ES2298067A1 - Ligandos quirales bidentados de tipo p, s y su uso en la reaccion de pauson-khand. - Google Patents
Ligandos quirales bidentados de tipo p, s y su uso en la reaccion de pauson-khand. Download PDFInfo
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Abstract
Ligandos quirales bidentados de tipo P,S y su uso en la reacción de Pauson-Khand. Se proporcionan nuevos ligandos quirales bidentados enantioméricamente enriquecidos de fórmula (I) o sus correspondientes enantiómeros de fórmula (I¿) que forman una coordinación tipo puente con complejos de dicobaltohexacarbonilo, en particular de manera diastereoselectiva cuando el alquino es monosustituido o disustituido con los dos sustituyentes diferentes. Se proporciona asimismo un procedimiento para la preparación de dichos ligandos quirales y un procedimiento para la preparación de los complejos de alquino-dicobaltotetracarbonilo. Los nuevos complejos de alquino-dicobaltotetracarbonilo formados permiten llevar a cabo la reacción de Pauson-Khand de manera enantioselectiva y con rendimientos elevados y, por tanto, son útiles en la síntesis de productos ciclopentánicos farmacéuticos y/o con actividad biológica.
Description
Ligandos quirales bidentados de tipo P, S y su
uso en la reacción de Pauson-Khand.
La presente invención se refiere a ligandos
quirales bidentados que se coordinan a complejos de
alquino-dicobaltohexacarbonilo y a un procedimiento
para su preparación. La invención también se refiere a complejos de
alquino-dicobaltotetracarbonilo, a su procedimiento
de preparación y a su uso en reacciones de
Pauson-Khand enantioselectivas.
La reacción de Pauson-Khand es
una de las herramientas más poderosas para la síntesis de
ciclopentenonas. En la última década ha habido un creciente interés
de los químicos sintéticos en esta transformación, debido a su
utilidad en la obtención de intermedios para la producción de
productos de elevado valor añadido, tales como productos
farmacéuticos o de química fina.
Uno de los objetivos perseguidos en este campo
es el desarrollo de métodos eficientes para llevar a cabo la
reacción en condiciones asimétricas. Uno de estos métodos es la
utilización de auxiliares quirales directamente unidos a cualquiera
de los fragmentos de reacción, i.e. al alquino o al alqueno. Sin
embargo, esta aproximación no ha proporcionado un procedimiento
asimétrico útil a nivel práctico al precisar de dos etapas
adicionales de introducción y eliminación del auxiliar quiral y
presentar una baja diastereoselectividad en la formación del
complejo intermedio y una reactividad relativamente baja en la
reacción de Pauson-Khand.
Otra aproximación para llevar a cabo reacciones
de Pauson-Khand enantioselectivas ha sido el
desarrollo de ligandos quirales. El CamPHOS y el PuPHOS, que son
derivados del alcanfor y la pulegona, respectivamente, se han
utilizado para llevar a cabo la reacción de
Pauson-Khand intermolecular (cf. X. Verdaguer et
al. "Design of new hemilabile (P,S) ligands for the highly
diastereoselective coordination to alkyne dicobalt complexes:
application to the asymmetric intermolecular
Pauson-Khand reaction", Organometallics,
2003, Vol. 22, pp. 1868-77; X. Verdaguer et
al., "PuPHOS: a synthetically useful chiral bidentate ligand
for the intramolecular Pauson-Khand reaction",
J. Org. Chem. 2004, vol. 69, pp.
8053-61).
Se trata de ligandos bidentados del tipo P,S que
se coordinan de manera diastereoselectiva a complejos
alquino-dicobalto hexacarbonilo a través del P y
del S. Sin embargo, la preparación del complejo de
alquino-dicobaltotetracarbonilo transcurre con una
baja diastereoselectividad. Por ejemplo, cuándo el PuPHOS se
coordina con un complejo de dicobaltohexacarbonilo del
trimetilsililacetileno se obtienen dos diastereómeros en proporción
3/1, con lo que son necesarias varias recristalizaciones para
aislar el diastereómero mayoritario.
A pesar de la información que proporcionan estos
documentos del estado de la técnica, la investigación de nuevos
complejos es todavía un campo activo, ya que los ligando quirales
conocidos presentan una relativamente baja diastereoselectividad en
la formación del complejo de
alquino-dicobaltotetracarbonilo. Además, los
ligandos conocidos, tales como los arriba mencionados, presentan la
desventaja de requerir muchos pasos de síntesis. Por ejemplo,
partiendo de la pulegona, la obtención del ligando PuPHOS protegido
con borano requiere hasta 6 pasos de síntesis. Este hecho hace que
el procedimiento de obtención de los mismos sea difícil de realizar
a escala industrial.
Por tanto, es deseable el desarrollo de nuevos
ligandos quirales que puedan prepararse de forma sencilla y que
permitan obtener complejos de
alquino-dicobaltotetracarbonilo, intermedios útiles
en la reacción de Pauson-Khand. Asimismo es
deseable que los nuevos complejos obtenidos permitan realizar la
reacción de Pauson-Khand de manera enantioselectiva
obteniendo valores de riqueza enantiomérica más elevados.
Los presentes inventores han encontrado unos
nuevos ligandos quirales bidentados del tipo P,S que forman una
coordinación tipo puente con complejos
alquino-dicobaltohexacarbonilo. En particular,
cuando el alquino es monosustituido o disustituido con los dos
sustituyentes diferentes, la coordinación se lleva a cabo con una
diastereoselectividad sorprendentemente elevada. Los nuevos
complejos de alquino-dicobaltotetracarbonilo
formados permiten llevar a cabo la reacción de
Pauson-Khand de manera enantioselectiva y con
rendimientos elevados. En comparación con los complejos conocidos,
los complejos de la presente invención permiten aumentar
considerablemente la velocidad de la reacción de
Pauson-Khand. Además, la reacción es
estereroespecífica para una gran variedad de sustratos y permite
obtener el enantiómero deseado con una riqueza enantiomérica muy
elevada.
Según lo anterior, un aspecto de la invención es
proporcionar un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula
(I) o su enantiómero de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es un radical
seleccionado entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; R_{2} es un radical seleccionado entre el grupo formado
por hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
fenilmetilo y fenilmetilo mono- o disustituido por un radical
seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; y R_{3} es un radical
(C_{1}-C_{4})-alquilo o un
radical derivado de un anillo conocido de 5-6
miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático,
opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados
independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{6})-alquilo y
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, siendo
cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N,
O y
S.
Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I')
de la presente invención son ligandos quirales bidentados del tipo
P,S donde uno de los dos enantiómeros está en una proporción mayor
respecto a su enantiómero. Preferentemente, la relación de
enantiómeros (r.e.) es superior a 80:20, más preferentemente,
superior a 95:5, y más preferentemente aún superior a 98:2.
