ES2297443T3 - Proceso para preparacion de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos. - Google Patents

Proceso para preparacion de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2297443T3
ES2297443T3 ES04744169T ES04744169T ES2297443T3 ES 2297443 T3 ES2297443 T3 ES 2297443T3 ES 04744169 T ES04744169 T ES 04744169T ES 04744169 T ES04744169 T ES 04744169T ES 2297443 T3 ES2297443 T3 ES 2297443T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
process according
zinc
group
sulfide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04744169T
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Bertolini
Maurizio Deleo
Maurizio Velati
Marco Frigerio
Patrizia Castoldi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Archimica SpA
Original Assignee
Archimica SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Archimica SpA filed Critical Archimica SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2297443T3 publication Critical patent/ES2297443T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Proceso para preparar 2'', 3''-dideshidro-2'', 3''-dideoxinucleósidos de fórmula en la cual P'' representa hidrógeno o un grupo protector P adecuado, y B representa una base purina o pirimidina opcionalmente sustituida, natural o modificada, o sistema heterocíclico opcionalmente sustituido monocíclico de cinco o seis miembros o bicíclico doce miembros, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; que comprende la reacción de eliminación reductiva de un compuesto de la fórmula en el que X y Y representan, alternativamente, un halógeno o un grupo aciloxi RCOO-, P'' y B tienen los significados dados anteriormente, por reacción con metal de zinc y un agente de activación adecuado, caracterizado porque el zinc divalente se remueve por precipitación, de una fase orgánica, del sulfuro de zinc correspondiente, por adición de una solución de un metal álcali o un sulfuro de metal alcalinotérreo a dicha fase orgánica.

Description

Proceso para preparación de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos y 2',3'-dideoxinucleósidos.
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar 2',3'-dideshidro 2',3'-dideoxinucleósidos y 2',3'-dideoxinucleósidos, y más particularmente se relaciona con un proceso para preparar estos compuestos que comprenden la eliminación reductiva de 2',3'-dideoxi-2'(3')-(halo)-3'(2')-acilnucleósidos con zinc y un agente activación sustituido, dicho proceso se caracteriza por un procedimiento novedoso para la eliminación del zinc divalente del medio de reacción, que es particularmente ventajoso desde un punto de vista industrial.
Campo de la invención
2',3'-Dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos y 2',3'-dideoxinucleósidos forman parte de una importante categoría terapéutica, la categoría de "miméticos de nucleósidos", que son generalmente dotados con actividad antitumoral and antiviral. Desde el punto de vista estructural, estos compuestos se caracterizan por un número de cambios en la porción de azúcar del nucleósido, en particular por la ausencia de grupos hidroxilo en las posiciones 2',3'(dideoxi) y por la presencia opcional de un enlace doble (dideshidro) 2',3'.
Ejemplos de la categoría 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósido que puede ser mencionada incluye Estavudina (Merck Index, No. 8881, 2001), 5-fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-D-citidina (\beta-D-Fd4C) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8, 3245-3250) y 5-fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-L-citidina (\beta-L-Fd4C) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8, 3245-3250).
Adicionalmente para tener propiedades farmacéuticas intrínsecas ventajosas, 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos son también usados como intermediarios en la preparación de otras categorías de miméticos de nucleósidos, por ejemplo 2',3'-dideoxinucleósidos tal como didanosina (Merck Index No. 3125, 2001), dideoxiadenosina (Merck Index No. 3128, 2001), y zalcitabina (Merck Index No. 10163, 2001), que puede ser obtenida por la reducción de enlace doble 2', 3' de los correspondientes precursores 2',3'-dideshidro, como se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem. (1989), 54, 2217-2225 y en J. Org. Chem. (1989) 54, 4780-4785.
La literatura revela varios métodos para sintetizar 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos.
De particular importancia en el presente contexto son métodos para la eliminación reductiva de 2',3'-dideoxi-2'(3')-(halo)-3'(2')-acilnucleósidos preferiblemente protegidos, por reacción con zinc y preferiblemente un agente de activación adecuado.
Ejemplos para estos procesos se encuentran en la EP 334 368 (Mansuri et al.), en la que se describe la síntesis de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos mediante la reducción con zinc y cobre, en la US 5 466 793 (Ajinomoto) por la reacción con zinc y ácido acético, y una solicitud de Patente Italiana MI2000A000810 (Archimica S.p.A.), en la que se informa la preparación de estavudina y precursores de éstos, por vía de la eliminación reductiva mencionada anteriormente realizada con zinc y amonio o sales de fosfonio.
