ES2297174T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

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ES2297174T3 ES03738863T ES03738863T ES2297174T3 ES 2297174 T3 ES2297174 T3 ES 2297174T3 ES 03738863 T ES03738863 T ES 03738863T ES 03738863 T ES03738863 T ES 03738863T ES 2297174 T3 ES2297174 T3 ES 2297174T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: Y representa alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, CN, C CH, NO2, CH2OH, CHO, COCH3, NH2, NHCHO, NHCOCH3 o NHSO2CH3; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor; T, U y W representan independientemente CX, N, NR 13 , O o S(O)m, excepto que al menos uno de T, U y W debe representar un heteroátomo, y excepto que no más de uno de T, U y W puede representar NR 13 , O o S(O)m; m representa un número entero 0, 1 ó 2; y cada grupo X representa independientemente H, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, OH, SH, CN, C CH, N(R 14 )2, NO2, CH2OH, CHO, COCH3 o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor; V representa O o S(O)n; n representa un número entero 0, 1 ó 2; M representa C; R 1 y R 8 representan independientemente H o Me. R 2 representa alquilo de C1 a 4, alquenilo de C2 a 4, alquinilo de C2 a 4, cicloalquilo de C3 a 6, o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y N; estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituidos además con alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, alquil C1 a 4-tio, cicloalquilo de C3 a 6, halógeno o fenilo; estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF3, OCF3, CN o NO2; o R 2 representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, OH, CN, NO2 o NR 9 R 10 ; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor; R 3 representa H, alquilo de C1 a 4 o cicloalquilo de C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 4, halógeno, hidroxi, NR 11 R 12 , fenilo o un anillo heterocíclico aromático o saturado, de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF3, OCF3, CN o NO2; R 7 y R 14 representan independientemente H o alquilo de C1 a 2; R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , R 11 y R 12 representan independientemente H o alquilo de C1 a 4; R 13 representa H, alquilo de C1 a 4, CHO, COCH3, SO2CH3 o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevos compuestos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de heteroarilalquilaminas, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen, y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
El óxido nítrico se produce en células de mamíferos a partir de L-arginina mediante la acción de óxido nítrico sintasas (NOS) específicas. Estas enzimas se encuadran en dos clases distintas - NOS constitutivas (cNOS) y NOS inducibles (iNOS). Actualmente, se han identificado dos NOS constitutivas y una NOS inducible. De las NOS constitutivas, una enzima endotelial (eNOS) está implicada en la relajación del músculo liso y en la regulación de la tensión arterial y del flujo sanguíneo, mientras que la enzima neuronal (nNOS) parece que está implicada en la regulación de diversas funciones biológicas. La NOS inducible se ha visto implicada particularmente en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, la regulación de estas enzimas debería de ofrecer un potencial considerable en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades (J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem.,1996, 31, 221-230).
Se ha dedicado un esfuerzo considerable para identificar compuestos que actúan como inhibidores específicos de una o más isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa. El uso de tales compuestos en terapia también se ha reivindicado ampliamente.
En los documentos WO 01/62713 A1 y WO 01/62704 A1 se describen derivados de fenilheteroalquilaminas que son inhibidores de óxido nítrico sintasa. En el documento EP 373836 A1 se han descrito propanaminas que tienen actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
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1 
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en la que:
\quad
Y representa alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, CN, C=CH, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3}, NH_{2}, NHCHO, NHCOCH_{3} o NHSO_{2}CH_{3}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
\quad
T, U y W representan independientemente CX, N, NR^{13}, O o S(O)_{m}, excepto que al menos uno de T, U y W debe representar un heteroátomo, y excepto que no más de uno de T, U y W puede representar NR^{13}, O o S(O)_{m}; m representa un número entero 0, 1 ó 2; y cada grupo X representa independientemente H, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, OH, SH, CN, C\equivCH, N(R^{14})_{2}, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
\quad
V representa O o S(O)_{n};
\quad
n representa un número entero 0, 1 ó 2;
\quad
M representa C;
\quad
R^{1} y R^{8} representan independientemente H o Me.
\quad
R^{2} representa alquilo de C1 a 4, alquenilo de C2 a 4, alquinilo de C2 a 4, cicloalquilo de C3 a 6, o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y N; estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituidos además con alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, alquil C1 a 4-tio, cicloalquilo de C3 a 6, halógeno o fenilo; estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
\quad
o R^{2} representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{9}R^{10}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
\quad
R^{3} representa H, alquilo de C1 a 4 o cicloalquilo de C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 4, halógeno, hidroxi, NR^{11}R^{12}, fenilo o un anillo heterocíclico aromático o saturado, de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
\quad
R^{7} y R^{14} representan independientemente H o alquilo de C1 a 2;
\quad
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo de C1 a 4;
\quad
R^{13} representa H, alquilo de C1 a 4, CHO, COCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o CF_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras. Se entenderá que todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y sus mezclas, están incluidos dentro del alcance de la invención.