En una realización preferida del primer aspecto
de la invención los miembros del anillo de R_{3} son carbonos.
Los compuestos de fórmula (I) y (I') más preferidos son aquellos en
los que R_{1} es un radical seleccionado entre terc-butilo
y tolilo; R_{2} es un radical seleccionado entre el grupo formado
por hidrógeno, metilo, iso-butilo, fenilmetilo,
metoxifenilmetilo y fluorofenilmetilo; y R_{3} es un radical
seleccionado entre el grupo formado por terc-butilo,
ciclohexilo, fenilo y tolilo. El término "tolilo" se refiere
indistintamente a orto-, meta- o para-tolilo.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) y de
fórmula (I') más preferidos son los siguientes:
(R)-(-)-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(Ia; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = H, R_{3} =
fenilo);
(S)-(+)-N-d
ifenilfosfino-terc-butilsulfinamida (I'a; R_{1} =
terc-butilo, R_{2} = H, R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-bencil-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(Ib; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
fenilo);
(S)-(-)-N-bencil-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(I'b; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
fenilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-4-metoxibencil-terc-butilsulfinamida
(Ic; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = metoxifenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-4-metoxibencil-terc-butilsulfinamida
(I'c; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = metoxifenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida
(Id; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fluorofenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida
(I'd; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fluorofenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-bencil-N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida
(Ie; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
o-tolilo);
(S)-(-)-N-bencil-N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida
(I'e; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
o-tolilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-bencil-p-tolilsulfinamida
(If; R_{1} = p-tolilo, R_{2} = fenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-bencil-p-tolilsulfinamida
(I'f; R_{1} = p-tolilo, R_{2} = fenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-iso-butil-p-tolilsulfinamida
(Ig; R_{1} = p-tolilo, R_{2} =
iso-butilo, R_{3} = fenilo); y
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-iso-butil-p-tolilsulfinamida
(I'g; R_{1} = p-tolilo, R_{2} =
iso-butilo, R_{3} = fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la invención proporciona
un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) o de
fórmula (II')
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (III) o de
fórmula (III')
donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han
definido anteriormente; y
R_{4} y R_{5} son un radical
independientemente seleccionado entre el grupo formado por
hidrógeno;
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
(C_{1}-C_{4})-alcohol;
-(CH_{2})_{n}-O-GP;
fenilo; fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado
entre (C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; y -Si(R_{6})_{3} donde R_{6} es un
radical seleccionado independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; n es un entero de 1 a 8 y GP un grupo protector de
hidroxilo.
Ejemplos de grupos protectores hidroxilo pueden
encontrarse en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, (Wiley, 3rd ed. 1999). Entre los grupos
protectores de hidroxilo representativos se incluyen aquellos en
los que el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, tales como
éteres de fenilmetilo y tritilo, así como éteres de alquilo, éteres
de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo, tal como
terc-butildimetilsililo (TBS),
terc-butildifenilsililo (TBDPS), y éteres de alilo.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (III)
o de fórmula (III') son aquellos en los que R_{4} se selecciona
entre el grupo formado por fenilo, trimetilsililo (TMS),
n-butilo, -C(CH_{3})_{2}OH y
-CH_{2}OGP, donde GP es terc-butildimetilsililo (TBS) o
terc-butildifenilsililo (TBDPS); y R_{5} es hidrógeno. Más
preferentemente aún, R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es
hidrógeno.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, los compuestos de fórmula (III) y de fórmula (III') se
seleccionan entre los siguientes:
- (i)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es fenilo;
- (ii)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo y R_{3} es fenilo;
- (iii)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es metoxifenilmetilo y R_{3} es fenilo;
- (iv)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fluorofenilmetilo y R_{3} es fenilo;
- (iv)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo y R_{3} es o-tolilo;
- (v)
- R_{1} es p-tolilo, R_{2} es fenilmetilo y R_{3} es fenilo; o
- (vi)
- R_{1} es p-tolilo, R_{2} es iso-butilo y R_{3} es fenilo,
donde R_{4} y R_{5} son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (III) o de fórmula
(III') más preferidos son los siguientes:
- (vii)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es -C(CH_{3})_{2}OH y R_{5} es hidrógeno;
- (viii)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno;
- (ix)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es fenilo y R_{5} es hidrógeno;
- (x)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es terc-butildifenilsililo y R_{5} es hidrógeno;
- (xi)
- R_{1} es terc-butilo, R_{2} es metoxifenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno; o
- (xii)
- R_{1} es p-tolilo, R_{2} es iso-butilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una de las ventajas de los nuevos ligandos
quirales de fórmula (I) o de fórmula (I') de la presente invención
es que resulta relativamente fácil obtener riquezas enantioméricas
(cuando R_{4} y R_{5} son iguales) o diastereoméricas (cuando
R_{4} y R_{5} son diferentes) de los complejos de fórmula (III)
o de fórmula (III') muy elevadas directamente o mediante la
realización de una única etapa de recristalización adicional.
Los compuestos de fórmula (I) o,
alternativamente, de fórmula (I')
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante
un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar una sulfinamida de fórmula
(IV) o, alternativamente, de fórmula (IV')
con una base fuerte y,
posteriormente, con
Cl-P(R_{3})_{2}, donde R_{3} es
como se define en la reivindicación 1; y (b) opcionalmente,
proteger el compuesto obtenido en la etapa (a) con un borano y,
posteriormente, desproteger el complejo de borano obtenido. En una
realización preferida, la base fuerte se selecciona entre
n-butil litio, terc-butil litio y metil
litio.
Las sulfinamidas de fórmula (IV) y de fórmula
(IV') son comerciales o pueden obtenerse fácilmente mediante
métodos conocidos tales como se describe en D. A. Cogan et
al. "Catalytic asymmetric oxidation of
tert-butyl disulfide. synthesis of
tert-butanesulfinamides, tert-butyl
sulfoxides, and tert-butanesulfinimines" J.
Am. Chem. Soc. 1998, Vol.120, pp. 8011-9.
Como se ha comentado anteriormente, tras su
preparación, los compuestos de fórmula (I) o, alternativamente, de
fórmula (I'), opcionalmente, se protegen con un borano para evitar
la oxidación de la fosfina y, seguidamente, se lleva a cabo la
desprotección, preferentemente con una amina cíclica secundaria o
terciaria, tal como morfolina, N-metilmorfolina, piperidina,
piperazina o
4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Más preferentemente, la amina es DABCO. La protección con borano de
la fosfina y su posterior desprotección permite obtener el
compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I'), es decir, el ligando
quiral, en forma sólida y con una elevada pureza, lo que facilita su
manipulación y su coordinación posterior con el complejo de
dicobalto hexacarbonilo, obteniéndose mejores rendimientos de
reacción. El borano utilizado como reactivo puede estar
estabilizado formando un complejo con disolventes dadores de
electrones, como por ejemplo éteres, tal como tetrahidrofurano, o
tioéteres, tal como dimetilsulfuro, u otros compuestos. Asimismo el
borano puede presentarse sin formar complejos, en forma de
diborano, B_{2}H_{6}.
