ES2297442T3 - Microemulsiones y su uso para prevenir enfermedades de las vias respiratorias. - Google Patents
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Abstract
Una microemulsión que no contiene ningún agente farmacéutico activo, comprendiendo dicha microemulsión del 5 al 35% en peso de un aceite animal o vegetal no polar, del 10 al 55% en peso de al menos un disolvente polar seleccionado del grupo de agua, un tampón, un alcohol y mezclas de los mismos y al menos un tensioactivo seleccionado de un polisorbato, un poloxámero y un polioxietileno de ácido graso, caracterizada porque comprende además el 20-50% en peso de un monoacilglicérido.
Description
Microemulsiones y su uso para prevenir
enfermedades de las vías respiratorias.
La presente invención se refiere a
microemulsiones novedosas que no contienen ningún agente
farmacéutico. Más particularmente, la invención se refiere a
microemulsiones novedosas que no contienen ningún agente
farmacéutico que son útiles para la prevención de síntomas en
mamíferos, en los que tales síntomas se producen indirecta o
directamente por partículas atmosféricas.
Las enfermedades de las vías respiratorias
producidas por la exposición a alérgenos atmosféricos son problemas
de salud importantes para las sociedades de consumo. Por ejemplo,
el predominio de la rinitis alérgica (estacional, perenne y
ocupacional) es del 20% o más y está subiendo. Por consiguiente, la
Fundación Americana del Asma y la Alergia informó recientemente de
que aproximadamente 17 millones de visitas anuales a médicos
privados se atribuyeron a la rinitis alérgica. Además, informaron de
que 35 millones de americanos eran alérgicos a alérgenos del polen.
Además de la morbilidad y las consecuencias socioeconómicas que
acarrean estas alergias, se han identificado como factores de
riesgo para el desarrollo del asma. De hecho, un modo para prevenir
el desarrollo del asma bronquial puede ser tratar el estado de la
rinitis alérgica.
Las infecciones del tracto respiratorio superior
(producidas por virus y bacterias) también son problemas de salud
importantes. Por ejemplo, el resfriado común es una enfermedad muy
corriente: se ha estimado que el número de episodios de resfriado
común es de 5 por año en el grupo de edades de 0-4
años, cayendo a 3 episodios por año en el grupo de
5-19 años. Estas infecciones se han identificado,
particularmente en el caso del resfriado común, como una causa
importante de exacerbaciones del asma y "enfermedad pulmonar
obstructiva crónica".
La "rinitis no alérgica, no infecciosa
(vasomotora)" es un estado menos corriente (comparado con la
rinitis alérgica e infecciones del tracto respiratorio superior).
Sin embargo, es un diagnóstico diferencial común de pacientes que
tienen síntomas nasales.
El polen y los propios alérgenos, además de
virus, bacterias y otros factores exógenos, se producen como
partículas atmosféricas. El polen tiene normalmente diámetros entre
15-60 \mum. Por otra parte, las partículas de
virus son normalmente de 0,1-0,5 \mum de
diámetro, mientras que el tamaño de bacterias y otros procariotas
oscila ampliamente de 0,1 a aproximadamente 5 \mum. El humo del
tabaco, la tinta de impresión y los factores laborales, que pueden
producir "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)",
también pueden considerarse como partículas con un amplio intervalo
de tamaños. Con el fin de producir procesos y síntomas de
enfermedades asociados con la rinitis alérgica, infecciones del
tracto respiratorio superior y "rinitis no alérgica, no
infecciosa (vasomotora)", las partículas que producen las
enfermedades deben ponerse en contacto con la superficie de la
mucosa.
Los mecanismos que conducen a la rinitis
alérgica comprenden el contacto de polen/alérgenos inhalados con la
pared de la mucosa nasal y la interacción con inmunecitos y células
inflamatorias que residen en la mucosa nasal. Los anticuerpos
específicos (inmunoglobulinas) están localizados en la superficie
de algunas de estas células. El alérgeno forma puentes
transversales con receptores sobre la superficie celular, lo cual da
como resultado una activación de estas células y la liberación de
mediadores inflamatorios. A su vez, estos mediadores actúan sobre
ciertas células y estructuras en la mucosa (por ejemplo, glándulas,
vasos sanguíneos, terminaciones nerviosas) para producir la
inflamación y los síntomas de la rinitis alérgica, es decir, picor
nasal/estornudo, secreciones y congestión.
Las infecciones del tracto respiratorio superior
se producen por virus y bacterias que interaccionan con la mucosa
de las vías respiratorias superiores. La causa más común puede ser
rinovirus, que se unen a receptores específicos de la mucosa,
produciéndose una respuesta inflamatoria. A su vez, este proceso
produce síntomas de resfriado común (estornudos, secreciones
acuosas, permeabilidad nasal reducida y síntomas catarrales
acompañados de fiebre y cefalea).
