ES2297465T3 - Una forma polimorfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina. - Google Patents
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Abstract
Una forma polimórfica de la 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina caracterizada por que proporciona: un espectro de infrarrojos que contiene picos a 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm-1.
Description
Una forma polimórfica de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto
que tiene actividad farmacológica, a procedimientos para su
preparación, a composiciones que lo contienen y a su uso en el
tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
El documento WO 2003/080580 (Glaxo Group
Limited) describe la preparación de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Ejemplo 16) además de dos formas polimórficas de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma I; Ejemplo 51 y Forma II; Ejemplo 52). La
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
se describe en el documento WO 2003/080580 por tener afinidad por el
receptor 5-HT_{6} y se reivindica que es útil para
el tratamiento de trastornos del SNC y otros.
Ahora se ha encontrado que la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
existe en otra forma polimórfica que se caracteriza principalmente
porque posee un punto de fusión más alto que las Formas I y II. Esta
otra forma polimórfica de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
se cita como Forma III.
Así, de acuerdo con un primer aspecto de la
presente invención, proporcionamos la Forma III de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina.
En conformidad, la presente invención da a
conocer la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina,
en conformidad como se caracteriza por los datos proporcionados por
al menos uno de los métodos siguientes: datos de infrarrojos, de
difracción Raman, de difracción de rayos X de una muestra en polvo o
resonancia magnética nuclear, y de punto de fusión, como se dan a
conocer en la presente memoria, incluidos los datos espectrales
parciales que se dan a conocer en la presente memoria.
Así, un aspecto de la presente invención
proporciona una forma polimórfica de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina,
caracterizada porque proporciona:
- i)
- espectro de infrarrojos que contiene picos a 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm^{-1}; y/o
- ii)
- un espectro Raman que contiene picos a 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 y 3073 cm^{-1}; y/o
- iii)
- un difractograma de rayos X de una muestra en polvo (XRPD por sus siglas en inglés) que proporciona espaciamientos en celdilla calculados a 10,29, 11,94, 17,47, 19,55, 19,84 y 20,33º; y/o
- iv)
- un punto de fusión de 188ºC.
En un aspecto preferido, el polimorfo de la
presente invención proporciona un espectro de infrarrojos
esencialmente en concordancia con la Figura 1.
En un aspecto preferido, el polimorfo de la
presente invención proporciona un espectro Raman esencialmente en
concordancia con la Figura 2.
En un aspecto preferido, el polimorfo de la
presente invención proporciona un difractograma de rayos X de una
muestra en polvo (XRPD) que ofrece unos espaciamientos de entramado
calculados a 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80,
17,47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33,
23,96, 24,44, 24,67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28,06, 28,35,
29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77,
34,49, 35,18, 36,42, 37,34, 38,39 y 39,51º.
En un aspecto más preferido, el polimorfo de la
presente invención proporciona un difractograma de rayos X de una
muestra en polvo (XRPD) de acuerdo esencialmente con la Figura
3.
La presente invención abarca el polimorfo
aislado en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales, por
ejemplo, las formas conocidas de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
u otro material.
De este modo, en un aspecto se proporciona el
polimorfo en forma aislada. En un otro aspecto se proporciona el
polimorfo en forma pura. En otro aspecto más, se proporciona el
polimorfo en forma cristalina. Lo más preferiblemente, se
proporciona el polimorfo en forma pura.
"Aislado en forma pura" se refiere a la
Forma III de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
presente en una cantidad de preferiblemente >75%, más
preferiblemente >90%, particularmente >95%, especialmente
>99% respecto a otros compuestos o polimorfos de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
que pueden estar presentes en una muestra aislada.