Así, los compuestos de fórmula (II) o,
alternativamente, de fórmula (II')
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (I) o de fórmula
(I')
\vskip1.000000\baselineskip
con un borano; donde R_{1},
R_{2} y R_{3} son como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) o,
alternativamente, de fórmula (III')
pueden prepararse mediante un
procedimiento que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
o, alternativamente, de fórmula (I')
con un complejo de
alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula
(V)
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, o
alternativamente, (b) desproteger un compuesto de fórmula (II) o,
alternativamente, de fórmula
(II')
y hacerlo reaccionar con un
complejo de alquino-dicobaltohexacarbonilo de
fórmula
(V).
La desprotección del compuesto de fórmula (II)
o, alternativamente, de fórmula (II') para obtener nuevamente el
compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (I'),
respectivamente, y la posterior reacción de éste con el complejo de
alquinohexacarbonilo de fórmula (V) pueden llevarse a cabo in
situ añadiendo simultáneamente los reactivos mencionados en el
medio de reacción. En este caso no es necesario aislar los
compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I').
Cuando el alquino del complejo de
alquino-dicobaltohexacarbonilo es monosustituido o
disustituido con los dos sustituyentes diferentes, la reacción de
obtención de los compuestos de fórmula (III) o de fórmula (III')
procede con una elevada diastereoselectividad. Preferentemente, uno
de los dos diastereómeros está en una proporción superior a 7:1,
más preferentemente superiora 10:1, y más preferentemente aún,
superiora 12:1, respecto al otro diastereómero.
La presente invención también tiene por objeto
proporcionar etapas de reacción singulares del procedimiento de
preparación del complejo desde la sulfinamida correspondiente, así
como combinaciones de dos o más etapas secuenciales de dicho
procedimiento.
Los complejos de
alquino-dicobaltocarbonilo de fórmula (III) y de
fórmula (III') son útiles para llevar a cabo la reacción de
Pauson-Khand de manera enantioselectiva. La
reacción de Pauson-Khand es de gran utilidad para
preparar compuestos de fórmula (VI) o, alternativamente, de fórmula
(VI')
donde R_{4} y R_{5} son como se
han definido anteriormente y A es un sistema de anillo conocido
monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, saturado o parcialmente
insaturado, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales
seleccionados independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{6})-alquilo y
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, siendo
cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N,
O y
S.
Entre los sistemas de anillos conocidos
monocíclicos o bicíclicos de 3 a 12 carbonos, saturados o
parcialmente insaturados se incluyen, aunque no están limitados a
los mismos, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno,
ciclohexano, ciclohexeno, biciclo[2.2.1]heptano
(norbornano),
biciclo[2.2.1]hept-2-eno
(norborneno).
Así, un aspecto adicional de la invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación un compuesto de
fórmula (VI) o, alternativamente, de fórmula (VI') según se ha
definido anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula (III') como se ha
definido anteriormente con un alqueno de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
donde la línea discontinua junto
con el doble enlace representan un alqueno monocíclico o bicíclico
conocido de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o
varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo
formado por
(C_{1}-C_{6})-alquilo y
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
Entre los alquenos monocíclicos o biciclicos
conocidos de 3 a 12 carbonos carbonos se incluyen, aunque no están
limitados a los mismos, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno,
ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno,
biciclo[2.2.1]hept-2-eno
(norborneno) y
biciclo[2.2.1]hepta-2,5-diene(norbornadieno).
Preferentemente, el alqueno se selecciona entre
norborneno y norbornadieno. La utilización de dichos dienos
bicíclicos permite obtener el correspondiente compuesto de fórmula
(VI) o de fórmula (VI') con una pureza óptica muy elevada.
Preferentemente, la reacción de
Pausond-Khand entre los compuestos de fórmula (III)
o, alternativamente, de fórmula (III') y el alqueno de fórmula (VII)
se lleva a cabo mediante calentamiento o mediante activación con
óxidos de aminas terciarias, tales como N-óxido de
N-metilmorfolina (NMO) y óxido de trimetilamina (IMANO).
La utilización de los compuestos de la presente
invención permite llevar a cabo la reacción de
Pauson-Khand de manera enantioselectiva de manera
que se obtengan los compuestos de fórmula (VI) o, alternativamente,
de fórmula (VI') con altos rendimientos y con una riqueza
enantiomérica muy elevada.
El Esquema I ilustra una realización particular
de la preparación de los compuestos de fórmula (VI) o,
alternativamente, de fórmula (VI') a partir de la correspondiente
sulfinamida de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VI) y fórmula (VI')
son precursores de compuestos ciclopentánicos, por tanto, son
útiles en la síntesis de productos farmacéuticos y/o con actividad
biológica. En una realización particular, los compuestos
ciclopentánicos donde R_{5} es distinto de hidrógeno pueden
obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (VI) o,
alternativamente, de fórmula (VI') donde R_{5} es hidrógeno
mediante adición conjugada de un compuesto organometálico de
fórmula R_{5}M, donde R_{5} es como se ha definido
anteriormente excepto hidrógeno y M es un metal, seguida de una
reacción de retro-Diels-Alder.
Desde un punto de vista práctico, los compuestos
de (VI) y fórmula (VI') de la presente invención son intermedios
clave en la síntesis altamente enantioselectiva de compuestos tales
como la (+)-brefeldina A, la
(+)-arnicenona, fitoprostanos y el antiviral
CTC-150. Así, forma parte de la invención un
procedimiento para la preparación de un compuesto ciclopentánico
farmacéutico que comprende llevar a cabo el procedimiento ilustrado
en el esquema I. Preferentemente, el compuesto ciclopentánico
farmacéutico se selecciona entre el grupo formado por brefeldina A,
(+)-arnicenona, fitoprostanos y el antiviral
CTC-150.
A continuación, a modo de ejemplo, se muestra de
forma esquemática la síntesis de dichos compuestos.
\newpage
Preparación del antibiótico brefeldina A (cf. V.
Bernardes et al. J. Orq. Chem. 1995, Vol. 60, p. 6670):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del producto natural
(+)-arnicenona (Y. lura et al Orq. Lett.,
2001, 3, p. 291):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de fitoprostananos (cf. M. Igbal
et al J. ChemBioChem. 2005, Vol. 6, pp.
