ES2297265T3 - Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas. - Google Patents

Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2297265T3
ES2297265T3 ES03795649T ES03795649T ES2297265T3 ES 2297265 T3 ES2297265 T3 ES 2297265T3 ES 03795649 T ES03795649 T ES 03795649T ES 03795649 T ES03795649 T ES 03795649T ES 2297265 T3 ES2297265 T3 ES 2297265T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
chosen
alkyl
amino
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03795649T
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio J.M. Barbosa, Jr
Daniel R. Goldberg
Abdelhakim Hammach
Pingrong Liu
Neil Moss
Mark Stephen Ralph
Gregory Paul Roth
Christopher Ronald Sarko
Fariba Soleymanzadeh
Andre White
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2297265T3 publication Critical patent/ES2297265T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) m y n son independientemente entre sí, 0, 1 ó 2; t es 0-10; L es -CH2- opcionalmente substituido con alquilo o alcoxilo; R1 se escoge entre amino, alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro Ra; R2 se escoge entre mono o dialquilamino, alquiltio, alcoxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro Rb; Cada Ra y Rb se escogen independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, oxo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino o guanidino, cada uno opcionalmente mono o disubstituído con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los anteriores Ra ó Rb está opcionalmente halogenado cuando es posible; cada R3 se escoge entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los R3 anteriores está opcionalmente halogenado cuando es posible; y R4 es hidrógeno, y R5 se escoge entra hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.

Description

Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas.
Ámbito técnico de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de benzimidazolonas de fórmulas (I) y (II):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, L, m, n y t se definen más adelante. Los compuestos de la invención inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y son por ello útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones patológicas que implican la inflamación tales como la enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención se refiere también a los procedimientos para la preparación de dichos compuestos y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Fundamentos de la invención
Los compuestos útiles como inhibidores de la p38 MAP quinasa, son ya conocidos y han demostrado ser útiles para la inhibición de la producción de citoquinas. Pargellis C, et al. 2002 Nat Struct Biol. 9:268-272.
El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes conocidas en conjunto como citoquinas proinflamatorias, las cuales juegan un papel en las enfermedades inducidas por citoquinas. Estas, juntamente con varias otras moléculas relacionadas, inducen la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de las infecciones patológicas.
Elevados niveles de citoquinas proinflamatorias están también asociados con un número de enfermedades de autoinmunidad tales como el síndrome del shock tóxico, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad del intestino inflamatorio (Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba u ocasiona mucho de lo patofisiológicamente observado. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide resulta invadido con células inflamatorias lo cual da por resultado la destrucción del cartílago y del hueso (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Existen estudios que sugieren que los cambios inflamatorios inducidos por las citoquinas pueden estar implicados en la patogénesis de células endoteliales incluyendo la restenosis después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12 (2):107-13). Un importante y aceptado método terapéutico para la potencial intervención de fármacos en estas enfermedades, es la reducción de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF (también llamado TNF\alpha en su forma libre de células secretadas) e IL-1\beta. Un número de terapias anti-citoquinas se encuentra actualmente en pruebas clínicas. Ha sido demostrada su eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNF\alpha en un número de enfermedades autoinmunes (Heath, P., ``CDP571: "Un anticuerpo anti-TNF\alpha de la IgG4 humana obtenido por ingeniería" Convención IBC sobre antagonistas de las citoquinas, Filadelfia, PA, Abril 24-5, 1997). Estos incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35:334-342 y Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). Se piensa que el anticuerpo monoclonal funciona por unión tanto al TNF\alpha soluble como al TNF unido a la membrana.
Se ha obtenido por ingeniería un receptor del TNF\alpha que interactúa con el TNF\alpha. El método es similar al descrito más arriba para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF\alpha; ambos agentes se unen al TNF\alpha soluble, con lo que reducen su concentración. Una versión de esta construcción llamada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) demostró recientemente tener eficacia en una prueba clínica Phase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al., 1997 Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor de TNF\alpha, el Ro 45-2081 (Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado ser eficaz en varios modelos animales de inflamación alérgica pulmonar y lesión pulmonar aguda. El Ro 45-2081 es una molécula recombinante quimérica construida a partir del receptor del TNF humano de 55 kDa fusionado a la región bisagra del gen de la cadena pesada de IgG1 y expresado en células eucarióticas (Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
La IL-1 ha sido implicada como molécula inmunológica efectora en un gran número de procesos de enfermedades. El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) ha sido estudiado en pruebas clínicas con humanos. Se ha demostrado la eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En una prueba clínica con humanos de fase III, el IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de shock séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartritis es una enfermedad lentamente progresiva caracterizada por la destrucción del cartílago articular. La IL-1 se detecta en el fluido sinovial y en la matriz del cartílago de las juntas osteoartríticas. Se ha demostrado que los antagonistas de la IL-1 disminuyen la degradación de los componentes de la matriz del cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, de la neurotransmisión y de la función inmunológica; recientemente se ha demostrado que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citoquinas tales como la IL-1 y el TNF son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO es una molécula reguladora importante de los huesos con efectos sobre las células del tipo osteoblasto y osteoclasto (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta, que conduce a la diabetes mellitus insulina dependiente, muestra dependencia a la IL-1. Alguno de estos daños puede ser mediado por otros efectores tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso controlando el nivel tanto de la ciclooxigenasa II como la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol. Med. 211, 24).
Se espera que los inhibidores de la producción de citoquinas, bloqueen la expresión de la ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de la COX-2 se ha demostrado que aumenta mediante las citoquinas y se cree que la isoforma de la ciclooxigenasa es la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). En consecuencia, se espera que los inhibidores de las citoquinas tales como la IL-1, tengan eficacia contra aquellos transtornos habitualmente tratados con inhibidores de COX tales como los conocidos NSAIDs. Estos transtornos incluyen el dolor agudo y crónico así como también los síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular.
Se ha demostrado un aumento de varias citoquinas durante la enfermedad activa del intestino inflamado (IBD). Existe un desequilibrio de la mucosa de la IL-1 y IL-1ra intestinal en pacientes de IBD. Una insuficiente producción de IL-1ra endógeno puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, marañas neurofibrilares y disfunción colinérgica a través de la región del hipocampo. La lesión estructural y metabólica encontrada en la enfermedad de Alzheimer se debe posiblemente al aumento contínuo de la IL-1 (Holden et al., 1995, Med. Hyphoteses, 45, 559). Se ha descubierto que la IL-1 juega un papel en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). El IL-1ra mostró una clara relación con los episodios inflamatorios agudos así como también con diferentes estados de la enfermedad en la patopsicología de la infección con HIV (Kreuzer et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). La IL-1 y el TNF están ambos implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a una disregulación tanto de la IL-1 como del TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
Las citoquinas proinflamatorias tales como el TNF\alpha y la IL-1\beta son también importantes mediadores del shock séptico y la disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome del dolor respiratorio agudo (ARDS) y fallo múltiple de órganos. En un estudio de pacientes que presentaban sepsis en un hospital, se encontró una correlación entre los niveles de TNF\alpha y IL-6, y complicaciones sépticas (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). El TNF\alpha ha sido también implicado en la caquexia y degradación muscular, asociadas con la infección por HIV (Labdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). La obesidad se asocia con un aumento de la incidencia de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han registrado anormalidades en la expresión del TNF\alpha para cada una de las condiciones de más arriba (Loffreda et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto que los niveles elevados de TNF\alpha están implicados en otros transtornos relacionados con la alimentación, como la anorexia o la bulimia nervosa. Se han deducido paralelos patofisiológicos entre la anorexia nervosa y la caquexia del cáncer (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Se observó que un inhibidor de la producción de TNF\alpha, el HU-211, aumentaba el resultado de las lesiones cerebrales cerradas en un modelo experimental (Shohami et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). La aterosclerosis es conocida por tener un componente inflamatorio, y se ha sugerido que citoquinas tales como la IL-1 y el TNF promovían la enfermedad. En un modelo animal se observó que un antagonista receptor de la IL-1 inhibía la formación de vetas de grasa (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
Los niveles de TNF\alpha son elevados en las vías respiratorias de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ello puede contribuir a la patogénesis de esta enfermedad (M.A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). El TNF\alpha circulante puede contribuir también a la pérdida de peso asociada con esta enfermedad (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179). Niveles altos de TNF\alpha se han encontrado también que están asociados con el fallo congestivo del corazón y el nivel ha sido correlacionado con la gravedad de la enfermedad (A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). Además, el TNF\alpha ha sido implicado en las lesiones por reperfusión en el pulmón (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), el riñón (Lemay et al., 2000, Transplantation ("Trasplante"), 69, 959), y el sistema nervioso (Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192).
