ES2296309T3 - Inhibidores de preniltransferasas. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA FAMILIA DE COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LAS PRENIL-TRANSFERASAS. DICHOS COMPUESTOS ESTAN REPRESENTADOS POR UNA DE LAS DOS FORMULAS (I) Y (II). CADA UNO DE LOS GRUPOS R SE DEFINE EN LA DESCRIPCION.
Description
Inhibidores de preniltransferasas.
La familia Ras de proteínas es importante en la
ruta de transducción de señales que modula el crecimiento celular.
La proteína se produce en el ribosoma, se libera en el citosol y se
modifica posteriormente a la traducción. La primera etapa en la
serie de modificaciones posteriores a la traducción es la
alquilación de Cys^{168} con pirofosfato de farnesilo o
geranilgeranilo en una reacción catalizada por enzimas
preniltransferasas tales como farnesiltransferasa y
geranilgeraniltransferasa (Hancock, JF y col., Cell 57:
1167-1177 (1989)). Posteriormente, los tres
aminoácidos del extremo C se escinden (Gutierrez, L. y col., EMBO J.
8: 1093-1098 (1989)) y el Cys terminal se convierte
en un éster metílico (Clark, S. y col., Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA)
85: 4643-4647 (1988)). Algunas formas de Ras
también pueden palmitoilarse reversiblemente en residuos de cisteína
inmediatamente en el extremo N a Cys^{168} (Buss, JE y col., Mol.
Cell. Biol. 6: 116-122 (1986)). Se cree que estas
modificaciones aumentan la hidrofobia de la región del extremo C de
Ras, produciendo que se localice en la superficie de la membrana
celular. La localización de Ras en la membrana celular es necesaria
para la transducción de señales (Willumsen, BM y col., Science 310:
583-586
(1984)).
(1984)).
Las formas oncogénicas de Ras se observan en un
número relativamente grande de cánceres que incluyen más del 50 por
ciento de cánceres de colon y más del 90 por ciento de cánceres de
páncreas (Bos, JL, Cancer Research 49: 4682-4689
(1989)). Estas observaciones sugieren que la intervención en la
función de la transducción de señales medida por Ras puede ser útil
en el tratamiento del cáncer.
Previamente se ha mostrado que el tetrapéptido
del extremo C de Ras es un motivo "CAAX" (en el que C es
cisteína, A es un aminoácido alifático y X es cualquier
aminoácido). Se ha mostrado que los tetrapéptidos que tienen esta
estructura son inhibidores de preniltransferasas (Reiss y col., Cell
62: 81-88 (1990)). La escasa potencia de estos
inhibidores tempranos de farnesiltransferasa ha impulsado la
investigación de nuevos inhibidores con comportamiento
farmacocinético más favorable (James, GL y col., Science 260:
1937-1942 (1993); Kohl, NE y col., Proc. Nat'l
Acad. Sci. USA 91: 9141-9145 (1994); deSolms, SJ y
col., J. Med. Chem. 38: 3967-3971 (1995); Nagasu, T
y col., Cancer Research 55: 5310-5314 (1995);
Lerner, EC y col., J. Biol. Chem. 270: 26802-26806
(1995); Lerner, EC y col., J. Biol. Chem. 270: 26770 (1995); y James
y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 4454
(1996)).
(1996)).
Recientemente se ha mostrado que un inhibidor de
preniltransferasa puede bloquear el crecimiento de tumores
dependientes de Ras en ratones atímicos (Kohl, NE y col., Proc.
Nat'l Acad. Sci. USA 91: 9141-9145 (1994)). Además,
se ha mostrado que más del 70 por ciento de un gran muestreo de
líneas celulares tumorales se inhibe por inhibidores de
preniltransferasa con selectividad respecto a células epiteliales no
transformadas (Sepp-Lorenzino, I y col., Cancer
Research, 55: 5302-5309 (1995)).
En un aspecto, la invención muestra un compuesto
de fórmula I o fórmula II
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en la
que
R_{1} es H o NR_{20}R_{21};
R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{22},
(CH_{2})_{m}SSR_{22}, heterociclo sustituido o sin
sustituir o heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir,
en el que m es 1-6 y el sustituyente es alquilo
inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo inferior;
cada uno de R_{3} y R_{7},
independientemente, es CH_{2} o C(O);
cada uno de R_{4} y R_{15},
independientemente, es H o alquilo inferior;
cada uno de R_{5} y R_{16},
independientemente, es H o un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo inferior, tioalquilo inferior, alquenilo
inferior, tioalquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo
inferior, arilo y arilalquilo inferior, en los que el sustituyente
es alquilo inferior, hidroxi, halógeno,
C(O)KR_{23}R_{24} o COOH;
cada uno de R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{11},
R_{12}, R_{13} y R_{17}, independientemente, es H o un resto
sustituido o sin sustituir seleccionado de alquilo inferior,
alquenilo inferior, tioalquilo inferior, cicloalquilo, arilo y
arilalquilo inferior, en los que el sustituyente es alquilo
inferior, halógeno, hidroxi, C(O)NR_{25}R_{26} o
COOH;
R_{10} es S, SO o SO_{2};
R_{18} es COOR_{27} o
C(O)NR_{28}R_{29} o, junto con R_{16}, forma
-COOCH_{2}CH_{2}-.