En todas estas reacciones, independientemente del sistema activación usado, el divalente de zinc se forma como un producto secundario de la reacción redox.
Como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, es necesario minimizar la presencia del zinc divalente en el final 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósido, ambos en el caso donde dicho producto representa la molécula terapéuticamente activa, sobre una cantidad de implicaciones toxicológicas posibles, y en el caso donde este se utiliza como un intermedio y se somete a hidrogenación catalítica debido a la acción envenenadora del zinc sobre el catalizador de hidrogenación, como se discute en US 5 466 793 y US 5 290 927.
Aunque en el proceso mencionado anteriormente se hace posible obtener los productos deseados en rendimientos satisfactorios, ellos son de aplicabilidad industrial limitada precisamente porque son procedimientos para remover el zinc divalente utilizado. En particular, para obtener un producto final de pureza satisfactoria en EP 334 368 A2 (D4U síntesis, page 16), se hace uso de la purificación cromatográfica del producto crudo trabajado, mientras en la solicitud de patente MI2000A000810, se realiza un trabajo bastante diferente.
De manera más general, los métodos en la literatura para la eliminación del zinc divalente de productos de este tipo incluyen:
\bullet técnicas cromatográficas (Acta Chem. Scand. B 36 (1982) 251-253)
\bullet precipitación del zinc divalente como hidróxido de zinc por adición de grandes cantidades de resina básica de intercambio de ión, por ejemplo Amberlyst 27 (usualmente 20-30 ml de resina por gramo del producto), seguido posteriormente por filtración del hidróxido de zinc (J. Org. Chem. (1989) 54, 4780-4785). La filtración del hidróxido de zinc a menudo resulta difícil debido a la formación de un gel;
\newpage
\bullet extracción del zinc divalente por lavado acuoso con agentes quelantes, en particular con EDTA. En este caso, se requieren cantidades apreciables de EDTA (alrededor de 10 gramos de EDTA por gramo del producto) para eliminar todo el zinc (Nucleósidos & Nucleótidos (1996) 15, 47-58). Adicionalmente, este procedimiento no se puede utilizar si el producto es soluble o particularmente soluble en agua por motivo de las pérdidas sustanciales del producto en la fase acuosa.
En conclusión, los métodos listados anteriormente son particularmente laboriosos y/o pueden no ser convenientemente aplicado a gran escala y la eliminación del zinc divalente representa al mismo tiempo uno de los principales problemas no resueltos en el uso industrial de esta ruta sintética, lo cual es de otro modo ventajoso, para preparar 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos.
Nosotros ahora hemos encontrado un proceso novedoso para eliminar el zinc divalente en reacciones de este tipo, que es particularmente simple, eficiente y fácil para la aplicación industrial, que marca la preparación de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos muy ventajosa relativa a los métodos descritos en la literatura.
Resumen de la invención
El objeto de la presente invención es de esta manera un proceso para preparar 2', 3'-dideshidro-2', 3'-dideoxinucleósidos de fórmula
1
en donde
P' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado P, y
B representa una base pirimidina o purina opcionalmente sustituida, natural o modificada o un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido, bicíclico de 11 o 12 miembros, o monocíclico de 5 o 6 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno;
Que comprende la eliminación reductiva de la reacción del compuesto de Fórmula
2
En donde
X y Y representan, alternativamente, un halógeno o un grupo aciloxi RCOO-,
P' y B tienen el mismo significado dado anteriormente,
Por la reacción con metal de zinc y un agente de activación adecuado,
Caracterizado que el zinc divalente se remueve mediante la precipitación, de una fase orgánica, del sulfuro de zinc correspondiente, mediante la adición de una solución de un metal álcali o sulfuro de metal alcalinotérreo para dicha fase orgánica.
