ES2296757T3 - Proceso para aislar los enantiomeros de la cetamina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso de obtención de los enantiómeros de la cetamina que se caracteriza por comprender los pasos que consisten en: (a) Preparar una solución de base cetamina racémica en un disolvente miscible con agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C6, tetrahidrofurano y acetona o sus mezclas, en una concentración que varía de 0, 1 M a 1, 0 M de cetamina; (b) Agregar a la mezcla/solución preparada en el paso (a), una forma enantiomérica de un ácido tartárico en una cantidad que varía de 0, 25 a 0, 80 equivalentes molares con relación a la base cetamina, y agua en una cantidad que varía de 5% a 20% (v/v) en relación con el disolvente miscible con agua, y dejar el sistema en reflujo y en agitación a una temperatura de 50 a 60°C, hasta la disolución completa de los sólidos; (c) Apagar el calentamiento y mantener la agitación hasta que se complete la precipitación del tartrato de cetamina; (d) Separar la sal diastereoisomérica precipitada formada en (c) por medio de filtración, centrifugación u otro procedimiento usual de separación de sólido-líquido; (e) Disolver en agua la sal diastereoisomérica del enantiómero de cetamina obtenido en (d) para obtener una concentración que no sea superior al 20% de dicha sal; (f) Agregar a la solución obtenida en (e) una solución alcalina, de modo de ajustar el pH final en el rango de 9 a 12 para precipitar el enantiómero de la cetamina; (g) Separar la base libre del enantiómero de cetamina precipitado en (f) por medio de filtración o centrifugación; (h) Recristalizar el producto obtenido en (g) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C6, cicloalcanos C5-C12, alcanos C5-C12, acetona, mezclas de éstos o mezclas de cada uno con agua, para obtener el enantiómero en un exceso enantiomérico superior al 99%; (i) Evaporar el disolvente remanente del paso (d) para separar el otro diastereoisómero de la cetamina; (j) Disolver el sólido resultante del paso (j) en cantidad suficiente de solución de ácido clorhídrico0, 1 N a 3, 0 N y repetir los pasos (e) a (h), para obtener el otro enantiómero de la cetamina en un exceso enantiomérico superior al 99%.
Description
Proceso para aislar los enantiómeros de la
cetamina.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para obtener S-cetamina a partir de cetamina
racémica, por medio de procedimientos de cristalización selectiva
de sus enantiómeros con ayuda de un agente de resolución quiral
empleado en condiciones de concentración especiales, que confieren
estabilidad y reproducibilidad a la precipitación de las sales de
tartrato.
La
(R,S)-2-(2-clorofenil)-2-metilamino
ciclohexanona es conocida en Brasil con el nombre genérico de
cetamina.
La cetamina es un fármaco con propiedades
sedantes, analgésicas y anestésicas, cuya estructura molecular
presenta un centro quiral (carbono asimétrico), por lo cual tiene
dos enantiómeros, conocidos como S-cetamina y
R-cetamina.
Figura 1: Fórmula molecular de la cetamina, con
la representación de su carbono asimétrico.
Puesto que fue introducida en el mercado, hace
más de 20 años, se comercializa en su forma racémica, que consiste
en una mezcla en proporciones iguales de ambos enantiómeros.
Los diez últimos años de desarrollo de nuevos
fármacos se caracterizaron por un cambio profundo en la comprensión
de la actividad asociada a la estructura molecular especial de las
moléculas nuevas y de sus receptores dentro del organismo.
El mapeo tridimensional de varios receptores y
enzimas específicos, reveló la importancia del desarrollo de
fármacos enantioméricos definidos, dado que los diferentes
enantiómeros de una sustancia dada presentan diferencias en la
distribución de sus ligandos a nivel tridimensional. Esta
distribución diferente de los antedichos ligandos puede
proporcionar distintos grados de complementariedad entre esos
enantiómeros y los sitios de actividad.
En los casos en que uno de los enantiómeros
presenta un alto grado de complementariedad con el sitio de acción,
se denomina eutómero. El eutómero, al ejercer esta actividad,
interfiere generalmente con la acción de su antípoda, el
distómero.
El distómero, sin embargo, no siempre es un
componente pasivo en el entorno biológico. Puede actuar como
agonista, como antagonista y puede ejercer actividad en otros
receptores, puede producir efectos colaterales indeseables e
incluso puede ejercer una actividad complementaria a la actividad
ejercida por el eutómero. (Williams K, Lee
E - Importance of Drug Enantiomers in Clinical Pharmacology - Drugs, 30: 333-354 (1985)).
E - Importance of Drug Enantiomers in Clinical Pharmacology - Drugs, 30: 333-354 (1985)).
El desarrollo de nuevos fármacos en estos
últimos diez años prácticamente postuló que en los casos en los que
el distómero no contribuye al efecto general de un fármaco, se puede
considerar una impureza indeseable, porque, como se trata de una
entidad diferente de su eutómero, puede ser potencialmente tóxico.
(Sheldon RA - Chirotechno-
logy - Industrial Synthesis of Optically Active Compounds - pág. 50 (1993)).
logy - Industrial Synthesis of Optically Active Compounds - pág. 50 (1993)).