Se reconocerá que los compuestos de fórmula (I), en la que U, T y W representan CX, y X representa OH, pueden existir en la forma tautómera ceto alternativa. De forma similar, los compuestos de fórmula (I), en la que U, T y W representan CX, y X representa NH, pueden existir en la forma tautómera imino alternativa. Y de forma similar, los compuestos de fórmula (I), en la que U, T y W representan CX, y X representa SH, pueden existir en la forma tautómera tioceto alternativa. Se entenderá que todas las posibles formas tautómeras citadas, y sus mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). En particular, los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son inhibidores de la isoforma inducible de la enzima óxido nítrico sintasa
(iNOS).
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los mismos.
Según la invención, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de la óxido nítrico cintaza inducible.
Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis del dolor.
Según la invención, también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o patologías en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa, que comprende administrar, a una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad o patología, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más particularmente, también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad, en el que el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar ventajosamente en combinación con una segunda sustancia farmacéuticamente activa; particularmente en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa; más particularmente en combinación con un inhibidor selectivo de la isoforma inducible de ciclooxigenasa (COX-2). De este modo, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de COX-2, para el tratamiento de la inflamación, de la enfermedad inflamatoria y de trastornos relacionados con la inflamación. Y también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, una inflamación, una enfermedad inflamatoria y trastornos relacionados con la inflamación, en una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad o patología, en el que el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de COX-2.
En una realización, V en la fórmula (I) representa S(O)_{n}, y n representa 0.
En otra realización, Y en la fórmula (I) representa CN.
En una realización, R^{1} en la fórmula (I) representa H.
En otra realización, R^{2} en la fórmula (I) representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R^{2} en la fórmula (I) representa fenilo, piridilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo o tiazolilo, opcionalmente sustituidos. En aún una realización adicional, R^{2} en la fórmula (I) representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{3} en la fórmula (I) representa H.
En otra realización, R^{4}, R^{5} y R^{6} en la fórmula (I) representan, cada uno, H.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica absoluta según se muestra:
2
Los compuestos particulares de la invención incluyen:
3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-2-tiofencarbonitrilo;
3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-5-metil-2-tiofencarbonitrilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alquilo de C1 a 4", citada aquí, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "cicloalquilo de C3 a 6", citada aquí, significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alquenilo de C2 a 4", citada aquí, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 4 átomos de carbono que incorporan al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, propenilo y butenilo.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alquinilo de C2 a 4", citada aquí, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 4 átomos de carbono que incorporan al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
Excepto que se indique de otro modo, la expresión "alcoxi de C1 a 4", citada aquí, significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y t-butoxi.
La expresión "alquil C1 a 4-tio" se ha de interpretar de forma análoga.
Excepto que se indique de otro modo, el término "halógeno", citado aquí, significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S o N, incluyen pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano y perhidroazepina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, incluyen furano, tiofeno, piridina, tiazol, imidazol, oxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol y pirimidina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, piperidina y piperazina.
Los ejemplos de un "alquilo de C1 a 4 o alcoxi de C1 a 4 opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor" incluyen CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}, CH_{2}FCH_{2}, CH_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
Según la invención, se proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los mismos, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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3 
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\quad
en la que T, U, W, Y y M son como se definen en la fórmula (I), y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)
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4 
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\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y V son como se definen en la fórmula (I); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
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5
\quad
en la que T, U, W, M, Y y V son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V)
6
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se definen en la fórmula (I), y L^{2} es un grupo saliente;
\quad
y, cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
\quad
y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
En el procedimiento (a), la reacción se realiza tratando un nucleófilo de fórmula (III) con un electrófilo de fórmula (II), en un disolvente inerte. Los grupos salientes L^{1} adecuados incluyen sulfonatos y haluros, particularmente fluoruro o cloruro. La reacción se realiza generalmente en presencia de una base no nucleófila, tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio. Los disolventes orgánicos adecuados son aquellos tales como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilsulfóxido. La reacción se realiza generalmente a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
En el procedimiento (b), los agentes reaccionantes (IV) y (V) se acoplan entre sí, en un disolvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, usando, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu. De este modo, por ejemplo, los agentes reaccionantes se tratan con un derivado de fosfina y un azoderivado a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. Los derivados de fosfina adecuados incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. Los azoderivados adecuados incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Los grupos salientes L^{2} adecuados incluyen hidroxi.