Descripción detallada de la invención
El proceso para preparar los 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos de fórmula 1, que son el objeto de la presente invención, comprenden la reacción de eliminación reductiva de un compuesto de Fórmula II
En los compuestos de Fórmula I de fórmula II anteriores, los sustituyentes P', P, B, X y Y tienen los siguientes significados:
\newpage
P' representa un hidrógeno o un grupo protector P para la función hidroxilo, que es resistente a la condición de reducción utilizada aquí, como se describe, por ejemplo, por Theodora W. Greene, Protective Groups en Organic Synthesis; preferiblemente P' representa un grupo protector P.
Preferiblemente, P representa un bencilo o tritilo, que se sustituye opcionalmente, o un grupo sililo que es estable bajo condiciones medianamente acídicas, por ejemplo, terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo, o un acilo RCO-, en el que R representa H, un alquilo R^{1}, un Ar arilo opcionalmente sustituido o un grupo R^{1}COOC (R^{2}R^{3})-, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H o un alquilo C_{1}-C_{11} lineal o ramificado.
Preferiblemente, P representa un grupo acilo RCO- en el que R representa un R^{1} alquilo C_{1}-C_{5}, preferiblemente un metilo o etilo, o un Ar arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un p-metilfenilo, o un grupo R^{1}COOC (R^{2}R^{3})- en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un alquilo C_{1}-C_{5}, preferiblemente un metilo;
B representa una base purina o pirimida, en una forma natural o sustituida opcionalmente, por ejemplo, fluorinada o metilada, o modificada en el anillo, por ejemplo aza- sustituida, o un sistema heterocíclico monocíclico de cinco miembros, por ejemplo un imidazol, un pirazol o un triazol, que se sustituyen opcionalmente, o un sistema heterocíclico monocíclico de seis miembros, por ejemplo una triacina opcionalmente sustituida, o un sistema heterocíclico bicíclico de once o doce miembros (sistemas 6,5 y 6,6), por ejemplo un benzimidazol opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno. Las bases preferidas son naturales o sustituidas opcionalmente, por ejemplo bases fluorinadas o metiladas, purina o pirimidina, por ejemplo adenosina, inosina, 5-fluorocitidina y metilu-
ridina;
X y Y representan, alternativamente, un halógeno escogido de cloro, bromo y yodo, y un grupo aciloxi RCOO-, en donde R tiene los significados dados anteriormente.
Preferiblemente, X y Y representan, alternativamente, bromo y un grupo aciloxi RCOO-, en el que R representa un alquilo R^{1} se escoge de metilo y etilo, preferiblemente metilo, o un grupo p- metilfenilo, o R^{1}COOC (R^{2}R^{3})- en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan metilo.
Ejemplos de los compuestos de formula II que son particularmente preferidos son los compuestos en los que X y Y representan, alternativamente, bromo y un grupo aciloxi RCOO-, en el que R preferiblemente representa un grupo CH_{3} o un grupo CH_{3}COOC (CH_{3})_{2}-, P' representa un grupo protector para acilo RCO-, en el que R representa un grupo CH_{3} o un grupo CH_{3}COOC (CH_{3})_{2-} y B representa adenina, 5-F-citosina, inosina, hipoxantina o timina. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula 11 que son particularmente preferidos son aquellos en el que el grupo P y el grupo X (o Y) son idénticos.
Los precursores de formula II se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, por ejemplo como se reporta en la US 5 290 927 o en la EP 334 368, los cuales se incorporan aquí como referencia.
La reacción de eliminación reductiva de los compuestos de formula 11 para dar los compuestos de formula I del presente proceso se desarrolla de acuerdo con las condiciones ya descritas en el arte, por la reacción con metal de zinc y un agente de activación adecuado, por ejemplo cobre (EP 334 368) o ácido acético (J. Org. Chem. (1989) 54,4780-4785) o, preferiblemente, sales de fósforo o amonio (M12000A000810), las cuales se incorporan aquí como referencia.
Esta última variante es particularmente preferida ya que permite a los productos de fórmula I ser obtenidos en altos rendimientos y con menor formación para los productos comparados con otros métodos conocidos, y sin utilizar otros metales potencialmente tóxicos que son difíciles de desechar. Sin embargo, el método para remover el zinc divalente, que es objeto de la presente invención, mantiene su aplicabilidad general en el proceso de eliminación reducida de este tipo con respecto al agente de activación utilizando.