276-280):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de otros prostanoides (cf. M. Igbal
et al. Tetrahedron 2004, Vol. 60, pp.
2531-2538).
\newpage
Preparación del antiviral
CTC-150 (cf. WO 2003080552, p. 58):
La expresión "reacción de
Pauson-Khand" incluye las reacciones entre
monóxido de carbono, alquenos y alquinos promovidas por complejos de
metales de transición y que dan lugar a la formación de
ciclopentenonas. Específicamente, y preferentemente, la expresión
incluye dicho tipo de reacciones en las que el metal de transición
es cobalto.
Las expresiones "riqueza enantiomérica" o
"enantioméricamente enriquecido" asociadas a un compuesto
quiral se refieren a una mezcla de los dos enantiómeros en la que
uno de los dos enantiómeros está en una relación superior al 50%, a
diferencia del racémico que consiste en una mezcla que contiene
cantidades iguales de los dos enantiómeros.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Las descripciones en el resumen que acompaña a
esta solicitud se incorporan aquí como referencia. Para los expertos
en la materia, otros objetos, ventajas y características de la
invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de
la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se
proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean
limitativos de la presente invención.
Método general
A
En un matraz de 100 mL se disponen 5.0 mmol de
la sulfinamida correspondiente. Se purga el sistema con N_{2} y
se adicionan 40 mL de THF anhidro. Se enfría la disolución a -78ºC
y se añaden 2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol) gota a gota. Se deja la
mezcla agitando 15 minutos y se añaden con una jeringa 0.98 mL
(1.20 g, 0.55 mmol) de cloruro de difenilfosfina. Se agita la
mezcla durante una hora y se deja subir la temperatura hasta los
-30ºC. En este punto se añaden 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo
de BH_{3}\cdotSMe_{2}. Se deja la mezcla 20 minutos entre -30
y -20ºC y se deja subir la temperatura hasta 0ºC. Se adicionan
entonces 15 mL de agua (con precaución, se produce abundante
burbujeo) y 30 mL de Et_{2}O. Se separan les fases y la fase
orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se
elimina el disolvente destilando a presión reducida. El crudo
resultante se purifica mediante cromatografía en columna obteniendo
los complejos de les N-difenilfosfinosulfinamidas con
borano. Los rendimientos oscilan entorno al 80-90%.
Estos complejos se disuelven en tolueno en atmósfera inerte
(aproximadamente 30-40 mL) y de añaden 1.5
equivalentes de DABCO para desproteger la fosfina. La disolución se
agita durante una noche, se elimina el disolvente destilando a
presión reducida y se filtra a través de SiO_{2} y se eluye con
hexano:AcOEt (50:50). Se obtienen les
N-difenilfosfinosulfinamidas generalmente como
sólidos blancos (el rendimiento de la desprotección suele ser
superior al 90%).
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 500 mg (4.13 mmol) de
(R)-(+)-N-terc-butilsulfinamida en 30
mL de THF anhidro, 1.8 mL de BuLi 2.5M (4.54 mmol), 0.81 mL (1.00
g, 4.54 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.50 mL (4.9 mmol) de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. El tratamiento habitual y purificación por
cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano:AcOEt 50:50) dio lugar a
866 mg (2.71 mmol, 66%) del producto de interés en forma de espuma
blanca. Pf: 138-139ºC. [\alpha]_{D}=
-18.6 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3058,
2961, 2390, 1437 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1.13 (s, 9H), 0.80-1.40 (sa,
3H, BH_{3}), 4.47 (d, J= 8 Hz, 1H),
7.44-7.60 (m, 6H), 7.70-7.83 (m, 4H)
ppm.
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 850 mg (2.66 mmol) del complejo de borano de la
(R)-(-)-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
obtenido en el Ejemplo 1 en 30 mL de tolueno anhidro y 450 mg (4.00
mmol) de DABCO. Se obtuvieron 674 mg (2.21 mmol, 83%) del producto
de interés como una espuma amarilla densa.
[\alpha]_{D}=
-1.8 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3149, 3053, 2957, 1474, 1434, 1060 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.16 (s, 9H), 4.38 (s, 1H), 7.30-7.60 (m, 10H) ppm.
-1.8 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3149, 3053, 2957, 1474, 1434, 1060 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.16 (s, 9H), 4.38 (s, 1H), 7.30-7.60 (m, 10H) ppm.
De acuerdo con el método general A se emplearon
1.06 g (5.0 mmol) de la
(R)-(-)-N-Bencil-terc-butilsulfinamida, 2.2 mL
de BuLi 2.5 M (5.5 mmol), 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de cloruro de
difenilfosfina y 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. El crudo se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/AcOEt 80:20) para
obtener 1.76 g (4.3 mmol, 86%) de un aceite amarillento
correspondiente al producto de interés. [\alpha]_{D}=
+114.4 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3060,
2962, 2389, 2345, 2245, 1437 cm^{-1}. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86 (s, 9H),
1.00-1.80 (sa, 3H, BH_{3}), 4.59 (dd, J= 17
y 17 Hz, 1H), 4.90 (dd, J= 9 y 17 Hz, 1H),
7.10-7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 3H),
7.38-7.56 (m, 6H), 7.72-7.85 (m, 4H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 1.76 g (4.3 mmol) del complejo de borano de
(R)-(+)-N-Bencil-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
obtenido en el Ejemplo 3 y 730 mg (6.5 mmol) de DABCO en 30 mL de
tolueno anhidro. Se obtuvieron 1.61 g (4.08 mmol) del producto 2 en
forma de sólido cristalino. Opcionalmente, el producto se
recristalizó en tolueno/hexano en caliente para obtener el producto
ópticamente puro. HPLC (Chiracel OD, 95:5
heptano:2-propanol, 0.5 mL/min, \lambda= 254 nm):
(S)-2 t_{R}= 12.7 min,
(R)-2 t_{R}= 17.2 min. Pf:
145-146ºC. [\alpha]_{D}= +59.3 (c
1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3060, 2962, 2389, 2345,
2245, 1436 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0.94 (s, 9H), 4.46 (dd, J= 12 y 15 Hz,
1H), 4.60 (dd, J= 9 y 15 Hz, 1H), 7.12-7.22
(m, 5H), 7.32-7.42 (m, 6H),
7.51-7.62 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 1.21 g (5.0 mmol) de
(R)-(-)-N-4-metoxibencil-terc-butilsulfinamida,
2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol), 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de
cloruro de difenilfosfina y 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. El crudo se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, hexano/AcOEt 80:20) para obtener 1.70 g (4.05
mmol, 81) del producto de interés en forma de espuma blanca.