La "rinitis no alérgica, no infecciosa
(vasomotora)" se produce algunas veces por partículas
atmosféricas distintas de alérgenos y agentes infecciosos. Los
procesos patofisiológicos dan lugar a una sintomatología que es muy
similar a la de la rinitis alérgica. Sin embargo, se entiende con
menos claridad.
El mejor tratamiento para enfermedades alérgicas
de tipo 1, tales como rinitis alérgica, sería evitar el alergeno.
Sin embargo, esta estrategia es más o menos imposible,
particularmente para alérgenos atmosféricos que incluyen aquellos
transportados por el polen. Además, esta línea de razonamiento se
aplica a agentes y partículas infecciosas que producen "rinitis no
alérgica, no infecciosa (vasomotora)".
Los tratamientos farmacológicos para la rinitis
alérgica aspiran normalmente a intervenir en las vías inflamatorias
explicadas resumidamente anteriormente. Los actuales tratamientos
comúnmente en uso incluyen glucocorticosteroides tópicos, orales y
sistémicos, antihistamínicos tópicos y orales, cromoglicatos
tópicos, antagonistas de leucotrieno oral, descongestionantes
tópicos y orales, anticolinérgicos tópicos y orales, e
inmunoterapia, es decir, exposición repetida a alérgenos relevantes
con el fin de producir un estado de tolerabilidad aumentada. Sin
embargo, no hay un único preparado farmacéutico/tratamiento
disponible que trate o reduzca todos los síntomas de la rinitis
alérgica y tales tratamientos moduladores de la inflamación no
carecen de potenciales efectos secundarios. El tratamiento más
exitoso puede ser el uso de corticosteroides tópicos, pero su uso
está asociado con un riesgo potencial de efectos adversos locales y
sistémicos. Los preparados antihistamínicos se usan comúnmente,
pero su eficacia es limitada. Los descongestionantes locales,
aunque se usan, no se recomiendan por los médicos expertos en la
materia.
Actualmente no hay un tratamiento farmacológico
establecido para las infecciones del tracto respiratorio superior,
excepto antibióticos y otros agentes quimioterapéuticos que eligen
bacterias como diana, compuestos antivíricos que eligen virus como
diana, específicamente virus de la gripe, además de
descongestionantes tópicos y orales.
Los antibióticos pueden usarse para tratar
ciertas infecciones del tracto respiratorio superior producidas por
bacterias. Sin embargo, no está disponible ningún tratamiento para
el resfriado común (producido por infecciones víricas), excepto
descongestionantes orales y nasales (agonistas alfa). El inhibidor
de la neuraminidasa zanamivir se ha introducido recientemente para
el tratamiento de gripe A y B, pero su eficacia es limitada.
Los tratamientos para la "rinitis no alérgica,
no infecciosa (vasomotora)" incluyen glucocorticosteroides
tópicos, anticolinérgicos tópicos y capsaicina tópica. Sin embargo,
estos tratamientos tienen comúnmente eficacia limitada.
En el documento US 6.109.262 se muestra un
intento para superar la exposición de la mucosa nasal a partículas
atmosféricas, que incluyen polen, usándose un filtro nasal de
adhesivo especial, que se coloca físicamente dentro de las fosas
nasales y recoge partículas atmosféricas. Se dice que el
procedimiento y el filtro descrito tienen usos terapéuticos,
protectores o profilácticos.
Inter. Arch. Allergy Immunol. 121:85, 2000,
enseña la utilidad de aplicar regularmente un aceite mineral a la
mucosa nasal de pacientes con rinitis alérgica estacional con el
fin de reducir los síntomas alérgicos. En este documento se sugiere
que los ácidos grasos pueden ser útiles en la prevención de la
rinitis alérgica. También se ha comercializado la aplicación tópica
de grasas, tales como ciertos triglicéridos y aceites para la mucosa
nasal, para tratar la sequedad de la mucosa nasal (Nozoil®,
Pharmacure Health Care AB, Suecia).
En el documento DE 20016125 se muestra una
pomada nasal para la profilaxis de reacciones alérgicas por
inhalación, especialmente fiebre del heno. La pomada comprende una
mezcla de hidrocarburos saturados y tanino(s), formándose
una película de barrera mecánica que evita que los alérgenos entren
en la mucosa nasal. Asimismo, el documento JP 07258070 describe un
agente de lavado nasal para tratar la rinitis alérgica. El agente de
limpieza de la nariz, que está constituido por un tipo de emulsión
aceite/agua de pH 3,5-5,5, forma una película de
aceite después de pulverizarse en una fosa nasal. Como en el
documento DE 20016125, el aceite se extiende sobre la mucosa nasal
y se forma una película no homogénea.
La unión de la mayoría de los subtipos de
rinovirus a células depende de un receptor celular, la molécula de
adhesión intercelular 1 (ICAM-1). JAMA 1999, 19 de
mayo; 281(19):1797-804, enseña que la
ICAM-1 soluble recombinante, inhalada como una
disolución o como un polvo, reduce la gravedad de resfriados
comunes de rinovirus experimentales.