Entre otros varios fármacos bien conocidos,
podemos mencionar algunos ejemplos en los que los distómeros
presentan efectos colaterales indeseables, que no son
característicos de sus eutómeros: La penicilamina es un
antiartrítico, cuyo eutómero es el isómero S, y su distómero es el
isómero R, que es sumamente tóxico (mutagénico); el
S,S-etambulol presenta una actividad
tuberculostática 200 veces superior a la de su distómero
(R,R-etambulol), que causa neuritis óptica que
puede provocar ceguera; la L-dopa, que se usa para
la enfermedad de Parkinson, se comercializa en esta forma, porque
su distómero produce efectos colaterales graves, como
granulocitopenia; y sin duda, el ejemplo más notable de un fármaco
que antes se comercializaba en su forma racémica cuyo distómero se
asociaba con efectos colaterales graves, es la talidomida.
Comercializada durante los sesenta, como sedante, de los dos
enantiómeros presentes en ella, la R-talidomida es
la que es eficazmente sedante, en tanto que su distómero
(S-talidomida) es sumamente teratogénico, provocando
anormalidades graves al feto. (Sheldon RA - Chirotechnology -
Industrial Synthesis of Optically Active Compounds, pág 53
(1993)).
\newpage
Estos nuevos conceptos están reformulando el uso
de fármacos desarrollados y comercializados en forma de mezclas
racémicas, debido a que, en otros tiempos, no se conocía la
complejidad de la interacción de los diferentes enantiómeros en el
entorno biológico.
La cetamina es uno de esos fármacos
desarrollados antes de que se aclararan estos nuevos conceptos.
Recientemente, las investigaciones descubrieron que los efectos
colaterales posteriores a la anestesia vistos con su uso, entre
ellos alucinaciones e inquietud, están asociados principalmente a su
enantiómero R, mientras que su enantiómero S (eutómero) es el
eficazmente anestésico, ejerciendo su actividad con una potencia
tres o cuatro veces mayor que su distómero. (Puu G, Koch M,
Artursson E - Biochemical Pharmacology, 41(12):
2.043-2.045(1991); Sheldon,
R. A. - Chirotechnology- Industrial Synthesis of Optically Active Compounds, p. 53 (1993)).
R. A. - Chirotechnology- Industrial Synthesis of Optically Active Compounds, p. 53 (1993)).
La factibilidad de la comercialización de este
enantiómero puro de la cetamina, la S-cetamina,
depende del desarrollo de procesos industrialmente eficientes para
su obtención.
Entre las referencias disponibles que mencionan
procedimientos de obtención del isómero S de la cetamina, tenemos
el procedimiento descrito en la patente DE 2062620 (Hudyma TW,
Holmes SW y Hooper IR, de 1971), en el cual la obtención de la
S-cetamina se efectúa a partir de la cetamina
racémica por medio del procedimiento de resolución con ácido
L-(+)-tartárico.
El medio de reacción consiste en acetona y agua
y un reactivo, la base cetamina racémica y el ácido tartárico se
emplean en cantidades equivalentes en moles. La sal del
diastereoisómero separada en este procedimiento se recristaliza dos
veces de acetonitrilo, la base aislada (S-cetamina)
también se recristaliza y su sal de clorhidrato también sufre una
recristalización para finalmente presentar una elevada pureza
enantiomérica con un rendimiento general bajo.
La recristalización consecutiva a la cual se
someten los diversos productos intermedios y el producto final,
pone de manifiesto una pureza enantiomérica baja de la sal de
tartrato de la S-cetamina separada inicialmente.
Industrialmente, el uso de este procedimiento
presenta algunas desventajas, entre ellas las purificaciones
frecuentes a causa de la baja pureza enantiomérica del tartrato de
S-cetamina separado inicialmente durante el proceso
de resolución. Otra desventaja se asocia al disolvente utilizado en
la purificación de esta sal, que es el acetonitrilo, un disolvente
tóxico que cuyo uso en proporciones altas no es recomendable.
Además de estos factores, experimentalmente este
procedimiento pone de manifiesto una gran variación de la pureza
enantiomérica del tartrato de S-cetamina
precipitado, que interfiere directamente con los procedimientos de
purificación de esta sal. En algunos casos, además, el procedimiento
no es eficiente para separar los enantiómeros, produciéndose la
cristalización de ambas formas, es decir, los tartratos de
S-cetamina y de R-cetamina, en
proporciones casi equivalentes. El éxito de la recristalización en
acetonitrilo depende directamente de la pureza enantiomérica de la
sal precipitada inicialmente, la cual, cuando es baja, presenta
separación del producto en la forma de aceite, que cristaliza
lentamente, sin incrementos eficaces de esta pureza enantiomérica,
convirtiéndose en un problema adicional en la adecuación del método
para una producción a escala industrial.
La patente WO 97/43244 (Gangkafner S, Grunenwald
J, Steiner K, de 1997) describe un procedimiento casi idéntico al
de la patente DE 2062620 mencionado antes, donde el autor sólo
reemplaza el disolvente de recristalización del tartrato de
S-cetamina, el acetonitrilo, por una mezcla de
acetona y agua.
La patente describe también algunas variantes
efectuadas para este procedimiento, el cambio de los disolventes
utilizados y también el uso del agente de resolución en cantidades
no proporcionales al equivalente molar de la base cetamina
racémica, utilizándose este agente de resolución en cantidad
superior a la cantidad equivalente molar de la base cetamina.