[\alpha]_{D}= +117.1 (c 1.0, CHCl_{3}). IR
(KBr); \nu_{máx} 2960, 2389, 1612, 1513, 1437, 1247, 1086
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0.87 (s, 9H), 0.90-1.60 (sa, 3H,
BH_{3}), 3.73 (s, 3H), 4.58 (dd, J= 17 y 17 Hz, 1H), 4.80
(dd, J= 7 y 17 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.25
(d, J= 8 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 6H),
7.71-7.82 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 1.45 g (3.46 mmol) de complejo de borano de la
(R)-(-)-
N-difenilfosfino-N-4-metoxibencil-terc- butilsulfinamida obtenido en el Ejemplo 5 en 30 mL de tolueno anhidro y 580 mg (5.20 mmol) de DABCO. Se obtuvieron 1.26 g (3.1 mol, 90%) del producto de interés en forma de sólido blanco. HPLC (Chiracel OD, 95:5 heptano: 2-propanol, 0.5 mL/min, \lambda= 254 nm): (S)-3 t_{R}= 14.9 min, (R)-3 t_{R}= 24.0 min. Pf: 116-117ºC. [\alpha]_{D}= +69.8 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3053, 2958, 1611, 1512, 1436, 1250 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.95 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 4.45 (d, J= 10 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.50-7.61 (m, 4H) ppm.
N-difenilfosfino-N-4-metoxibencil-terc- butilsulfinamida obtenido en el Ejemplo 5 en 30 mL de tolueno anhidro y 580 mg (5.20 mmol) de DABCO. Se obtuvieron 1.26 g (3.1 mol, 90%) del producto de interés en forma de sólido blanco. HPLC (Chiracel OD, 95:5 heptano: 2-propanol, 0.5 mL/min, \lambda= 254 nm): (S)-3 t_{R}= 14.9 min, (R)-3 t_{R}= 24.0 min. Pf: 116-117ºC. [\alpha]_{D}= +69.8 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3053, 2958, 1611, 1512, 1436, 1250 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.95 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 4.45 (d, J= 10 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.50-7.61 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 1.15 g (5.0 mmol) de
(R)-(-)-N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida,
2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol), 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de
cloruro de difenilfosfina y 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. El crudo se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/AcOEt 80:20) para
obtener 1.88 g (4.40 mmol, 88%) del producto de interés en forma de
espuma blanca. [\alpha]_{D}=
+99.0 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3058, 2963, 2389, 1510, 1437, 1086 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.88 (s, 9H), 1.00-1.80 (sa, 3H, BH_{3}), 4.60 (dd, J= 17 y 17 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 8 y 17 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 6H), 7.70-7.82 (m, 4H) ppm.
+99.0 (c 1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3058, 2963, 2389, 1510, 1437, 1086 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.88 (s, 9H), 1.00-1.80 (sa, 3H, BH_{3}), 4.60 (dd, J= 17 y 17 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 8 y 17 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 6H), 7.70-7.82 (m, 4H) ppm.
De acuerdo con el método general A descrito, se
usaron 1.75 g (4.1 mmol) de complejo de borano de
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida
obtenido en el Ejemplo 7 en 30 mL de tolueno y 690 mg (6.2 mmol) de
DABCO. Se obtuvieron 1.49 g (3.61 mmol, 88% rdt) del producto
deseado en forma de sólido blanco cristalino. HPLC (Chiracel OD,
95:5 heptano:2-propanol, 0.5 mL/min, \lambda= 254
nm): (S)-4 t_{R}= 11.1 min,
(R)-4 t_{R}= 12.2 min. Pf:
98-99ºC. [\alpha]_{D}= +47.5 (c
1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3054, 2960, 1603, 1509,
1075 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0.95 (s, 9H), 4.50 (d, J= 10 Hz, 2H), 6.86 (m, 2H),
7.11 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H),
7.48-7.60 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 415 mg (1.96) de
(R)-(-)-N-bencil-terc-butilsulfinamida en 10
mL de THF anhidro bajo atmósfera inerte. Se enfrió la disolución a
-78ºC y se añadieron 0.86 mL (2.15 mmol) de BuLi 2.5 M. Se dejó
agitando a esta temperatura durante 15 minutos y se añadió vía
cánula una disolución de 535 mg (2.15 mmol) de cloruro de
di-o-tolilfosfina en 2 mL de THF. Se
agitó a -78ºC durante una hora y se dejó evolucionar la temperatura
hasta -20ºC y se añadieron 0.28 mL (2.92 mmol) de complejo de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. Se dejó aumentar la temperatura hasta a
0ºC y de añadieron cuidadosamente 10 mL de agua (se produjo un
burbujeo violento) y posteriormente 10 mL de Et_{2}O. Se
separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente destilando a presión
reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano/AcOEt 80:20) y se obtuvieron 615 mg (1.45 mmol,
74%) del producto de interés en forma de sólido blanco. Pf:
127-128ºC. [\alpha]_{D}= +26.6 (c
1.0, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3056, 2960, 1471, 1453,
1361 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0.95 (s, 9H), 2.07 (d, J= 2 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H),
4.50 (dd, J= 15 y 15 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 10 y 15
Hz, 1H), 7.02-7.30 (m, 12H), 7.71 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 400 mg (1.63 mmol) de
(S)-(-)-N-bencil-tolilsulfinamida,
0.78 mL de BuLi 2.5 M (1.96 mmol), 0.32 mL (1.79 mmol) de cloruro
de difenilfosfina y 0.23 mL (2.45 mmol) de complejo de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. El crudo se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, hexano/AcOEt 80:20). Se obtuvieron 606 mg (1.36
mmol, 84%) del producto de interés. [\alpha]_{D}= -59.0
(c = 0.49, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3057, 2388,
2346 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta = 7.81 (m, 4H), 7.48 (m, 6H), 7.25 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.06
(d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.94 (m, 5H), 4.64 (dd, J= 16.0 y 7.6 Hz, 1H),
4.36 (dd, J= 16.0 y 16.0 Hz, 1H) 2.28 (s, 3H),
1.8-0.9 (sa. 3H) ppm.
