ES2297626T3 - Procedimiento para la purificacion de meloxicam. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la purificación de meloxicam que comprende las etapas siguientes: a) el meloxicam se trata en forma bruta con una solución alcohólica de un alcoholato alcalino a una temperatura comprendida entre 25 y 35ºC, b) la solución obtenida en la etapa (a) se acidifica hasta un pH comprendido entre 1,5 y 4,0 y se filtra el producto precipitado compuesto por meloxicam, c) el producto húmedo filtrado obtenido a partir de la etapa anterior se disgrega en un disolvente aprótico polar y el producto de la disgregación se aísla mediante filtración y secado.
Description
Procedimiento para la purificación de
meloxicam.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la purificación de meloxicam y en particular de
la impureza compuesta por
4-hidroxi-2-metil-N-etil-N'-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido
y a meloxicam que contiene una cantidad inferior a 0,05% de la
impureza ("etilamida") mencionada anteriormente.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID) se utilizan ampliamente para los tratamientos de larga
duración de enfermedades crónicas de origen reumático tales como la
artritis reumatoide, osteoartritis y espondiloartritis
anquilosante.
Sin embargo, los NSAID presentan también
considerables efectos secundarios debido en parte a las diferencias
en las respectivas propiedades físicas y químicas tales como por
ejemplo las constantes de ionización, (pK_{a}), solubilidad,
coeficiente de reparto, que determinan su distribución en el
cuerpo.
La mayoría de los NSAID son ácidos débiles con
valores de pK_{a} comprendidos entre 3 y 5, además los
coeficientes de reparto expresados como logP de los NSAID dan una
idea de su lipofilia y capacidad relativa para atravesar la
membrana celular y de este modo introducirse en la célula. La enzima
diana de NSAID es la ciclooxigenasa (COX), en otras palabras la
enzima que limita la síntesis de la prostaglandina.
El meloxicam es un NSAID reciente que pertenece
a la clase de enoles ácidos. Se ha seleccionado para el desarrollo
farmacéutico porque en las pruebas farmacológicas ha demostrado ser
muy eficaz en lo que se refiere a la actividad antiartrítica;
además representa un espectro más amplio de la actividad
antiinflamatoria asociada a menos irritación del tejido gástrico si
se administra de forma generalizada o local (dérmica, rectal,
ocular), si se administra por vía tópica, en comparación con los
NSAID menos recientes.
Con el descubrimiento de que la enzima COX
existe en 2 isoformas, respectivamente COX-1
(responsable de la regulación fisiológica) y COX-2
(producido por los mediadores inflamatorios en estados patológicos),
se ha demostrado que meloxicam es un potente inhibidor de la forma
COX-2 (P. Luger et al. European Journal
of Pharmaceutical Science 4 (1996) 175-187).
El meloxicam existe en diferentes formas
polimorfas, de las cuales las más importantes son: la forma
polimorfa (I) que es la forma enólica que se utiliza en la
preparación de las formulaciones farmacéuticas y está caracterizada
por la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y la forma polimorfa iónica bipolar
caracterizada en particular por las siguientes fórmulas en
equilibrio entre
sí.
La solicitud de patente US 2003/0109701 describe
más formas polimorfas de meloxicam (II), (III) y (V) que, sin
embargo, no pueden utilizarse en preparaciones farmacéuticas y que
se diferencian de la forma polimorfa (I) y de las demás en los
espectros Raman, los IR y los difractogramas de rayos X.
Estas formas polimorfas fácilmente convertibles
en la forma (I) se preparan mediante procedimientos específicos, de
los cuales los parámetros críticos que favorecen la formación de una
forma específica con respecto a las demás son:
el tipo de disolvente (agua), para la forma (II)
y (V), agua y pequeñas cantidades de xileno entre el 5 y el 10% en
peso de meloxicam para la forma (III)), la temperatura (40 a 45ºC
para la forma (V)), 45 a 50ºC para las formas (II) y (III), el
volumen de agua/peso de relación de meloxicam (entre 20 y 25 para la
forma (III), inferior a 30 para la forma (V) y entre 30 y 35 para
la forma (II)).
La patente US nº 4.233.299 da a conocer la
síntesis de este principio activo que requiere en particular la
reacción entre un éster metílico o etílico de
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato-1,1-dióxido
con
2-amino-5-metil-tiazol,
el producto obtenido de este modo está en forma bruta.
Los procedimientos de aislamiento y purificación
para la forma (I) contemplaron la cristalización de meloxicam en
forma bruta en un disolvente apolar como el cloruro de metileno tal
como se describe en la patente US nº 4.233.299 mencionado
anteriormente o por cristalización en un disolvente aprótico polar
como el tetrahidrofurano tal como se describe en el artículo
mencionado anteriormente de P. Luger et al.