Al igual que en la referencia anterior, este
procedimiento presenta grandes variaciones en las cantidades
precipitadas y en la pureza enantiomérica de la sal separada, el
tartrato de S-cetamina. Debido a la baja pureza
enantiomérica de la sal precipitada, el producto de la resolución
óptica necesita ser sometido a un reprocesamiento a través de la
recristalización, para alcanzar una mayor pureza enantiomérica, y
esta recristalización representa el agregado de una o más fases al
procedimiento de obtención de la S-cetamina,
aumentando el costo del proceso productivo.
También está la patente WO 95/08529 (Graver ER,
Mazzeo JR, Merion M, Petersen JS, Schwartz ME, de 1995), en la que
se usan el agente tensioactivo quiral exótico descubierto por ellos
y equipo especial para la separación de los enantiómeros de la
cetamina racémica. Esta patente presenta su solicitud apuntando al
campo de la Química Analítica, porque su uso en condiciones
industriales no es práctico en términos económicos.
La patente WO 96/11894 (A' Campo CPG, MS Leloux,
de 1996) describe un proceso para la separación de enantiómeros a
partir de mezclas racémicas por medio de un procedimiento de
extracción a contracorriente, usando al menos dos sustancias, una
de las cuales es el líquido en el cual está presente la mezcla
racémica que se va a separar y la otra contiene el adyuvante
quiral, que se combina con una sustancia que forma el gel en forma
de partículas discretas en un líquido separado del líquido de flujo
a contracorriente que contiene el racemato, que se va a separar por
medio de una membrana microporosa de poros adecuados para el pasaje
de la solución y no para el pasaje del gel.
El principio de separación descrito en esta
patente es similar a la cromatografía empleada en cromatografía de
líquidos o la metodología de separación de lecho móvil simulado. La
ejecución de estos tipos de procedimientos a nivel industrial
requiere equipos industriales especiales, que normalmente son muy
complejos y cuyo costo está situado en el entorno de un millón de
dólares para usar en procedimientos que requieren la producción de
cientos de kilogramos/año. De conformidad con lo que se describe en
esta patente, después de un procedimiento complejo para el
tratamiento de la mezcla racémica para la obtención del isómero S de
la cetamina, los resultados presentados por los autores demostraron
que en las mejores condiciones encontradas para la obtención de
S-cetamina, ésta última se separa con un exceso
enantiomérico de sólo 91%. Por consiguiente, el producto obtenido
tiene que ser procesado posteriormente para la obtención de
S-cetamina con un mayor exceso enantiomérico.
Analizando los procesos disponibles hasta la
fecha para la separación del isómero S de la cetamina, podemos
observar que estos se dividen en dos tipos de metodologías:
- 1.
- Los métodos de separación que incluyen procedimientos relacionados con la cromatografía de líquidos;
- 2.
- La separación de cetamina racémica por medio de la cristalización selectiva con ayuda de un agente de resolución.
Los procedimientos relacionados con la
cromatografía de líquidos generalmente implican el uso de equipo
especial para efectuar la separación. En estos casos, las
cantidades de disolventes usadas son muy altas, siendo necesario
equipo auxiliar para la concentración de estos disolventes y la
separación del producto deseado. Además de esta desventaja inicial
podemos observar, como se describe en la patente WO 96/11894, que el
producto separado presenta, en el mejor de los casos, un exceso
enantiomérico de 91%, y tiene que experimentar una purificación
posterior, para alcanzar un exceso enantiomérico mayor.
Por otra parte, los procedimientos existentes
hasta el momento, que incluyen la cristalización selectiva del
diastereoisómero de la S-cetamina, se presentan como
procedimientos poco eficientes debido a la pureza enantiomérica
baja y variada obtenida en la fase inicial. Esta baja eficiencia en
la separación de esta sal hace necesario efectuar procedimientos de
purificación posteriores para esta sal, que obligatoriamente deben
tener establecidos sus parámetros (como cantidad de disolvente,
número de recristalizaciones, etc.) para cada lote obtenido, dado
que estos procesos revelan ser inestables en relación con el
material producido, tanto cuantitativa como cualitativamente.
La estabilización de las fases iniciales del
tartrato de S-cetamina, demuestra ser la fase
crítica de este tipo de procedimiento de separación, que se refleja
directamente en la factibilidad de la producción industrial de
S-cetamina.
La presente invención describe un proceso nuevo,
industrialmente eficiente y económico para la obtención de los
enantiómeros a partir de la cetamina racémica.
El procedimiento descrito en la presente
invención consiste en la separación de la S-cetamina
bajo la forma de la sal del diastereoisómero por medio de la
cristalización selectiva con el agregado de ácido
L-(+)-tartárico como agente de resolución. Sin
embargo, el procedimiento también se puede efectuar con el uso de su
antípoda, el ácido D-(-)-tartárico que presenta
resultados similares, pero que produce primero la obtención del
tartrato de R-cetamina. Preferentemente, el proceso
se efectúa con el ácido L-(+)-tartárico, para
precipitar inicialmente el isómero S.
Los procedimientos descritos hasta la fecha usan
el agente de resolución y la cetamina en cantidad molar equivalente,
o incluso el agente de resolución se usa en exceso molar en
relación con la cetamina básica.