De acuerdo con el método general A descrito se
usaron 400 mg (1.89 mmol) de
(S)-(-)-N-iso-butil-tolilsulfinamida,
0.83 mL de BuLi 2.5 M (2.08 mmol), 0.37 mL (2.08 mmol) de cloruro
de difenilfosfina y 0.27 mL (2.83 mmol) de complejo de
BH_{3}\cdotSMe_{2}. El crudo se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, hexano/AcOEt 80:20). Se obtuvieron 572 mg (1.39
mmol, 74%) del producto de interés. [\alpha]_{D}=-161.7
(c = 0.94, CHCl_{3}). IR (KBr); \nu_{máx} 3056, 2960,
2926, 2869, 2389, 2347 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta = 7.98 (m, 2H), 7.81(m, 2H), 7.54
(m, 5H), 7.20 (m, 4H), 3.40 (ddd, J= 6.4, 8.8 y 14.8 Hz, 1H), 2.78
(ddd, J= 8, 14.8 y 14.8, 1H), 2.39 (s, 3H), 1,66 (m. 3H),
0.90-1.80 (sa., 3H), 0.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0,60
(d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
B
En un matraz Schlenck equipado con agitación
magnética se depositan 0.38 mmol de la N-fosfinil
sulfinamida correspondiente y 0.42 mmol (1.1 eq) del complejo de
I'alquino deseado. Se purga el sistema con nitrógeno y se añaden 4
mL de tolueno anhidro. Se purga el sistema de nuevo y la reacción
se calienta a 65ºC. El CO se evacua del medio de forma periódica
efectuando vacío y llenando el sistema con nitrógeno. Los tiempos de
reacción varían según el caso. Una vez completada la reacción se
concentra el crudo destilando a presión reducida y la mezcla se
purifica por cromatografía en columna. Se obtiene una mezcla de dos
productos correspondientes a los dos diastereómeros de la reacción.
En la mayoría de casos se puede aislar el diastereómero mayoritario
por cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general B se usaron 150
mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 155 mg
(0.42 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo de
2-metil-3-butin-2-ol.
La reacción se calentó a 65ºC durante 16 horas. Se purificó el
crudo por cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/AcOEt, 80:20)
para obtener 260 mg (0.37 mmol, 96%) de una mezcla de
diastereómeros 7:1. La cristalización en tolueno y hexano en
caliente permitió obtener 118 mg (0.16 mmol, 44%) del diastereómero
mayoritario puro, en forma de sólido rojo. IR (KBr); \nu_{máx}
3767, 2974, 2035, 2004, 1976, 1436, 1095 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}): \delta 1.21
(s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 4.52 (dd,
J= 9 y 18 Hz, 1H), 4.85 (dd, J= 3 y 18 Hz, 1H), 4.35
(d, J= 11 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 7 Hz, 2H),
6.68-6.75 (m, 3H), 6.86-6.99 (m,
6H), 7.51 (m, 2H), 7.78 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general se usaron 150
mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 160 mg
(0.42 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo del
trimetilsililacetileno. La reacción se calentó a 65ºC durante 16
horas. Se purificó el crudo por cromatografía en columna
(SiO_{2}; hexano/AcOEt, 80:20) para obtener 217 mg (0.30 mmol,
78%) de una mezcla de diastereómeros 12:1. La cristalización en
tolueno y hexano en caliente permitió obtener 145 mg (0.20 mmol,
53%) del diastereómero mayoritario puro en forma de sólido rojo
cristalino. IR (KBr); \nu_{máx} 2956, 2927, 2051, 2032, 2002,
1974, 1468 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
C_{6}D_{6}): \delta 0.41 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 4.60 (dd,
J= 10 y 18 Hz, 1H), 4.84 (dd, J= 4 y 18 Hz, 1H), 5.98
(d, J= 12 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 7 Hz, 2H),
6.68-6.75 (m, 3H), 6.86-6.96 (m,
6H), 7.53 (m, 2H), 7.82 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general se usaron 150
mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 86 mg (0.22
mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo del fenilacetileno. La
reacción se calentó a 65ºC durante 5 horas. Se purificó el crudo
por cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/AcOEt, 80:20) para
obtener 124 mg (0.17 mmol, 81%) de una mezcla de diastereómeros
8:1. La cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió
obtener 73 mg (0.16 mmol, 49%) del diastereómero mayoritario puro
en forma de sólido rojo cristalino. IR (KBr); \nu_{máx} 3059,
2034, 2005, 1977 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
C_{6}D_{6}): \delta 1.21 (s, 9H), 4.61 (dd, J= 9 y 17
Hz, 1H), 4.87 (dd, J= 4 y 17 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 11
Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 6H),
6.88-7.11 (m, 9H), 7.55 (m, 2H),
7.75-7.85 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general se usaron 150
mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 240 mg
(0.42 mmol) del complejo de dicobalto hexacarbonilo del
terc-butildifenilsililoxi metilacetileno. Se añadieron 4 mL
de tolueno y se calentó la mezcla a 60ºC durante 6 horas. El crudo
se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/AcOEt,
90:10) para obtener 289 mg (0.32 mmol, 85%) de una mezcla de
diastereómeros 10:1. La cristalización en tolueno y etanol en
caliente permitió obtener 154 (0.17 mmol, 43%) del diastereómero
mayoritario puro en forma de sólido rojo cristalino. IR (KBr);
\nu_{máx} 2036, 2005, 1979 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}): \delta 1.23
(s, 9H), 1.32 (s, 9H), 4.58 (dd, J= 10 y 18 Hz, 1H),
4.80-4.94 (m, 3H), 5.28 (d, J= 11 Hz, 1H),
6.43 (d, J= 7 Hz, 1H), 6.68-6.76 (m, 3H),
6.84-6.98 (m, 6H), 7.16-7.30 (m,
6H), 7.47 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.98 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general se usaron 180
mg (0.44 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 y 180 mg
(0.47 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo del
trimetilsililacetileno en 4 mL de tolueno. La reacción se calentó a
65ºC durante 24 horas. Se purificó el crudo por cromatografía en
columna (SiO_{2}; hexano/AcOEt, 80:20) para obtener 245 mg (0.33
mmol, 75%) de una mezcla de diastereómeros 12:1. La cristalización
en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 185 mg (0.25 mmol,
56%) del diastereómero mayoritario puro en forma de sólido rojo
cristalino. IR (KBr): \nu_{máx} 2032, 2001, 1973, 1512
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}):
\delta 0.42 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 4.61 (dd,
J= 9 y 18 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 3 y 18 Hz, 1H), 6.02
(d, J= 12 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.41 (d,
J= 8 Hz, 2H), 6.94 (m, 6H), 7.52 (m, 2H), 7.84 (m, 2H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz Schlenck se dispusieron 300 mg
(0.73 mmol.) del complejo de borano obtenido en el Ejemplo 11, 123
mg (1.09 mmol) de DABCO y 307 mg (0.80 mmol) de complejo de
dicobalto hexacarbonilo trimetilsililacetileno. Se purgó el sistema
con N_{2} y a continuación se añadieron 10 mL de tolueno anhidro,
se calienta la reacción 2 horas a 65ºC. Se purificó el crudo por
cromatografía en columna (Hexano:AcOEt 90:10), para obtener 441 mg
(0.61 mmol, 83%) de una mezcla de diastereómeros 5:1. La
cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 112
mg (0.15 mmol, 29%) del diastereómero mayoritario puro como un
sólido rojo cristalino. IR (KBr); \nu_{máx} 2960,2034, 2002,
1977, cm^{-1}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
C_{6}D_{6}): \delta 0.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.07 (d,
J=6.4 Hz, 3H), 0.37 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.54
(m, 1 H), 3.39 (ddd, J= 14.8, 4.8 y 2.4 Hz, 1 H), 5.98 (d,
J= 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (m,
6H), 7.81 (m, 4H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
0.06 mmol del complejo correspondiente se
depositan en un matraz Schlenck en atmósfera inerte. Se añaden 3 mL
de tolueno y 65 \muL (0.6 mmol) de norbornadieno. Se calienta la
reacción a 70ºC y se deja evolucionar hasta la completa
desaparición del producto de partida (CCF). El crudo se purifica por
cromatografía en columna para obtener las ciclopentenonas de
interés
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
0.06 mmol del complejo correspondiente se
depositan en un matraz esférico en atmósfera inerte. Se añaden 2 mL
de diclorometano y 65 \muL (0.6 mmol) de norbornadieno. Se
adiciona vía cánula una solución de 42.5 mg (0.36 mmol) de NMO en
diclorometano (1 mL). La reacción se deja evolucionar hasta la
completa desaparición del producto de partida (CCF). El crudo se
purifica por cromatografía en columna para obtener las
ciclopentenonas de interés
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
0.06 mmol del complejo correspondiente se
depositan en un matraz esférico en atmósfera inerte. Se añaden 3 mL
de tolueno y 65 \muL (0.6 mmol) de norbornadieno. Se deja
evolucionar hasta la completa desaparición del producto de partida
(CCF). El crudo se purifica por cromatografía en columna para
obtener las ciclopentenonas de interés
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del compuesto del Ejemplo 13:
Método
C
Se procedió según el método general C descrito
usando 44.0 mg del compuesto del Ejemplo 13. Tras 20 horas de
reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 13 mg (rdto.