Las condiciones experimentales generales de la reacción de eliminación reductiva mencionadas anteriormente involucran el uso de disolventes tales como tetrahidrofurano, dimetilacetamida, alcoholes (metanol, etanol o isopropanol), acetonitrilo, disolventes clorinados (cloruro de metileno), dimetil sulfóxido o mezclas de estos disolventes (por ejemplo acetonitrilo- cloruro de metileno), zinc (de 1 a 5 equivalentes y preferiblemente de 2 a 4 equivalentes) y un agente de activación tal como metal de cobre o ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético, o, preferiblemente, sales de amonio o fósforo (de 0.1 a 3 equivalentes y preferiblemente de 0.5 a 1.5 equivalentes) a una temperatura generalmente entre 0ºC y 60ºC y preferiblemente entre 20ºC y 30ºC. Las condiciones experimentales generales y, en particular, los reactivos de equivalencia y la temperatura de reacción que se prefieren varían dependiendo del sustrato y el disolvente utilizado, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
El proceso de acuerdo con la presente invención se caracteriza por la remoción, por la precipitación como sulfato de zinc, del zinc divalente de una fase orgánica, preferiblemente del medio de reacción, al agregar una solución, preferiblemente una solución acuosa, de sulfuro de metal álcali y metal alcalinotérreo, que es preferiblemente soluble en agua, por ejemplo sulfuro de sodio, a una temperatura de entre 0ºC y 60ºC y preferiblemente entre 15ºC y 30ºC.
La fase orgánica, preferiblemente el medio de reacción, generalmente consiste de disolventes tales como tetrahidrofurano, dimetilacetamida, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, acetonitrilo, disolventes clorinados tales como cloruro de metileno, dimetil sulfóxido o mezclas de estos disolventes, por ejemplo mezclas de acetonitrilo-cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano o una mezcla de acetonitrilo y cloruro de metileno.
La solución sulfuro comprende un disolvente polar escogido generalmente de disolventes apróticos dipolares, por ejemplo dimetilformamida o dimetil sulfóxido y agua, preferiblemente agua, y el sulfuro seleccionado en una cantidad de por lo menos un equivalente relativo al material de partida, preferiblemente en un leve exceso.
Sulfuros minerales preferidos son sulfuros de metal álcali o metal alcalinotérreo que son altamente solubles en agua, tal como sulfuro de sodio, sulfuro de potasio y sulfuro de litio, y preferiblemente sulfuro de sodio.
La solución de sulfuro se prepara generalmente al disolver el sulfuro seleccionado en una cantidad mínima de disolvente a una temperatura que está generalmente entre 0ºC y 100ºC y preferiblemente entre 40ºC y 60ºC.
En la modalidad preferida, el zinc divalente se remueve por la precipitación del sulfato de zinc al agregar una solución acuosa de sulfuro de sodio (se disuelve a 45-55ºC) directamente a la solución de reacción en tetrahidrofurano o en una mezcla de acetonitrilo y cloruro de metileno mantenido a una temperatura entre 15ºC y 30ºC.
La remoción del sulfato de zinc así formado se puede desarrollar de acuerdo con las técnicas estándar, por ejemplo centrifugación, decantación o filtración.
Ejemplos preferidos de los compuestos de formula I (P'= P) que se pueden obtener de acuerdo con el proceso de la presente invención son 5'-acil-2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxiadenosina, 5'-acil-2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxiinosina, 5'-acil-2',3'-dideshidro-2',3'5-fluorocitidina, 5'-acil-2',3'-dideshidro-2',3'-citidina, 5'-acil-2',3'-dideshidro-2',3'-dideoximetiluridina, aún más preferiblemente 5'-(2-acetoxibutiril)-2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxi-5-fluorocitidina (formula 1, P = CH_{3}COOC (CH_{3})_{2}CO-, B = 5-fluorocitosina), 5'-(2-acetoxibutiril)-2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxiadenosina (formula 1, P = CH_{3}COOC (CH_{3})2CO-, B = adenina), 5'-(2-acetoxibutiril)-2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxiinosina (formula 1, P = CH_{3}COOC(CH_{3})_{2}CO-, B = hipoxantina) y 5'-acetilstavudina (formula 1, P = CH_{3}CO, B = timina).