Como alternativa, en el procedimiento (b), la reacción se realiza tratando un nucleófilo de fórmula (IV) con un electrófilo de fórmula (V), en un disolvente inerte. Los grupos salientes L^{2} adecuados incluyen sulfonatos y haluros, particularmente cloruro o bromuro. La reacción se realiza generalmente en presencia de una base no nucleófila, tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio. Los disolventes orgánicos adecuados son aquellos tales como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. La reacción se realiza generalmente a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
Será manifiesto para la persona experta en la técnica que, en los procedimientos anteriores, puede ser deseable o necesario proteger un grupo amina o hidroxilo u otro grupo potencialmente reactivo.
Los grupos protectores adecuados, y los detalles de los procedimientos para añadir y eliminar tales grupos, se pueden encontrar haciendo referencia al texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y Wuts.
En una realización preferida, los grupos amina se protegen como derivados de carbamato, por ejemplo como t-butiloxicarbamatos.
En otra realización particularmente preferida, los grupos amina e hidroxilo de los compuestos en los que R^{1} representa hidrógeno se protegen simultáneamente como un carbamato cíclico, tal como en la fórmula (VI), o como un hemiaminal cíclico, como en la fórmula (VII).
7
En la sección de Ejemplos se dan ejemplos específicos del uso de grupos protectores.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque en la preparación y purificación del compuesto en cuestión pueden ser de utilidad las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables. De este modo, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o en un medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede eliminar a vacío o mediante liofilización. La reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (III), en la que R^{8} representa H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
8
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la fórmula (I),
con un derivado organometálico, R^{2}-M, en el que R^{2} es como se define en la fórmula (I), y M representa un resto metálico tal como haluro de litio o magnesio. El compuesto resultante de fórmula (III), en la que V representa oxígeno, se puede convertir entonces subsiguientemente en compuestos de fórmula (III) en la que V representa azufre.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar una amida de fórmula (IX)
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en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la fórmula (I),
con un derivado organometálico, R^{2}-M, en el que R^{2} es como se define en la fórmula (I), y M representa un resto metálico tal como haluro de litio o magnesio, seguido de la reducción de la cetona resultante hasta el alcohol correspondiente (III).
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VIII) y (LX) son conocidos o se pueden preparar mediante métodos convencionales que serán fácilmente manifiestos para la persona experta en la técnica.
Los compuestos intermedios se pueden usar como tales, o en forma protegida. Los grupos protectores y los detalles de los procedimientos para su eliminación se pueden encontrar haciendo referencia al texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y los intermedios para ellos se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente, mediante el uso de técnicas estándares.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiómeras. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y sus mezclas están incluidos en el alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica de los compuestos, usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, o HPLC.
Los compuestos intermedios también pueden existir en formas enantiómeras, y se pueden usar como enantiómeros puros, diastereómeros, racematos o mezclas.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y racematos, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. En particular, los compuestos son activos como inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa. Más particularmente, son inhibidores de la isoforma inducible de la enzima óxido nítrico sintasa, y, como tales, se predice que son útiles en terapia, por ejemplo como agentes antiinflamatorios. También pueden tener utilidad como inhibidores de la isoforma neuronal de la enzima óxido nítrico sintasa. En general, los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que muestran una baja selectividad por la inhibición de iNOS y/o nNOS, en comparación con la inhibición de la isoforma endotelial, eNOS.
Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías en las que la síntesis o la sobresíntesis de la óxido nítrico sintasa forma una parte importante. En particular, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de estados inflamatorios en mamíferos, incluyendo el hombre.
Las patologías que se pueden mencionar específicamente son:
osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras patologías artríticas, articulaciones inflamadas;
eccema, psoriasis, dermatitis u otras enfermedades inflamatorias de la piel, tales como quemaduras solares;
patologías inflamatorias de los ojos, incluyendo uveítis, glaucoma y conjuntivitis;
trastornos pulmonares en los que está implicada la inflamación, por ejemplo asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alveolitis alérgica de los avicultores, pulmón del granjero, síndrome disneico agudo;
bacteriemia, endotoxemia (choque séptico), úlceras aftosas, gingivitis, piresis, dolor, meningitis y pancreatitis;
enfermedades del tubo digestivo, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, celiaquía, ileítis regional, ulceración péptica, síndrome de intestino irritable, esofagitis de reflujo, daño al tubo digestivo que resulta de infecciones, por ejemplo por Helicobacter pylori, o de tratamientos con fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
y otras patologías asociadas con inflamación.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer.
Los compuestos también serán útiles en el tratamiento y el alivio de dolor agudo o dolor inflamatorio persistente o dolor neuropático o dolor de origen central.