El TNF\alpha es también un potente agente osteoclastogénico y está implicado en la resorción ósea y enfermedades que implican la resorción ósea (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). Se ha encontrado también altamente expresado en los condrocitos de pacientes con artritis traumática (Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rhreumatism ("Artritis y Reumatismo"), 41, 2165). Se ha demostrado también que el TNF\alpha juega un papel clave en el desarrollo de glomerulonefritis (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation ("Investigación de laboratorio"), 78, 1625).
La expresión anormal de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) ha sido asociada con la hipertensión en la rata espontáneamente hipertensiva (Chou et al., 1998, Hipertensión, 31, 643). La IL-1 tiene un papel en la expresión del iNOS y por consiguiente puede tener también un papel en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al., 1996, Amer. J. Hipertensión, 9, 867).
Se ha demostrado también que la IL-1 induce la uveitis en ratas la cual podía ser inhibida con bloqueadores de la IL-1 (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Se ha demostrado que las citoquinas incluyendo la IL-1, el TNF y el GM-CSF, estimulan la proliferación de los blastos de la leucemia mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Se demostró que la IL-1 era esencial para el desarrollo tanto de la dermatitis irritante como alérgica por contacto. La sensibilización epicutánea puede prevenirse mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller et al., 1996, Am J. Contact Dermat. 7, 177). Los datos obtenidos a partir de ratones sin sentido por IL-1 indican la implicación crítica en la fiebre de esta citoquina (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Una variedad de citoquina incluyendo el TNF, la IL-1, IL-6 y la IL-8 inician la reacción de fase aguda que se manifiesta en fiebre, malestar, mialgia, dolor de cabeza, hipermetabolismo celular y respuestas múltiples endocrinas y de enzimas (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). La producción de estas citoquinas inflamatorias sigue rápidamente a un trauma o a la invasión patogénica del organismo.
Otras citoquinas proinflamatorias han sido correlacionadas con una variedad de estados de enfermedad. La IL-8 correlaciona con el influjo de neutrófilos en lugares de inflamación o heridas. Anticuerpos de bloqueo contra la IL-8 han demostrado que la IL-8 tiene un papel en la lesión del tejido asociada a neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2 ("Medicina molecular hoy 2"), 482). En consecuencia, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades inducidas principalmente por neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solo o después de una terapia trombolítica, de lesiones térmicas, síndrome de dolor respiratorio adulto (ARDS), múltiples lesiones orgánicas resultantes de un trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros transtornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados a la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
El rinovirus provoca la producción de varias citoquinas proinflamatorias, principalmente la IL-8, lo cual da como resultado enfermedades sintomáticas tales como la rinitis aguda (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades provocadas por la IL-8 incluyen la isquemia de miocardio y la reperfusión, la enfermedad del intestino inflamatorio y muchas otras.
La citoquina proinflamatoria IL-6 ha sido implicada con la respuesta de fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en buen número de enfermedades oncológicas incluyendo el mieloma múltiple y las discrasias relacionadas con el plasma celular (Treon et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Se ha demostrado también, que es un importante mediador de la inflamación dentro del sistema nervioso central. Se encuentran niveles altos de IL-6 en varios transtornos neurológicos incluyendo el complejo de demencia del SIDA, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, trauma del CNS y meningitis vírica y bacteriana (Gruol et al., 1997, Molecular Neurobiology 15:307). La IL-6 juega también un papel importante en la osteoporosis. En modelos de ratas se ha demostrado que tiene efecto en la resorción ósea y para inducir actividad osteoclasta (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. ("Desarrollo e Inmunología comparativa"), 21:487). Marcadas diferencias de citoquinas, tales como niveles de IL-6 existen in vivo entre osteoclastos de hueso normal y hueso de pacientes con enfermedad de Paget (Mills et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Se ha demostrado que un buen número de citoquinas están implicadas en la caquexia del cáncer. La gravedad de los parámetros clave de la caquexia pueden reducirse mediante un tratamiento con anticuerpos anti IL-6 ó con antagonistas del receptor de la IL-6 (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Varias enfermedades infecciosas tales como la influenza, indican la IL-6 y el IFN alfa como factores clave tanto en la formación de síntomas como en la defensa del anfitrión (Hayden et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). La sobreexpresión de la IL-6 ha sido implicada en la patología de un número se enfermedades incluyendo el mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis postmenopáusica (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Compuestos que interferían con la producción de citoquinas incluyendo la IL-6 y el TNF fueron efectivos en el bloqueo de una anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
La GM-CSF es otra citoquina proinflamatoria con conexión con un número de enfermedades terapéuticas. Tiene influencia no solamente en la proliferación y diferenciación de células madre sino que también regula otras células implicadas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF ha sido ensayado en un buen número de estados de enfermedades incluyendo la curación de heridas por quemaduras, resolución con injerto de piel así como mucositis citostática e inducida por radioterapia (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). La GM-CSF parece también jugar un papel en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en células de tipo macrófago en conexión con la terapia del SIDA (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology ("Revista de Biología de los leucocitos") 62, 41). El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio de los pulmones. Citoquinas implicadas incluyen la GM-CSF entre otras (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
El interferón \gamma (IFN \gamma) ha sido implicado en un buen número de enfermedades. Ha sido asociado con una mayor deposición de colágeno, lo cual es una característica histopatológica central de la enfermedad del anfitrión contra el injerto (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Después de un trasplante renal, un paciente fue diagnosticado de leucemia mielógena aguda. Análisis retrospectivos de citoquinas de la sangre periférica revelaron niveles elevados de GM-CSF y IFN \gamma. Estos niveles elevados coincidieron con un aumento en el contaje de las células blancas de la sangre periférica (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). El desarrollo de la diabetes insulina dependiente (tipo 1) puede correlacionarse con la acumulación en las células de los islotes pancreáticos, de células T que producen IFN \gamma (Ablumunits et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). El IFN \gamma junto con el TNF, IL-2 e IL-6 conducen a la activación de la mayoría de células T periferales antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central en enfermedades tales como esclerosis múltiple (MS) y complejo de demencia del SIDA (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Lesiones ateroscleróticas dan por resultado una enfermedad arterial que puede conducir a un infarto cardíaco y cerebral. Muchas células inmunológicas activadas están presentes en estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF. IL-1 e IFN \gamma. Estas citoquinas se cree que están implicadas en promover la apoptosis o muerte celular programada de las células del músculo de fibra lisa envolvente vascular, que da como resultado lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels ("vasos cardíacos") Suppl 12, 76). Los individuos alérgicos producen ARNm específico para el IFN \gamma después del estímulo con veneno de Vespula (Bonay et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). La expresión de un número de citoquinas, incluyendo el IFN \gamma, se ha demostrado que aumenta después de una reacción de hiper-sensibilidad tipo retrasada, indicando con ello un papel del IFN \gamma en la dermatitis atópica (Szepietowski et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Se efectuaron estudios histopatológicos e inmunohistológicos en los casos de malaria cerebral fatal. Se observó la presencia de un IFN \gamma elevado entre otras citoquinas, indicando con ello un papel de las mismas en esta enfermedad (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Ha sido establecida la importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas. La síntesis del óxido nítrico se activa en respuesta a la infección con ciertos virus mediante la inducción de citoquina proinflamatorias tales como el IFN \gamma (Akaike et al., 1998, Proc Soc Exp Biol. Med. 217, 64). Pacientes, crónicamente infectados con el virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión de los genes víricos y la replicación en ratones transgénicos HBV puede suprimirse mediante un mecanismo post-transcripcional mediado por IFN \gamma, TNF e IL-2 (Chisari et al, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). El IFN \gamma puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citoquinas. Parece que esto tiene lugar por mediación del óxido nítrico (NO) el cual constituye una importante molécula reguladora en la remodelación ósea. El NO puede estar implicado como mediador de la enfermedad ósea en enfermedades como: artritis reumatoide, osteolisis asociada a un tumor y osteoporosis postmenopáusica (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Estudios con ratones deficentes de genes han demostrado que la producción de IFN \gamma dependiente de IL-12 es crítica en el control del crecimiento parasitario temprano. Aunque este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica parece ser dependiente del NO (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol. Sci 352, 1355). El NO es un importante vasodilatador y existe la concluyente evidencia de su papel en el shock cardiovascular (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon 43, 277). El IFN \gamma es necesario para la progresión de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) posiblemente a través de la mediacióm de los linfocitos CD4+ probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2,43). Un nivel alto de suero IgE se asocia a varias enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y dermatitis atópica. El nivel de IFN \gamma fue negativamente correlacionado con el suero IgE sugiriendo un papel del IFN \gamma en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74).