El compuesto de la presente invención tiene
afinidad por el receptor 5-HT_{6} y se cree que es
de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC
tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos
compulsivos, migraña, trastornos de la memoria cognitiva (por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada
con la edad y deterioro cognitivo ligero), enfermedad de Parkinson,
ADHD (Trastorno de deficiencia de atención/Síndrome de
hiperactividad), trastornos del sueño (que incluyen trastornos del
ritmo circadiano), trastornos de alimentación tales como anorexia y
bulimia, ataques de pánico, retirada de la drogadicción tales como
a la cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia (en
particular deficiencias cognitivas de la esquizofrenia), apoplejía
y también trastornos asociados con traumatismo vertebral y/o
traumatismo craneoencefálico tal como la hidrocefalia. También se
espera que el compuesto de la invención sea útil para el
tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales como
el SII (síndrome del intestino irritable). El compuesto de la
invención también se espera que sea útil para el tratamiento de la
obesidad.
De este modo, la invención también proporciona
la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III), para que se utilice como sustancia terapéutica, en
particular en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos
anteriores. En particular, la invención hace posible que la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III) se utilice en el tratamiento de la depresión, ansiedad,
enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la
edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia,
deficiencias cognitivas en la esquizofrenia y la apoplejía.
En otro aspecto, la invención proporciona la
utilización de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III) para fabricar un medicamento a utilizar en el
tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.
Los antagonistas del 5-HT_{6}
pueden ser capaces de aumentar la frecuencia neuronal polisialilada
basal e inducida por aprendizaje en regiones cerebrales tales como
el lóbulo temporal medial de la rata y el hipocampo asociado, como
se describe en el documento WO 2003/066056.
Para utilizar el compuesto de la presente
invención en un tratamiento, normalmente se formulará en una
composición farmacéutica conforme a la práctica farmacéutica
estándar. La presente invención también proporciona una composición
farmacéutica, que comprende la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, normalmente está adaptada para la
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, pueden estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles,
soluciones o suspensiones inyectables o para infusión, o
supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones
administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en una forma de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas,
lubricantes para la formación de comprimidos, disgregantes y
agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden recubrir
de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
clásica.
Los preparados líquidos orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, disoluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un
producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de usar. Dichos preparados líquidos pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden ser incluso aceites
comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes y
colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan
formas farmacéuticas unitarias líquidas utilizando un compuesto de
la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el
vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede
disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de
cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera
ventajosa, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes o agentes de tamponamiento. Para
mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de
cargarse en el vial y el agua puede retirarse al vacío. Las
suspensiones para vía parenteral se preparan esencialmente de la
misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo
en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición al
óxido de etileno antes de ser suspendido en un vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la
composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener del 0,1% al 99% en
peso, preferiblemente del 10 al 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se usa en el
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de
la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del
peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como
regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a
1000 mg, más habitualmente de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40
mg; y dichas dosis unitarias se administrarán preferiblemente, una
vez al día, aunque pueda necesitarse la administración más de una
vez al día; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas
o varios meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación del compuesto de la invención.
Descripción
1
Una mezcla agitada de
8-nitroquinolina (100 g, 0,57 mol) en ácido acético
(500 ml) se trató con N-yodosucinimida (155 g, 0,69 mol) por
porciones durante 10 minutos, y se calentó a 62ºC durante 6 h. Se
introdujo una porción más de N-yodosucinimida (25 g, 0,14
mol) y se agitó la mezcla durante 16 horas más antes de enfriarla
hasta la temperatura ambiente. Se retiró el disolvente al vacío y se
mantuvo a una temperatura por debajo de 35ºC. Se disolvió el residuo
en diclorometano (2 l) y se lavó sucesivamente con una disolución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada (2 x 1 l), una disolución
acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (1 l), agua (1 l), salmuera
(100 ml) y, luego, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio. Se filtró la mezcla y se retiró el disolvente para dar un
sólido amarillo que se retrocristalizó a partir de acetato de etilo
para dar el compuesto del título (D1) (168 g, 97%) como un sólido
amarillo;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,65 (1H, app.t),
7,94 (1H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,66 (1H, d, J = 2Hz), 9,19 (1H, d, J
= 2Hz);
Espectro de masas: C_{9}H_{5}IN_{2}
requiere 300; encontrado 301 (MH^{+}).