Son de particular interés las patologías de enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor y cáncer.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías además de las mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de aterosclerosis, fibrosis cística, hipotensión asociada con choque séptico y/o tóxico, en el tratamiento de la disfunción del sistema inmunitario, como un adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de transplante de órganos, en el control del comienzo de la diabetes, en el mantenimiento de la función pancreática en la diabetes, en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con diabetes, y en la coterapia con citoquinas, por ejemplo TNF o interleuquinas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de hipoxia, por ejemplo en casos de parada cardíaca y apoplejía, trastornos neurodegenerativos que incluyen degeneración de nervios y/o necrosis de nervios en trastornos tales como isquemia, hipoxia, hipoglucemia, epilepsia, y en heridas externas (tales como lesión de la médula espinal y de la cabeza), convulsiones por oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, por ejemplo demencia presenil, enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada con SIDA, corea de Syndenham, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, distrofia muscular, enfermedad de Korsakoffs, retraso mental relacionado con un trastorno de vasos cerebrales, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, dolor, autismo, trastorno afectivo estacional, desajuste horario, depresión u otros síntomas asociados con síndrome premenstrual (PMS), ansiedad y choque séptico. También es de esperar que los compuestos de fórmula (I) muestren actividad en la prevención e inversión de la adición o tolerancia a fármacos, tales como tolerancia a opiáceos y diazepinas, tratamiento de la adición a fármacos, tratamiento de la migraña y de otras cefaleas vasculares, inflamación neurogénica, en el tratamiento de trastornos de la movilidad gastrointestinal, y en la inducción del parto.
Son de particular interés las patologías como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esquizofrenia, migraña, choque séptico y dolor.
Es de esperar que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que de otro modo se considera que tienen un riesgo mayor, de la enfermedad o patología en cuestión. Las personas que tienen un riesgo de desarrollar una enfermedad o patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o de la patología, o aquellas que han sido identificadas mediante ensayos genéticos o identificación como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o patología.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis de la forma sólida entre 1 mg y 2000 mg por día.
Los compuestos de fórmula (I), y sus derivados farmacéuticamente aceptables, se pueden usar por sí mismos o en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las que el compuesto o derivado está en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, pero no se limita a, entérica (incluyendo oral, sublingual o rectal), intranasal, mediante inhalación, intravenosa, tópica o mediante otras vías parenterales. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende preferiblemente menos de 80%, y más preferiblemente menos de 50%, de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según la invención, se proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de fórmula (I), y sus derivados farmacéuticamente aceptables, también se pueden usar ventajosamente en combinación con una de las siguientes terapias: AINS, inhibidores de COX-2, paracetamol, tramadol, corticosteroides, glucosamina, doxiciclina, pralnacasan, inhibidres de MMP o inhibidores de Coll-3. El compuesto de fórmula (I) y la terapia de combinación se pueden formular juntos en la misma composición farmacéutica para la administración en una única dosis unitaria, o cada componente se puede formular individualmente de forma que se pueden administrar dosis separadas, ya sea simultánea o secuencialmente.
La invención se ilustra, pero de ningún modo se limita, mediante los siguientes ejemplos:
Se usan las siguientes abreviaturas: DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), THF (tetrahidrofurano).
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Ejemplo 1
Oxalato de 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-2-tiofencarbonitrilo a) (3S)-3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-hidroxi-butanoato de fenilmetilo
Se añadió una disolución de L-aspartato de N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinilo)) y 4-(fenil-
metilo) (75,0 g) en THF (200 ml) durante 1 h a una suspensión de borohidruro de sodio (6,84 g) en THF (60 ml) y agua (90 ml) a -5ºC (la temperatura interna se mantuvo por debajo de 15ºC). Se añadió más borohidruro de sodio (6,8 g en dos lotes), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se vertió en disolución de cloruro de amonio fría, agitada, semisaturada (600 ml), y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido ceroso (56,24 g).
MS APCI +ve ^{m}/_{z} 210 [M+H-BOC]^{+}.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,41-7,27 (5H, m), 5,24-5,10 (3H, m), 4,15-3,96 (1H, m), 3,71 (2H, d), 2,69 (2H, d), 1,44 (9H, s).
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b) (4S)-3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,2-dimetil-4-oxazolidin-acetato de fenilmetilo
Se añadió 2-metoxipropeno (46 ml) durante 20 minutos a una disolución del producto de la etapa (a) (74,88 g), 2,2-dimetoxipropano (30 ml) y ácido p-toluenosulfónico (1,21 g) en diclorometano (300 ml) a 0ºC, y se agitó a 0ºC durante 1 h y a 20ºC durante 1 h. Se añadió disolución 1 M de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite incoloro, que se disolvió en tolueno (300 ml), se añadieron 2,2-dimetoxipropano (45 ml) y ácido p-toluenosulfónico (1,2 g), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Al enfriar, se añadió carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (83,8 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,36-7,28 (5H, m), 5,12 (2H, d), 4,38-3,97 (2H, m), 3,84 (1H, d), 3,05-2,48 (2H, m), 1,62-1,50 (6H, m), 1,46 (9H, s).