La patente WO 01/01986 describe compuestos particulares que se pretende tengan la capacidad de inhibir el TNF-alfa. Se informa de que ciertos compuestos descritos en la patente WO 01/01986, son efectivos en el tratamiento de las siguientes enfermedades: demencia asociada con la infección con HIV, glaucoma, neuropatía óptica, neuritis óptica, isquemia retinoide, lesión óptica inducida por láser, vitreoretinopatía proliferativa inducida por cirugía o trauma, isquemia cerebral hipoxia-isquemia, hipoglicemia, envenenamiento con ácido domoico, anoxia, envenenamiento con monóxido de carbono o manganeso o cianuro, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, meningitis, esclerosis múltiple y otras enfermedades de desmielinización, esclerosis lateral amiotrófica, trauma en la cabeza o espina dorsal, ataques, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, síndromes de dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el HIV, síndromes de MERRF y MELAS, enfermedad de Leber, encefalopatía de Wernicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia, hiperglicinemia noquetótica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito oxidasa, enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía debida al plomo, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a las drogas, tolerancia a las drogas, dependencia a las drogas, depresión, ansiedad y esquizofrenia. La patente WO 02/32862 describe que los inhibidores de las citoquinas proinflamatorias incluyendo el TNF\alpha son según se afirma, útiles para el tratamiento de la inflamación aguda y crónica en el pulmón causada por la inhalación de humo tal como el humo de cigarrillo. Los antagonistas del TNF\alpha son aparentemente también útiles para el tratamiento de la endometriosis, véase la patente EP 1022027 A1. El Infliximab en pruebas clínicas para RA, ha sido también indicado como útil para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias incluyendo la enfermedad de Behcet, uveitis y espondilitis anquilosante. La pancreatitis puede también regularse mediante la producción de un mediador inflamatorio, véase J Surg Res 2000 Mayo 15 90(2)95-101; Shock 1998 Sep. 10(3):160-75. La ruta de la p38MAP quinasa juega un papel en la inflamación inducida por el B. burgdorferi, y puede ser útil en el tratamiento de la inflamación inducida por el agente de la enfermedad de Lyme. Anguita, J. et al., The Journal of Immunology, 2002, 168: 6352-6357.
Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citoquinas inflamatorias antes mencionadas, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, la patente WO 98/52558 describe compuestos de heteroaril urea, los cuales se indica que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citoquinas. La patente WO 99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles como agentes antiinflamatorios. La patente WO 99/32463 se refiere a aril ureas y su empleo en el tratamiento de enfermedades por citoquinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas. La patente WO 00/41698 describe las aril ureas como útiles en el tratamiento de enfermedades por la p38 MAP quinasa.
La patente U.S. nº 5.162.360 describe compuestos de urea substituida con aril-N'-heterocíclico substituido en N, los cuales se informa que son útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis. Los compuestos de arilo disubstituído y heteroarilo están también descritos en las patentes nº 6.080.763; 6.319.921; 6.297.381 y 6.358.945. Los compuestos de dichas patentes se informa que poseen actividad anti-citoquinas, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación. Otros compuestos a este respecto se describen en la patente WO 99/62506 y en la base de datos CARPLUS, XP0022 65898, RN 195379-37-4.
El trabajo citado anteriormente, sustenta el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas es beneficiosa para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citoquinas. Por lo tanto, existe la necesidad de disponer de inhibidores de molécula pequeña para el tratamiento de estas enfermedades con una eficacia, perfiles farmacocinéticos y seguridad optimizados.
Breve resumen de la invencion
El trabajo citado anteriormente sustenta el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas mediante la inhibición de la p38 MAP quinasa con compuestos de molécula pequeña será beneficiosa en el tratamiento de varios estadios de la enfermedad.
Es por lo tanto un objeto de la invención el proporcionar compuestos de benzimidazolona de fórmula (I) & (II):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, L, m, n y t se definen más adelante.
Otro objeto de la invención es el de proporcionar el empleo de los nuevos compuestos de la invención para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inducidas por citoquinas y condiciones patológicas que implican una inflamación tal como la enfermedad inflamatoria crónica.
Todavía otro objeto de la invención es el de proporcionar procedimientos de preparación de los nuevos compuestos más arriba citados.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto ampliamente genérico de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
3
m y n son independientemente, 0, 1 ó 2;
t es 0-10
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con alquilo o alcoxilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino, alquiltio, alcoxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro R_{b}.
Cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, oxo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino o guanidino, cada uno opcionalmente mono o disubstituído con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los R_{3} anteriores está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} es hidrógeno y R_{5} se escoge entra hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) y en donde:
t es 0-5:
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo, etilo o propilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenil naftilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfilinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{b};
cada R_{a} y R_{b} están independientemente escogidos entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} es hidrógeno y R_{5} se escoge entre hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente más arriba, y en donde:
m es 0 ó 1;
n es 0,1 ó 2;
t es 0-3;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo;
R_{1} se escoge entre alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, heteroarilo escogido entre isoxazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos R_{a};
R_{2} se escoge de heteroarilo escogido entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo y heterociclilo escogido de morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
R_{4} es hidrógeno; y
R_{5} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una cuarta versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaban de describir más arriba y en donde.
t es 0-2;
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahiodronaftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y dioxalanilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
R_{2} se escoge entre heteroarilo escogido entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo y heterociclilo escogido entre morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con R_{b};
Cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
\vskip1.000000\baselineskip
En una quinta versión, se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaba de describir, y en donde:
t es 0 ó 1;
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
R_{2} se escoge entre morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 4 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible.
\vskip1.000000\baselineskip
En una sexta versión, se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
n es 1 ó 2;
m es 0;
R_{1} se escoge entre amino, ciclohexilo, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una séptima versión, se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre metilo, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, fluoro, trifluormetilo y amino;
y
cada R_{3} se escoge entre metilo, metoxilo, fluoro, trifluormetilo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En una octava versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
R_{1} se escoge entre t-butilo, amino, ciclohexilo y fenilo, el fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos R_{a}, y
R_{3} se escoge entre metilo y fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una novena versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaban de describir en la quinta versión más arriba, y en donde:
t es 0;
m es 0 ó 1;
R_{1} se escoge entre ciclopentilo opcionalmente substituido con uno o dos R_{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una décima versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre metilo, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, fluoro, trifluormetilo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En una onceava versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se han descrito en la segunda versión más arriba, y en donde:
R_{2} es mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono substituido además con mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
En una doceava versión se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se han descrito en la segunda versión más arriba, y en donde:
R_{2} se escoge entre alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno de ellos substituido además con mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
\newpage
Los siguientes son compuestos representativos de fórmula (I):
TABLA I
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.