Aunque los procedimientos anteriores tratan de
extraer partículas atmosféricas antes de alcanzar las superficies
de la mucosa, o formar una barrera entre el aire y la superficie,
no se cree que ninguno sea particularmente efectivo y ninguno se
indica generalmente como efectivo contra una variedad de estados
inflamatorios. En particular, no se considera que las películas de
aceite generadas proporcionen protección eficaz.
Por consiguiente, también existe una necesidad
obvia de nuevos tratamientos y más eficaces en este área tópica.
Además, al igual que para la rinitis alérgica, existe la necesidad
de un modo de prevenir o reducir, de un modo preventivo, los
síntomas anteriormente mencionados asociados con infecciones del
tracto respiratorio superior, tales como resfriados comunes. Lo más
deseado sería si una única composición fuera efectiva contra una
variedad de tales estados.
Por tanto, sería evidentemente ventajoso
proporcionar un preparado que pudiera capturar partículas
atmosféricas por medio del cual se evitaran los problemas
anteriormente mencionados.
Otra ventaja sería proporcionar preparados que
pudieran capturar partículas atmosféricas y retardar o inhibir sus
interacciones con las membranas exteriores de las mucosas.
Todavía sería más ventajoso proporcionar
preparados que siguieran a la mucosidad cuando se tragara o
estornudase (es decir, se eliminan del cuerpo con los mismos).
Estos objetivos se llevan a cabo mediante una
microemulsión que comprende un tensioactivo, al menos un disolvente
polar, un lípido no polar, además de un lípido polar como se
describen en las reivindicaciones adjuntas.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que
las partículas atmosféricas, ilustradas por virus, bacterias,
polen, alérgenos, polvo, moho, esporas de hongos, caspa de animales
y otras partículas de aerosoles sólidos, pueden ser atrapadas por
ciertas microemulsiones y así reducir su tendencia a producir
estados del tracto respiratorio. Hasta ahora no se ha descrito
ninguna microemulsión similar.
Por tanto, en un primer aspecto la presente
invención proporciona una microemulsión que comprende un lípido no
polar, al menos un disolvente polar y un tensioactivo, de acuerdo
con lo descrito en las reivindicaciones adjuntas.
Los documentos JP 7258070A, WO 02/09764, Donovan
y col., antiviral chemistry and chemotherapy 11,
41-49 y US 6015832 describen diversas emulsiones de
aceite en agua. El documento WO 01/49296 considera los efectos
antivíricos de Tween 80.
Las microemulsiones de la presente invención son
sumamente útiles por sí mismas cuando se formulan como
composiciones adecuadas para aplicación a un sujeto mamífero. Por
tanto, en otro aspecto, la invención proporciona una composición
adecuada para administración a las paredes de las membranas
periféricas de, por ejemplo, la nariz, los ojos, las orejas, la
faringe y/o la laringe de un mamífero, caracterizada porque
comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una
microemulsión, especialmente una microemulsión de la invención.
Por otra parte, la invención proporciona una
microemulsión de la invención para uso en tratamiento y en todavía
otro aspecto la invención proporciona el uso de una microemulsión o
composición de la invención en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de una enfermedad producida
directamente o indirectamente por partículas atmosféricas, que
incluye enfermedades de las vías respiratorias producidas por
polen, bacterias y/o virus.
Sin ceñirse a ninguna teoría, se cree que la
invención utiliza las propiedades inherentes de una partícula
atmosférica. Normalmente, una partícula tal puede tener un núcleo
hidrófobo y al mismo tiempo estar cargada electrostáticamente. Así,
a la partícula se le confieren propiedades hidrófilas. Sin embargo,
la carga se perderá inmediatamente cuando entre en la nariz y se
ponga en contacto con una membrana mucosa, que da como resultado que
dominarán las propiedades hidrófobas. Por tanto, cuando son
atmosféricas, tales partículas (polen, etc.) tienen una superficie
hidrófila que debe capturarse sustancialmente dentro de un entorno
hidrófilo.
Los inventores creen ahora que los aceites no
evitarán eficazmente los síntomas producidos por partículas
atmosféricas debido a que tales partículas no están eficazmente
humedecidas por los aceites. Los aceites no pueden descargar la
carga estática superficial sobre las partículas y, por tanto, no
pueden humedecerlas o encapsularlas.
Similarmente, aunque los sistemas acuosos pueden
descargar la superficie de partículas, entonces se expone una
superficie hidrófoba que no está eficientemente encapsulada por
medios polares tales como el agua. Por tanto, es importante
observar que la naturaleza de las presentes microemulsiones
favorece que no se "rompen" para producir una película de
aceite en la aplicación, sino que permanecen como
microemulsiones.
Las microemulsiones parecen normalmente
disoluciones transparentes, pero son dispersiones
termodinámicamente estables de una fase líquida en otra. Los
dominios no polares y polares (por ejemplo aceite y agua) en la
microemulsión presentan una microestructura desordenada y
complicada. La tensión interfacial extremadamente baja de la
interfase aceite/agua, los pequeños diámetros de gotita de
aproximadamente 100 nm o menos, además de los dominios de agua de
un tamaño adecuado, son propiedades ventajosas para capturar
partículas atmosféricas.