Descripción
2
La
3-yodo-8-nitroquinolina
(D1) (135 g, 0,45 mol) se suspendió en dimetilformamida (2,4 l) en
un matraz de 5 l de 3 cuellos sujeto con un agitador aéreo, en una
atmósfera de argón. Esta mezcla se trató sucesivamente con
fenilsulfinato de sodio anhidro (99,6 g, 0,608 mol) y un complejo
bis-(triflato de cobre (I))-benceno (170 g, 0,338
mol). La suspensión resultante se calentó a 65ºC durante 18 horas.
Se enfrió la mezcla, se filtró y se evaporó el disolvente al vacío.
Se añadió acetona (2,5 l) al residuo y se filtró la disolución. Se
evaporó el filtrado al vacío, se añadieron otros 2,5 l de acetona y
se filtró la mezcla de nuevo. Se evaporó el disolvente al vacío y
se disolvió el residuo en cloroformo (3 l) y se lavó con amoníaco
acuoso al 10% (2 x 2 l), y se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evaporó el disolvente al vacío. Se purificó el residuo
marrón oscuro utilizando un aparato de cromatografía
flash-150 de Biotage (5 kg de gel de sílice)
eluyéndolo con hexano y aumentando las proporciones de acetato de
etilo para dar el compuesto del título (D2) (81,5 g, 58%) como un
sólido amarillo;
\delta_{H} (d6-DMSO) 7,67
(2H, t), 7,57 (1H, d), 7,96 (1H, t), 8,13 (2H, d), 8,51 (1H, d),
8,59 (1H, d), 9,42 (1H, d), 9,50 (1H, d);
Espectro de masas:
C_{15}H_{10}SO_{4}N_{2} requiere 314; encontrado 315
(MH^{+}).
Descripción
3
Una suspensión de
8-nitro-3-fenilsulfonilquinolina
(D2) (46,7 g, 172 mmol), en tetrahidrofurano (750 ml) se añadió a
una solución agitada de cloruro de titanio (III) al 30% en HCl
acuoso (470 ml) [suministrado por BDH] enfriada en un baño de hielo,
a una velocidad tal que la temperatura se mantuviera por debajo de
35ºC. Una vez que se hubo completado la adición, se agitó la
disolución durante 10 minutos más, luego se añadió agua (1,5 l) y se
vertió la mezcla en un vaso de precipitado de 5 l. La disolución
agitada con rapidez se trató mediante la adición por porciones de
carbonato de potasio sólido para conseguir un pH de 8,5. Se añadió
EDTA (250 g, 0,86 mol) y luego carbonato de potasio para mantener el
pH 8,5. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 1 l) y se pasó
la fase orgánica combinada a través de un bloque de sílice (500 g),
eluyéndola con más diclorometano (1 l) y acetato de etilo al 10% en
diclorometano (1 l). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y
el residuo se purificó utilizando un aparato de cromatografía
Biotage Flash-75 (2 kg de gel de sílice), eluyéndolo
con diclorometano y aumentando las proporciones de éter para dar el
compuesto del título (D3) (34,5 g, 72%) como un sólido marrón
pálido;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 5,0 (2H, s ancho),
7,02 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,44 (1H, t),
7,50-7,59 (3H, m), 8,00-8,40 (2H,
m), 8,70 (1H, s), 0,09 (1H, s);
Espectro de masas:
C_{15}H_{12}SO_{2}N_{2} requiere 284; encontrado 285
(MH^{+}).