\newpage
Los siguientes son compuestos de la invención que pueden obtenerse mediante los métodos proporcionados en los esquemas generales y ejemplos de trabajo, y métodos ya conocidos en la técnica:
TABLA II
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son compuestos preferidos de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA III
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o los isómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo amplio aspecto genérico de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
76
en donde:
X es 0;
m y n son independientemente entre sí, 0, 1 ó 2;
t es 0 - 10;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con alquilo o alcoxilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino, alquiltio, alcoxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente substituido con R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre sí, entre alquilo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, oxo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino o guanidino, cada uno opcionalmente mono o disubstituido con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los R_{3} anteriores está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} se escoge entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se acaba de describir más arriba, y en donde:
m es 0;
n es 0, 1 ó 2;
t es 0 - 5;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo, etilo o propilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenil naftilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono. cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{b};
cada R_{a} y R_{b} están independientemente escogidos entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde uno cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} se escoge entre hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se ha descrito inmediatamente más arriba, y en donde:
t es 0-3;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo;
\newpage
R_{1} se escoge entre alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenil, naftilo, heteroarilo escogido entre isoxazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos R_{a};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
R_{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una cuarta versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se acaban de describir más arriba y en donde:
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y dioxalanilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
Cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
R_{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una quinta versión, se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se acaba de describir, y en donde:
t es 0 ó 1;
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
cada R_{a} se escoge independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 4 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible.
\newpage
En una sexta versión, se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
X es 0;
R_{1} se escoge entre t-butilo, amino, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
Cada R_{a} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, flúor, trifluormetilo y amino;
y
Cada R_{3} se escoge entre metilo, metoxilo, flúor, trifluormetilo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En una séptima versión, se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
R_{1} se escoge entre t-butilo, amino, ciclohexilo y fenilo, estando el fenilo opcionalmente substituido con uno o dos R_{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una octava versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se han descrito en la quinta versión más arriba, y en donde:
X es 0;
Cada R_{a} se escoge entre metilo, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, flúor, trifluormetilo y amino;
y
cada R_{3} se escoge entre metilo y flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
En una novena versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se acaban de describir más arriba, y en donde:
R_{1} es ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una décima versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se han descrito en la segunda versión más arriba, y en donde:
R_{2} es alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono mono o disubstituído además con mono o di alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
En una onceava versión se proporcionan compuestos de fórmula (II) como se han descrito en la segunda versión más arriba, y en donde:
R_{2} se escoge entre alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno substituido además con mono o di alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
\newpage
Los siguientes son compuestos representativos de fórmula (II) y pueden obtenerse mediante los esquemas y ejemplos generales descritos en la presente:
TABLA IV
77
78
79
80
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.
(los compuestos marcados con * no forman parte de la invención).
\vskip1.000000\baselineskip
De particular importancia de acuerdo con la invención, son los compuestos mencionados más arriba para emplear como composiciones farmacéuticas con actividad anti-citoquina.
La invención se refiere a compuestos como se han descrito en la presente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inducida por una citoquina.
La invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas, que contienen como substancia activa uno o más componentes como se han descrito en la presente, o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente combinados con excipientes convencionales y/o soportes.
En todos los compuestos descritos más arriba en esta solicitud, en el caso de que la nomenclatura esté en desacuerdo con la estructura, debe entenderse que el compuesto está definido por la estructura.
La invención incluye el empleo de cualquiera de los compuestos descritos más arriba, los cuales contienen uno o más átomos asimétricos de carbono, y pueden encontrarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R ó S ó una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de las fórmulas (I)/(II) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos que emplean todos estos tautómeros.
Todos los términos empleados en esta especificación, a no ser que se indique otra cosa, deberán entenderse en su significado ordinario como se conocen en la técnica. Por ejemplo "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con un oxígeno terminal, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo. Todos los grupos alquilos, alquenilos y alquinilos deben entenderse que son ramificados o sin ramificar cuando es estructuralmente posible y a no ser que se especifique otra cosa. Otras definiciones más específicas son como sigue:
El término "aroilo" tal como se emplea en la presente especificación debe entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo".
El término "carbociclo" debe entenderse que significa un radical de hidrocarburo alifático que contiene de tres a doce átomos de carbono. Los carbociclos incluyen anillos de hidro-carburos que contienen de tres a diez átomos de carbono. Estos carbociclos puede ser sistemas de anillos o bien aromáticos o bien no aromáticos. Los sistemas de anillos no aromáticos pueden ser mono o poli no saturados. Los carbociclos preferidos incluyen pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidro-naftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Ciertos términos para cicloalquilo tales como ciclobutanilo y ciclobutilo se emplearán indistintamente.
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo estable monocíclico no aromático de 4-8 miembros (pero de preferencia, 5 ó 6 miembros), o un radical heterociclo bicíclico no aromático de 8-11 miembros, que puede ser o bien saturado o bien no saturado. Cada heterociclo consta de átomos de carbono y uno o más, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos, escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del anillo lo cual da por resultado la creación de una estructura estable. A no ser que se especifique otra cosa, los heterociclos incluyen pero no están limitados a por ejemplo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfilinilo, tiomofolinilo, tiomorfolinilo sulfóxido, tiomorfolinilo sulfona, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, 1-oxo-\lambda4-tiomorfolinilo, 13-oxa-11-aza-triciclo[7.3.1.0-2,7]trideca-2,4,6-trieno, tetrahidropiranilo, 2-oxo-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3.dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hepta-
nilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, piperidinonilo, tetra-hidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetra-metileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilen sulfona.
El término "heteroarilo" se entenderá que significa un anillo monocíclico aromático de 5-8 miembros o un anillo bicíclico de 8-11 miembros que contiene 1-4 heteroátomos tales como N, O y S. A no ser que se especifique otra cosa, dichos heteroarilos incluyen aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, bezoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo.
El término "heteroátomo" como se emplea en la presente, significa átomos distintos del carbono, tales como O, N, S y P.
El término "arilo" como se emplea en la presente significa carbociclo aromático o heteroarilo como se define en la presente. Cada arilo o heteroarilo a no ser que se especifique otra cosa incluye su derivado parcial o totalmente hidrogenado. Por ejemplo, el quinolinilo puede incluir el decahidroquinolinilo y el tetrahidroquinolinilo, el naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados tales como el tetrahidranaftilo. Otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos arilo y heteroarilo descritos en la presente serán fácilmente patentes para un experto habitual en la técnica.
Los términos que son análogos de los grupos cíclicos de más arriba, tales como ariloxilo o heteroaril amina, se entenderá que significan un arilo, heteroarilo, heterociclo como han sido definidos más arriba, unidos a su grupo respectivo.
Como se emplean en la presente, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical -S-alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, a no ser que se especifique otra cosa, debe entenderse que incluye el -S(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S(O)_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "halógeno", como se emplea en la presente especificación, significa bromo, cloro, flúor o yodo, de preferencia, flúor. Las definiciones "parcial o completamente halogenado"; parcial o completamente fluorado; "substituido con uno o más átomos de halógeno", incluyen por ejemplo, los mono, di o tri haloderivados sobre uno o más átomos de carbono. Para el alquilo, un ejemplo no limitante sería p. ej., el -CH_{2}CHF_{2}, -CF_{3}, etc.
Los compuestos de la invención son solamente aquellos que poseen la consideración de "químicamente estables", como comprenderán los expertos en la técnica. Por ejemplo, compuestos que tuvieran una "valencia colgante" o un "carbanión" no serán compuestos contemplados por los métodos de la invención descritos en la presente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluensulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque ellos mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para la obtención de compuestos y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen los metales alcalinos (p. ej., el sodio), metales alcalinotérreos (p. ej., el magnesio), sales de amonio y N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)_{4}^{+}.