R_{19} es un resto sustituido (con uno o más
sustituyentes; lo mismo más adelante) o sin sustituir seleccionado
de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo
inferior, en el que el sustituyente es alquilo inferior (por
ejemplo, un grupo alquilo también puede estimarse como
sustituyente), halógeno o alcoxi; y
cada uno de R_{20}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{28} y
R_{29}, independientemente, es H o alquilo inferior;
siempre que si R_{2} es
(CH_{2})_{m}SH y R_{5} es tioalquilo inferior, los
grupos tio libres de R_{2} y R_{5} pueden formar un enlace
disulfuro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es de fórmula
I, en la que R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{22},
heterociclo o heterocicloalquilo inferior; cada uno de R_{4} y
R_{15}, independientemente, es H; R_{5} es alquilo inferior;
R_{6} es H; cada uno de R_{8}, R_{9}, R_{11} y R_{12},
independientemente, es H o alquilo inferior; R_{10} es S;
R_{13} es H; R_{16} es alquilo inferior o tioalquilo inferior
sustituido, en el que el sustituyente es alquilo inferior; y
R_{17} es H. En esta realización, R_{1} puede ser
NR_{20}R_{21} (por ejemplo, NH_{2}); R_{2} puede ser
(CH_{2})_{m}SR_{22} (por ejemplo, CH_{2}SH); R_{3}
puede ser CH_{2}; cada uno de R_{8} y R_{9},
independientemente, puede ser H; y R_{18} puede ser COOR_{27};
además, R_{5} puede ser CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
(CH_{2})_{3}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2} o
C(CH_{3})_{3}; cada uno de R_{11} y R_{12},
independientemente, puede ser CH_{3}; R_{16} puede ser
(CH_{2})_{2}SCH_{3} o
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; y R_{18} puede ser COOH
o COOCH_{3}. En la misma realización, R_{1} puede ser H;
R_{2} puede ser heterociclo o heterocicloalquilo inferior; R_{3}
puede ser CH_{2}; cada uno de R_{8} y R_{9},
independientemente, puede ser H; y R_{18} puede ser COOR_{27} en
el que R_{27} es H o alquilo inferior; además, R_{2} puede ser
imidazolilo o imidazolilalquilo inferior; R_{5} puede ser
CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
CH(CH_{3})_{2} o C(CH_{3})_{3};
cada uno de R_{11} y R_{12}, independientemente, puede ser
CH_{3}; R_{16} puede ser (CH_{2})_{2}SCH_{3},
(CH_{2})_{3}CH_{3}
o CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; y R_{18} puede ser COOH o COOCH_{3}.
o CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; y R_{18} puede ser COOH o COOCH_{3}.
En otra realización, el compuesto es de fórmula
II en la que R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{20},
heterociclo o heterocicloalquilo inferior; cada uno de R_{8},
R_{9}, R_{11} y R_{12}, independientemente, es H o alquilo
inferior; R_{10} es S; R_{13} es H; y R_{15} es H. En esta
realización, R_{1} puede ser NR_{20}R_{21}; R_{2} puede ser
(CH_{2})_{m}SR_{22}; R_{3} puede ser CH_{2}; cada
uno de R_{8} y R_{9}, independientemente, puede ser H; y
R_{19} puede ser arilalquilo inferior sustituido o sin sustituir
en el que el sustituyente es halógeno o alquilo inferior; además,
R_{1} puede ser NH_{2}; R_{2} puede ser CH_{2}SH; cada uno
de R_{11} y R_{12} independientemente, puede ser CH_{3}; y
R_{19} es 2,3-diclorobencilo o
1-naftil-metilo. En la misma
realización, R_{1} puede ser H; R_{2} puede ser heterociclo o
heterocicloalquilo inferior; R_{3} puede ser CH_{2}; cada uno
de R_{8} y R_{9}, independientemente, puede ser H; y R_{19}
puede ser arilalquilo inferior sustituido o sin sustituir en el que
el sustituyente es halógeno o alquilo inferior; además, R_{2}
puede ser imidazolilo o imidazolilalquilo inferior; cada uno de
R_{11} y R_{12}, independientemente, puede ser CH_{3}; y
R_{19} puede ser 2,3-diclorobencilo o
1-naftilmetilo.
Ejemplos de la presente invención incluyen los
siguientes:
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En otro aspecto, la invención muestra un
compuesto dimérico que está constituido por un primer resto y un
segundo resto, en el que cada uno del primer y segundo resto,
independientemente, es de la fórmula I o fórmula II mostrada
anteriormente, excepto que cada R_{2} del primer resto y R_{2}
del segundo resto, independientemente, son
-(CH_{2})_{m}S- y forman un enlace disulfuro; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. El primer y segundo resto
pueden ser idénticos o diferentes. De hecho, R_{2} del primer
resto y R_{2} del segundo resto también pueden ser idénticos o
diferentes. A continuación se muestra un ejemplo de un compuesto
dimérico tal:
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y producirse como racematos, mezclas
racémicas y como diaestereómeros individuales, con todos los
isómeros posibles, incluyendo isómeros ópticos, estando incluidos
en la presente invención. Por sencillez, si no se representa
configuración específica en las fórmulas estructurales, se entiende
que se representan todas las formas y mezclas enantioméricas.