El compuesto de Fórmula I se obtiene de acuerdo con la presente invención que puede luego ser sujeto a desprotección simple, dando así la correspondiente desprotección 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósido (formula 1, P'= H), de acuerdo con los métodos que son bien conocidos en el arte, o las reacciones subsecuentes, sin la necesidad de tratamientos de purificación costosos y complejos adicionales que son de poca aplicabilidad industrial. Un aspecto particular de la presente invención involucra la preparación de 5-fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-D-citidina (formula 1, P'=H, B=5-fluorocitidina), estavudina (P'= H, B= timina) mediante desprotección simple, opcionalmente como una reacción de un crisol, del correspondiente 5'-protegido 2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidronucleósida (formula 1, P'= P), preparado de acuerdo con la invención.
Alternativamente, el compuesto de formula 1, preferiblemente en forma protegida (P = P'), se puede sujetar a reacciones subsecuentes, preferiblemente a reducción del doble enlace 2',3', bajo condiciones estándar, opcionalmente como una reacción de un crisol, dadas en este caso, después de la desprotección 5', el correspondiente 2',3'-dideoxinucleósidos (formula 11, X = Y = P'= H).
Ejemplos preferidos de estos compuestos (formula II, P'=H, X=Y =H), se pueden obtener mediante la eliminación de la reducción, remoción del zinc de acuerdo con la presente invención, la reducción subsecuente del enlace doble 2', 3' y la desprotección final como se describió anteriormente son dideoxiadenosina (ddA, II, P'=X =Y=H, B=adenina), didanosina (II, P'=X = Y= H, B = inosina) y zalcitabina (II, P'= X = Y = H, B = citidina).
Los ensayos experimentales que siguen son dados con el propósito de ilustrar la presente invención más claramente, sin, sin embargo, ser una limitación.
Ejemplos Ejemplo 1 5-Fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-D-citidina (\beta-D-Fd4C)
Bromuro de 2-Acetoxibutirilo (56 ml) se agrega en gotas a 5ºC a una suspensión de 5-fluorocitidina (25 g) en acetato de etilo (195 ml) y acetonitrilo (47 ml). La mezcla de reacción se agita a 15-20ºC durante la noche, la solución luego se enfría a 5ºC y se agrega una solución de bicarbonato de potasio (63 g) en agua (290 ml), mientras se mantiene la temperatura a 15ºC. La mezcla de reacción se agita a 25ºC durante 30 minutos, mientras se revisa que la fase acuosa tenga un pH de aproximadamente 8. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio al 15% en agua (125 ml) y se seca bajo sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evapora bajo presión reducida a aproximadamente 30ºC y el residuo se toma luego en tetrahidrofurano anhidro (250 ml). Polvo de zinc (12.5 g) y bromhidrato de tributilamina (12.8 g) se agregan a aproximadamente 20ºC. La temperatura de la masa de reacción surge lentamente a 27-30ºC, y la mezcla de reacción luego se agita a 35ºC durante 3 horas.
\newpage
El sólido presente se filtra gradualmente y se lava con tetrahidrofurano (50 ml), y se agrega una solución de nonahidrato de sulfato de sodio (23 g) se disuelve a 50ºC en agua (12 ml). La suspensión se obtiene al agitar durante aproximadamente 1 hora a 20-25ºC, el sulfato de zinc se filtra luego y la solución clara se evapora bajo presión reducida a 30-35ºC.
El residuo se toma en metanol (80 ml) y el disolvente se evapora bajo vacío. El residuo se redisuelve en metanol (200 ml), se agrega 30% de metóxido de sodio en metanol (1.7 g) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a 20-25ºC.
Aproximadamente 100 ml de metanol se evaporan bajo presión reducida y luego el sólido obtenido se filtra, se lava con metanol helado (15 ml). El producto obtenido se seca para dar aproximadamente 10 g del crudo 5-fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-D-citidina seca (\beta-D-Fd4C). El producto se disuelve en metanol (400 ml) a 35ºC y el material insoluble luego se filtra gradualmente. La solución así obtenida se evapora bajo presión reducida a 35ºC a aproximadamente 60 ml. La suspensión se enfría a 0-5ºC y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. El sólido se filtra, se lava con metanol helado (10 ml) y se seca bajo vacío a 30ºC para dar 8.9 g de 5-fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-D-citidina(\beta-D-Fd4C) puro (41% de rendimiento). p.f.: 185-186ºC.