Descripción
4
Se disolvió la
8-amino-3-fenilsulfonilquinolina
(D3) (31,6 g, 0,11 mol) en ácido trifluoroacético (60 ml) y se
evaporó la mezcla. Se disolvió el aceite marrón resultante en
acetonitrilo (200 ml) y se añadió gota a gota a una disolución
agitada de nitrito de n-butilo (6,1 ml) en
acetonitrilo (300 ml) mantenida a una temperatura de <5ºC. Una
vez que se hubo completado la adición, se agitó la mezcla durante
cinco minutos, luego se añadió yoduro de
tetra-(n-butil)amonio (82 g, 0,22 mol) por
porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla
se agitó durante 20 minutos más y después se concentró al vacío. El
residuo oscuro se sometió a una cromatografía
Flash-75 (2 kg de gel de sílice), eluyendo con
hexano y diclorometano para dar un sólido marrón. Esto se disolvió
en diclorometano (500 ml) y se lavó con trisulfato de sodio acuoso
al 10% (2 x 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró para dar un sólido naranja. Se trituró con metanol para
dar el compuesto del título (D4) (25,2 g, 75%) como un sólido
amarillo claro;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,39 (1H, t),
7,53-7,63 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, dd), 8.50
(1H, dd), 8,79 (1H, d), 9,32 (1H, d);
Espectro de masas: C_{15}H_{10}NO_{2}SI
requiere 395; encontrado 396 (MH^{+}).
Descripción
5
Un matraz de tres cuellos de 100 ml se cargó con
Pd_{2}(dba)_{3} (174 mg, 0,19 mmol, 0,03 eq),
8-yodo-3-fenilsulfonilquinolina
(D4) (2,5 g, 6,33 mmol),
1,1'-bis-difenilfosfenoferroceno
(316 mg, 0,57 mmol), terc-butóxido de sodio (851 mg, 8,86
mmol, 1,4 eq) y piperazina (2,72 g, 31,6 mmol, 5 eq). Se vació el
frasco y se llenó con nitrógeno 4 veces y, luego, se le añadió
1,4-dioxano anhidro (17,5 ml, 7 volúmenes). Se agitó
la mezcla y se calentó a 40ºC durante 16 horas y media.
Se dejó enfriar la disolución oscura a
temperatura ambiente, se añadió diclorometano (12,5 ml) y se lavó la
disolución con H_{2}O (12,5 ml). El lavado acuoso se extrajo con
diclorometano y se extrajeron las fases orgánicas combinadas con HCl
a 5 M (2 x 12,5 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
diclorometano (2,5 ml), luego, se transfirieron a un frasco cónico,
se añadió diclorometano (12,5 ml) y se enfrió el frasco en un baño
de hielo/agua. Se añadió hidróxido de sodio acuoso a 10 M (13 ml) al
mismo tiempo que se agitaba, luego se agitó la mezcla a temperatura
ambiente hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se retiró la
capa orgánica inferior y se extrajo la fase acuosa con
diclorometano (7,5 ml), y se concentraron las capas orgánicas
combinadas a presión reducida hasta unos 5 ml. Se añadió isooctano
(2,5 ml) a la disolución marrón oscura, lo que dio lugar a la
cristalización, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5
minutos, luego, se añadió isooctano (22,5 ml) durante 5 minutos. Se
envejeció la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y media
antes de enfriarla en un baño de hielo/agua durante 30 minutos, se
filtró la mezcla y se lavó la torta con isooctano (5 ml). Se secó la
torta a presión reducida para dar el compuesto del título (D5);
rendimiento: 1,67 g, 75%.
\deltaH (CDCl_{3}): 1,6 (1H, s ancho), 3,18
(4H, m), 3,34 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,49-7,60 (5H,
m), 8,01 (2H, dd), 8,75, (1H, d), 9,21 (1H, d).
Se disolvió la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(D5) (5 g) en isopropanol (60 ml) calentándolo con reflujo. A
continuación se trató la disolución resultante con carbón (1,25 g),
se filtró, y luego se dejó enfriar la disolución a temperatura
ambiente, iniciándose la cristalización a -60ºC. Se recogió el
producto mediante filtración, se lavó con isopropanol (10 ml) y se
secó al vacío a 45ºC para dar el compuesto del título, 3,1 g, 62%.
Punto de fusión: 188ºC.