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c) Ácido (4S)-3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil}-2,2-dimetil-4-oxazolidinacético
Una suspensión de paladio al 10% sobre carbón (3,8 g) y el producto de la etapa (b) (83,8 g) en etanol (250 ml) se agitó en hidrógeno (4 atmósferas de presión) durante 3,5 h (captación de hidrógeno de 5,3 1). La mezcla se filtró a través de celita, y se evaporó. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y disolución 1M de carbonato de potasio (200 ml), y la capa orgánica se separó y se extrajo posteriormente con disolución 1M de carbonato de potasio (40 ml) y disolución 1M de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml). Las capas acuosas se lavaron con acetato de etilo, se combinaron y acidificaron a 0ºC mediante adición gota a gota de ácido clorhídrico 4M (130 ml). La acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como una goma naranja pálida (56,24 g), que cristalizó lentamente.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 4,33-4,12 (1H, m), 4,09-4,00 (1H, m), 3,86 (1H, d), 3,02-2,77 (1H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 1,62-1,54 (6H, m), 1,53 (9H, s).
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d) (4S)-4-[2-(Metoximetilamino)-2-oxoetil]-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de 1-dimetiletilo
Se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (21,4 g), EDCI (41,94 g), N-metilmorfolina (24 ml) y DMAP (26,4 g) a una disolución del producto de la etapa (c) (59,2 g) en diclorometano (400 ml) a 0ºC, y después se agitó a 20ºC durante 18 h. Se añadió ácido clorhídrico 2M (200 ml), la capa orgánica se separó, y la acuosa se extrajo posteriormente dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con ácido clorhídrico 2M (50 ml) y con disolución de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 100 ml), se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (60,2 g).
MS APCI +ve ^{m}/_{z} 303 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 4,38-4,19 (1H, m), 4,08 (1H, dd), 3,87 (1H, t), 3,70 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,07-2,45 (2H, m), 1,63-1,42 (15H, m).
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e) (4S)-2,2-Dimetil-4-(2-oxo-2-feniletil)-3-oxazolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió bromuro de fenilmagnesio (231 ml, 1M en THF) durante 15 minutos a una disolución del producto de la etapa (d) (60,1 g) en THF (360 ml) a -10 hasta -5ºC, y después se agitó durante 2 h. Se añadió más bromuro de fenilmagnesio (7 ml, 3M en éter) y se agitó a 0ºC durante 1 h, después se paralizó mediante adición de una disolución saturada de cloruro de amonio (250 ml) y ácido clorhídrico 2M (150 ml). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (64,8 g) como un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,98 (2H, d), 7,64-7,40 (3H, m), 4,50-4,35 (1H, m), 4,15-4,05 (1H, m), 3,88-3,65 (2H, m), 3,49-3,36 y 3,25-3,01 (1H, m), 1,70-1,35 (15H, m).
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f) (4S)-4-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió borano (176 ml, 1M en THF) a una disolución de (R)-metil-CBS-oxazaborolidina (16 ml, 1M en tolueno) en THF (20 ml), y se enfrió hasta -20ºC. Se añadió una disolución del producto de la etapa (e) (64,6 g) en THF (200 ml) durante 1,5 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de -15ºC, y después agitando a esta temperatura durante 22 h. Se añadió metanol (40 ml) lentamente, y la disolución se evaporó y después se destiló azeotrópicamente con metanol para dar un aceite amarillo pálido (69 g). Se añadieron éter y una disolución de hidrogenosulfato de potasio 1M (20 ml), y la mezcla se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía (sílice, petróleo/éter 40-60 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (37,4 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) 7,4-7,2 (5H, m), 4,88 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,0 (1H, m), 3,65 (1H, d), 2,1-2 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,6 (3H, s), 1,49 (12H, s).
La elución adicional dio el isómero (4S, 2R) como un sólido blanco (20,0 g).
RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) 7,4-7,3 (5H, br s), 4,77-4,73 (1H, m), 4,3-3,7 (3H, m), 2,2-2 (2H, m), 1,6-1,4 (15H, m).