cuantitativo) del producto de interés.
r.e. (GC, \beta-Dex 120 30m,
150ºC) = 99:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Se procedió según el método general descrito D
descrito usando 44.0 mg del compuesto del Ejemplo 13. Tras 16 horas
de reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 13 mg (rdto.
cuantitativo) del producto de interés.
r.e. (GC, \beta-Dex 120 30m,
150ºC) = 98.5:1.5.
A partir del compuesto del Ejemplo 16:
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Se procedió según el método general D descrito
usando 45.0 mg del compuesto del Ejemplo 16. Tras 20 horas de
reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 13 mg (rdto.
cuantitativo) del producto de interés.
r.e. (GC, \beta-Dex 120 30m,
150ºC) = 99:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Se procede según el método general D descrito
usando 45.0 mg del compuesto del Ejemplo 16. Tras 40 horas de
reacción el crudo se purifica por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 95:5) y se obtienen 13 mg (rdto.
cuantitativo) del producto de interés.
r.e. (GC, \beta-Dex 120 30m,
150ºC) >99.5:0.5.
A partir del compuesto del Ejemplo 17:
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Se procedió según el método general C descrito
utilizando 43.0 mg del compuesto del Ejemplo 17. Después de 22
horas de reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 9.8 mg (0.04 mmol,
75%) del producto de interés.
r.e. (GC, \beta-Dex 120 30m,
160ºC) = 91:9.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Se procedió según el método general C descrito
usando 45 mg del compuesto del Ejemplo 12. Tras 16 horas de
reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 12.0 mg (95%) del
producto de interés. r.e.= 96:4 (HPLC). HPLC: Chiracel OD,
Heptano/IPA 90:10, 1 mL/min, \lambda=254 nm, t_{R} (-)= 6.5 min,
t_{R} (+)= 7.3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Se procedió según el método general D descrito
usando 45 mg del compuesto del Ejemplo 12. Tras 16 horas de
reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 10.2 mg (87%) del
producto de interés. r.e.= 96.5:3.5 (HPLC). HPLC: Chiracel OD,
Heptano/IPA 95:5, 1 mL/min, \lambda=254 nm, t_{R} (-)= 6.5 min,
t_{R} (+)= 7.3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
Se procedió según el método general E descrito
usando 45 mg (0.04 mmol) del compuesto del Ejemplo 14. Tras 4 horas
de reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna.
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 13.5 mg (rdto.
cuantitativo) del producto de interés. r.e.= 99.5:1.5 (HPLC). HPLC:
Chiracel OD, Heptano/IPA 98:2, 0.5 mL/min, \lambda=254 nm, t_{R}
(+)= 16.8 min, t_{R} (-)= 20.6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
Se procedió según el método general E descrito
usando 55 mg (0.04 mmol) del compuesto del Ejemplo 15. Tras 4 horas
de reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna.
(SiO_{2}, Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 25.0 mg (rdto.
cuantitativo) del producto de interés. r.e.= 96:4 (HPLC). HPLC:
Chiracel OD, Heptano/IPA 98:2, 0.5 mL/min, \lambda=254 nm, t_{R}
(+)= 10.5 min, t_{R} (-)= 14.1 min.
Claims (23)
1. Compuesto enantioméricamente enriquecido de
fórmula (I) o de fórmula (I')
donde:
R_{1} es un radical seleccionado entre el
grupo formado por
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})- alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno;
R_{2} es un radical seleccionado entre el
grupo formado por hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
fenilmetilo y fenilmetilo mono- o disustituido por un radical
seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; y
R_{3} es un radical
(C_{1}-C_{4})-alquilo o un
radical derivado de un anillo conocido de 5-6
miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático,
opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados
independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{6})-alquilo y
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, siendo
cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N,
O y S.
2. Compuesto según la reivindicación 1, el cual
está en una proporción superior a 80:20 respecto a su
enantiómero.