(Procedimiento
alternativo)
Se disolvió la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(D5) (10 g) en etanol (80 ml) calentando a 70ºC. A continuación se
trató la disolución resultante con carbón (1 g), se filtró, y se
enjuagó el lecho del filtro con etanol (20 ml). Se ajustó el
filtrado combinado a 54ºC, y luego se enfrió a 50ºC durante 15
minutos. Se inoculó la disolución con
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III) (10 mg), se enfrió a 35ºC durante 30 minutos, se mantuvo
durante 1 hora, después se enfrió a 20ºC durante 30 minutos y se
agitó durante 1 hora y 15 minutos más. Se recogió el producto
mediante filtración, se lavó con etanol frío (2 x 10 ml) y se secó
al vacío a 40ºC para dar el compuesto del título,
6,64 g, 66,4%. Punto de fusión: 188ºC.
6,64 g, 66,4%. Punto de fusión: 188ºC.
(Procedimiento
alternativo)
Se disolvió la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(D5) (10 g) en etanol (80 ml) calentando a 72ºC. A continuación se
bombeó la disolución resultante a través de un filtro Cuno R55SP a
un segundo vaso (precalentado a 55ºC) a través de un embudo
sinterizado. El matraz original y el filtro Cuno se lavaron con
etanol (20 ml). Se calentó el filtrado combinado a 72ºC para
redisolver el material, y luego se ajustó a 50ºC. Se inoculó la
disolución con
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III) (10 mg), se enfrió a 35ºC a lo largo de 30 minutos, se
mantuvo durante 1 hora, luego se enfrió a 20ºC a lo largo de 30
minutos y se agitó durante 48 horas más. Se recogió el producto por
filtración, se lavó con etanol (20 ml) y se secó al vacío a 50ºC
para dar el compuesto del título, 5,64 g, 56,4%. Punto de fusión:
188ºC.
El espectro de infrarrojos del producto sólido
se registró utilizando un espectrómetro Nicolet Avatar 360
FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. El
espectro FT-IR (Figura 1) muestra bandas a: 724,
758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092,
1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444,
1471, 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm^{-1}.
Los espectros FT-Raman de las
muestras en tubos de vidrio se adquirieron utilizando un
espectrómetro ThermNicolet 960 E.S.P. Se suministró excitación a
1064 nm mediante un láser Nd:YVO_{4} con una potencia de 400 mW en
la posición de la muestra. Se registraron 1200 escaneos con una
resolución de 4 cm^{-1}.
El espectro FT-Raman (Figura 2)
muestra bandas a 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558,
614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233,
1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 y
3073 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X de una muestra en
polvo del producto sólido (Figura 3) se registró utilizando las
siguientes condiciones de adquisición: el material sin moler se
empaquetó en cubetas de Si llenas hasta el borde. Se obtuvieron los
perfiles del polvo utilizando un difractómetro de rayos X de
muestras en polvo Bruker D8 Advance configurado con un ánodo de Cu
(40 kV, 40 mA), abertura de divergencia variable, aberturas Soller
primaria y secundaria, y un detector sensible a la posición. Se
obtuvieron los datos a lo largo del intervalo 2-40
grados 2-\theta utilizando un incremento de 0,0145
grados 2-\theta (1 s por incremento). Se rotaron
las muestras durante la recogida de los datos. Los ángulos del XRPD
a 2\theta característicos son 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61,
14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33,
21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44, 24,67, 25,51, 26,12, 27,13,
27,77, 28,06, 28,35, 29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35,
32,66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18, 36,42, 37,34, 38,39 y 39,51º.
La Figura 1 muestra el espectro de infrarrojos
obtenidos para la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III).
La Figura 2 muestra el espectro Raman obtenido
para la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III).
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X
de muestras en polvo obtenido para la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma III).
Claims (20)
1. Una forma polimórfica de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
caracterizada porque proporciona:
un espectro de infrarrojos que contiene picos a
724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081,
1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403,
1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm^{-1}.
2. Una forma polimórfica de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
caracterizada porque proporciona:
un espectro Raman que contiene picos a 159, 184,
214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856,
1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364,
1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 y 3073 cm^{-1}.