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g) (4S)-4-[(2R)-2-(Benzoiltio)-2-feniletil]-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (21,5 ml) en THF (20 ml) a una disolución de trifenilfosfina (28,73 g) en THF (230 ml) a -10ºC, y la suspensión blanca se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución del producto principal (4S, 2S) de la etapa (f) (17,58 g) y ácido tiobenzoico (12,8 ml) en THF (100 ml) durante 45 minutos a -10ºC, y después se agitó a -10ºC hasta 4ºC durante 18 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió éter, y se agitó hasta que se formó un precipitado. La mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con isohexano/éter (1:1). La disolución se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía (sílice, petróleo/diclorometano 40-60 (1:1, después 0:1) como eluyente) para dar un sólido. Éste se cristalizó en isohexano a -78ºC para dar el compuesto del subtítulo (14,76 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,93 (2H, d), 7,61-7,21 (8H, m), 4,79 (1H, dt), 4,18-3,83 (3H, m), 2,64-2,35 (1H, m), 2,23-2,09 (1H, m), 1,62-1,41 (15H, m).
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h) (4S)-4-[(2R)-2-Mercapto-2-feniletil]-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
El producto de la etapa (g) (20,0 g) se disolvió en amoniaco 7M en metanol (500 ml), y se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 6 h. La disolución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, 20% de éter dietílico/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo (16,0 g) como un sólido blanco.
MS APCI +ve m/z 238 (M+H-BOC)^{+}.
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j) (4S)-4-[(2R)-2-[(2-Ciano-3-tienil)tio]-2-feniletil]-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
El producto de la etapa (h) (280 mg) se disolvió en DMF seca (10 ml), y se trató con 3-bromotiofen-2-carbonitrilo (157 mg) seguido de hidruro de sodio (60% en aceite, 35 mg) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% de acetato de etilo/isohexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (250 mg) como un aceite. La RMN muestra que el compuesto es una mezcla de rotámeros y el espectro muestra picos muy anchos.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,20-7,45 (6H, m), 6,60-7,00 (1H, m), 4,10-4,50 (2H, m), 3,70-3,95 (1H, m), 3,40-3,70 (1H, m), 2,25-35 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 1,40-1,69 (15H, m).
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k) Oxalato de 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tiol-2-tiofenocarbonitrilo
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una disolución del producto de la etapa (j) (240 mg) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se añadió una disolución de ácido oxálico en éter dietílico. La disolución se filtró y se secó para dar el compuesto del título (140 mg) como un sólido blanco.
MS (APCI+ve) ^{m}/_{z} 305 [M(+H)]^{+}.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,04 (1H, d), 7,24-7,34 (6H, m), 4,82 (1H, t), 3,52 (1H, m), 3,42 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,10 (1H, m).
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Ejemplo 2
Oxalato 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutiltiol-5-metil-2-tiofencarbonitrilo a) 3-Bromo-5-metil-2-tiofencarbonitrilo
A una suspensión de 3-bromo-5-metil-2-tiofencarboxaldehído (500 mg) en agua (10 ml) se añadió ácido hidroxilamin-O-sulfónico (330 mg). La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 12 h, y se dejó enfriar. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (410 mg) como un sólido marrón.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 6,79 (1H, s), 2,54 (3H, s).
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b) (4S)-4-[(2R)-2-[(2-Ciano-5-metil-3-tienil)tio]-2-feniletil]-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
El producto de la etapa (a) (170 mg) se disolvió en DMF seca (10 ml) y se trató con el producto de Ejemplo 1 etapa (h) (280 mg), seguido de carbonato de cesio (270 mg), en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% de acetato de etilo/isohexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (100 mg) como un aceite.
MS (APCI+ve) ^{m}/_{z} 359 [M+H-BOC]^{+}.
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c) Oxalato de 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-5-metil-2-tiofencarbonitrilo
El compuesto del título (60 mg) se preparó mediante el método del Ejemplo 1 etapa (k), usando el producto de la etapa (b) anterior (100 mg).
MS (APCI+ve) ^{m}/_{z} 319 [M(+H)]^{+}.
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) 7,32 (5H, m), 7,03 (1H, s), 4,80 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,11 (1H, m).
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Identificaciones Sistemáticas
La actividad farmacológica de los compuestos según la invención se ensayó en las siguientes identificaciones sistemáticas.
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Identificación Sistemática 1
La actividad de los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los mismos, se puede identificar para determinar la actividad inhibidora de óxido nítrico sintasa mediante un procedimiento basado en el de Förstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165. La óxido nítrico sintasa convierte ^{3}H-L-arginina en ^{3}H-L-citrulina, que se puede separar mediante cromatografía de intercambio catiónico, y se puede cuantificar mediante recuento de centelleo de líquidos.
La enzima se prepara, después de la inducción, a partir de la línea celular de macrófagos murinos cultivados J774A-1 (obtenida de los laboratorios del Imperial Cancer Research Fund). Las células J774A-1 se cultivaron en medio de Eagles modificado de Dulbecco (DMEM), suplementado con 10% de suero fetal bovino, 4 mM de L-glutamina y antibióticos (100 unidades/ml de penicilina G, 100 mg/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B). Las células se hicieron crecer de forma habitual en matraces de 225 cm^{3}, que contienen 35 ml de medio mantenido a 37ºC y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de CO_{2}.