Como se usa en este documento, "alquilo
inferior" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos
saturados que tienen 1-6 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y
similares. Grupos "alquenilo inferior" incluyen aquellos grupos
que tienen 2-6 átomos de carbono y que tiene uno o
varios dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo,
alilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
isoprenilo y similares. Grupos "alcoxi inferior" incluyen
aquellos grupos que tienen 1-6 carbonos. Ejemplos de
grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi
y similares. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alcoxi pueden
ser de cadena ramificada o lineal, pero son no cíclicos. El término
"cicloalquilo" significa un anillo de 3-7
carbonos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término
"halógeno" significa cloro, bromo, yodo o flúor. Los términos
"heterocicloalquilo inferior", "tioalquilo inferior",
"tioalquenilo inferior", "arilalquilo inferior" e
"hidroxialquilo inferior" están sustituidos, respectivamente,
con de uno a tres grupos heterociclo, tio, tio, arilo e hidroxi.
Como se usa en este documento, "arilo"
pretende incluir cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico
o tricíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en el que
al menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen
fenilo, naftilo, antracenilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
fenantrenilo y similares.
El término heterociclo, como se usa en este
documento, representa un anillo heterocíclico monocíclico estable
de 5 a 7 miembros o bicíclico estable de 8 a 11 miembros o
tricíclico estable de 11 a 15 miembros que está o saturado o
insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que está constituido
por N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico, en el que
cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos
está condensado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico
puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé
como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de
tales elementos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a,
azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo,
benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranilsulfona, furilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo,
2-oxoazepinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo,
piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo,
sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo,
tienofurilo, tienotienilo, tienilo y similares.
Si un grupo está sustituido, puede estar
sustituido de una a cuatro veces. Los diversos sustituyentes pueden
unirse a átomos de carbono o a heteroátomos (por ejemplo, S, N u
O).
Los compuestos de esta invención pueden
proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sales
aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de
ácidos de ácidos inorgánicos tales como acetato, maleato, fumarato,
tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, pamoato, salicilato, oxalato y
estearato. Dentro del alcance de la presente invención también
están, si procede, sales formadas a partir de bases tales como
hidróxido sódico o potásico. Para más ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables véase "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
En todavía otro aspecto, la invención muestra un
procedimiento para inhibir preniltransferasas (por ejemplo,
farnesiltransferasa o geranilgeraniltransferasa) en un sujeto, por
ejemplo, un mamífero tal como un ser humano, mediante la
administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I o fórmula II. En particular, la presente
invención también contempla un procedimiento para tratar reestenosis
o enfermedades proliferativas de tejidos (es decir, tumor) es un
sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal. Ejemplos de
enfermedades proliferativas de tejidos incluyen tanto aquellas
asociadas con proliferación celular benigna (por ejemplo, no
maligna) tales como fibrosis, hiperplasia benigna de próstata,
aterosclerosis y reestenosis, como aquellas asociadas con
proliferación celular maligna, tales como cáncer (por ejemplo,
tumores de mutantes ras). Ejemplos de tumores que pueden tratarse
incluyen cánceres de mama, colon, páncreas, próstata, pulmón,
ovarios, epidérmico y hematopoyético
(Sepp-Lorenzino, I y col., Cancer Research 55: 5302
(1995)).
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de esta invención y una sustancia vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio,
lactosa o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico puede
formar una micela) forman juntos una composición farmacéutica (por
ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula o líquido) para
administración (por ejemplo, por vía oral, intravenosa, transdérmica
o subcutánea) a un sujeto en necesidad del compuesto. La píldora,
comprimido o cápsula puede estar recubierta con una sustancia que
puede proteger la composición del ácido gástrico o las enzimas
intestinales en el estómago del sujeto durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir que la composición pase sin digerirse al
intestino delgado del sujeto.
La dosis de un compuesto de la presente
invención para tratar las enfermedades o trastornos anteriormente
mencionados varía dependiendo del modo de administración, la edad y
el peso corporal del sujeto, y el estado del sujeto que va a
tratarse, y en última instancia la decidirá el médico o veterinario.
Una cantidad tal del compuesto como se determina por el médico o
veterinario se denomina en lo sucesivo una "cantidad
terapéuticamente eficaz".
Dentro del alcance de la invención también se
contemplan preparados farmacéuticos de compuestos de fórmula I y
fórmula II, procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I
o fórmula II y los productos intermedios químicos novedosos usados
en estas síntesis como se describen en este documento.
Otras características y ventajas de la presente
invención serán aparentes de la descripción detallada de la
invención y de las reivindicaciones.
Se cree que un experto en la materia puede
utilizar la presente invención en el mayor grado posible basándose
en la descripción en este documento. Por tanto, las siguientes
realizaciones específicas deben interpretarse como meramente
ilustrativas y no limitantes en modo alguno del resto de la
descripción.
A menos que se defina de otro modo, todos los
térmicos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que comúnmente se entiende por un experto en la
materia a la que pertenece esta invención. Por tanto, todas las
publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias
mencionadas en este documento se incorporan mediante
referencia.
