ES2297295T3 - Un procedimiento para la preparacion de opipramol. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de N-[3-[4-(2-hidroxietil)piperazino]propil]-iminoestilbeno de fórmula (Ver fórmula) caracterizado porque a) se hace reaccionar iminoestilbeno con un exceso de 1-bromo-3-cloropropano, en presencia de carbonato de potasio, PEG (polietilenoglicol) 6000 y agua, y b) la mezcla resultante de N-(3-cloropropil)- y N-(3-bromopropil)-iminoestilbeno, después de eliminar las sales inorgánicas y recuperar el exceso de 1,3-dihalopropanos, se hace reaccionar directamente con N-(2-hidroxietil)piperazina en tolueno, en ausencia de otras bases.
Description
Un procedimiento para la preparación de
opipramol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
N-[3-[4-(2-hidroxietil)piperazino]propil]-iminoestilbeno,
de fórmula (I)
conocido como opipramol, que es un
fármaco antidepresivo y
antipsicótico.
Se conoce un número de procedimientos para la
preparación de opipramol (véanse los documentos FR M209, CH 359
143, CH 360 061, DE 1 133 729), basados usualmente en la
N-alquilación de iminoestilbeno (II) con
1-bromo-3-cloropropano
y la reacción subsiguiente del
N-(3-halogenopropil)iminoestilbeno (III)
resultante (siendo el halógeno cloro o bromo) con
N-(2-hidroxietil)piperazina.
De acuerdo con el ya citado documento DE 1 133
729, la alquilación de iminoestilbeno implica el uso de una base
fuerte (concretamente amida sódica) para obtener a partir de
iminoestilbeno el anión correspondiente que se
N-alquila subsiguientemente. Esta reacción sin
embargo implica la formación simultánea, parcial de
N-aliliminoestilbeno (IV), de acuerdo con el
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el documento Journal of
Heterocyclic Chemistry, 19, 1569-71 (1982), se puede
hacer reaccionar iminoestilbeno con
1-bromo-3-cloropropano
en presencia de hidróxido de sodio acuoso y un catalizador de
transferencia de fase. Se ha observado que bajo estas condiciones
se forman impurezas indeseadas, debido a la presencia de hidróxido
de sodio, que es también una base fuerte.
Más recientemente, el documento EP 0 793 652
describe un procedimiento para la preparación de
N-(3-halopropil)iminoestilbeno (III)
"haciendo reaccionar iminoestilbeno con
1-bromo-3-cloropropano
en presencia de una base débil seleccionada de una sal de
hidrogenofosfato de la fórmula M_{x}HPO_{4} y una sal de acetato
de la fórmula (CH_{3}COO)_{x}M, en la que M es un
metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio y x es 1 ó 2,
dependiendo de la valencia de M, en presencia de un agente de
transferencia de fase y en un disolvente sustancialmente inerte a
los reactivos de la reacción y eliminando disolvente, cualquier
1-bromo-cloropropano en exceso y
sólidos presentes en la mezcla de reacción para obtener
N-(3-halopropil)iminoestilbeno".
El documento EP 0 793 652 también reivindica un
procedimiento para la preparación de opipramol en el que, previa
separación de cualesquiera
1-bromo-3-cloropropano
no reaccionado y sales, el
N-(3-halopropil)iminoestilbeno obtenido como
anteriormente se hace reaccionar directamente, sin aislamiento
intermedio, con N-(2-hidroxietil)piperazina
en presencia de una base débil, para dar opipramol.
El documento EP 0 793 652 menciona hidrógeno
fosfato disódico o hidrógeno fosfato dipotásico como bases débiles
para la reacción entre iminoestilbeno y
1-bromo-3-cloropropano;
una sal cuaternaria de amonio, particularmente
benciltrimetilamonio, como agente de transferencia de fase; y
tolueno como el disolvente. Tal procedimiento es indudablemente un
perfeccionamiento comparado con aquellos previamente conocidos. Sin
embargo, tanto los rendimientos como la pureza del producto final
tienen aún que mejorarse, y el uso de grandes cantidades de tolueno
e Isopar (hidrocarburo de alto punto de ebullición) es necesario y
operativamente complejo.
Se ha encontrado ahora que el
N-(3-halopropil)iminoestilbeno (III) se puede
obtener en una forma muy simple mediante reacción de iminoestilbeno
con un exceso de
1-bromo-3-cloropropano
en presencia de carbonato de potasio, una pequeña cantidad de
polietilenglicol 6000 y una pequeña cantidad de agua, en ausencia de
disolventes (excepto por
1-bromo-3-cloropropano),
lavado de la mezcla de reacción con agua y eliminación del exceso de
bromocloropropano, y mediante reacción directa del intermedio
resultante (III) con N-(2-hidroxietilpiperazina) en
ausencia de otras bases. Se ha encontrado que el agua, incluso en
cantidades muy pequeñas, es indispensable para evitar formación de
impurezas difíciles de identificar.