Ejemplo 2 Dideoxiadenosina (ddA)
Se suspende Adenosina (10 g) en acetonitrilo (100 ml) y se disuelve bromuro 2-acetoxibutirilo (20.5 ml) en acetonitrilo (80 ml) se agrega en gotas lentamente a 20-25ºC. al terminar la adición, la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 2 horas. Una solución de bicarbonato de potasio (45 g) en agua (180 ml) y cloruro de metileno (150 ml) luego se agregan en gotas a la mezcla de reacción. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (100 ml) y se agregan polvo de zinc (5 g) y bromhidrato tributilamina (5.1 g) a aproximadamente 20ºC. La temperatura de la masa de reacción sube lentamente a 27-30ºC, y la mezcla de reacción luego se agita a 35ºC durante 3 horas.
El sólido presente se filtra gradualmente, se lava con tetrahidrofurano (20 ml) y se agrega una solución de monohidrato de sulfato de sodio (9.2 g), se disuelve a 50ºC en agua (4.8 ml). La suspensión se obtiene al agitar durante aproximadamente 1 hora a 20-25ºC, el sulfato de zinc se filtra luego y la solución clara se evapora bajo presión reducida a 30-35ºC. El residuo se toma en isopropanol (50 ml) y el disolvente se evapora bajo vacío. El residuo se suspende en isopropanol (150 ml), se agrega 5% de paladio sobre carbón (3 g) y la mezcla se hidrogena a 2-3 bar y 50ºC durante 2 horas. El catalizado se filtra gradualmente, se lava con isopropanol (75 ml), 30% de hidróxido de sodio (9 ml) luego se agrega a 20-25ºC y la mezcla de reacción se agita a 20-25ºC durante 2 horas. El material insoluble así formado se filtra gradualmente y la solución clara en isopropanol se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en etanol en reflujo (90 mi) y el producto luego se cristaliza a temperatura ambiente, después de lo cual se enfría a 0-5ºC y la suspensión se agita a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se filtra, se lava con etanol frío (10 ml) y se seca bajo vacío para dar 3 g de dideoxiadenosina (ddA) (38% de rendimiento) p.f.: 182-183ºC.
Ejemplo 3 Didanosina (ddl)
Se suspende inosina (10 g) en acetonitrilo (180 ml) y bromuro de 2-acetoxibutirilo (20.5 ml) se disuelve en acetonitrilo (40 ml) se agrega en gotas lentamente a 20-25ºC. al terminar la adición, la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 3 horas. Una solución de bicarbonato de potasio (45 g) en agua (180 ml) y cloruro de metileno (150 mi) luego se agregan en gotas a la mezcla de reacción. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (160 ml) y polvo de zinc (5 g) y bromhidrato tributilamina (10 g) se agregan a aproximadamente 20ºC. La temperatura de la masa de reacción sube lentamente a 27-30ºC y la mezcla de reacción luego se agita a 35ºC durante 3 horas.
El zinc presente se filtra gradualmente, se lava con tetrahidrofurano (20 ml) y se agrega una solución de nonahidrato de hidruro de sodio (9.2 g) se disuelve a 50ºC en agua (4.8 ml). Se agrega Sulfato de magnesio anhidro (10 g) y la suspensión se obtiene al agitar durante aproximadamente 1 hora a 20-25ºC, y el sulfato de zinc luego se filtra.
Se agrega al Concentrado de hidróxido de sodio (10 mi) la solución de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agita a 20-25ºC durante 1 hora, para dar un precipitado. El tetrahidrofurano se separa del sólido y este sólido se suspende en metanol (200 ml). Se agrega 5% de paladio sobre carbón (5.5 g) y la mezcla se hidrogena a 2-3 bar. El catalizado se filtra gradualmente y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (50 ml) y la solución se lleva a aproximadamente pH 7 con dilución de ácido clorhídrico. La solución resultante se evapora para secarse bajo presión reducida y el residuo se suspende en isopropanol (50 ml). Las sales se filtran gradualmente y la solución se concentra a aproximadamente 20 ml. La suspensión así obtenida se enfría a 0-5ºC y se agita a esta temperatura durante la noche. El sólido se filtra, se lava con isopropanol (5 ml) y se seca bajo vacío para dar 2 g de didanosina (23% de rendimiento). p.f.: 177-178ºC.