Los mejores resultados se obtienen disolviendo
meloxicam en un disolvente alcohólico o en agua, transformándolo
por tratamiento con bases tales como los alcoholatos alcalinos,
hidróxidos alcalinos o amoniaco en el correspondiente enolato que,
una vez se han eliminado las impurezas macroscópicas mediante la
filtración respectiva, se transforma entonces en meloxicam por
acidificación. El precipitado obtenido tras la acidificación se
aísla de la mezcla de reacción mediante secado.
Aun cuando este procedimiento representa una
mejora con respecto a los primeros tratamientos de cristalización
ya que permite la eliminación hasta valores aceptables de los
contaminantes siguientes:
2-amino-5-metil-tiazol
y
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-1,1-dioxido-3-carboxilato
de etilo, con este procedimiento no es posible reducir por debajo
del 0,10% el contenido de
4-hidroxi-2-metil-N-etil-N'-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido,
que se forma también durante la reacción mencionada anteriormente
de la formación de meloxicam.
Para la farmacopea este subproducto debe estar
presente en meloxicam en cantidades inferiores o iguales a
0,05%.
Por consiguiente, es necesario disponer de un
procedimiento para purificar meloxicam que permita reducir la
impureza mencionada anteriormente a valores aceptables para la
Farmacopea.
El solicitante ha descubierto sorprendentemente
un procedimiento para purificar meloxicam que permite reducir la
impureza mencionada anteriormente a valores inferiores a 0,05% y en
particular a valores entre 0,009 y 0,026%.
Con el procedimiento de la invención también es
posible reducir más las demás impurezas a valores inferiores a
0,01% en peso y eliminar los subproductos coloreados en el
disolvente de purificación final.
En particular, el procedimiento que es objeto de
la presente invención comprende las etapas siguientes:
- a)
- el meloxicam se trata en forma bruta con una solución alcohólica de un alcoholato alcalino a una temperatura comprendida entre 25 y 35ºC,
- b)
- la solución obtenida en la etapa (a) se acidifica hasta un pH comprendido entre 1,5 y 4,0 y se filtra el producto precipitado compuesto por meloxicam,
- c)
- el producto húmedo filtrado obtenido a partir de la etapa anterior se disgrega en un disolvente aprótico polar y el producto de la disgregación se aísla mediante filtración y secado.
En la presente descripción la definición de
temperatura ambiente se refiere a una temperatura comprendida entre
20 y 25ºC.
La etapa (a) se realiza preferentemente
utilizando como alcohol un alcohol que tiene 1 a 5 átomos de carbono
y aún más preferentemente se utiliza metanol. El alcoholato
alcalino utilizado siempre en la etapa (a) es un alcoholato que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en el que el catión se selecciona
preferentemente entre Na^{+} y K^{+} y aún más preferentemente
es el metilato sódico.
El intervalo de pH utilizado en la etapa (b) es
crítico porque el solicitante ha señalado que, si se acidifica a
valores de pH superiores a 4, puede existir precipitación incompleta
de meloxicam y por consiguiente problemas de título y ceniza, ya
que el meloxicam está presente en forma de sal, en tanto que cuando
se opera a pH <1,5 la purificación final realizada en la etapa
(c) del procedimiento según la presente invención pierde su eficacia
como se demuestra en los ejemplos comparativos listados más
adelante.
Según una forma de realización particularmente
preferida del procedimiento en la presente invención, el pH de la
etapa (b) está comprendido entre 2 y 4.
El ácido utilizado en la etapa (b) se selecciona
preferentemente de entre el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, aún más preferentemente es el ácido clorhídrico
concentrado.
En la etapa (c) la disgregación en un disolvente
aprótico polar comprende preferentemente los modos de funcionamiento
siguientes:
- c-1)
- el meloxicam se disgrega a temperatura ambiente,
- c-2)
- la mezcla se calienta hasta el punto de ebullición del disolvente,
- c-3)
- la mezcla se mantiene a la temperatura mencionada anteriormente durante aproximadamente 1 hora y a continuación se enfría a temperatura ambiente.
En la etapa (c) el disolvente aprótico polar se
selecciona preferentemente de entre una cetona, un éter o un éster
y sus mezclas respectivas.
El éter utilizado en la etapa (c) se selecciona
preferentemente entre glima y diglima, y las mezclas respectivas,
aún más preferentemente es glima.
En la clase de ésteres los preferidos pertenecen
a la clase de ésteres del ácido acético con alcoholes lineales o
ramificados que tienen de 1 a 5 átomos de carbono.
Aún más preferentemente se utiliza acetato de
etilo.