De acuerdo con la invención, el iminoestilbeno
se hace reaccionar con un exceso de
1-bromo-3-cloropropano
(aprox. 3,5-4,5 moles por mol de iminoestilbeno) y
con aprox. 1 mol de carbonato de potasio por mol de iminoestilbeno,
en presencia de aprox. 10-15% en peso (referido a
iminoestilbeno) de tanto PEG 6000 y agua. El
1-bromo-3-cloropropano
está en exceso de preferiblemente 3,7-4 moles por
mol de iminoestilbeno, mientras tanto PEG 6000 como agua están
ambos en cantidades usadas de aprox. el 12,5% en peso, referidas a
iminoestilbeno. La mezcla se calentó a 80-100ºC,
preferiblemente a 90-95ºC, durante
20-30 horas, después se enfrió a
40-60ºC y se añadió con aprox.
40-60 partes en peso de agua por 100 partes en peso
de la mezcla de partida. Después de eso, se separa la fase orgánica
inferior, manteniendo esta temperatura, y la fase orgánica superior
se extrae con algo de cloroformo, que se añade después a la fase
orgánica. Finalmente el cloroformo se evapora aparte y el exceso de
diahalopropano se recupera mediante destilación bajo vacío ligero
(aproximadamente 1999,83 pascales (15 mm/Hg)). El dihalopropano,
que consta de
1-bromo-3-cloropropano,
1,3-dibromopropano y
1,3-dicloropropano, se recicla. El residuo se hace
reaccionar directamente con 2-2,5 moles de
N-(2-hidroxietil)piperazina por mol de
iminoestilbeno de partida, en un disolvente inerte, preferiblemente
tolueno, sin adición de otras bases. La mezcla se calentó a
100-120ºC durante 18-30 horas,
después se estimuló de acuerdo con procedimientos
convencionales.
El procedimiento de la invención se ilustra
adicionalmente mediante el siguiente ejemplo.
Una mezcla de
- \quad
- 40 kg de iminoestilbeno,
- \quad
- 120 kg de 1-bromo-3-cloropropano,
- \quad
- 30 kg de carbonato de potasio,
- \quad
- 5 kg de PEG 6000 y
- \quad
- 5 kg de agua
se calienta durante 24 horas a
90-95ºC. La mezcla se enfrió después a
aproximadamente 50ºC, se añadió con 100 litros de agua, bajo
agitación, las fases se decantaron, la fase orgánica inferior se
recuperó y la fase acuosa se extrajo con 20 litros de cloroformo,
que se añade después a la fase orgánica. El cloroformo se evaporó
aparte bajo presión atmosférica, después se destilaron
dihalopropanos bajo aproximadamente 1999,83 pascales (15 mm/Hg) (60
a 65 kg) para reciclar. Se llevó el residuo en 150 litros de
tolueno, se sometió a reflujo con 59 kg de
N-(2-hidroxietil)piperazina durante 24 horas,
después se enfrió a 40-50ºC y se lavó con 50 litros
de agua. La fase acuosa se descartó. Se añadió la fase orgánica con
una mezcla de 100 litros de agua y 20 litros de ácido clorhídrico
al 35% a pH 3,5-4, bajo agitación. Las fases se
separaron, la orgánica se descartó y se añadió la fase acuosa con
100 de cloroformo, después con amoniaco a pH 9, extrayendo de este
modo base de opipramol, a partir de la que se obtuvo el clorhidrato
con procedimientos conocidos. P.f.: 228-230ºC,
pureza por encima del 99% (HPLC). Rendimiento:
87%.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
N-[3-[4-(2-hidroxietil)piperazino]propil]-iminoestilbeno
de fórmula
caracterizado porque
a) se hace reaccionar iminoestilbeno con un
exceso de
1-bromo-3-cloropropano,
en presencia de carbonato de potasio, PEG (polietilenoglicol) 6000
y agua, y
b) la mezcla resultante de
N-(3-cloropropil)- y
N-(3-bromopropil)-iminoestilbeno,
después de eliminar las sales inorgánicas y recuperar el exceso de
1,3-dihalopropanos, se hace reaccionar directamente
con N-(2-hidroxietil)piperazina en tolueno,
en ausencia de otras bases.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se usan 3,5 a 4,5
moles de
1-bromo-3-cloropropano
por mol de iminoestilbeno.
3. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se usan 3,7
a 4 moles de
1-bromo-3-cloropropano
por mol de iminoestilbeno.
4. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se usa
aprox. 1 mol de carbonato de potasio por mol de iminoestilbeno.
5. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tanto PEG
6000 como agua están presentes en cantidades del
10-15% en peso en base al peso de
iminoestilbeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tanto PEG
6000 como agua están presentes en cantidades del 12,5% en peso en
base al peso de iminoestilbeno.
7. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción
a) se lleva a cabo calentando a 90-95ºC durante
20-30 horas.
8. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla
de N-(3-halopropil)iminoestilbenos se hace
reaccionar con 2-2,5 moles de
N-(2-hidroxietil)piperazina por mol de
iminoestilbeno de partida.
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