Métodos de empleo
De acuerdo con la invención, se proporcionan nuevos métodos de empleo de los compuestos de fórmulas (I) y (II). Los compuestos descritos en la presente bloquean eficazmente la producción de citoquinas inflamatorias de las células. La inhibición de la producción de citoquinas es un método atractivo para la prevención y tratamiento de una variedad de enfermedades o condiciones inducidas por las citoquinas asociadas con un exceso de producción de citoquinas, p. ej., enfermedades y condiciones patológicas que implican una inflamación. Por consiguiente, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones como se describen en la sección "Fundamentos" incluyendo las siguientes condiciones y enfermedades:
Osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción de los huesos, lesiones de la reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad del anfitrión contra el injerto, lupus sistémico eritematoso y diabetes mellitus insulina dependiente, artritis reumatoide, síndrome del shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, síndrome del shock tóxico, diabetes, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor agudo y crónico así como los síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, apoplejía, infarto de miocardio, solo o después de una terapia trombolítica, lesiones térmicas, síndrome de dolor respiratorio adulto (ARDS), dolor múltiple en órganos a consecuencia de un trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros transtornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante, complicaciones incluyendo la restenosis que sigue a la angioplastia coronaria percutánea transluminal, artritis traumática, sepsis, enfermedad obstructiva pulmonar crónica y fallo congestivo del corazón. Los compuestos de la invención pueden también ser útiles para la terapia anticoagulante o fibrinolítica (y las enfermedades o condiciones relacionadas con dicha terapia) como se describe en la patente WO 2004/016267.
Para el empleo terapéutico, los compuestos pueden ser administrados en cualquier forma de dosificación convencional, de la manera convencional. Las rutas de administración incluyen pero no están limitadas a la intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, mediante infusión, sublingual, transdermal, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son el oral y el intravenoso.
Los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con coadyuvantes que potencian la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas versiones, proporcionan una mayor disolución o dispersión, aumentan la actividad inhibidora, proporcionan una terapia adjunta, y similar, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, estas terapias de combinación utilizan dosificaciones más bajas que los productos terapéuticos convencionales, evitando con ello una posible toxicidad y efectos secundarios adversos que aparecen cuando dichos agentes se emplean como monoterapias. Los compuestos descritos más arriba pueden combinarse físicamente con los productos terapéuticos convencionales u otros coadyuvantes en una composición farmacéutica única. Véase como referencia a Chapola et al.: patente US 6.565,880, WO02/07772 y US 2003/068340. Ventajosamente, los compuestos pueden entonces administrarse juntos en una forma de dosificación única. En algunas versiones, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones de compuestos contienen por los menos aproximadamente el 5%, pero con mayor preferencia por lo menos aproximadamente el 20%, de un compuesto de fórmula (I)/(II) (p/p) ó una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la invención puede variar y se determina de acuerdo con el criterio de los expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse separadamente (bien sea en serie o bien sea en paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Como se ha mencionado más arriba, las formas de dosificación de los compuestos descritos en la presente incluyen soportes y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables ya conocidos por los expertos en la técnica. Estos soportes y coadyuvantes incluyen por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, substancias tampón, agua, sales o electrolitos y substancias basadas en la celulosa. Formas preferidas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, "caplets", líquidos, solución, suspensión, emulsión, obleas, jarabe, polvo para reconstituir, gránulos, supositorios y parches transdérmicos. Métodos para la preparación de dichas formas de dosificación son ya conocidas (véase por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ("Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de administración de fármacos"), 5ª edición, Lea y Febiger (1990)). Los niveles de dosificación y los requisitos son ya conocidos en la técnica y pueden seleccionarse por los expertos habituales en la técnica a partir de métodos y técnicas adecuadas, para un paciente particular. En algunas versiones, los niveles de dosificación oscilan aproximadamente entre 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis por día. Para una dosis oral pueden ser necesarios hasta 2000 mg/día. Se hace referencia a este respecto a la patente US 2003/118575. Como apreciará el médico especialista, pueden ser necesarias dosis mayores o menores en función de factores particulares. Por ejemplo, regímenes de dosificación y tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, gravedad y curso del transtorno del paciente o disposición del mismo, y criterio del médico que lo trata.
Métodos sintéticos generales
La invención proporciona adicionalmente métodos para la obtención de los compuestos de las fórmulas (I) y (II). Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los métodos y ejemplos generales presentados más adelante, y métodos ya conocidos por los expertos habituales en la técnica. En los esquemas que siguen, a no ser que se especifique otra cosa, R^{1}, R^{5}, L, X, n, m y t en las fórmulas que siguen, tienen los significados definidos para estos grupos en la definición de las fórmulas (I) y (II) de la invención, descrita más arriba. Los productos intermedios empleados en las síntesis que siguen son o bien adquiribles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante métodos ya conocidos por los expertos en la técnica. El curso de las reacciones puede monitorizarse mediante métodos convencionales tales como la cromatografía en capa fina (TLC). Los intermedios y productos pueden purificarse por métodos ya conocidos en la técnica, incluyendo la cromatografía de columna HPLC, o recristalización.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el método descrito en el esquema (I).
Esquema I
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se indica más arriba, un ácido arilborónico (IIa) se copula con una 4-halo-3-nitroanilina (IIIa), de preferencia una 4-flúor-3-nitroanilina en presencia de una sal de cobre, de preferencia acetato de cobre (II), y una base adecuada como la trietilamina, en un disolvente como el diclorometano. De preferencia, un agente para eliminar el agua que se forma en la reacción como p. ej., tamices moleculares 4 \ring{A}, está presente en la mezcla de reacción. El producto IVa se hace reaccionar con una amina Va en presencia de una base como la N,N'-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado como el DMF para formar el producto VIa. El grupo nitro de VIa se reduce mediante métodos ya conocidos en la técnica, por ejemplo agitando en un disolvente adecuado como THF en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón para formar el producto VII. El benzimidazol-2-ona puede formarse a continuación mediante la reacción del producto VII con una fuente de carbonilo como el carbonildiimidazol en un disolvente adecuado como el THF para proporcionar el I deseado.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R_{2} es una amina, pueden prepararse como se describe en el esquema II.
Esquema II
82
La reacción de IIa con IIIb (Y e Y' son halógeno, de preferencia flúor), empleando el procedimiento descrito en el esquema I, proporciona el dihalobenceno intermedio IVb. Los halógenos son desplazados secuencialmente, en primer lugar mediante la reacción con V como se describe en el esquema I para formar VIb, y a continuación mediante reacción con una amina R'NH_{2}, empleando el mismo procedimiento para formar VIc. La subsiguiente reacción del grupo nitro y la formación de la 2-benzimidazolona como se describe en el esquema I, proporciona el deseado compuesto de fórmula (I) en el cual R_{2} es una amina o un heterociclo que contiene nitrógeno (R'R''N).
Los compuestos de fórmula (II) que tienen X = 0 pueden prepararse empleando el procedimiento descrito en el esquema I reemplazando el intermedio IIIa con el 4-halo-3-nitro-fenol (IIIc).
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) que tienen X = S, los cuales no forman parte de la invención, pueden prepararse mediante el método ilustrado en el esquema III
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema III
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el esquema III, se hace reaccionar una 4-halo-3-nitroanilina (IIIa) con una amina R_{1}(L)_{t}NH_{2} (V) en presencia de una base tal como la N,N'-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como el DMF para formar VIII. El producto intermedio VIII se hace reaccionar con NaNO_{2} en presencia de un ácido acuoso tal como el HBF_{4} 48% para formar una sal de diazonio la cual a continuación se hace reaccionar con la sal de mercaptano IX para formar VIb. El producto intermedio VIb se reduce a continuación y se cicla como se ha descrito para el VIa en el esquema I para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (II) que tiene X = S. El grupo tioéter de II ó uno de los productos intermedios que contienen tioéter pueden ser oxidados por métodos ya conocidos en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento con ácido m-cloro-peroxibenzoico para proporcionar compuestos de fórmula (II) que tienen X = S(O)_{2} ó peróxido de hidrógeno para proporcionar los compuestos de fórmula (II) que tienen X = S(O).
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Síntesis de 1-ciclohexilmetil-5-fenilamino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
85
Una mezcla de 4-flúor-3-nitroanilina (5,00 g, 32,03 mmoles), ácido fenilborónico (7,81 g, 64,05 mmoles), acetato de cobre (II) (5,82 g, 32,03 mmoles) y tamices moleculares 4 \ring{A} (5,00 g) en diclorometano (200,0 ml) y trietilamina (22,3 ml, 160 mmoles), se colocó en un matraz de fondo redondo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de ambiente seco durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc, se adsorbió sobre silica gel y se sometió a cromatografía flash (15% EtOAc/hexanos) para dar la 4-flúor-3-nitro-N-fenilanilina en forma de un sólido de color naranja (5,24 g, 70,5% de rendimiento). M^{-}, 231.