Notamos que las condiciones usadas en estos
procedimientos de resolución descritos hasta la fecha proporcionan
inestabilidad al proceso, que se evidencia principalmente mediante
la gran variación de la pureza enantiomérica de la sal formada.
Los procedimientos de resolución a través de la
formación de la sal de los diastereoisómeros están constituidos por
la obtención de uno de los enantiómeros en su forma de sal con el
agente de resolución. Cuanto mayor es la pureza del enantiómero
separado, más eficiente es el proceso y menor el número de fases de
purificación subsiguientes. Si la pureza enantiomérica del
enantiómero separado es muy baja, es decir, el enantiómero deseado
presenta un exceso enantiomérico pequeño en relación con su
antípoda, más difícil es su purificación y el consiguiente
enriquecimiento enantiomérico.
Notamos que cuando realizamos estos
procedimientos de resolución usando cantidades más pequeñas del
agente de resolución, es decir, cuando usamos cetamina racémica en
su forma básica en exceso molar con relación al agente de
resolución, se logra una mejora notable de los procesos. Como
mencionamos antes, los procedimientos descritos hasta la fecha son
inestables en cuanto al rendimiento obtenido a partir del tartrato
de S-cetamina y también en cuanto a la pureza
enantiomérica de esta sal, que es variable e invariablemente baja.
Gracias a esta baja pureza enantiomérica, la sal de tartrato
necesita ser reprocesada mediante recristalización de modo que
podamos promover su enriquecimiento enantiomérico, que es necesario
para la obtención del clorhidrato de S-cetamina a
partir del elevado exceso enantiomérico.
\newpage
A diferencia de los procedimientos anteriores,
la presente invención describe un procedimiento estable y eficiente,
que produce un producto con elevada pureza enantiomérica,
eliminando la necesidad de recristalización de la sal precipitada,
dado que esta sal se presenta enantioméricamente casi pura. A
consecuencia de esta pureza enantiomérica elevada, también
encontramos la estabilización de los rendimientos obtenidos, los que
demuestran ser altos y constantes. El tartrato de
S-cetamina crudo obtenido directamente del proceso,
sin la fase de recristalización, de acuerdo con los parámetros
descritos en esta invención, presenta una elevada pureza
enantiomérica, que representa un progreso de la técnica en
comparación con los resultados obtenidos por los procesos descritos
previamente, porque en éstos el índice de pureza enantiomérica
deseada sólo se obtiene después de la fase de la recristalización
de esta sal.
Otro factor que presenta una gran influencia en
la obtención del tartrato de S-cetamina se relaciona
con la inestabilidad del medio de reacción visto en el
procedimiento descrito previamente a la presente invención. La gran
variación del rendimiento seguida de la variación de la pureza
enantiomérica del tartrato precipitado se debe a la inestabilidad
del medio de reacción en las condiciones propuestas por los otros
autores. Esta inestabilidad hace que el procedimiento sea poco
reproducible cuantitativa y cualitativamente.
Los procedimientos de cristalización selectiva
para las sales de los diastereoisómeros requieren medios de
reacción que sean lo bastante estables, para que factores como la
velocidad de agitación, o incluso diferentes tipos de agitación no
influyan sobre el rendimiento obtenido. Otros factores que presentan
mucha influencia cuando el procedimiento es inestable, son los
relacionados con los tiempos de reacción, la velocidad del sistema
de enfriamiento, siendo estos factores difíciles de
fijar/establecer, principalmente cuando los procedimientos se
someten a ampliaciones de escala, cambio del equipo de reacción y
también variaciones en la temperatura del ambiente. Los
procedimientos descritos hasta el momento presentan este tipo de
comportamiento, que hace al proceso poco sólido en las condiciones
de producción normales.
El procedimiento descrito en la presente
invención es suficientemente sólido para casi no ser influido por
todo estos factores descritos. Independientemente del tiempo de
reacción, la velocidad de agitación, las cantidades de disolvente y
reactivo empleadas y los tipos de agitación, el producto obtenido al
final del proceso de cristalización selectiva presenta un
rendimiento cuantitativo y cualitativo similar y proporcional a las
cantidades esperadas para escalas pequeñas o industriales. El fin
del proceso de cristalización puede ser controlado por cualquier
procedimiento cuantitativo analítico usual en el disolvente de
reacción, que tenga como parámetro la estabilización de la cantidad
de cetamina presente en este disolvente.
De conformidad con la presente invención, la
cristalización selectiva del tartrato de S-cetamina
se puede realizar en diversos disolventes, preferentemente en
disolventes miscibles con agua, como los alcoholes
C_{1}-C_{6}, el tetrahidrofurano y la acetona.
Las mezclas de estos disolventes también demostraron ser eficientes,
una vez ajustadas a sus condiciones. Preferentemente, el disolvente
usado es acetona.
La concentración del medio de reacción también
es un factor que influye en la separación de los diastereoisómeros
y en los disolventes mencionados antes puede variar de 0,10 M
(molar) a 1,0 M, calculada en términos de cetamina racémica en
forma básica.
La cantidad de agua presente en el proceso
también es un factor importante para ayudar a la obtención de la
sal del diastereoisómero de cetamina, dando estabilidad al proceso,
la que puede ser vista junto con los resultados obtenidos. En
nuestros ensayos, definimos que la cantidad de agua que debe estar
presente se encontrará dentro de un rango de 5,0% a 20% (v/v) en
relación con el disolvente empleado en el proceso de resolución.