Ejemplo 4 5'-Acetilstavudina (5'-Acd4T)
Polvo de zinc (16 g) y una solución de 2'-bromo-3',5'-diacetiltimidina (50 g) se preparan como se describe en la solicitud de patente M12000A000810 en tetrahidrofurano (710 ml) y dimetil sulfóxido (40 mi) se agregan juntos. Luego se agrega Bromhidrato de tributilamina (49 g). La temperatura de la masa de reacción sube lentamente a 27-30ºC, y la mezcla de reacción luego se agita a 35ºC durante 3 horas.
El zinc presente se filtra gradualmente, se lava con tetrahidrofurano (100 ml) y se agrega una solución de nonahidrato de sulfato de sodio (29.6 g) se disuelve a 50ºC en agua (15.5 ml). Se agrega Sulfato de magnesio anhidro
(125 g) y la suspensión se obtiene al agitar durante aproximadamente 6 horas a 20-25ºC, y el sulfato de zinc se filtra luego. La solución así obtenida se evapora bajo presión reducida, el residuo se toma en isopropanol (230 ml) y la suspensión se agita a 40ºC durante 30 minutos y luego a 20-25ºC durante 4 horas. El sólido así obtenido se filtra y se lava con isopropanol (50 ml). El producto crudo húmedo se disuelve en isopropanol caliente (580 ml) y se enfría a 20-25ºC, y la suspensión se agita a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se filtra, se lava con isopropanol (50 ml) y se seca bajo vacío a 40ºC para dar 18 g de 5'-acetilstavudina (55% de rendimiento). p.f.: 179-180ºC.

Claims (12)

1. Proceso para preparar 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleósidos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la cual P' representa hidrógeno o un grupo protector P adecuado, y
B representa una base purina o pirimidina opcionalmente sustituida, natural o modificada, o sistema heterocíclico opcionalmente sustituido monocíclico de cinco o seis miembros o bicíclico doce miembros, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno;
que comprende la reacción de eliminación reductiva de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4
en el que
X y Y representan, alternativamente, un halógeno o un grupo aciloxi RCOO-,
P' y B tienen los significados dados anteriormente, por reacción con metal de zinc y un agente de activación adecuado,
caracterizado porque el zinc divalente se remueve por precipitación, de una fase orgánica, del sulfuro de zinc correspondiente, por adición de una solución de un metal álcali o un sulfuro de metal alcalinotérreo a dicha fase orgánica.
2. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde:
P' representa un grupo acilo RCO-, en donde R representa un R' alquilo C_{1}-C_{5}, preferiblemente un metilo, o un grupo R^{1}COOC (R^{2}R^{3})-, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un alquilo C_{1}-C_{5} preferiblemente un metilo;
B representa una base purina o pirimidina natural opcionalmente sustituida, preferiblemente adenina, inosina, citosina 5-F-, hipoxantina o timina;
X y Y representan, alternativamente, bromina y un grupo aciloxi RCOO-, en donde R representa un R^{1} alquilo C_{1}-C_{5}, preferiblemente metilo, o un grupo R^{1}COOC (R^{2}R^{3})-, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un R^{1} alquilo C_{1}-C_{5}, preferiblemente un metilo.
3. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho agente de activación es escogido de cobre, ácido acético y sales de amonio y fósforo, preferiblemente sales de amonio o fósforo.
4. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicha fase orgánica se escoge de disolventes tales como tetrahidrofurano, dimetilacetamida, alcoholes, acetonitrilo, disolventes clorinados y dimetil sulfóxido, y mezclas de éstos.
5. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicha solución de sulfuro comprende un disolvente polar escogido de disolventes apróticos polares y agua, preferiblemente agua.
6. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicha solución de sulfuro comprende el metal álcali escogido o sulfuro de metal alcalinotérreo en una cantidad de por lo menos un equivalente con relación al material inicial, preferiblemente en leve exceso.
7. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sulfuro de mineral es un sulfuro de metal alcalinotérreo o un metal álcali, preferiblemente sulfuro de sodio.
8. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el sulfuro de zinc precipitado se remueve por filtración.
9. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende adicionalmente la reacción de reducción del enlace doble del compuesto de la fórmula I para dar la 2',3'-dideoxinucleosida correspondiente de fórmula
5
en la que X = Y = H, y P' y B tienen los significados dados anteriormente.
10. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende adicionalmente la reacción de desprotección de un compuesto de fórmula
6
en donde P' representa un grupo protector P, y B tiene los significados dados anteriormente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, en donde P' representa hidrógeno.
11. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 9, que comprende adicionalmente la reacción de desprotección de un compuesto de fórmula
7
en el que P' representa un grupo protector P, X y Y representan H, y B tiene los significados dados anteriormente, para dar el compuesto correspondiente a la fórmula II, en el que P' representa hidrógeno.
12. Proceso para preparar 5-fluoro-2',3'-dideoxi-2',3'-dideshidro-\beta-D-citidina, estavudina, dideoxiadenosina, didanosina y zalcitabina, que comprende un proceso de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 10.
ES04744169T 2003-08-05 2004-07-29 Proceso para preparacion de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos. Expired - Lifetime ES2297443T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001610A ITMI20031610A1 (it) 2003-08-05 2003-08-05 Processo per la preparazione di 2', 3' dideidro-2',3'-didesossinucleosidi e di 2', 3' dideossinucleosidi
ITMI03A1610 2003-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2297443T3 true ES2297443T3 (es) 2008-05-01

Family

ID=34113436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04744169T Expired - Lifetime ES2297443T3 (es) 2003-08-05 2004-07-29 Proceso para preparacion de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20060199959A1 (es)
EP (1) EP1654270B1 (es)
JP (1) JP2007501220A (es)
KR (1) KR20060119861A (es)
AT (1) ATE382052T1 (es)
DE (1) DE602004010916T2 (es)
DK (1) DK1654270T3 (es)
ES (1) ES2297443T3 (es)
IT (1) ITMI20031610A1 (es)
PL (1) PL1654270T3 (es)
PT (1) PT1654270E (es)
WO (1) WO2005012325A1 (es)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3445186A (en) * 1966-12-09 1969-05-20 Reynolds Metals Co Zinc removal
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5290927A (en) * 1988-03-01 1994-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004010916T2 (de) 2008-12-18
US20060199959A1 (en) 2006-09-07
PL1654270T3 (pl) 2008-05-30
DK1654270T3 (da) 2008-04-21
JP2007501220A (ja) 2007-01-25
ATE382052T1 (de) 2008-01-15
PT1654270E (pt) 2008-02-04
DE602004010916D1 (de) 2008-02-07
WO2005012325A1 (en) 2005-02-10
EP1654270A1 (en) 2006-05-10
EP1654270B1 (en) 2007-12-26
KR20060119861A (ko) 2006-11-24
ITMI20031610A1 (it) 2005-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2277878B1 (en) Process for production of ethynylthymidine compound using 5-methyluridine as starting raw material
EP2197892B1 (en) Method of producing nucleosides
KR20030092006A (ko) 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드 합성 방법
US20100222565A1 (en) Method of producing 2'-deoxy-5-azacytidine (decitabine)
JP2001515086A5 (es)
US4689404A (en) Production of cytosine nucleosides
ES2306783T3 (es) Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos.
US20220041643A1 (en) Process for preparing 3'-o-amino-ribonucleotide
ES2233857T3 (es) Procedimiento para la preparacion de l-ribavirina.
WO2015125572A1 (ja) チオピラノース化合物およびその製造方法
CN100475832C (zh) 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
AU2005328519B2 (en) Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides
ES2243726T3 (es) Procedimiento de preparacion de 2'-halo-beta-l-arabinofuranosil nucleosidos.
AU2005320374B2 (en) Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine
EP0638586B1 (en) Nucleoside derivatives and methods for producing them
ES2297443T3 (es) Proceso para preparacion de 2',3'-dideshidro-2',3'-dideoxinucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos.
US8193354B2 (en) Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride
CN100484949C (zh) 用于rna寡核苷酸合成中的核苷亚磷酰胺及其合成方法
JP4700693B2 (ja) ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法
US4751293A (en) Process for preparation of N6 -substituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof
EP0635517B1 (en) Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives
PL143289B1 (en) Process for preparing 5-/e/-/2-bromovinyl/-2'-desoxyuridine and its novel derivatives
US20030236397A1 (en) Process for preparing beta-L-2'deoxy-thymidine
KR910005899B1 (ko) 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체
JP3065350B2 (ja) １―（２，３―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―ペント―２―エノフラノシル）チミンの製造法