Una solución de 4-flúor-3-nitro-N-fenilanilina (0,30 g, 1,29 mmoles), ciclohexanometilamina (0,50 ml, 3,88 mmoles) y N,N'-diisopropiletilamina (0,68, 3,88 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a 100ºC en atmósfera inerte durante 17 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía HCl 2N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, sal muera y se secó con MgSO_{4}. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa. El residuo resultante de color rojo oscuro se trató por cromatografía flash (10% EtOAc/hexanos) para dar N^{1}-ciclohexilmetil-2-nitro-N^{4}-fenil-benceno-1,4-diamina en forma de un sólido de color púrpura (0,27 g, 64,1% de rendimiento). M^{+}, 326.
A una solución de N^{1}-ciclohexilmetil-2-nitro-N^{4}-fenil-benceno-1,4-diamina (0,06 g, 0,18 mmoles) en THF (5,00 ml) se añadió paladio 10% sobre carbón activado (60 mg). El matraz de reacción se equipó con un septum y se colocó al vacío durante 3 minutos. El matraz se colocó a continuación en atmósfera de hidrógeno (balón hinchado con hidrógeno) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El paladio se filtró y eliminó a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa. El residuo resultante se trató por cromatografía flash (30% EtOAc/hexanos) proporcionando la N^{1}-ciclohexilmetil-N^{4}-fenil-benceno-1,2,4-triamina en forma de una espuma de color púrpura (0,04 g, 75,6% de rendimiento). M^{+}, 294.
Una solución de N^{1}-ciclohexilmetil-N^{4}-fenil-benceno-1,2,4-triamina (0,04 g, 0,14 mmoles)) y 1,1'-carbonil-diimidazol (0,07 g, 0,41 mmoles) en THF (3,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa. El residuo resultante se trató con cromatografía flash (45% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,03 g, 65,0% de rendimiento). M^{+}, 322.
Los siguientes compuestos fueron también preparados empleando el procedimiento descrito en el ejemplo de más arriba:
1-ciclohexilmetil-5-(3,5-dicloro-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
5-(3-amino-4-metil-fenilamino)-1-ciclohexilmetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(2-flúor-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(2-metoxi-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(3-trifluormetil-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(4-flúor-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-o-tolilamino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(2,4-diflúor-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(3-flúor-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(3,4-diflúor-fenilamino)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-fenil-5-fenilamino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-5-fenil-amino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-fenilamino-6-piperazin-1-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-5-(2-flúor-fenilamino)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-bencil-5-fenilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(1-feniletil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(piridin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-(2,6-difluorbencil)-5-fenilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(2-feniletil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-(3-metoxibencil)-5-fenilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(2-feniletil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fenilamino-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-terc-butil-5-fenilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-(1-ciclohexiletil)-5-fenilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-5-fenilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.
Ejemplo 2 Síntesis de la 1-ciclohexilmetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-5-fenilamino-1,3-dihidro-benzoilimidazol-2-ona
86
Una mezcla de 2,4-diflúor-5-nitroanilina (3,00 g, 17,23 mmoles) (véase la patente EP0379894 A3), ácido fenilborónico (6,30 g, 51,69 mmoles), acetato de cobre (II) (3,13 g, 17,23 mmoles) y tamices moleculares 4 \ring{A} (3,0 g) en diclorometano (170,0 ml) y trietilamina (12,01 ml, 43,08 mmoles), se colocó en un matraz de fondo redondo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de ambiente seco durante 50 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó. Se añadió ácido fenilborónico (6,30 g, 51,69 mmoles), acetato de cobre (II) (3,13 g, 17,23 mmoles), tamices moleculares (3,00 g), trietilamina (12,01 ml, 43,08 mmoles) y diclorometano (170,00 ml), y la suspensión se agitó durante 12 horas. La mezcla se filtró de nuevo a través de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc, se adsorbió sobre silica gel y se sometió a cromatografía flash (15% EtOAc/hexanos) para dar la 2,4-diflúor-5-nitro-N-fenilanilina en forma de un sólido de color naranja (3,92 g, 91% de rendimiento).
Una solución de 2,4-diflúor-5-nitro-N-fenilanilina (1,00 g, 4,00 mmoles), ciclohexanometilamina (0,57 ml, 4,40 mmoles) y N,N'-diisopropiletilamina (0,77, 4,40 mmoles) en DMF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 18,5 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía HCl 2N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, sal muera y se secó con MgSO_{4}. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó. El residuo resultante de color rojo oscuro se trató por cromatografía flash (10% EtOAc/hexanos) para dar la N^{4}-ciclohexilmetil-2-flúor-5-nitro-N^{1}-fenil-benceno-1,4-diamina en forma de un sólido de color rojo oscuro (0,48 g, 34,9% de rendimiento). M^{+}, 344.
Una solución de N^{4}-ciclohexilmetil-2-flúor-5-nitro-N^{1}-fenil-benceno-1,4-diamina (0,23 g, 0,66 mmoles), N-metil-
piperazina (0,22 ml, 1,97 mmoles) y N,N'-diisopropiletilamina (0,34, 1,97 mmoles) en DMF (3,0 ml) se agitó a 100ºC en atmósfera inerte durante 16 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, sal muera y se secaron con MgSO_{4}. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó. El residuo rojo oscuro resultante se trató con cromatografía flash (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar N^{4}-ciclohexilmetil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-N^{1}-fenil-benceno-1,4-diamina en forma de una espuma de color rojo (0,22 g, 80,7% de rendimiento). M^{+}, 424.
A una solución de N^{4}-ciclohexilmetil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-N^{1}-fenil-benceno-1,4-diamina (0,22 g. 0,53 mmoles) en THF (5,00 ml) se añadió paladio 10% sobre carbón activado (0,22 g). El matraz de reacción se equipó con un septum y se colocó al vacío durante 3 minutos. El matraz se colocó a continuación en atmósfera de hidrógeno (balón hinchado con hidrógeno) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El paladio se filtró y eliminó a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa. El residuo resultante se trató por cromatografía flash (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando la N^{1}-ciclohexilmetil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-N^{4}-fenil-benceno-1,2,4-triamina (0,10 g, 49,5% de rendimiento). M^{+}, 392.
Una solución de N^{1}-ciclohexilmetil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-N^{4}-fenil-benceno-1,2,4-triamina (0,10 g, 0,25 mmoles)) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,12 g, 0,76 mmoles) en THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se trató por cromatografía (FCC, 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,07 g, 61,6% de rendimiento). M^{+}, 420.
Los siguientes compuestos fueron también preparados empleando el procedimiento descrito en el ejemplo de más arriba:
1-ciclohexilmetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-5-fenil-amino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-fenilamino-6-piperazin-1-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-5-(2-flúor-fenilamino)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-5-(2-fluoro-fenilamino)-6-piperazin-1-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-amino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-6-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-5-o-tolilamino-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-ciclohexilmetil-6-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-5-o-tolilamino-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
Ejemplo 3 Síntesis de 1-ciclohexilmetil-5-fenoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
87
Una mezcla de 4-cloro-3-nitrofenol (5,00 g, 28,81 mmoles), ácido fenilborónico (7,03 g, 57,62 mmoles), acetato de cobre (II) (5,23 g, 28,81 mmoles) y tamices moleculares 4 \ring{A} (0,5 g) en diclorometano (200 ml) y trietilamina (20,08 ml, 144,04 mmoles), se colocó en un matraz de fondo redondo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de ambiente seco durante 4 días. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc, se adhirió a silica gel y se sometió a cromatografía flash (2% EtOAc/hexanos) para dar el 1-cloro-2-nitro-4-fenoxi-benceno en forma de un aceite de color amarillo (1,53 g, 22,0% de rendimiento).
Una solución de 1-cloro-2-nitro-4-fenoxi-benceno (0,60 g, 2,58 mmoles), (aminometil)ciclohexano (1,0 ml, 7,76 mmoles) y N,N'-diisopropiletilamina (1,36, 7,76 mmoles) en DMF (20,00 ml) se agitó a 100ºC en atmósfera inerte durante 18,5 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía HCl (2,0 N). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, sal muera y se secaron con MgSO_{4}. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó. El residuo resultante de color rojo oscuro se trató por cromatografía flash (10% EtOAc/hexano) para dar la ciclohexilmetil-(2-nitro-4-fenoxi-fenil)-amina en forma de un sólido de color rojo oscuro (0,55 g, 65,6% de rendimiento).