El agente de resolución, preferentemente el
ácido L-(+)-tartárico (para precipitar
principalmente el tartrato de S-cetamina), de
acuerdo con la presente invención, se usa en proporciones que varían
de 0,25 equivalentes molares a 0,8 equivalentes molares, en
relación con 1,0 equivalente molar de cetamina racémica. El
procedimiento también se puede efectuar usando el ácido
D-(-)-tartárico en las mismas condiciones, sin
embargo se produce primero la precipitación de la
R-cetamina y la S-cetamina se deberá
recuperar de la solución.
De conformidad con los parámetros descritos, el
procedimiento de resolución de la cetamina consiste en la
disolución de su forma básica en uno de los disolventes o mezclas de
disolventes estipulados, bajo calentamiento entre 30ºC y 56ºC y la
adición posterior preferentemente de ácido
L-(+)-tartárico, en las proporciones estipuladas
previamente, para precipitar inicialmente el tartrato de
S-cetamina. El agua se agrega en las proporciones
descritas y el medio de reacción se mantiene a una temperatura
aproximada de 50 a 60ºC hasta la disolución completa de los
sólidos. El tiempo necesario para esta disolución dependerá de las
cantidades de reactivos y disolventes empleadas en la reacción, así
como de la eficiencia del sistema de calentamiento. Sin embargo, de
acuerdo con lo descrito previamente, estos parámetros no presentan
ninguna influencia en el proceso.
Una vez que el sólido se disuelve, el
calentamiento se apaga y el medio de reacción se mantiene en
agitación hasta la precipitación completa de la sal de tartrato. El
tiempo requerido para que esta precipitación se complete depende de
la cantidad de reactivo y disolventes empleada, así como de la
velocidad de enfriamiento del sistema. Debido a la solidez del
proceso descrito, los parámetros como la velocidad de agitación y de
enfriamiento no influyen significativamente en el rendimiento
cuantitativo y cualitativo de la sal de tartrato, lo que demuestra
la gran eficiencia de este proceso.
\newpage
Para definir que la cristalización llegó a su
fin, se puede emplear cualquier metodología analítica cuantitativa
que incluya el análisis del disolvente de reacción, usando como
parámetros la estabilización de la concentración de la cetamina
presente en este disolvente de reacción.
La sal de tartrato de S-cetamina
precipitada se separa del medio de reacción por filtración,
centrifugación o cualquier técnica de separación de
sólido-líquido adecuada. Este sólido se agita con el
mismo disolvente empleado inicialmente, en una relación aproximada
de 1/20 a 1/2 (masa/masa) respectivamente. Este sólido se separa
una vez más por filtración, centrifugación u otra técnica de
separación de sólido-líquido usual.
Como mencionamos antes, este tartrato crudo
obtenido directamente a partir del proceso presenta elevada pureza
enantiomérica, que es equivalente a la pureza enantiomérica obtenida
por procedimientos existentes hasta el momento sólo después de la
fase de recristalización. Esta pureza enantiomérica elevada
demuestra la eficiencia del proceso descrito en la presente
invención para la obtención de la sal de tartrato directamente a
partir del medio de rea-
cción.
cción.
Una vez separado el tartrato de
S-cetamina, este se disuelve en agua para obtener
una solución, con una concentración no superior al 20%. Luego se
obtiene la base por medio del agregado de una solución alcalina a
este medio, ajustando el pH entre 9 y 12. En estas condiciones se
produce la precipitación de la base que se puede separar del medio
de reacción mediante cualquiera procedimiento usual de separación
líquido-sólido. Alternativamente, la base se puede
extraer de la solución acuosa de tartrato con disolventes orgánicos
inmiscibles con agua, mediante la adición de solución alcalina, el
disolvente orgánico se puede separar y posteriormente evaporar para
la obtención de la
S-cetamina en su forma básica.
S-cetamina en su forma básica.
Entre las bases que se pueden usar para la
separación de S-cetamina se encuentran los
hidróxidos, los carbonatos y los bicarbonatos, preferentemente de
sodio, potasio y amonio. El control de la cantidad de solución a
agregar se efectúa mediante el pH de la solución final, el cual se
debe ajustar en un rango entre 9 y 12, que representa el pH ideal
para la obtención de la base S-cetamina.
Estas soluciones alcalinas se pueden emplear en
varias concentraciones, que varían entre 5% y 50% de la base en
agua, sin embargo, también se pueden usar concentraciones menores o
mayores.
Generalmente la S-cetamina
obtenida en su estado crudo, directamente del procedimiento para la
obtención a partir de su sal, presenta un exceso enantiomérico
superior al 95%. Su recristalización se puede efectuar de los
alcoholes C_{1}-C_{6}, mezclas de estos
alcoholes y agua, alcanos C_{5}-C_{12},
cicloalcanos C_{5}-C_{12}, acetona, mezclas de
acetona y agua, además de las mezclas entre estos disolventes, para
la obtención con un exceso enantiomérico superior al 99%.