Lo siguiente es una descripción de la síntesis
de los compuestos 1 a 12. Un experto en la materia puede preparar
de un modo análogo otros compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención se prepararon
usando metodologías estándar de síntesis de péptidos en fase de
disolución, además de otras manipulaciones estándar tales como
hidrólisis de ésteres y alquilación reductora de una amina por un
aldehído, por ejemplo, como se describe en Greenstein y col.,
Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley,
Nueva York (1961)); y M. Bodanszky y col., The Practice of Peptide
Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Para las
reacciones de formación de amidas se usó EDC/HOBt o HBTU/DIEA/DMF
como agente de acoplamiento. La desprotección de los grupos
protectores se hizo usando TFA/DCM. El agente reductor usado en la
alquilación reductora de una amina fue cianoborohidruro de sodio.
Los productos finales se purificaron usando HPLC preparativa y se
analizaron mediante RMN ^{1}H o espectroscopía de masas.
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Ejemplo
1
Se agitó una disolución de ácido
L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico
(2,5 g, 15,5 mmol) en agua (10 ml), dioxano (20 ml) y NaOH 2 N (7,8
ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió dicarbonato
de di-terc-butilo (3,72 g, 17,1 mmol) y la agitación
continuó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se
concentró a vacío hasta aproximadamente 25 ml y se añadió acetato
de etilo (EtOAc; 30 ml). El pH de la disolución se ajustó hasta 2 a
0ºC mediante la adición de HCl 2 N. La fase orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las dos fases orgánicas
se combinaron, se lavaron con agua (2 veces), se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (3,60 g;
rendimiento: 89%) y se usó en la siguiente reacción sin más
purificación. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,68 (m,
2H), 4,39 (s, 1H) 4,23 (s, 1H), 1,60-1,40 (m,
15H).
Se agitó una disolución de ácido
N-(terc-butoxicarbonil)-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico
(1,00 g, 3,83 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC; 0,734 g; 3,83 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt; 0,517 g; 3,83 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA; 0,495 g;
3,83 mmol) en diclorometano (DCM; 20 ml) a 0ºC durante 10 minutos.
A ésta disolución se añadió clorhidrato del éster metílico de
metionina (0,765 g, 3,83 mmol). La mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con ácido
cítrico al 5% (2 veces), Na_{2}CO_{3} al 5% (2 veces) y
salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El
residuo obtenido después de la concentración se purificó
adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice
eluyendo con hexanos/EtOAc (2:1). El compuesto del título se obtuvo
como un sólido blanco (1,09 g; rendimiento: 70%). RMN ^{1}H (300
MHz, CHCl_{3}) \delta 6,67 (d, 1H), 4,78-4,60
(m, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (m, 2H),
2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m,
15H).
Se agitó una disolución de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-isoleucina
(8,00 g, 33,3 mmol), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU; 12,63 g; 33,3 mmol), DIEA (17,21 g, 133,2 mmol) en
dimetilformamida (DMF, 35 ml) a temperatura ambiente durante 2
minutos. A esta disolución se añadió clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (3,25 g, 33,3 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y
se lavó con ácido cítrico al 5% (2 veces), Na_{2}CO_{3} al 5%
(2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y
se filtró. El residuo obtenido después de la concentración se
purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre
sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1:1). Se obtuvieron 8,5 g
(rendimiento: 90%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5,12 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,23
(s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H),
1,30-1,05 (m, 1H), 1,00-0,85
(m,
6H).
6H).
Se agitó LiAlH_{4} (0,20 g, 5,25 mmol) en 20
ml de éter anhidro a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
suspensión se enfrió hasta -45ºC y a la suspensión se añadió gota a
gota una disolución de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-N-metoxi-N-metil-L-isoleucinamida
(1,10 g, 3,89 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano (THF). La mezcla se
calentó hasta 0ºC y se agitó durante 2 horas. Entonces, la mezcla
se enfrió hasta -45ºC. A esta disolución se añadió lentamente una
disolución de KHSO_{4} (1,17 g) en H_{2}O (10 ml). La mezcla
resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con
ácido cítrico al 5% (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se
obtuvieron 0,70 g del compuesto del título como un aceite incoloro y
se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin más
purificación.
Se disolvió éster metílico de
N-[(terc-butoxicarbonil)-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-L-metionina
(1,09 g, 2,68 mmol) en una mezcla de TFA (15 ml) y DCM (15 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se
concentró a vacío. El residuo resultante y
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucinal
(0,70 g, 3,25 mmol) se disolvieron en una mezcla de metanol (MeOH;
30 ml) y ácido acético (0,6 ml). A esta disolución se añadió en
partes cianoborohidruro de sodio (0,204 g, 3,25 mmol) durante un
periodo de 30 minutos. El MeOH se eliminó a vacío. Al resto de la
disolución se añadió EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica
se separó y se lavó con NaHCO_{3} saturado (1 vez), agua (1 vez) y
salmuera (1 vez), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo obtenido se purificó adicionalmente mediante
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos
(1:2). Se obtuvieron 1,06 g (rendimiento: 78%) del compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,70 (d, 1H),
4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s,
3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H),
2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),
1,60-1,40 (m, 12H), 1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92
(m, 9H); espectroscopía de masas (electrospray) ((EM(ES)):
505,4, peso molecular calculado (PM calc.) = 505,7.