A una solución de ciclohexilmetil-(2-nitro-4-fenoxi-fenil)-amina (0,55 g. 1,69 mmoles) en THF (50 ml) se añadió paladio 10% sobre carbón activado (0,55 g). El matraz de reacción se equipó con un septum y se colocó al vacío durante 3 minutos. El matraz se colocó a continuación en atmósfera de hidrógeno (balón hinchado con hidrógeno) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El paladio se filtró y eliminó a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa proporcionando la N^{1}-ciclohexilmetil-4-fenoxi-benceno-1,2-diamina (0,50 g, 99% de rendimiento), la cual se empleó en el próximo paso sin posterior purificación.
Una solución de la diamina de más arriba (0,50 g, 1,69 mmoles)) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,82 g, 5,06 mmoles) en THF (30,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se trató por cromatografía flash (45% EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,14 g, 25,6% de rendimiento).
El siguiente compuesto se preparó también empleando el procedimiento descrito en el ejemplo de más arriba:
1-bencil-5-fenoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
Valoración de las propiedades biológicas
La inhibición de la p38 MAP quinasa y la inhibición de la producción de citoquinas, se midieron como sigue:
Inhibición de la P38 MAP quinasa
Para determinar las afinidades de unión de los compuestos a la p38 MAP quinasa, se emplea un ensayo de unión de fluorescencia, como se ha descrito por [Pargellis, C., Tong,L., Churchill, L., Cirillo, P.F., Gilmore, T., Graham, A.G., Grob, P.M., Hickey, E.R., Moss, N., Pav, S. & Regan, J. Inhibición de la p38 MAP quinasa, mediante la utilización de un nuevo sitio de unión alostérico. Nature Structural Biology ("Biología estructural de la naturaleza") 9, 268-272 (2002)]. Los estudios de unión se efectúan en soluciones acuosas preparadas empleando el tampón de unión: 20 mM de Bis-TRIS propano (pH 7,0), 2 mM de EDTA, 0,01% de NaN_{3}, y 0,15% de n-octilglucósido. Los datos cinéticos para la asociación de SK&F 86002 a p38 MAP quinasa se recogen en un sistema detector de fluorescencia Kintech equipado con un controlador de flujo bloqueado. Los datos se ajustan simultáneamente a una ecuación apropiada que describe la unión cinética para un mecanismo de unión de 1 solo paso [Morelock, M.M., Pargellis, C.A., Graham, E.T., Lamarre, D. & Jung, G. Reacciones de intercambio de ligando resueltas en función del tiempo: modelos cinéticos para inhibidores competitivos con renina humana recombinante. J. Med. Chem. 38, 1751-1761 (1995)]. Los ensayos de curvas de intercambio se efectúan como dos medias reacciones empleando un detector de fluorescencia SLM Aminco Bowman serie 2 modelo SQ-340. El equilibrio preliminar se ajusta con dos medias reacciones que difieren en el orden de adición de los dos inhibidores p38 MAP quinasa. En la primera media reacción la p38 MAP quinasa y el SK&F 86002 se preincuban durante 3 minutos. En la segunda media reacción la p38 MAP quinasa se preincuba con BIRB 796 durante 60 minutos. Se observa una clara disociación de la sonda fluorescente, SK&F 86002 durante la primera media reacción, y una clara asociación se observa para la segunda media reacción. Los datos en bruto de ambas medias reacciones se ajustan simultáneamente a una ecuación que describe una inhibición competitiva única [Morelock, M.M., Pargellis, C.A., Graham, E.T., Lamarre, D. & Jung, G. Reacciones de intercambio de ligando resueltas en función del tiempo: modelos cinéticos para inhibidores competitivos con renina humana recombinante. J. Med. Chem, 38, 1751-1761 (1995)] BIRB 796 (nombre químico: 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-urea) se sintetizó como ha descrito [Cirillo, P., Gilmpre, T.A. Hickey, E., Regan, J & Zhang,
L.H. Compuestos aromáticos heterocíclicos como agentes antiinflamatorios. (patente WO 0043384) 12-9-1999].
Los compuestos preferidos se evaluaron y se encontró IC_{50} < 1 \muM en este ensayo, confirmando la inhibición de la p38 MAP quinasa.
Inhibición de la producción de TNF en células THP
La inhibición de la producción de citoquinas puede observarse midiendo la inhibición del TNF\alpha en células THP estimuladas por lipopolisacáridos (por ejemplo, véase W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Todas las células y reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada uno) y suero bovino fetal (FBS, 3%) (GIBCO, toda conc. final). El ensayo se realizó en condiciones estériles; solamente la preparación del compuesto del ensayo fue no estéril. Se efectuaron soluciones stock iniciales en DMSO seguidas de dilución en RPMI 1640 2 veces más alta que la concentración deseada al final del ensayo. Se añadieron células confluentes THP.1 (2x10^{6} células/ml de conc. final; American Type Culture Company ("Compañía americana de cultivos tipo"), Rockville, MD) a placas de cultivo de 96 pocillos de polipropileno de fondo redondo (Costar 3790; estériles) que contenían 125 \mul de compuesto de ensayo (2 veces concentrado) ó vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración del DMSO no excedió el 0,2% final. La mezcla de células se preincubó durante 30 minutos, 37ºC, con el 5% de CO_{2} antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 \mug/ml final; Siga L-2630, a partir de E. coli serotipo 0111.B4; se almacenó como stock 1 mg/ml en H_{2}O destilada tamizada de endotoxinas, a -80ºC). Los blancos (no estimulados) recibieron H_{2}O como vehículo; el volumen de la incubación final fue de 250 \mul. La incubación durante la noche (18-24 horas) se efectuó como se ha descrito más arriba. El ensayo se terminó mediante la centrifugación de las placas durante 5 minutos, temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g); los sobrenadantes se transfirieron para limpiar las placas de 96 pocillos y se guardaron a 80ºC hasta que fueron analizados para detectar el TNF\alpha humano mediante un kit ELISA comercialmente adquirible (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Los datos se analizaron mediante una regresión no lineal (ecuación de Hill) para generar una curva de respuesta de dosis empleando un SAS Software System (SAS Institute, Inc., Cary, NC). El valor IC_{50} calculado, es la concentración del compuesto del ensayo que causó un descenso del 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
Los compuestos preferidos tienen un IC_{50} < 10 \muM en este ensayo.