La óxido nítrico sintasa es producida por células en respuesta a interferón-g (IFNg) y lipopolisacárido (LPS). El medio procedente de los matraces de cultivos confluentes se eliminó y se sustituyó por 25 ml (por matraz) de medio reciente que contiene 1 mg/ml de LPS y 10 unidades/ml de IFNg. Después de un período de 17-20 horas en cultivo, se logró el cosechado de las células raspando la lámina celular de la superficie del matraz en el medio de cultivo. Las células se recogieron mediante centrifugación (1000 g durante 10 minutos), y el lisado se preparó añadiendo al pelete celular una disolución que contiene 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5 a 20ºC), 10% (v/v) de glicerina, 0,1% (v/v) de Tritón-X-100, 0,1 mM de ditiotreitol, y un cóctel de inhibidores de proteasa que comprende leupeptina (2 mg/ml), inhibidor de tripsina de haba de soja (10 mg/ml), aprotinina (5 mg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(50 mg/ml).
Para el ensayo, se añadieron 25 \mul de cóctel de sustrato (50 mM de Tris-HCl (pH 7,5 a 20ºC), 400 \muM de NADPH, 20 \muM de flavin-adenin-dinucleótido, 20 \muM de flavin-mononucleótido, 4 \muM de tetrahidrobiopeptirina, 12 \muM de L-arginina y 0,025 mCi de L-[^{3}H]-arginina) a los pocillos de una placa de filtro de 96 pocillos (tamaño de poros de 0,45 \mum) que contiene 25 \mul de una disolución de compuesto de ensayo en 50 mM de Tris-HCl. La reacción se inició añadiendo 50 \mul de lisado celular (preparado según lo anterior) y, después de una incubación durante 1 hora a temperatura ambiente, se terminó mediante adición de 50 \mul de una disolución acuosa de 3 mM de nitroarginina y 21 mM de EDTA.
La L-citrulina marcada se separó de la L-arginina marcada usando Dowex AG-50W. Se añadieron al ensayo 150 \mul de una suspensión acuosa al 25% de Dowex 50W (forma de Na^{+}), después de lo cual el conjunto se filtró en placas de 96 pocillos. Se tomaron 75 \mul del filtrado y se añadieron a los pocillos de placas de 96 pocillos que contienen el reactivo de centelleo sólido. Después de dejar que las muestras se secasen, la L-citrulina se cuantificó mediante recuento por centelleo.
En un experimento típico, la actividad basal es 300 dpm por 75 \mul de muestra, que se incrementó hasta 1900 dpm en los controles de reactivo. La actividad del compuesto se expresa como IC_{50} (la concentración de sustancia farmacéutica que da una inhibición de enzima del 50% en el ensayo), y se ensayó la aminoguanidina, que da una IC_{50} (concentración inhibidora del 50%) de 10 \muM, como un patrón para verificar el procedimiento. Los compuestos se estudiaron en un intervalo de concentraciones y, a partir de las inhibiciones obtenidas, se calcularon los valores de IC_{50}. Los compuestos que inhiben la enzima en al menos 25% a 100 \muM se clasifican como activos, y se someten a al menos un nuevo ensayo.
En la identificación sistemática anterior, se estudiaron los compuestos de los Ejemplos 1 a 2, y dieron valores de IC_{50} menores que 10 \muM, indicando que es de esperar que muestren actividad terapéutica útil.
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Identificación Sistemática 2
Se expresaron NO sintasas (iNOS, eNOS y nNOS) humanas recombinantes en E. coli, y los lisados se prepararon en tampón de Hepes (pH 7,4) que contiene cofactores (FAD, FMN, H_{4}B), inhibidores de proteasas, lisozima y el detergente CHAPS. Estas preparaciones se usaron, a una dilución adecuada, para evaluar la inhibición de las diversas isoformas. La inhibición de NOS se determinó midiendo la formación de L-[^{3}H]citrulina a partir de L-[^{3}H]arginina, usando una adaptación del método de Förstermann et al.^{9}. Se realizaron ensayos enzimáticos en presencia de 3 \muM de [^{3}H]arginina, 1 mM de NADPH y de otros cofactores requeridos para mantener la actividad de NOS (FAD, FMN, H_{4}B, calmodulina, Ca^{2+}). Puesto que se ha informado de que diversos inhibidores de NOS muestran cinéticas de unión bajas, o inactivan la enzima de manera dependiente del tiempo, se preincubaron la enzima y el inhibidor durante 60 minutos en presencia de NADPH antes de la adición de arginina para iniciar la reacción. Las incubaciones se continuaron durante otros 60 minutos antes de que los ensayos se paralizasen y de que la [^{3}H]citrulina se separase del sustrato sin reaccionar mediante cromatografía en una resina Dowex-50W, en un formato de 96 pocillos.