El compuesto del título se sintetizó partiendo
de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-S-(trifenilmetil)-L-cisteína
usando el mismo procedimiento descrito en la síntesis de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucinal.
Se disolvió éster metílico de
N-[N'-[2(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-3(S)-metilpentil]-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
(1,06 g, 2,10 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA;
15 ml) y DCM (15 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La disolución se concentró a vacío. El residuo obtenido y
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-S-(trifenilmetil)-L-cisteinal
(1,10 g, 2,46 mmol) se disolvieron en una mezcla de MeOH (15 ml) y
HOAc (0,3 ml). A ésta se añadió en partes cianoborohidruro de sodio
(0,158 g, 2,52 mmol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 5 ml de
NaHCO_{3} saturado y el MeOH se eliminó a vacío. Al resto de la
disolución se añadió EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica
se separó y se lavó con NaHCO_{3} saturado (1 vez) y salmuera (2
veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. La
concentración a vacío dio el compuesto del título, que se usó
directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
EM(ES): 836,5, PM calc.= 836,8.
Se disolvió éster metílico de
N-[N'-[2(S)-(2(R)-(terc-butoxicarbonilamino)-3-trifenilmetilmercaptopropilamina)-3(S)-metilpentil]-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
(0,50 g, 0,42 mmol) en una mezcla de MeOH (16 ml) y NaOH 5 N (4 ml)
a 0ºC y se agitó durante 3 horas. La disolución se neutralizó hasta
pH 7 mediante la adición de HCl 2 N. El MeOH se eliminó a vacío y se
añadió EtOAc. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y la fase acuosa se
acidificó hasta pH 2 añadiendo HCl 2 N. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera (1 vez), se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro y se filtraron. El residuo obtenido después de la
concentración a vacío se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (TFA; 6 ml), DCM (6 ml) y trietilsilano (0,6 ml).
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El
residuo después de la concentración a vacío se repartió entre éter
y disolución acuosa de TFA al 0,1%. La fase acuosa se separó, se
purificó en una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
preparativa eluyendo con TFA al 0,1% en tampón H_{2}O/CH_{3}CN
y se liofilizó para dar el compuesto del título. EM(ES):
480,3, PM calc.= 480,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvió éster metílico de
N-[N'-[2(S)-(2(R)-(terc-butoxicarbonilamino)-3-trifenilmetilmercaptopropilamina)-3(S)-metilpentil]-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
(0,60 g, 0,718 mmol; ejemplo 1(g)) en una mezcla de TFA (10
ml), DCM (10 ml) y trietilsilano (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se
concentró a vacío. El residuo se repartió entre disolución acuosa
de TFA al 1% y éter. La fase acuosa se separó, se purificó por HPLC
y se liofilizó para dar el compuesto del título. EM(ES):
494,3, PM calc.= 494,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió éster metílico de
N-[(terc-butoxicarbonil)-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
(1,63 g; 4,01 mmol; ejemplo 1(b)) en una mezcla de TFA (5
ml) y DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La disolución se concentró a vacío. El residuo se disolvió
en tolueno y la disolución se condensó a vacío. Este procedimiento
se repitió tres veces y se obtuvo una espuma blanca.
Se agitó una disolución de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-terc-leucina
(1,0 g, 4,01 mmol), EDC (0,769 g, 4,01 mmol), HOBt (0,650 g, 4,81
mmol) y DIEA (0,570 g, 4,41 mmol) en DCM (15 ml) a temperatura
ambiente durante 10 minutos. A ésta se añadió la espuma blanca
anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La disolución se
diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2 veces),
ácido cítrico al 5% (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
hexanos:EtOAc (2:1) y hexanos:EtOAc (1:1). Se obtuvieron 0,63 g del
compuesto del título (rendimiento: 30%). RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,48 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H),
4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m,
2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,21, (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04
(m, 1H), 1,55-1,33 (m, 12H),
1,12-0,94 (m,
12H).
12H).
Se disolvieron 0,6 g (1,15 mmol) de éster
metílico de
N-[N'-[terc-butoxicarbonil)-terc-leucina]-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
en una mezcla de TFA (5 ml), DCM (5 ml) y trietilsilano
(Et_{3}SiH) (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La disolución se concentró a vacío. El residuo se disolvió
en tolueno y la disolución se condensó hasta sequedad. Este
procedimiento se repitió hasta que se obtuvo una espuma blanca (4
veces). Esta espuma y 0,5 g (1,12 mmol) de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-S-(trifenilmetil)-L-cisteinal
(ejemplo 1(f)) se disolvieron en 4 ml de metanol y 0,2 ml de
ácido acético. A esta mezcla se añadió NaBH_{3}CN (72 mg, 1,15
mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 0,5 g (1,12 mmol)
de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-S-(trifenilmetil)-L-cisteinal
y 72 mg (1,15 mmol) de NaBH_{3}CN. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. Entonces se añadieron 0,5 g (1,12 mmol) de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-S-(trifenilmetil)-L-cisteinal
y 72 mg (1,15 ml) de NaBH_{3}CN, seguido por la adición de 0,1 ml
de ácido acético. La disolución se agitó durante la noche y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se condensó a vacío. El residuo se
purificó usando cromatografía en columna (sílice) eluyendo con
EtOAc:hexanos (1:2) y EtOAc:hexanos (1:1). Se obtuvieron 930 mg
(rendimiento: 95%) del compuesto del título como un sólido blanco.