Para la obtención del otro enantiómero de la
cetamina, se evapora hasta sequedad en rotavapor el disolvente del
medio de reacción de la cristalización del tartrato de
S-cetamina, dando lugar a un sólido que se disuelve
en una solución de ácido clorhídrico 0,1 N a 3 N, empleado en
cantidad suficiente para su disolución completa. La solución
resultante se trata después de manera análoga a la solución de
tartrato de S-cetamina, mediante el agregado de
solución alcalina para la obtención de la base y su purificación
para lograr un exceso enantiomérico superior al 99%, de conformidad
con el mismo parámetro establecido para la obtención de la
S-cetamina.
En una fase final, la S-cetamina
recristalizada se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable,
como clorhidrato, citrato, succinato, mesilato y besilato, entre
otras.
La obtención de la sal de
S-cetamina farmacéuticamente aceptable se puede
efectuar de varias maneras conocidas por los técnicos con
experiencia, agua y agregado del ácido adecuado concentrado o
gaseoso, o incluso en medios inmiscibles con agua, mediante como
mediante disolución en medios miscibles con el agregado del ácido
adecuado en forma gaseosa o concentrada. Entre los disolventes a
cuya preparación podemos proceder se encuentran los alcoholes
C_{1}-C_{6}, los éteres, los ésteres, las
cetonas, el cloroformo, el diclorometano, los disolventes
aromáticos como el tolueno, además de las mezclas entre estos
disolventes que se emplean en concentraciones en el rango entre 5%
y 50% de la base. Después se agrega el ácido en cantidades que
varían entre 1,0 y 10,0 equivalentes molares en relación con la
base que varía preferentemente entre 1,0 y 2,0 equivalentes molares
en relación con la base.
Preferentemente, la sal farmacéuticamente
aceptable es el clorhidrato, que se obtiene a partir de la forma
básica del enantiómero de la cetamina, de conformidad con los
parámetros descritos previamente.
Entre los disolventes mencionados para la
obtención de la sal farmacéuticamente aceptable a partir de los
enantiómeros de cetamina, se usan preferentemente metanol, etanol,
propanol, isopropanol, mezclas de estos alcoholes con agua,
acetona, acetona mezclada con agua, metil isobutil cetona, éter
dietílico, éter metílico, éter terc-butilmetílico,
cloroformo, diclorometano, tolueno y mezclas de estos
disolventes.
Los rendimientos logrados por este proceso son
de alrededor del 70% en rendimiento real de
S-cetamina en su forma básica con un exceso
enantiomérico superior al 99%, es decir por medio del proceso
descrito en la presente invención, obtenemos al mismo tiempo un
rendimiento alto de S-cetamina y una elevada pureza
enantiomérica, mediante un procedimiento mucho más económico y
factible, debido a la eliminación de la fase, previamente
necesaria, de la cristalización consecutiva del tartrato de
S-cetamina de baja pureza enantiomérica separado de
acuerdo con los procedimientos descritos precedentemente. Además
esta recristalización necesaria al tratarse de fases extra para la
obtención de la sal purificada, contribuye a la disminución del
rendimiento total de la S-cetamina.
El proceso descrito también proporciona la
estabilización de cantidades de la sal precipitada, eliminando la
necesidad de efectuar diferentes procedimientos de purificación cada
vez que se precipita el tartrato de S-cetamina.
Los factores que interfieren generalmente con
este procedimiento de separación de las sales de los
diastereoisómeros, como la velocidad de agitación y el tiempo
necesario para la precipitación, se probaron exhaustivamente y
demostraron que prácticamente no interfieren con el rendimiento
alcanzado y con la calidad de la sal precipitada, lo que indica que
el procedimiento presenta suficiente estabilidad y solidez para
ejecutarse industrialmente.
Se pueden emplear las sales de
S-cetamina farmacéuticamente aceptables,
preferentemente el clorhidrato de S-cetamina, para
la elaboración de preparaciones farmacéuticas que se pueden emplear
en Medicina y Veterinaria, análogamente al agotamiento de
preparaciones farmacéuticas para cetamina racémica, así como en
formulaciones nuevas, en el sentido de preparaciones
anestésicas/analgésicas obtenidas que presentan propiedades
diferenciadas y con menos efectos colaterales.
La parte experimental que se describe a
continuación está constituida por ejemplos ilustrativos, pero no
exhaustivos, acerca de la obtención de los enantiómeros de la
cetamina, que muestran en líneas generales, la mayor eficiencia de
este procedimiento con respecto a los otros propuestos hasta el
momento.
Los ejemplos siguientes ilustran la obtención de
los enantiómeros de la cetamina:
Ejemplo
1
En un reactor con calentamiento y agitación se
agregaron 475,5 g (2,0 moles) de base cetamina racémica y 6 litros
de acetona. La mezcla se calentó, en agitación constante, hasta
disolución del sólido. Se agregaron 180 g (1,2 mol) de ácido
L-(+)-tartárico y 0,4 litros de agua. El medio de
reacción se llevó a reflujo y el calentamiento se mantuvo hasta la
disolución completa del ácido y después se apagó. La solución
límpida e incolora se mantuvo en agitación durante aproximadamente
12 horas. El sólido precipitado se separó por filtración y se
colocó en un recipiente con agitación. Se agregaron 1,5 litros de
acetona y la mezcla permaneció en agitación durante una hora. El
sólido se filtró y se secó en una estufa hasta peso constante.