Los tamaños (diámetros) de gotitas medios (moda)
en las microemulsiones de la invención serán generalmente de 5 a
200 nm, particularmente de 10 a 150 nm y más preferentemente de 20
a 100 nm. Se prefiere, con el fin de preservar la naturaleza de la
microemulsión de la composición, que la proporción no detectable de
gotitas (por ejemplo inferior al 0,1%) supere 500 nm,
preferentemente no más de éstas superarán 350 nm y lo más preferido
no más del 0,1% superará 250 nm. Los tamaños de gotitas pueden
medirse mediante técnicas muy conocidas para aquellos expertos en
la materia. En particular, son habituales los procedimientos de
dispersión/difracción de luz láser. Sin embargo, los procedimientos
que implican técnicas tales como dispersión de Rayleigh o
crio-TEM pueden ser necesarios para examinar tamaños
de partícula inferiores a aproximadamente 300 nm.
La teoría no vinculante del inventor es que las
partículas atmosféricas pueden ser atrapadas por la estructura
hidrófila/hidrófoba autoensamblada específica proporcionada por la
invención. Las microemulsiones de la invención pueden proporcionan
un entorno que encierra (rodea) sustancialmente las partículas.
Además, la microemulsión inventiva no necesita
contener ningún agente activo, tal como un fármaco o similar. Así,
en esta realización no se obtienen efectos secundarios que se
originan de tales agentes.
Además, puede proporcionarse una microemulsión
pulverizable que contiene grandes cantidades de un disolvente polar
con el fin de reducir la viscosidad. Además, las microemulsiones de
la invención pueden extenderse homogéneamente en la parte superior
de la mucosa y no sólo funcionan como una barrera protectora, sino
como un agente de captura de partículas atmosféricas que sigue a la
mucosidad cuando se traga o se estornuda. De este modo, las
partículas se capturan eficazmente, evitándose la interacción de
las superficies de la mucosa y entonces eliminándose del área de
interacción.
Las microemulsiones según la invención son
eficaces para la protección de membranas de la mucosa que cubren
todas las cavidades del cuerpo que están abiertas al exterior. Por
tanto, pueden protegerse las paredes de las membranas periféricas
de la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y la laringe. Sin
embargo, se prefiere que se usen para capturar partículas en la
fosa nasal, la faringe y/o la laringe.
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Una microemulsión puede definirse como una
dispersión transparente termodinámicamente estable de dos líquidos
inmiscibles, estabilizada mediante una película interfacial de
tensioactivos. Con respecto a esto, una microemulsión es una
dispersión transparente termodinámicamente estable de dos líquidos
inmiscibles que contiene cantidades apropiadas de tensioactivos y
cotensioactivos.
Una microemulsión comprende generalmente al
menos una fase continua y otra fase que normalmente comprende
"gotitas" dispersas discontinuas. Será evidente para un experto
en la materia que, dependiendo del tipo y la proporción de lípidos
elegidos para una emulsión particular, estas gotitas pueden ser
gotitas "líquidas" desordenadas y/o pueden tener una
estructura interna regular o irregular, tal como la de una fase
cristalina líquida cúbica o hexagonal, laminar o de "esponja".
Todas estas gotitas se incluirán evidentemente en el alcance de las
microemulsiones descritas en este documento. En una realización
preferida, las gotitas comprenden lípido no polar en fase
líquida.
El significado de tensioactivo como se usa en la
descripción y en las reivindicaciones sigue el uso actual muy
conocido para aquellos expertos en la materia. Un buen tensioactivo
debe tener una baja solubilidad tanto en la fase libre como en la
dispersa de la microemulsión.
El tensioactivo es normalmente un polímero
orgánico con una cola hidrófoba de cadena larga y un pequeño grupo
de cabeza hidrófila y puede ser aniónico, no iónico, catiónico o
anfótero. Se prefieren los tensioactivos no iónicos ya que son
menos perjudiciales para los seres humanos que los tensioactivos
iónicos.
Los tensioactivos adecuados se indican en las
reivindicaciones adjuntas.
El tensioactivo es un compuesto anfífilo tal
como un polisorbato, un poloxámero o un polioxietileno de ácido
graso. Lo más preferido es que el compuesto anfífilo sea
polisorbato 80.
El balance hidrófilo/hidrófobo, es decir, la
relación molar de restos hidrófilos respecto a hidrófobos, tiene un
máximo de temperatura en la solubilidad común del tensioactivo en
agua y aceite. Este máximo se adapta para englobar un intervalo de
temperatura dentro del que pretende usarse la microemulsión
inventiva, por ejemplo aproximadamente la temperatura ambiente y
corporal. Preferentemente, el balance hidrófilo/hidrófobo del
tensioactivo no debe superar 7. Por tanto, el tensioactivo comprende
del 0,1 al 20% (p/p), preferentemente del 1 al 10% (p/p) de la
microemulsión.