EM(ES): 850,5, PM calc. = 850,8.
Se disolvieron 230 mg (0,27 mmol) de éster
metílico de
N-[N'-[N''-(2(R)-(terc-butoxicarbonilamino)-3-trifenilmetil-mercaptopropil)-terc-leucina]-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
en 2 ml de metanol a 0ºC. A ésta se añadieron 0,4 ml de disolución
de KOH 1 N. El precipitado blanco se disolvió mediante adición de
0,8 ml de THF. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 1,5 horas. A la disolución se añadió HCl 2 N a 0ºC
hasta que el pH fue aproximadamente 2. La disolución se diluyó
hasta 25 ml mediante adición de EtOAc y luego se añadieron 10 ml de
salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido blanco
(220 mg). El sólido blanco se disolvió en una mezcla de 5 ml de DCM
y 1 ml de trietilsilano (Et_{3}SiH). A ésta se añadieron 5 ml de
TFA y la disolución se agitó durante 40 minutos. La disolución se
concentró a vacío. El sólido blanco se trituró con hexanos y luego
se disolvió en disolución acuosa de TFA al 0,1%. Se purificó en una
HPLC preparativa y la liofilización dio el compuesto del título (47
mg; rendimiento: 36%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,28 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (s,
1H), 4,47 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,51
(m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,82 (m, 1H) 1,54 (s, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,03
- 0,88 (m, 12H); MS (ES): 494,2, PM calc.= 494,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvieron 660 mg (0,776 mmol) de éster
metílico de
N-[N'-[N''-(2(R)-(terc-butoxicarbonil-amino)-3-trifenilmetil-mercaptopropil)-terc-leucina]-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-metionina
(ejemplo 3(b)) en una mezcla de DCM (5 ml) y Et_{3}SiH (1
ml). A ésta se añadieron 5 ml de TFA. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. La disolución se concentró a
vacío. El residuo se trituró con hexanos y luego se disolvió en
disolución acuosa de TFA al 0,1%. Se purificó mediante una HPLC
preparativa eluyendo con un gradiente (tampón A: TFA al 0,1% en
H_{2}O, tampón B: TFA al 0,1% en CH_{3}CN). La liofilización
dio el compuesto del título como un sólido blanco (310 mg;
rendimiento; 78%). MS (ES): 508,3, PM calc. = 508,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo descrito en la síntesis del ejemplo 3.
EM(ES): 476,2, PM calc. = 476,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo descrito en la síntesis del ejemplo 4.
EM(ES): 490,3, PM calc. = 490,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo descrito en la síntesis del ejemplo 3.
EM(ES): 462,4, PM calc. = 462,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo descrito en la síntesis del ejemplo 4.
EM(ES): 476,3, PM calc. = 476,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo descrito en la síntesis del ejemplo 3.
EM(ES): 480,3, PM calc. = 480,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo descrito en la síntesis del ejemplo 4.
EM(ES): 494,3, PM calc. = 494,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se agitó una disolución de ácido
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico
(0,65 g, 2,50 mmol; ejemplo 1(a)), HBTU (0,948 g, 2,50 mmol)
y DIEA (1,3 g, 10 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente
durante 3 minutos. A ésta se añadió
2,3-diclorobencilamina (0,44 g, 2,50 mmol). La
mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2
veces), ácido cítrico al 5% (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
compuesto del título (0,83 g; rendimiento: 79%) se obtuvo después de
cromatografía (sílice) con EtOAc:hexanos (1:2). RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,55 (sa,
1H), 4,65 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,20,
(m, 12H).
Se disolvió
[(terc-butoxicarbonil)-L-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxil]-2,3-diclorobenzamida
(0,419 g, 1 mmol) en 10 ml de TFA al 50% en DCM. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 0,5 horas. TFA y el disolvente se
eliminaron a vacío. El residuo y
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-S-(trifenilmetil)-L-cisteinal
(2 mmol; ejemplo 1(f)) se disolvieron en MeOH (10 ml) y HOAc
(0,2 ml). A ésta se añadió en partes cianoborohidruro de sodio (94
mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se
disolvió en EtOAc. La disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2
veces), ácido cítrico al 5% (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en 15 ml de DCM y 2 ml de triisopropilsilano. A
la disolución se añadieron 10 ml de TFA. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La disolución se
condensó a vacío y el residuo resultante se repartió entre
disolución acuosa de TFA al 0,1% y EtOAc. La fase orgánica se
concentró a vacío. El residuo se trituró con hexanos y luego se
purificó mediante HPLC. La liofilización dio el compuesto del
título (339 mg; rendimiento: 83%). MS (ES): 407,0, PM calc. = 407,4.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (sa, 2H), 7,61 (t,
1H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H),
4,43 (d, 1H), 3,88, (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m,
2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (sa, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del título se sintetizó usando un
procedimiento análogo al ejemplo 11. EM(ES): 389,1, PM calc.