- Rendimiento:
- m = 344,5 g
- \quad
- [\alpha]^{D}_{25} = + 68,8º (c = 2, H_{2}O)
- \quad
- Pf = 178ºC - 180ºC
Ejemplo
2
Se recristalizaron 2 g del tartrato de
S-cetamina obtenido durante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1 de una solución que contenía 40 mL de
acetona y 2,7 mL de agua. El sólido obtenido se filtró, produciendo
1,4 g de S-cetamina con el punto de fusión y la
rotación específica inalterados en relación con el producto obtenido
en el
ejemplo 1.
ejemplo 1.
Ejemplo
3
Se disolvieron directamente 340 g del tartrato
de S-cetamina, obtenido de conformidad con el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 en 2,9 litros de agua y se
agregaron 2,9 litros de éter. El pH de la fase acuosa se fijó en 12
con la adición de solución de NaOH al 30%. La fase etérea se separó
y se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhídro. Después
el éter se evaporó hasta sequedad en rotovapor y el sólido (base
S-cetamina) se secó en estufa hasta peso
constante.
- Rendimiento:
- m = 182 g
- \quad
- [\alpha]^{D}_{25} = -56,9º (c = 2, ETOH)
- \quad
- Pf = 120ºC - 122ºC
\newpage
Ejemplo
4
Se recristalizaron 180 g del producto obtenido
en el ejemplo 2 de 6 L de hexano, produciendo 168 g de base
S-cetamina, PF = 120-122ºC, [\alpha]^{D}_{25} = -57,8º (c = 2, EtOH) (rendimiento teórico de 72% por encima de la cetamina básica racémica inicial).
S-cetamina, PF = 120-122ºC, [\alpha]^{D}_{25} = -57,8º (c = 2, EtOH) (rendimiento teórico de 72% por encima de la cetamina básica racémica inicial).
Ejemplo
5
Se disolvieron 165 g del producto obtenido en el
ejemplo 3 en 4,5 litros de etanol 96º. Esta solución se saturó con
HCl gas y se enfrió hasta 15ºC. Se agregaron 4,6 litros de éter
etílico y el medio de reacción se mantuvo en agitación durante 1
hora. El sólido obtenido se filtró y se reservó. La solución se
enfrió nuevamente, se saturó con HCl y se mantuvo en agitación
durante 1 hora más. Se juntaron los sólidos y se agitaron con 2
litros de etanol absoluto:éter (1:1) durante media hora. El
clorhidrato de S-cetamina se filtró y se secó en la
estufa hasta peso
constante.
constante.
- Rendimiento:
- m = 172 g
- \quad
- [\alpha]^{D}_{25} = + 62,6º (c = 2, H_{2}O)
- \quad
- PF = 275ºC - 278ºC
- \quad
- ee (HPLC) > 99,5%
Ejemplo
6
La acetona del ejemplo 1 se juntó y se evaporó
hasta sequedad, produciendo un sólido blanco. Una muestra de
20 g de este sólido se disolvió en 200 mL de solución de HCl 1,0 N en agitación. Una vez disuelto, el pH de la solución se elevó hasta 12 con la adición de hidróxido de amonio concentrado. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en estufa hasta peso constante.
20 g de este sólido se disolvió en 200 mL de solución de HCl 1,0 N en agitación. Una vez disuelto, el pH de la solución se elevó hasta 12 con la adición de hidróxido de amonio concentrado. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en estufa hasta peso constante.
- Rendimiento:
- m = 17,2 g
- \quad
- Pf = 1.108ºC - 1.180ºC
Ejemplo
7
17 g de R-cetamina cruda
obtenida de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo
6, se recristalizaron de 580 ml de hexano, produciendo la base
R-cetamina pura.
- Rendimiento:
- m = 12,6 g
- \quad
- Pf = 119ºC - 121ºC
- \quad
- [\alpha]^{D}_{25} = + 57,6º (c = 2, EtOH)
Ejemplo
8
11,0 g de base R-cetamina pura,
obtenida de conformidad con el procedimiento que se muestra en el
Ejemplo 7, se transformaron en clorhidrato de
R-cetamina siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5, corrigiéndose las cantidades empleadas de
disolventes.
- Rendimiento:
- m = 11,2 g
- \quad
- [\alpha]^{D}_{25} = -92,4 (c = 2, H_{2}O)
Con la finalidad de comprobar la influencia de
la cantidad de agente de resolución, en relación con la base
cetamina racémica, realizamos varias pruebas, cuyos resultados se
presentan en la Tabla 1. En cada una de las pruebas se agregaron
23,78 g (1,0 mol) de base cetamina racémica en 300 ml de acetona. La
mezcla se calentó hasta la disolución del sólido, y se agregó la
cantidad descrita de agente de resolución seguida de 20 mL de agua.
La solución se calentó a reflujo hasta la disolución completa del
agente de resolución.
Después de eso, se retiró el calentamiento y la
solución se mantuvo en agitación durante aproximadamente 12 horas.
El sólido precipitado se filtró, se lavó con 75 mL de acetona, se
secó en estufa y se pesó su masa.
Este sólido se disolvió en agua y la base
cetamina cruda se precipitó directamente de este medio de adición,
con la adición de NH_{4}OH concentrado. El sólido se filtró, se
lavó con agua y se midió su rotación específica para comprobar la
eficacia de la fase de separación de la sal del
diastereoisómero.