La tensión superficial entre las dos fases
líquidas de la microemulsión puede reducirse adicionalmente hasta
aproximarse a cero mediante la adición de al menos un disolvente
polar. Por tanto, el disolvente polar puede actuar como un
cotensioactivo en la microemulsión inventiva y es preferentemente
una molécula pequeña que mejora la estabilidad del sistema de
microemulsión. Cantidades aumentadas de disolvente polar también
reducen la viscosidad, obteniéndose una mejor microviscosidad en
las gotitas de la microemulsión.
Los disolventes polares son alcoholes de cadena
corta, por ejemplo de etanol a butanol, glicoles tales como
propilenglicol, o alcoholes de cadena media, aminas o ácidos.
Disolventes polares preferidos son propilenglicoles y/o
polietilenglicoles y/o una solución salina.
También puede usarse agua y medios acuosos
tamponados para solubilizar una fase en la otra en el sistema de
microemulsión, que contienen una variedad de sales y tampones.
Preferentemente, las sales son haluros alcalinos y alcalinotérreos,
por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico o sulfato sódico.
Pueden usarse diversos tampones, tales como citrato, fosfato,
HEPES, Tris o similares, hasta el punto de que tales tampones sean
fisiológicamente aceptables para su fin.
Evidentemente, el disolvente polar puede
incluirse en la microemulsión en el momento de la aplicación, y
esto forma un aspecto preferido de la invención. Sin embargo, en un
aspecto alternativo, el líquido polar puede incorporarse en la
microemulsión en el momento de la aplicación, bien durante la
aplicación (por ejemplo mediante aplicación conjunta de una mezcla
lípido/tensioactivo y un disolvente) o bien mediante adsorción de
líquido (especialmente líquido acuoso) de la superficie de la
mucosa con el contacto con la misma. En este aspecto, la
"microemulsión" puede verse, en realidad, como un "precursor
de microemulsión", pero será evidente que en ambos casos el
resultado y el funcionamiento de la invención será equivalente y,
por tanto, ambos aspectos están englobados en la presente
descripción, cuando lo permita el contexto. Sin embargo, cuando se
use un "precursor de microemulsión" será necesario que éste
genere una microemulsión verdadera como se indica en este
documento, hasta al menos una medida suficiente para proporcionar
los efectos ventajosos indicados.
El disolvente o disolventes polares en la
microemulsión inventiva debe comprender del 10 al 55% (p/p) del
mismo. También se prefiere que al menos un disolvente polar tenga
un pH que supere pH 5,5.
El lípido polar en la microemulsión es un
monoacilglicérido, por ejemplo monooleato de glicerilo,
monolinoleato de glicerilo o monolinenoleato de glicerilo.
El lípido polar comprende del 20 al 50% (p/p) de
la microemulsión de la invención.
Un aspecto importante de la invención es que la
propia microemulsión, compuesta por un lípido no polar, al menos un
disolvente polar, un tensioactivo y un lípido polar como únicos
componentes (opcionalmente con soporte inerte o excipientes),
proporciona un entorno que puede tanto mojar como encerrar
sustancialmente partículas atmosféricas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La microemulsión de la invención también debe
comprender uno o más lípidos no polares, seleccionados de aceites
animales y aceites de plantas/ vegetales.
Aceites animales aceptables incluyen aceite de
hígado de bacalao, aceite de lanolina, aceite de visón, aceite de
reloj anaranjado y aceite de hígado de tiburón. Aceites vegetales
aceptables incluyen aceites de almendra, hueso de albaricoque,
aguacate, ricino, coco, maíz, onagra, jojoba, oliva, cártamo,
sésamo, soja y germen de trigo. Algunos aceites de silicona son
aceptables, tales como ciertos polisiloxanos lineales y
polisiloxanos de dimetilo cíclicos tales como ciclometicona. Se
prefiere que el aceite vegetal sea aceite de sésamo.
El lípido no polar debe comprender del 5 al 35%
(p/p) de la microemulsión.
La microemulsión según la invención puede tener
un gran número de aplicaciones en las que las partículas
atmosféricas tienen que atraparse en la película homogénea
(microemulsión) formada. Éstas incluyen diferentes tipos de
dispositivos de filtración que puede usarse para, por ejemplo,
depuración y/o descontaminación del aire. Sin embargo, la emulsión
inventiva está especialmente adaptada para uso humano directo, es
decir, para aplicarse a las paredes de las membranas periféricas de
la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y la laringe para
atrapar partículas atmosféricas.
Las microemulsiones pueden aplicarse localmente.
Las aplicaciones locales incluyen, por ejemplo, pulverizador y
gotas, pipetas preparadas en dosis únicas, un polvo obtenido
mediante liofilización de la emulsión, un tamponamiento o una
pintura. Puede usarse un dispositivo de recogida nasal para aplicar
cantidades controladas de la emulsión sobre una mucosa de las vías
respiratorias humanas. Preferentemente se usa un dispositivo de
pulverización bucal o nasal que contiene la microemulsión
inventiva.