Preferentemente en el procedimiento objeto de la
presente invención el disolvente aprótico polar utilizado en la
etapa (c) es una cetona seleccionada preferentemente de la clase
compuesta por acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona.
Según una forma de realización particularmente
preferida del procedimiento objeto de la presente invención, la
etapa (c) se lleva a cabo utilizando acetona como disolvente.
Según otra forma de realización particularmente
preferida, el procedimiento objeto de la presente invención también
contempla el lavado o la disgregación en agua del meloxicam
acidificado que procede de la etapa (b) con objeto de eliminar del
meloxicam las sales inorgánicas que se forman inevitablemente en
esta etapa. Este lavado o disgregación puede realizarse en el
producto húmedo filtrado procedente de la etapa (b) o durante la
etapa (c), después de la disgregación con un disolvente aprótico
polar y antes del aislamiento del producto final.
El producto purificado obtenido con el
procedimiento objeto de la presente invención es la forma (I)
polimórfica ya conocida.
El meloxicam en bruto utilizado en la presente
invención se obtiene haciendo reaccionar el
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato
de etilo-1,1-dioxido con
2-amino-5-metil-tiazol
en xileno según el esquema siguiente:
La reacción se lleva a cabo a reflujo en
presencia de tamices moleculares 4\ring{A} o 5\ring{A}
adecuados para adsorber el etanol que se forma. El meloxicam en
bruto se aísla por filtración y se utiliza húmedo en el
procedimiento de purificación en la presente invención.
El solicitante ha descubierto también que con el
procedimiento de la presente invención es posible reducir la
impureza compuesta por etilamida hasta valores inferiores a 0,05%
partiendo del meloxicam en bruto que procede de la reacción
mencionada anteriormente que contiene la impureza mencionada
anteriormente hasta valores de aproximadamente 1%.
Una ventaja adicional del procedimiento objeto
de la presente invención se basa en la utilización de disolventes
no tóxicos, evitando de este modo la utilización de disolventes
tóxicos tales como los disolventes clorados y la dimetilformamida,
que son los disolventes habituales para la cristalización de
meloxicam.
Algunos de los ejemplos del procedimiento que
constituye el objeto de la presente invención se proporcionan a
título ilustrativo y no limitativo.
Ejemplo
1
En un matraz de 6 litros de fondo redondo, en un
flujo de nitrógeno, se colocan respectivamente 226,64 g (0,80
moles) de
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato
de etilo-1,1-dioxido y 91,36 g (0,80
moles) de
2-amino-5-metil-tiazol
y 3,6 l de xileno.
La suspensión se calienta a reflujo
(139-140ºC), pasando el condensado sobre un lecho de
tamices moleculares 4\ring{A}. Inicialmente se obtiene una
solución marrón oscura y a continuación, a medida que avanza la
reacción, el producto de reacción se cristaliza en forma de sólido
amarillo-verdoso.
Se mantiene a reflujo hasta la terminación de la
reacción (32 a 37 horas).
Cuando termina la reacción se enfría a una
temperatura comprendida entre 20 y 25ºC en por lo menos 2 horas. El
producto en bruto se filtra y se lava con xilol y acetona. Se
obtienen 279,34 g del producto en bruto
amarillo-verdoso húmedo, equivalente a 260,0 g de
producto seco.
Rendimiento teórico: 281,12 g.
RDT = 92,48%.
El meloxicam en bruto obtenido de este modo
tiene un contenido de la impureza compuesta por etilamida que suma
el 0,707%, evaluada por HPLC utilizando el procedimiento de las
"sustancias relacionadas" proporcionado en el informe
monográfico de la British Pharmacopoeia 2002.
Repitiendo el ejemplo 1, se obtienen los
productos que contienen la impureza mencionada anteriormente en
cantidades variables entre 0,230 y 0,782%.
Ejemplo
2
En un matraz de 2 litros de fondo redondo, en
corriente de nitrógeno, se ponen en suspensión a temperatura
ambiente 100 g de meloxicam en bruto obtenido en el ejemplo 1 (que
contiene la impureza compuesta por etilamida que totaliza 0,707%),
en 1 l de metanol. En un periodo de aproximadamente 10 minutos se
añaden 55 ml de una solución de metilato sódico al 30% en metanol.
La temperatura aumenta espontáneamente debido al carácter exotérmico
de la reacción de salificación. Se añaden 5 g de carbón activado a
la solución oscura obtenida. La solución se clarifica perfectamente
por filtración en un panel de dicalita. Se lava el panel con 200 ml
de metanol y las aguas de lavado se añaden a la solución filtrada
principal. Se precipita el meloxicam añadiendo ácido clorhídrico
concentrado en aproximadamente 1 hora hasta que se alcanza un valor
de pH comprendido entre 2,3 y 2,4 (24 ml). La suspensión se deja
agitando a continuación durante aproximadamente 1 hora, se filtra el
producto obtenido y se lava con 100 ml de agua y finalmente se
disgrega en un litro de agua. El producto se filtra finalmente y se
analiza por HPLC.