= 389,6 RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 1H),
7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5H), 5,22
(dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H),
2,97 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s,
3H), 1,28 (m, 1H).
Debe entenderse que, aunque la invención se ha
descrito conjuntamente con la descripción detallada de la misma, la
anterior descripción pretende ilustrar y no limitar el alcance de la
invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones
adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de
las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletHANCOCK, JF y col. Cell,
1989, vol. 57, 1167-1177 [0001]
\bulletGUTIERREZ, L y col. EMBO
J., 1989, vol. 8, 1093-1098 [0001]
\bulletCLARK, S y col. Proc. Nat'l
Acad. Sci. (USA), 1988, vol. 85,
4643-4647 [0001]
\bulletBUSS, J E y col. Mol. Cell.
Biol, 1986, vol. 6, 116-122 [0001]
\bulletWILLUMSEN, B M y col.
Science, 1984, vol. 310, 583-586
[0001]
\bulletBOS, J L. Cancer
Research, 1989, vol. 49, 4682-4689
[0002]
\bulletREISS y col. Cell,
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\bulletJAMES, G L y col.
Science, 1993, vol. 260, 1937-1942
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\bulletDESOLMS, S J y col. J. Med.
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\bulletNAGASU, T y col. Cancer
Research, 1995, vol. 55, 5310-5314
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\bulletLERNER, E C y col. J. Biol.
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\bulletJAMES y col. Proc. Natl.
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\bulletSEPP-LORENZINO,
I y col. Cancer Research, 1995, vol. 55,
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\bullet Pharmaceutical Salts. J. Pharm.
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\bulletGREENSTEIN y col. Chemistry of
the Amino Acids. J. Wiley, 1961, vol. 1-3
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\bullet M. BODANSZKY y col. The
Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag,
1984 [0025]
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula I o fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R_{1} es H o NR_{20}R_{21};
R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{22},
(CH_{2})_{m}SSR_{22}, heterociclo sustituido o sin
sustituir o heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido o sin sustituir, en el que m es 1-6 y
dicho sustituyente es alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilalquilo
(C_{1}-C_{6});
cada uno de R_{3} y R_{7},
independientemente, es CH_{2} o C(O);
cada uno de R_{4} y R_{15},
independientemente, es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
cada uno de R_{5} y R_{16},
independientemente, es H o un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo (C_{1-}C_{6}), tioalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), tioalquenilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, cicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente es
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, halógeno,
C(O)NR_{23}R_{24} o COOH;
cada uno de R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{11},
R_{12}, R_{13} y R_{17}, independientemente, es H o un resto
sustituido o sin sustituir seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), tioalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente es
alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi,
C(O)NR_{25}R_{26}, o COOH;
R_{10} es S, SO o SO_{2};
R_{18} es COOR_{27} o
C(O)NR_{28}R_{29} o, junto con R_{16}, forma
-COOCH_{2}CH_{2}-.
R_{19} es un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente es
alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi; y
cada uno de R_{20}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{28} y
R_{29}, independientemente, es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
siempre que si R_{2} es
(CH_{2})_{m}SH y R_{5} es tioalquilo
(C_{1}-C_{6}), dichos grupos tio libres de
R_{2} y R_{5} pueden formar un enlace disulfuro; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto tiene la fórmula I; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto tiene la fórmula II; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{22}, heterociclo o
heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}); cada uno de
R_{4} y R_{15}, independientemente, es H; R_{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); R_{6} es H; cada uno de
R_{8}, R_{9}, R_{11} y R_{12}, independientemente, es H o
alquilo (C_{1}-C_{6}); R_{10} es S; R_{13}
es H; R_{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o
tioalquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido, en el que
dicho sustituyente es alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R_{17} es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R_{1} es NR_{20}R_{21} y R_{2} es
(CH_{2})_{m}SR_{22}; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\newpage
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{3} es CH_{2}; cada uno de R_{8} y R_{9},
independientemente, es H; y R_{18} es COOR_{27}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que R_{1} es NH_{2}; R_{2} es CH_{2}SH; R_{5} es
CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
CH(CH_{3})_{2}
o C(CH_{3})_{3}; cada uno de R_{11} y R_{12}, independientemente, es CH_{3}; R_{16} es (CH_{2})_{2}SCH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3} o CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; y R_{18} es COOH o COOCH_{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
o C(CH_{3})_{3}; cada uno de R_{11} y R_{12}, independientemente, es CH_{3}; R_{16} es (CH_{2})_{2}SCH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3} o CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; y R_{18} es COOH o COOCH_{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R_{1} es H; y R_{2} es heterociclo o heterocicloalquilo
(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el
que R_{3} es CH_{2}; cada uno de R_{8} y R_{9},
independientemente, es H; y R_{18} es COOR_{27}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el
que R_{2} es imidazolilo o imidazolilalquilo
(C_{1}-C_{6}); R_{5} es
CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
CH(CH_{3})_{2} o C(CH_{3})_{3};
cada uno de R_{11} y R_{12}, independientemente, es CH_{3};