Inhibición de otras citoquinas
Mediante métodos similares empleando células monocitos de sangre periférica, estímulos apropiados y kits ELISA comercialmente adquiribles (u otro método de detección como p. ej., radioinmunoensayo), puede demostrarse para una citoquina particular, la inhibición de IL-1beta, GM-CSF, IL-6 e IL-8 para compuestos preferidos (véase por ejemplo, J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula (I):
88
m y n son independientemente entre sí, 0, 1 ó 2;
t es 0-10;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con alquilo o alcoxilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino, alquiltio, alcoxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con uno a cuatro R_{b};
Cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, oxo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino o guanidino, cada uno opcionalmente mono o disubstituído con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los R_{3} anteriores está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} es hidrógeno, y
R_{5} se escoge entra hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
t es 0-5;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo, etilo o propilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenil naftilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfilinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{b};
cada R_{a} y R_{b} están independientemente escogidos entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituído con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde uno cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} es hidrógeno y
R_{5} se escoge entre hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
m es 0 ó 1;
n es 0,1 ó 2;
t es 0-3;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo;
R_{1} se escoge entre alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, heteroarilo escogido entre isoxazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfilinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos R_{a};
R_{2} se escoge de heteroarilo escogido entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo y heterociclilo escogido de morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
R_{4} es hidrógeno; y
R_{5} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
t es 0-2;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahiodronaftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y dioxalanilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
R_{2} se escoge entre heteroarilo escogido entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo y heterociclilo escogido entre morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
t es 0 ó 1;
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
R_{2} se escoge entre morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 4 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 5, en donde:
n es 1 ó 2;
m es 0;
R_{1} se escoge entre amino, ciclohexilo, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre metilo, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, flúor, trifluormetilo y amino;
y
cada R_{3} se escoge entre metilo, metoxilo, flúor, trifluormetilo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde:
R_{1} se escoge entre t-butilo, amino, ciclohexilo y fenilo, el fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos R_{a}, y
R_{3} se escoge entre metilo y flúor.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde:
t es 0;
m es 0 ó 1;
R_{1} se escoge entre ciclopentilo opcionalmente substituido con uno o dos R_{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde:
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre metilo, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, fluoro, trifluormetilo y amino.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde:
R_{2} es mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono substituido además con mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:
R_{2} se escoge entre alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno de ellos substituido además con mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
13. Un compuesto de fórmula (II)
89
en donde:
X es O;
m y n son independientemente entre sí, 0, 1 ó 2;
t es 0 - 10;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con alquilo o alcoxilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno opcionalmente substituido con R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino, alquiltio, alcoxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente substituido con R_{b};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre sí, entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, oxo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino o guanidino, cada uno opcionalmente mono o disubstituido con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} ó R_{b} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, acilo, alcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, en donde cualquiera de los R_{3} anteriores está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} se escoge entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
o los ácidos y sales farmacéuticamente aceptables o isómeros de los mismos.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde:
m es 0;
n es 0, 1 ó 2;
t es 0 - 5;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo, etilo o propilo;
R_{1} se escoge entre amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenil naftilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{a};
R_{2} se escoge entre mono o dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo escogido entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o tres R_{b};
cada R_{a} y R_{b} están independientemente escogidos entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde uno cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
y
R_{4} se escoge entre hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde:
t es 0-3;
L es -CH_{2}- opcionalmente substituido con metilo;
R_{1} se escoge entre alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, heteroarilo escogido entre isoxazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo y heterociclilo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfilinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos R_{a};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
R_{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde:
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahiodronaftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y dioxalanilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
cada R_{a} y R_{b} se escogen independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxilo, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono ó alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilamino de 1 a 5 átomos de carbono, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carboxilo, carboxamida, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino opcionalmente mono o disubstituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
R_{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde:
t es 0 ó 1;
R_{1} se escoge entre alquilo de 4 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a};
cada R_{a} se escoge independientemente entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 4 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{a} está opcionalmente halogenado cuando es posible;
cada R_{3} se escoge entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, trifluormetilo, nitro, nitrilo y amino en donde cualquiera de los anteriores R_{3} está opcionalmente halogenado cuando es posible.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde:
X es O;
R_{1} se escoge entre t-butilo, amino, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, indanilo, indenilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno a dos R_{a},
cada R_{a} se escoge entre alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, flúor, triflúor-metilo y amino;
y
cada R_{3} se escoge entre metilo, metoxilo, flúor, trifluormetilo y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:
R_{1} se escoge entre t-butilo, amino, ciclohexilo y fenilo, estando el fenilo opcionalmente substituido con uno o dos R_{a}.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde:
X es 0;
cada R_{a} se escoge entre metilo, metoxilo, terc-butoxicarbonilo, flúor, trifluormetilo y amino;
y
cada R_{3} se escoge entre metilo y flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde:
R_{1} es ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde:
R_{2} es alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono mono o disubstituido además con mono o di alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde:
R_{2} se escoge entre alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno substituido además con mono o di alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 13, y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables y/o coadyuvantes.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Empleo de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 13, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o condición escogida entre la osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción de los huesos, lesiones de la reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad del anfitrión contra el injerto, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulina dependiente, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, síndrome del shock tóxico, diabetes, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor agudo y crónico, apoplejía, infarto de miocardio solo o después de una terapia trombolítica, lesiones térmicas, síndrome del dolor respiratorio adulto (ARDS), dolor en múltiples órganos a consecuencia de un trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros transtornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante, complicaciones incluyendo la restenosis después de la angioplastia coronaria percutánea transluminal, artritis traumática, sepsis, enfermedad obstructiva pulmonar crónica y fallo congestivo del
corazón.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual procedimiento comprende:
copulación en condiciones adecuadas de un ácido arilborónico (IIa) con una 4-halo-3-nitroanilina (IIIa), en presencia de una sal de cobre y una base adecuada en un disolvente añadiendo opcionalmente un agente para eliminar el agua formada en la reacción, formándose el producto intermedio IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
haciendo reaccionar IVa con la amina V en presencia de una base en un disolvente adecuado para formar VIa; reduciendo en condiciones adecuadas el grupo nitro de VIa en un disolvente apropiado en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador para formar VIIa; haciendo reaccionar el VIIa con un reactivo fuente de carbonilo, en un disolvente adecuado como p. ej., THF para proporcionar la fórmula (I):
91
y en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, L, n, m y t son como se ha definido en las reivindicaciones precedentes.
ES03795649T 2002-09-13 2003-09-04 Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas. Expired - Lifetime ES2297265T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41042002P 2002-09-13 2002-09-13
US410420P 2002-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2297265T3 true ES2297265T3 (es) 2008-05-01

Family

ID=31994134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03795649T Expired - Lifetime ES2297265T3 (es) 2002-09-13 2003-09-04 Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7115644B2 (es)
EP (1) EP1539708B1 (es)
JP (1) JP4551765B2 (es)
AT (1) ATE382039T1 (es)
AU (1) AU2003265924A1 (es)
CA (1) CA2498754C (es)
DE (1) DE60318320T2 (es)
ES (1) ES2297265T3 (es)
WO (1) WO2004024699A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023761A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2007015877A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
WO2011021678A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
BR112014030940B1 (pt) * 2012-06-11 2022-09-06 UCB Biopharma SRL Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8901304B1 (en) 2013-11-05 2014-12-02 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Benzo[D]imidazole derivatives of piperidine and piperazine
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CN109563051B (zh) * 2016-08-22 2024-06-11 南京明德新药研发有限公司 作为pde4抑制剂的并环类化合物
BR112020006677A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Fulcrum Therapeutics, Inc. uso de inibidores p38 para reduzir a expressão de dux4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
GB201820165D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW203049B (es) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5281714A (en) 1990-08-16 1994-01-25 American Home Products Corporation N,N',N'-trisubstituted-5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-CoA: cholesterol-acyl transferase
US5200422A (en) 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
TW284688B (es) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
US5354865A (en) 1992-09-10 1994-10-11 Abbott Laboratories Phenylmethyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
AU675484B2 (en) 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
US6300325B1 (en) * 1997-01-23 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DE19907813A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2000344757A (ja) 1999-03-18 2000-12-12 Clariant Internatl Ltd チアジン−インジゴ化合物およびその新規中間体の製造方法
IL147309A0 (en) 1999-07-21 2002-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazolone derivatives and pharmaceutical compositions containg the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20040192748A1 (en) 2004-09-30
EP1539708B1 (en) 2007-12-26
DE60318320T2 (de) 2008-12-11
EP1539708A1 (en) 2005-06-15
ATE382039T1 (de) 2008-01-15
JP4551765B2 (ja) 2010-09-29
CA2498754C (en) 2012-03-06
US7115644B2 (en) 2006-10-03
AU2003265924A1 (en) 2004-04-30
WO2004024699A1 (en) 2004-03-25
DE60318320D1 (de) 2008-02-07
JP2006503033A (ja) 2006-01-26
CA2498754A1 (en) 2004-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2269709T3 (es) Compuestos de cicloalquil-urea, fusionada con grupos benzo y 1,4-disustituida.
ES2284887T3 (es) Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
ES2251360T3 (es) Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.
ES2299689T3 (es) Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
CA2518774C (en) Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors
CA2352524C (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2005506350A (ja) サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
ES2343787T3 (es) Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina.
JP2006504667A (ja) 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
CA2547410C (en) 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokie production
JP4823218B2 (ja) 抗−サイトカインヘテロ環式化合物
ES2297265T3 (es) Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas.
ES2339364T3 (es) 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.