En la identificación sistemática anterior, se estudiaron los compuestos de los Ejemplos 1 a 2, y dieron valores de IC_{50} menores que 10 \muM frente a la enzima de iNOS, indicando que es de esperar que muestren actividad terapéutica útil.
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Identificación Sistemática 3
Los compuestos también muestran actividad frente a la forma humana de la óxido nítrico sintasa inducida, como se puede demostrar en el siguiente ensayo.
La línea celular de carcinoma colorrectal humano, DLD-1 (obtenida de la Colección Europea de Cultivo de Células Animales - número de línea celular 90102540), se hizo crecer de forma habitual en RPMI 1640 suplementado con 10% (v/v) de suero fetal bovino, y 2 mM de L-glutamina, a 37ºC en 5% de CO_{2}.
La óxido nítrico sintasa se indujo en células mediante adición de medio que contiene gamma-IFN recombinante humano (1000 unidades/ml), TNF-alfa (200 U/ml), IL-6 (200 U/ml) e IL-1-beta (250 U/ml). Después de la incubación durante 18 horas a 37ºC, se eliminó el medio, y las células se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato tibia. Las células se incubaron durante otras 5 horas a 37ºC/5% de CO_{2} en RPMI 1640 que contiene 100 \muM de L-arginina y 100 \muM de verapamil-HCl, en presencia y en ausencia de compuestos de ensayo.
La acumulación de nitrito se determinó mezclando un volumen igual de medio de cultivo con reactivo de Griess (10 mg/ml de sulfanilamida, 1 mg de N-(1-naftil)etilendiamina en 1 ml de ácido fosfórico al 2,5% (v/v)). La inhibición en presencia de los compuestos se calculó con relación a los niveles de nitrito producidos por las células no tratadas. Los valores de IC_{50} se estimaron a partir de una gráfica semilogarítmica de % de inhibición frente a la concentración de compuesto.
En esta identificación sistemática, los compuestos de los Ejemplos 1 a 2 dieron valores de IC_{50} menores que 100 \muM, indicando que se predice que muestran actividad terapéutica útil.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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10 
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en la que:
\quad
Y representa alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, CN, C\equivCH, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3}, NH_{2}, NHCHO, NHCOCH_{3} o NHSO_{2}CH_{3}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
\quad
T, U y W representan independientemente CX, N, NR^{13}, O o S(O)_{m}, excepto que al menos uno de T, U y W debe representar un heteroátomo, y excepto que no más de uno de T, U y W puede representar NR^{13}, O o S(O)_{m}; m representa un número entero 0, 1 ó 2; y cada grupo X representa independientemente H, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, OH, SH, CN, C\equivCH, N(R^{14})_{2}, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
\quad
V representa O o S(O)_{n};
\quad
n representa un número entero 0, 1 ó 2;
\quad
M representa C;
\quad
R^{1} y R^{8} representan independientemente H o Me.
\quad
R^{2} representa alquilo de C1 a 4, alquenilo de C2 a 4, alquinilo de C2 a 4, cicloalquilo de C3 a 6, o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y N; estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituidos además con alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, alquil C1 a 4-tio, cicloalquilo de C3 a 6, halógeno o fenilo; estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
\quad
o R^{2} representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{9}R^{10}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
\quad
R^{3} representa H, alquilo de C1 a 4 o cicloalquilo de C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 4, halógeno, hidroxi, NR^{11}R^{12}, fenilo o un anillo heterocíclico aromático o saturado, de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
\quad
R^{7} y R^{14} representan independientemente H o alquilo de C1 a 2;
\quad
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo de C1 a 4;
\quad
R^{13} representa H, alquilo de C1 a 4, CHO, COCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o CF_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que V representa S(O)_{n} y n representa 0.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y representa CN.
4. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que es:
3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-2-tiofencarbonitrilo;
3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-5-metil-2-tiofencarbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías humanas en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de óxido nítrico sintasa.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que es la óxido nítrico sintasa predominantemente inducible la que es inhibida.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es enfermedad inflamatoria del intestino.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
12. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es osteoartritis.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis del dolor.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de COX-2, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias.
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, procedimiento el cual comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
\quad
en la que T, U, W, Y y M son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)
12
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y V son como se definen en la reivindicación 1; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
13
\quad
en la que T, U, W, M, Y y V son como se definen en la reivindicación 1,
\quad
con un compuesto de fórmula (V)
14
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{2} es un grupo saliente;
\quad
y, cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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