Si se usa un polvo, éste puede generarse
convenientemente secando las microemulsiones de la invención que,
por tanto, formarán precursores de microemulsión libres de
disolvente o con bajo contenido de disolvente. Estos precursores
formarán de nuevo (hasta al menos cierto punto) las microemulsiones
verdaderas en contacto con, e incorporación de, fluidos acuosos en
la superficie de la mucosa. Obviamente, un procedimiento
conveniente para generar una microemulsión/precursor de polvo seco
será la liofilización, pero el trabajador cualificado conocerá
muchas técnicas equivalentes, tales como secado por pulverización,
que puede usarse para generar polvos secos. Los polvos también
pueden molerse y/o aglomerarse para controlar tamaños de
partícula.
Si se genera un polvo, también puede ser
ventajoso incluir otros agentes para mejorar el secado, las
propiedades de manipulación del polvo y/o la resuspensión de los
componentes lipídicos en una microemulsión regenerada. Los agentes
adecuados son generalmente solubles en agua e incluyen polímeros,
sales y azúcares.
La presente invención se centra aunque no se
limita a aquellas fases iniciales del proceso inflamatorio que
tienen lugar sobre o en las paredes de las membranas periféricas de
la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y la laringe. Por
ejemplo, en la mucosa nasal, una inflamación puede dar como
resultado niveles elevados de quemocinas y citocinas
proinflamatorias, reclutamiento y activación de células
inflamatorias específicas y cambios en las funciones del órgano
diana de la mucosa (por ejemplo, la microcirculación, el aparato
secretor y el sistema ciliar). Los procesos inflamatorios, aunque se
caracterizan en parte por diferentes células inflamatorias, también
están asociados con infecciones del tracto respiratorio
superior.
Las composiciones de la presente invención
pueden no requerir vehículos adicionales pero, si se desea, puede
incluirse cualquier vehículo o excipiente tolerable
farmacéuticamente adecuado.
La invención se describirá ahora adicionalmente
y se ilustra mediante referencia a los siguientes ejemplos. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que estos ejemplos no deben
interpretarse de ningún modo como limitantes de la invención.
Se prepararon veinte ml de una microemulsión que
tenía la siguiente composición (% p/p)
| Componente | Cantidad (% p/p) |
| Monooleato de glicerina | 34 |
| Propilenglicol | 23 |
| Polietilenglicol 400 | 18 |
| Aceite de sésamo | 11 |
| Solución salina | 10 |
| Polisorbato 80 | 4 |
La microemulsión según el ejemplo 1 se colocó en
matraces equipados con un mecanismo de pulverización y se
administró a voluntarios humanos. No hubo indicios o quejas de
efectos adversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió el comportamiento de humectación de
una formulación y se comparó con la humectación mediante
disoluciones de referencia acuosas y de aceite (composiciones como
se facilitan en la tabla 1). Las superficies del modelo fueron
portaobjetos de microscopio de vidrio tratadas o mediante lavado
con etanol o mediante calentamiento hasta 450°C durante la noche
para obtener superficies limpias.
La evolución de los cristales líquidos se siguió
visualmente después de aplicar 20 \mul o 50 \mul en la parte
superior de las superficies de vidrio limpias colocadas
horizontalmente. Después de 15 minutos se midieron los diámetros de
los cristales líquidos (tabla 2). Puede observarse que la
formulación 1 tiene una humectación superior de ambas superficies
que cuando se compara con aceite de sésamo y solución salina
pura.
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Se pusieron en contacto granos de polen de fleo,
Phleum pratense (Allergon, lote 011303101) con la
formulación 1, referencia 1 o referencia 2 (véase el ejemplo 3). El
procedimiento se realizó en portaobjetos de microscopio (lavados
con etanol) y se siguió en el microscopio óptico. La solución
salina (ref. 1) humedeció los granos de polen y las entidades se
envolvieron rápidamente. Se encontró una situación similar con la
formulación 1, mientras que con la referencia 2 (aceite de sésamo)
este procedimiento fue mucho más lento y la envoltura no tuvo lugar
inmediatamente.
Con el fin de probar la viabilidad de una
provocación nasal, la microemulsión según el ejemplo 1 se
administró a la fosa nasal de 9 sujetos por medio de un dispositivo
de recogida nasal (Greiff L y col. Clin Exp Allergy. Mayo de 1990;
20(3):253-9). El placebo (solución salina)
también se administró con este dispositivo.
El aclarado se realizó cargando y administrando
14 ml de solución salina con este dispositivo de recogida
nasal.
Las provocaciones nasales se realizaron en dos
ocasiones con al menos una semana entre medias. El estudio fue en
un modo de simple ciego controlado por placebo. En una visita se
administró la microemulsión del ejemplo 1 y en la otra ocasión el
placebo (solución salina isotónica). Ambos tratamientos
(microemulsión y placebo) se administraron en el dispositivo de
recogida nasal (14 ml) en la fosa nasal derecha.