3. Una forma polimórfica de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
caracterizada porque proporciona:
un difractograma de rayos X de muestras en polvo
(XRPD por sus siglas en inglés) que proporciona espaciamientos en
celdilla calculados a 10,29, 11,94, 17,47, 19,55, 19,84 y
20,33º.
4. Una forma polimórfica de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
caracterizada porque presenta:
un punto de fusión de 188ºC.
5. Un polimorfo según la reivindicación 1, que
proporciona un espectro de infrarrojos esencialmente en concordancia
con la Figura 1.
6. Un polimorfo según la reivindicación 2, que
proporciona un espectro Raman esencialmente en concordancia con la
Figura 2.
7. Un polimorfo según la reivindicación 3, que
proporciona un difractograma de rayos X de una muestra en polvo
(XRPD) que da unos espaciamientos en celdilla calculados a 10,29,
10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92,
19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44,
24,67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28,06, 28,35, 29,23, 29,46,
30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18,
36,42, 37,34, 38,39 y 39,51º.
8. Un polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 7, que proporciona un difractograma de rayos X
de una muestra en polvo (XRPD) esencialmente en concordancia con la
Figura 3.
9. Un polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en forma aislada.
10. Un polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en forma pura.
11. Un polimorfo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad mayor del 90%
respecto a otras formas de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina.
12. Un polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en forma cristalina.
13. Una composición farmacéutica, que comprende
un polimorfo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un polimorfo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en tratamientos.
15. Un polimorfo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarlo en el tratamiento de
la ansiedad, la depresión, la epilepsia, los trastornos compulsivos
obsesivos, la migraña, los trastornos memorísticos y cognitivos, la
enfermedad de Parkinson, el ADHD, los trastornos del sueño, los
trastornos de alimentación tales como anorexia y bulimia, los
ataques de pánico, la retirada de la drogadicción tales como a
cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia, la
apoplejía y también los trastornos asociados al traumatismo
vertebral y/o el traumatismo craneoencefálico, SII u obesidad.
16. Utilización de un polimorfo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para fabricar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la ansiedad, la
depresión, la epilepsia, los trastornos compulsivos obsesivos, la
migraña, los trastornos memorísticos y cognitivos, la enfermedad de
Parkinson, el ADHD, los trastornos del sueño, los trastornos de
alimentación tales como anorexia y bulimia, los ataques de pánico,
la retirada de la drogadicción tales como a cocaína, etanol,
nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia, la apoplejía y también
los trastornos asociados al traumatismo vertebral y/o el traumatismo
craneoencefálico, SII u obesidad.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un polimorfo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12, para utilizarlo en el tratamiento de la ansiedad, la
depresión, la epilepsia, los trastornos compulsivos obsesivos, la
migraña, los trastornos memorísticos y cognitivos, la enfermedad de
Parkinson, el ADHD, los trastornos del sueño, los trastornos de
alimentación tales como anorexia y bulimia, los ataques de pánico,
la retirada de la drogadicción tal como a cocaína, etanol, nicotina
y benzodiazepinas, la esquizofrenia, la apoplejía y también los
trastornos asociados al traumatismo vertebral y/o el traumatismo
craneoencefálico, SII u obesidad.
18. Un polimorfo, una utilización o una
composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en las que los trastornos memorísticos y
cognitivos son la enfermedad de Alzheimer, la disminución cognitiva
relacionada con la edad y el deterioro cognitivo leve.
19. Un polimorfo, un uso o una composición
farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
15 a 17, en las que el tratamiento es para la depresión, la
ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la disminución cognitiva
relacionada con la edad, el ADHD, la obesidad, el deterioro
cognitivo leve, la esquizofrenia, las deficiencias cognitivas en la
esquizofrenia y la apoplejía.
20. Utilización de un polimorfo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para fabricar un
medicamento para favorecer la proliferación neuronal dentro del
sistema nervioso central de un mamífero.
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