R_{16} es (CH_{2})_{2}SCH_{3},
(CH_{2})_{3}CH_{3} o
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; y R_{18} es COOH o
COOCH_{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{20}, heterociclo o
heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6}); cada uno de
R_{8}, R_{9}, R_{11} y R_{12}, independientemente, es H o
alquilo (C_{1}-C_{6}); R_{10} es S; R_{13}
es H; y R_{15} es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R_{1} es NR_{20}R_{21}; y R_{2} es
(CH_{2})_{m}SR_{22}; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el
que R_{3} es CH_{2}; R_{8} y R_{9} son H; y R_{19} es
arilalquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin
sustituir en el que dicho sustituyente es halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el
que R_{1} es NH_{2}; R_{2} es CH_{2}SH; cada uno de
R_{11} y R_{12}, independientemente, es CH_{3}; y R_{19} es
2,3-diclorobencilo o 1-naftilmetilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R_{1} es H y R_{2} es heterociclo o heterocicloalquilo
(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que R_{3} es CH_{2}; cada uno de R_{8} y R_{9},
independientemente, es H; y R_{19} es arilalquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir en el
que dicho sustituyente es halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el
que R_{2} es imidazolilo o imidazolilalquilo
(C_{1}-C_{6}); cada uno de R_{11} y R_{12},
independientemente, es CH_{3}; y R_{19} es
2,3-diclorobencilo o 1-naftilmetilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, siendo
dicho compuesto de fórmula:
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19. Un compuesto que está constituido por un
primer resto y un segundo resto, en el que cada uno de dicho primer
y segundo resto, independientemente, es de la fórmula I o la fórmula
II de la reivindicación 1, excepto que cada R_{2} de dicho primer
resto y R_{2} de dicho segundo resto, independientemente, son
-(CH_{2})_{m}S- y forman un enlace disulfuro; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que dicho primer y segundo resto son idénticos; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Uso de un compuesto de fórmula I o fórmula
II
en el
que
R_{1} es H o NR_{20}R_{21};
R_{2} es (CH_{2})_{m}SR_{22},
(CH_{2})_{m}SSR_{22}, heterociclo sustituido o sin
sustituir o heterocicloalquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido o sin sustituir, en el que m es 1-6 y
dicho sustituyente es alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilalquilo
(C_{1}-C_{6});
cada uno de R_{3} y R_{7},
independientemente, es CH_{2} o C(O);
cada uno de R_{4} y R_{15},
independientemente, es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
cada uno de R_{5} y R_{16},
independientemente, es H o un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{6}),
tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), tioalquenilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, cicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente es
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, halógeno,
C(O)NR_{23}R_{24} o COOH;
cada uno de R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{11},
R_{12}, R_{13} y R_{17}, independientemente, es H o un resto
sustituido o sin sustituir seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), tioalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyentes
es alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi,
C(O)NR_{25}R_{26} o COOH;
R_{10} es S, SO o SO_{2};
R_{18} es COOR_{27} o
C(O)NR_{28}R_{29} o, junto con R_{16}, forma
-COOCH_{2}CH_{2}-.
R_{19} es un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente es
alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi; y
cada uno de R_{20}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{28} y
R_{29}, independientemente, es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
siempre que si R_{2} es
(CH_{2})_{m}SH y R_{5} es tioalquilo
(C_{1}-C_{6}), dichos grupos tio libres de
R_{2} y R_{5} pueden formar un enlace disulfuro; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de tumores o reestenosis.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el
compuesto tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
23. Uso según la reivindicación 21, en el que
dicho compuesto está constituido por un primer resto y un segundo
resto, en el que cada uno de dicho primer y segundo resto,
independientemente, es de fórmula:
en el
que
R_{1} es H o NR_{20}R_{21};
cada R_{2} de dicho primer resto y R_{2} de
dicho segundo resto, independientemente, son
-(CH_{2})_{m}S- y forman un enlace disulfuro; en el que
m es 1-6;
cada uno de R_{3} y R_{7},
independientemente, es CH_{2} o C(O);
cada uno de R_{4} y R_{15},
independientemente, es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
cada uno de R_{5} y R_{16},
independientemente, es H o un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{6}),
tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), tioalquenilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, cicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente es
alquilo inferior, hidroxi, halógeno,
C(O)NR_{23}R_{24} o COOH;
cada uno de R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{11},
R_{12}, R_{13} y R_{17}, independientemente, es H o un resto
sustituido o sin sustituir seleccionado de alquilo inferior,
alquenilo inferior, tioalquilo inferior, cicloalquilo, arilo y
arilalquilo inferior, en los que dicho sustituyente es alquilo
inferior, halógeno, hidroxi, C(O)NR_{25}R_{26} o
COOH;
R_{10} es S, SO o SO_{2};
R_{18} es COOR_{27} o
C(O)NR_{28}R_{29} o, junto con R_{16}, forma
-COOCH_{2}CH_{2}-.
R_{19} es un resto sustituido o sin sustituir
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), arilo y arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente es
alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o hidroxi;
y
cada uno de R_{20}, R_{21}, R_{23},
R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{28} y R_{29},
independientemente, es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
siempre que si R_{2} es
(CH_{2})_{m}SH y R_{5} es tioalquilo
(C_{1}-C_{6}), dichos grupos tio libres de
R_{2} y R_{5} pueden formar un enlace disulfuro; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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