Antes de la exposición se estimaron los síntomas
nasales, seguidos por dos lavados nasales (cada uno, un minuto)
usando el dispositivo de recogida. Estos lavados con 14 ml de
solución salina se realizaron con el fin de reducir los mediadores
libres de células que se han acumulado en la superficie de la
mucosa nasal. Después se realizó un lavado con solución salina de 5
min con el fin de establecer un nivel inicial.
La microemulsión y el placebo (solución salina)
se administraron por medio del dispositivo de recogida en un orden
aleatorio. Los tratamientos (placebo y solución salina) se
mantuvieron en contacto con la superficie de la mucosa nasal
durante 2,5 minutos.
Entonces, el tratamiento se liberó y se
evaluaron una vez más los síntomas de los sujetos. Cinco min
después de la administración del tratamiento se administró una
exposición a alérgenos nasales con una dosis moderada de alérgeno
en la misma fosa nasal del mismo modo que se habían administrado
los lavados y tratamientos previos (fosa nasal derecha). 10 min
después de la exposición a alérgenos se realizó en los sujetos una
tercera evaluación de síntomas y también se realizó un segundo
lavado de 5 min. Ambos lavados de 5 min se recogieron e
inmediatamente se centrifugaron en frío a 2000 rpm y se congelaron
(-18°C) para posterior análisis.
Se puntuaron los síntomas nasales, como se
describe previamente, antes de la exposición (nivel inicial),
inmediatamente antes de la exposición (antes) y 10 min después de
la exposición a alergenos. Los síntomas nasales, rinorrea y
congestión se puntuaron 0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 =
síntomas moderados, 3 = síntomas graves. Además, se contó el número
de estornudos.
El número de estornudos se determinó en el nivel
inicial, antes de y 10 min después de la exposición a alérgenos en
9 sujetos con alergia al polen después del tratamiento previo con
la microemulsión y placebo.
El alérgeno induce estornudos en los sujetos
alérgicos tanto después del tratamiento con la microemulsión como
con placebo sin diferencias significativas entre los
tratamientos.
También se realizó una evaluación subjetiva de
la secreción nasal en el nivel inicial, antes de y 10 min después
de la exposición a alergenos, en 9 sujetos con alergia al polen
después del tratamiento previo con la microemulsión y placebo.
El alérgeno induce secreción nasal en los
sujetos alérgicos tanto después del tratamiento con la
microemulsión como con placebo sin diferencias significativas entre
los tratamientos.
Asimismo, se realizó una evaluación subjetiva de
la congestión nasal en el nivel inicial, antes de y 10 min después
de la exposición a alérgenos, en 9 sujetos con alergia al polen
después del tratamiento previo con la microemulsión y placebo.
La exposición a alérgenos aumenta la congestión
nasal en los sujetos alérgicos tanto después del tratamiento con
microemulsión como con placebo. Sin embargo, la microemulsión
reduce significativamente la congestión nasal con respecto a
placebo (* = p<0,05).
La fig. 1 muestra la evaluación de la puntuación
de síntomas nasales totales con referencia a estornudos, secreción
y congestión nasal.
La exposición a alergenos aumenta la puntuación
de síntomas nasales totales en los sujetos alérgicos tanto después
del tratamiento con microemulsión como con placebo. Sin embargo, la
microemulsión reduce significativamente los síntomas totales con
respecto a placebo (* = p<0,011).
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Se midió ``2-macroglobulina en
lavados nasales como un índice de inflamación de la mucosa nasal.
Las muestras se recogieron antes de y 10 min después de la
exposición a alérgenos en 9 sujetos con alergia al polen después
del tratamiento con la microemulsión según el ejemplo 1 y
placebo.
Como se muestra en la fig. 2, la exposición a
alérgenos induce un aumento significativo en la producción de la
mucosa nasal de ``2-macroglobulina después del
tratamiento con placebo (*=p<0,01), pero no después del
tratamiento con la microemulsión. Además, se observa una diferencia
significativa en los niveles de ``2-macroglobulina
entre la microemulsión y placebo 10 min después de la exposición a
alergenos (*p<0,05).
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La viscosidad de la formulación puede
controlarse y reducirse mediante variaciones adecuadas de la
composición. Las composiciones y viscosidades para 4 formulaciones
se muestra en la tabla 6 y figura 3.
Se realizó un estudio clínico con otra
composición en nueve pacientes alérgicos. El diseño fue como para
el ejemplo 5. El estudio se realizó con grupos cruzados con
solución salina como control. Las puntuaciones de síntomas se
obtuvieron en el nivel inicial, después del tratamiento (solución
salina o microemulsión) y después de la exposición a polen. Sin
embargo, en este estudio no se midió la inflamación de la mucosa
nasal.
El estudio muestra que la puntuación de síntomas
es inferior cuando la provocación con alergenos se realiza después
del tratamiento con la microemulsión que después del tratamiento
con placebo.