El contenido en etilamida de este producto
húmedo es del 0,21%.
Se disgregan 285,1 g del producto húmedo
obtenido en (i) en 1.250 ml de acetona. La suspensión amarilla
obtenida de este modo se calienta a reflujo
(56-58ºC) y se mantiene a esta temperatura durante
aproximadamente 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra
y se lava con acetona.
Se obtienen 246,35 g de producto húmedo amarillo
brillante.
Se seca el producto en una estufa de vacío entre
55 y 65ºC durante un periodo de aproximadamente 8 horas.
Se obtienen 243,35 g de meloxicam seco acabado
con un contenido en impureza comprobado por análisis HPLC que
totaliza el 0,022%.
Se repite el Ejemplo 2, acidificando a
diferentes valores de pH y utilizando también diferentes productos
de meloxicam en bruto que contienen diferentes cantidades iniciales
de etilamida. Los resultados se listan a continuación en forma de
tabla, partiendo del mismo producto en bruto.
Como puede apreciarse de los datos anteriores,
el pH de acidificación es un parámetro crítico de la purificación
ulterior por disgregación en un disolvente aprótico polar.
Ejemplo
3
Se repite el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 (ii), utilizando 10 g de meloxicam procedente de la
acidificación y que contiene etilamida en valores de 0,165%,
utilizando otros disolventes aparte de acetona.
Los resultados obtenidos se detallan a
continuación en la tabla 2.
Como puede apreciarse a partir de los datos
relacionados en la Tabla 2, únicamente los disolventes apróticos
polares permiten la eliminación de etilamida hasta valores
inferiores a los requeridos por la Farmacopea.
Claims (20)
1. Procedimiento para la purificación de
meloxicam que comprende las etapas siguientes:
- a)
- el meloxicam se trata en forma bruta con una solución alcohólica de un alcoholato alcalino a una temperatura comprendida entre 25 y 35ºC,
- b)
- la solución obtenida en la etapa (a) se acidifica hasta un pH comprendido entre 1,5 y 4,0 y se filtra el producto precipitado compuesto por meloxicam,
- c)
- el producto húmedo filtrado obtenido a partir de la etapa anterior se disgrega en un disolvente aprótico polar y el producto de la disgregación se aísla mediante filtración y secado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la etapa (a) se realiza utilizando como
alcohol un alcohol que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el alcohol es metanol.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alcoholato
alcalino utilizado en la etapa (a) es un alcoholato que presenta de
1 a 5 átomos de carbono en el que el catión se selecciona de entre
Na^{+} y K^{+}.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho alcoholato
de metal alcalino es alcoholato sódico.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el pH de la
etapa (b) está comprendido entre 2 y 4.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ácido mineral
se selecciona de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicho ácido
mineral es ácido clorhídrico concentrado.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en la etapa (c)
la disgregación en un disolvente aprótico polar comprende
preferentemente los modos de funcionamiento siguientes:
- c-1)
- el meloxicam se disgrega a temperatura ambiente,
- c-2)
- la mezcla se calienta hasta el punto de ebullición del disolvente,
- c-3)
- la mezcla se mantiene a la temperatura mencionada anteriormente durante aproximadamente 1 hora y a continuación se enfría a temperatura ambiente.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en la etapa (c)
el disolvente aprótico polar se selecciona de entre una cetona, un
éter o un éster y sus mezclas respectivas.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el éter utilizado en la etapa (c) se
selecciona preferentemente de entre glima y diglima y sus mezclas
respectivas.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque dicho éter es glima.
13. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el éster se selecciona en la clase de
ésteres de ácido acético con alcoholes lineales o ramificados que
presentan de 1 a 5 átomos de carbono.
14. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque se utiliza acetato de etilo.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en la etapa (c)
el disolvente aprótico polar es una cetona.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 ó 15, caracterizado porque la cetona se
selecciona en la clase compuesta de acetona, metiletilcetona y
metilisobutilcetona.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque la cetona es acetona.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el meloxicam
obtenido tras la acidificación se lava o se disgrega en agua para
eliminar las sales inorgánicas que se forman en esta etapa.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque dicho lavado o disgregación en agua se
lleva a cabo después de la etapa (b).
20. Procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque dicho lavado o disgregación se lleva a
cabo durante la etapa (c) después de la disgregación con disolvente
aprótico polar y antes del aislamiento del producto final.
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