Los resultados presentados en la tabla
corresponden a los datos obtenidos a partir de una serie de cinco
experiencias para cada cantidad diferente de agente de resolución
utilizada, en relación con la cantidad fija de base cetamina
racémica.
De conformidad con los resultados presentados,
podemos concluir que los ensayos efectuados con cantidades
equivalentes en moles de base cetamina racémica y ácido tartárico,
influyen de manera negativa en el procedimiento, agregando
inestabilidad al proceso que presenta un rendimiento variable en
masa, seguido de una variación amplia en las rotaciones específicas
de los productos obtenidos, lo que demuestra la baja eficiencia en
la resolución de la cetamina. Sin embargo, en las pruebas
posteriores, no se observan estas variaciones, lo que indica que el
uso del agente de resolución en las cantidades propuestas en la
presente invención agrega estabilidad al proceso, además de
proporcionar la obtención de una elevada pureza enantiomérica en su
estado crudo, sin necesidad de una purificación posterior de esta
sal.
Claims (8)
1. Un proceso de obtención de los enantiómeros
de la cetamina que se caracteriza por comprender los pasos
que consisten en:
- (a)
- Preparar una solución de base cetamina racémica en un disolvente miscible con agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_{1}-C_{6}, tetrahidrofurano y acetona o sus mezclas, en una concentración que varía de 0,1 M a 1,0 M de cetamina;
- (b)
- Agregar a la mezcla/solución preparada en el paso (a), una forma enantiomérica de un ácido tartárico en una cantidad que varía de 0,25 a 0,80 equivalentes molares con relación a la base cetamina, y agua en una cantidad que varía de 5% a 20% (v/v) en relación con el disolvente miscible con agua, y dejar el sistema en reflujo y en agitación a una temperatura de 50 a 60ºC, hasta la disolución completa de los sólidos;
- (c)
- Apagar el calentamiento y mantener la agitación hasta que se complete la precipitación del tartrato de cetamina;
- (d)
- Separar la sal diastereoisomérica precipitada formada en (c) por medio de filtración, centrifugación u otro procedimiento usual de separación de sólido-líquido;
- (e)
- Disolver en agua la sal diastereoisomérica del enantiómero de cetamina obtenido en (d) para obtener una concentración que no sea superior al 20% de dicha sal;
- (f)
- Agregar a la solución obtenida en (e) una solución alcalina, de modo de ajustar el pH final en el rango de 9 a 12 para precipitar el enantiómero de la cetamina;
- (g)
- Separar la base libre del enantiómero de cetamina precipitado en (f) por medio de filtración o centrifugación;
- (h)
- Recristalizar el producto obtenido en (g) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_{1}-C_{6}, cicloalcanos C_{5}-C_{12}, alcanos C_{5}-C_{12}, acetona, mezclas de éstos o mezclas de cada uno con agua, para obtener el enantiómero en un exceso enantiomérico superior al 99%;
- (i)
- Evaporar el disolvente remanente del paso (d) para separar el otro diastereoisómero de la cetamina;
- (j)
- Disolver el sólido resultante del paso (j) en cantidad suficiente de solución de ácido clorhídrico 0,1 N a 3,0 N y repetir los pasos (e) a (h), para obtener el otro enantiómero de la cetamina en un exceso enantiomérico superior al 99%.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que se caracteriza porque el disolvente empleado en el
paso (a) es acetona.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que se caracteriza porque el agente de resolución usado
en el paso (b) es el ácido L-(+)-tartárico.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que se caracteriza porque la solución alcalina utilizada
en el paso (f) se selecciona entre los hidróxidos, los carbonatos y
los bicarbonatos de sodio, potasio o amonio.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que se caracteriza porque comprende además la conversión
de un enantiómero de la cetamina en una sal farmacéuticamente
aceptable del enantiómero en cuestión que comprende los pasos que
consisten en:
- (i)
- disolver la base libre del enantiómero de cetamina en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_{1}-C_{6}, éteres, ésteres, cetonas, cloroformo, diclorometano, tolueno y sus mezclas, en una concentración que varía de 5% a 50%; y
- (ii)
- poner en contacto la solución de la base libre con un ácido en cantidades que varían de 1,0 a 10,0 equivalentes molares en relación con la base libre del enantiómero de cetamina.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación,
que se caracteriza por comprender además la conversión de
una base libre de un enantiómero de cetamina en una sal de
clorhidrato del enantiómero en cuestión que comprende los pasos
de:
- (i)
- disolver la base libre del enantiómero de cetamina en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_{1}-C_{6}, éteres, ésteres, cetonas, cloroformo, diclorometano, tolueno y sus mezclas, en una concentración que varía de 5% a 50%; y
- (ii)
- poner en contacto la solución de la base libre con ácido clorhídrico en cantidades que varían de 1,0 a 10,0 equivalentes molares en relación con la base libre del enantiómero de cetamina.
7. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 5 ó 6, que se caracteriza porque el
disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol,
propanol, isopropanol, mezclas de estos alcoholes con agua, acetona,
acetona mezclada con agua, metilisobutilcetona, éter dietílico,
éter metilterc-butílico, cloroformo, diclorometano,
tolueno y mezclas entre estos disolventes.
8. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 5 ó 6, que se caracteriza porque el ácido
empleado se usa en cantidades que varían de 1,0 a 2,0 equivalentes
molares en relación con la base.
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