ejemplo 4
Se agitan 28 g de ácido tióctico, 22 g de L-carnitina y 150 ml de metanol a una temperatura de 20-25ºC hasta disolución completa. El disolvente se separa por destilación a vacío a una temperatura por debajo de 40ºC hasta que se obtiene un residuo amarillo espeso o aceitoso (52 g). El residuo se recupera con 200 ml de agua sin lograr obtener una disolución completa; en la solución se separa un aglomerado grande gomoso (polímero del ácido tióctico).
Ejemplo 5
Se agitan 28 g de ácido tióctico, 22 g de L-carnitina y 150 ml de metanol hasta disolución completa. El disolvente se elimina por destilación a vacío a una temperatura por debajo de 40ºC hasta que se obtiene un residuo amarillo espeso y aceitoso. El residuo se recupera con 200 ml de acetona y se deja con agitación durante una hora. La suspensión resultante se filtra y se obtienen 23 g de un producto húmedo (sólido blanco). El análisis por TLC muestra que el producto obtenido es la L-carnitina, mientras que el ácido tióctico está ausente.
Las aguas madre amarillas de la filtración se concentran para obtener un residuo que da 30 g de aceite espeso.
El análisis por TLC muestra que el residuo aceitoso es ácido tióctico.
Ejemplo 6
Se disuelven 19,5 g de L-carnitina en 100 ml de metanol. La solución obtenida se añade gota a gota en 25 minutos a una solución de 25 g de ácido tióctico en 190 ml de metiletilcetona y se agita a una temperatura de 10-15ºC. Después de mantener la solución con agitación durante 15 minutos, se eliminan 2/3 del disolvente por destilación a vacío sin superar 35ºC en la caldera. Después de completarse la destilación, se añaden gota a gota 300 ml de metiletilcetona en 15 minutos a 20ºC. La suspensión resultante se enfría a lo largo de 3 horas a 3ºC y después se filtra en una atmósfera inerte, lavando el sólido con 100 ml de metiletilcetona. Se obtienen 15,1 g de sólido blanco que se seca en un horno a vacío a 40ºC durante 20 horas, obteniéndose 13,8 g de producto seco.
El análisis por HPLC muestra que el producto obtenido es la L-carnitina con trazas (aproximadamente 0,035%) de ácido tióctico.

Claims (14)

1. Sal de ácido tióctico con L-carnitina con la fórmula:
AY(X)_{x}
en la que A es
2
en el que
Y es el catión de un metal alcalino, de un metal alcalinotérreo o es un grupo amonio cuaternario,
X es A o OH^{-};
x es igual a 0 cuando Y es el catión de un metal alcalino o un grupo amonio cuaternario e igual a 1 cuando Y es un metal alcalinotérreo.
2. Sal según la reivindicación 1, en la que Y se elige del grupo constituido por Na^{+} y K^{+}.
3. Sal según la reivindicación 1, en la que Y se elige del grupo constituido por Mg^{++} y Ca^{++}.
4. Sal según la reivindicación 1, en la que Y es un tetraalquilamonio en el que los grupos alquilo, iguales o diferentes entre sí, son lineales o ramificados y tienen de 1 a 10 átomos de carbono.
5. Sal según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ácido tióctico está en forma racémica.
6. Sal según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ácido está en forma ópticamente activa y se elige de ácido R(+) o S(-)-tióctico.
7. Procedimiento para preparar una sal según las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las siguientes etapas:
a) preparar una solución de una sal alcalina, alcalinotérrea o de amonio cuaternario de L-carnitina en un alcohol C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, teniendo dicha solución una concentración de L-carnitina entre 10% y 30% en p/v;
b) añadir lentamente la solución de la etapa a) a una solución de ácido tióctico, con una concentración entre 5% y 15%, en un disolvente elegido del grupo constituido por cetonas con p.e. mayor que 75ºC, ésteres con p.e. mayor que 75ºC, acetonitrilo y alcoholes lineales o ramificados con un número de átomos de carbono mayor que 3, y
c) aislar la sal de fórmula (I) de la mezcla de reacción.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que en la etapa a) dicho alcohol es metanol.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 7 y 8, en el que en la etapa b) la solución de L-carnitina se añade a la solución de ácido tióctico en una cantidad tal que en la mezcla final la relación molar entre el ácido tióctico y la L-carnitina está comprendida entre 0,85 y 1,15.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 7 a 9, en el que la etapa c) comprende las siguientes fases de operación:
i) eliminar parcialmente el disolvente en el que se disolvió la L-carnitina por destilación a vacío;
ii) añadir el mismo disolvente en el que se disolvió el ácido tióctico;
iii) enfriar la mezcla a una temperatura entre 0 y 30ºC;
iv) separar el precipitado obtenido.
\newpage
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que en la etapa ii) el disolvente se añade en la cantidad necesaria para sustituir el disolvente eliminado en la etapa i).
12. Procedimiento según las reivindicaciones 10 u 11, en el que el producto obtenido en la etapa iv) se lava y se seca.
13. Composición farmacéutica que comprende la sal según las reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes y/o diluyentes adecuados.
14. Complemento dietético que comprende la sal según las reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes y/o diluyentes adecuados.
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