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La capacidad de las microemulsiones para
proteger contra infecciones víricas se estudió en cultivos
celulares. Se hicieron crecer monocapas celulares de dos líneas
celulares diferentes en placas de pocillos. Las líneas celulares
usadas fueron células de riñón canino Madin-Darby
(MDCK) y células de las glándulas salivares humanas (HSG). En los
experimentos se usó el virus de la gripe A humana. La cantidad de
virus usada fue de 15 veces la cantidad requerida para infectar el
50% de las células en un pocillo.
Se examinaron dos composiciones a modo de
ejemplo. Éstas se prepararon como se ilustra en el ejemplo 1.
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Experimento
1
El virus se mezcló con 5 ó 10 \mul de las
composiciones A o B y luego se añadió sobre el cultivo celular. Las
placas de pocillos se incubaron durante una hora a 37°C. Entonces,
las composiciones se eliminaron por lavado y las placas se
incubaron durante otras 24-48 horas. Entonces, las
células se fijaron y el grado de infección se midió mediante ELISA
en fase sólida (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). El grado
de infección se midió mediante espectrofotometría como absorbancia
a 490 nm. El resultado se expresa como densidad óptica a 490 nm.
Como control se usó el virus sin adición de la composición.
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Experimento
2
Se añadieron las composiciones A o B a cultivos
celulares en una placa de pocillos. La cantidad de las
composiciones usadas fue 5, 10, 15 y 20 pl. Entonces se añadió el
virus al pocillo. Las placas de pocillos se incubaron durante una
hora a 37°C. Entonces, las composiciones se eliminaron por lavado y
las placas se incubaron durante otras 24-48 horas.
Entonces, las células se fijaron y el grado de infección se midió
mediante ELISA en fase sólida (ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas). El grado de infección se midió mediante
espectrofotometría como absorbancia a 490 nm. El resultado se
expresa como densidad óptica a 490 nm. Como control se usó el virus
sin adición de la composición.
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Los resultados muestran que tanto el ejemplo A
como el ejemplo B protegen las células en el cultivo de la
infección con virus de la gripe A.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por la
aplicación es solo para la conveniencia del lector. Esto no forma
parte del documento de Patente Europeo. Aunque se he llevado cuidado
para cumplimentar las referencias, errores u omisiones no pueden
ser excluidas y la EPO no reivindica nada a este aspecto.
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- \bullet JP 7258070 A [0026]
- \bullet DE 20016125 A [0016]
- \bullet WO 0209764 A [0026]
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253-9 [0068]
Claims (17)
1. Una microemulsión que no contiene ningún
agente farmacéutico activo, comprendiendo dicha microemulsión del 5
al 35% en peso de un aceite animal o vegetal no polar, del 10 al
55% en peso de al menos un disolvente polar seleccionado del grupo
de agua, un tampón, un alcohol y mezclas de los mismos y al menos
un tensioactivo seleccionado de un polisorbato, un poloxámero y un
polioxietileno de ácido graso, caracterizada porque
comprende además el 20-50% en peso de un
monoacilglicérido.
2. La microemulsión según la reivindicación 1,
en la que dicho monoacilglicérido es monooleato de glicerilo,
monolinoleato de glicerilo o monolinolenato de glicerilo.
3. La microemulsión según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en la que dicho aceite animal o vegetal no polar
comprende dicho aceite de sésamo.
4. La microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos un componente de dicho
disolvente polar tiene un pH que supera pH 5,5.
5. La microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho disolvente polar comprende
propilenglicol y/o polietilenglicol y/o solución salina.
6. La microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho tensioactivo tiene un
balance hidrófilo-hidrófobo que supera 7.
7. La microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho polisorbato es polisorbato
80.
8. Una composición adecuada para administración
a paredes de las membranas periféricas de la nariz, los ojos, las
orejas, la faringe y/o la laringe de un mamífero,
caracterizada porque comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de una microemulsión según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un dispositivo de pulverización bucal o
nasal que contiene la microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7.
10. Un dispositivo de filtración que comprende
la microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
11. Un dispositivo de pulverización bucal o
nasal que contiene la composición según la reivindicación 8.
12. El uso de una composición según la
reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para prevenir
partículas atmosféricas que alcanzan las membranas de las mucosas
exteriores de un mamífero, administrando a dichas membranas de las
mucosas exteriores de dicho mamífero una cantidad profilácticamente
eficaz de una composición según la reivindicación 8.
13. El uso según la reivindicación 12 para
prevenir rinitis alérgica en un sujeto, producida directamente o
indirectamente por partículas atmosféricas, que comprende poner en
contacto al menos una superficie de dicho sujeto con dicha
composición.
14. El uso según la reivindicación 12, en el
que dicha composición se administra bucalmente o
intranasalmente.
15. El uso de una microemulsión según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad
producida directamente o indirectamente por polen atmosférico.
16. El uso según la reivindicación 15 en el que
dicha enfermedad es rinitis alérgica.
17. Una microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para uso en tratamiento.
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