3. Compuesto según la reivindicación 1, el cual
está en una proporción superior a 95:5 respecto a su
enantiómero.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde los miembros del anillo
de R_{3} son carbonos.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde:
R_{1} es un radical seleccionado entre
terc-butilo y tolilo;
R_{2} es un radical seleccionado entre el
grupo formado por hidrógeno, metilo, iso-butilo, fenilmetilo,
metoxifenilmetilo y fluorofenilmetilo; y
R_{3} es un radical seleccionado entre el
grupo formado por terc-butilo, ciclohexilo, fenilo y
tolilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, seleccionado entre el grupo
formado por:
(R)-(-)-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(Ia; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = H, R_{3} =
fenilo);
(S)-(+)-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(I'a; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = H, R_{3} =
fenilo);
(R)-(+)-N-bencil-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(Ib; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
fenilo);
(S)-(-)-N-bencil-N-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida
(I'b; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
fenilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-4-metoxibencil-terc-butilsulfinamida
(Ic; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = metoxifenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-4-metoxibencil-terc-butilsulfinamida
(I'c; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = metoxifenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida
(Id; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fluorofenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida
(I'd; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fluorofenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-bencil-N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida
(Ie; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
o-tolilo);
(S)-(-)-N-bencil-N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida
(I'e; R_{1} = terc-butilo, R_{2} = fenilmetilo, R_{3} =
o-tolilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-bencil-p-tolilsulfinamida
(If; R_{1} = p-tolilo, R_{2} = fenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-bencil-p-tolilsulfinamida
(I'f; R_{1} = p-tolilo, R_{2} = fenilmetilo,
R_{3} = fenilo);
(R)-(+)-N-difenilfosfino-N-iso-butil-p-tolilsulfinamida
(Ig; R_{1} = p-tolilo, R_{2} =
iso-butilo, R_{3} = fenilo); y
(S)-(-)-N-difenilfosfino-N-iso-butil-p-tolilsulfinamida
(I'g; R_{1} = p-tolilo, R_{2} =
iso-butilo, R_{3} = fenilo).
7. Compuesto enantioméricamente enriquecido de
fórmula (II) o de fórmula (II')
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como se define en la reivindicación
1.
8. Compuesto enantioméricamente enriquecido de
fórmula (III) o de fórmula (III')
donde
R_{1}, R_{2}y R_{3} son como se define en
la reivindicación 1; y
R_{4} y R_{5} son un radical
independientemente seleccionado entre el grupo formado por
hidrógeno;
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
(C_{1}-C_{4})-alcohol;
-(CH_{2})_{n}-O-GP;
fenilo; fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado
entre (C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; y -Si(R_{6})_{3} donde R_{6} es un
radical seleccionado independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo y
halógeno; n es un entero de 1 a 8 y GP un grupo protector de
hidroxilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, donde
R_{4} se selecciona entre el grupo formado por fenilo,
trimetilsililo, n-butilo,
-C(CH_{3})_{2}OH y -CH_{2}OGP, donde GP es
terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo; y
R_{5} es hidrógeno.
10. Compuesto según la reivindicación 8, donde
R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 8-10, seleccionado entre el grupo
formado por: el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III')
donde R_{1} es terc-butilo, R_{2} es hidrógeno y R_{3}
es fenilo; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III') donde
R_{1} es terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo y R_{3} es
fenilo; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III') donde
R_{1} es terc-butilo, R_{2} es metoxifenilmetilo y
R_{3} es fenilo; el compuesto de formula (III) o de fórmula
(III') donde R_{1} es terc-butilo, R_{2} es
fluorofenilmetilo y R_{3} es fenilo; el compuesto de fórmula
(III) o de fórmula (III') donde R_{1} es terc-butilo,
R_{2} es fenilmetilo y R_{3} es o-tolilo; el
compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III') donde R_{1} es
p-tolilo, R_{2} es fenilmetilo y R_{3} es
fenilo; y el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III') donde
R_{1} es p-tolilo, R_{2} es
iso-butilo y R_{3} es fenilo.
12. Compuesto según la reivindicación 11,
seleccionado entre el grupo formado por: el compuesto de fórmula
(III) o de fórmula (III') donde R, es terc-butilo, R_{2} es
fenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es
-C(CH_{3})_{2}OH y R_{5} es hidrógeno; el
compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III') donde R_{1} es
terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo,
R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno; el compuesto de
fórmula (III) o de fórmula (III') donde R_{1} es
terc-butilo, R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo,
R_{4} es fenilo y R_{5} es hidrógeno; el compuesto de fórmula
(III) o de fórmula (III') donde R_{1} es terc-butilo,
R_{2} es fenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es terc-
butildifenilsililo y R_{5} es hidrógeno; el compuesto de fórmula
(III) o de fórmula (III') donde R_{1} es terc-butilo,
R_{2} es metoxifenilmetilo, R_{3} es fenilo, R_{4} es
trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno; y el compuesto de fórmula
(III) o de fórmula (III') donde R_{1} es
p-tolilo, R_{2} es iso-butilo, R_{3} es
fenilo, R_{4} es trimetilsililo y R_{5} es hidrógeno.
13. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como se definen en la reivindicación 1, caracterizado
porque comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar una sulfinamida de fórmula (IV) o, alternativamente, de fórmula (IV')
\vskip1.000000\baselineskip
- con una base fuerte y, posteriormente, con Cl-P(R_{3})_{2}, donde R_{3} es como se define en la reivindicación 1; y
- (b)
- opcionalmente, proteger el compuesto obtenido en la etapa (a) con un borano y, posteriormente, desproteger el complejo de borano obtenido.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde la base fuerte se selecciona entre n-butil litio,
terc-butil litio y metil litio.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 ó 14, donde la desprotección del complejo de
borano se lleva a cabo con
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
16. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (II) o de fórmula (II')
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o de fórmula
(I')
con un
borano;
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se
definen en la reivindicación 1.
17. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula
(III')
caracterizado porque
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
o, alternativamente, de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
con un complejo de
alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} son como se definen en la reivindicación 8, o
alternativamente,
\newpage
(b) desproteger un compuesto de fórmula (II) o,
alternativamente, de fórmula (II')
y hacerlo reaccionar con un
complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo de
fórmula
(V).
18. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula
(III')
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque comprende las
siguientes etapas:
- (a)
- hacer reaccionar una sulfinamida de fórmula de fórmula (IV) o de fórmula (IV') como se define en la reivindicación 13, con una base fuerte y, posteriormente, con Cl-P(R_{3})_{2};
- (b)
- proteger el compuesto obtenido en la etapa (a) con un borano;
- (c)
- desproteger el complejo de borano obtenido; y
- (d)
- hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (c) con un complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula (V) como se define en la reivindicación 15;
donde las etapas (c) y (d), opcionalmente, se
llevan a cabo simultáneamente y donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} son como se definen en la reivindicación 8.
19. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (VI) o, alternativamente, de fórmula (VI')
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R_{4} y R_{5} son como se
define en la reivindicación 8; y A es un sistema de anillo conocido
monociclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, saturado o parcialmente
insaturado, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales
seleccionados independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{6})-alquilo y
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, siendo
cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N,
O y
S,
caracterizado porque comprende hacer
reaccionar un compuesto como se ha definido en la reivindicación 8
con un alqueno monocíclico o bicíclico conocido de 3 a 12 miembros,
opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados
independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{6})-alquilo y
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
donde el alqueno se selecciona entre norborneno y
norbornadieno.
21. Procedimiento para la preparación de un
compuesto ciclopentánico farmacéutico, que comprende llevar a cabo
el procedimiento definido en las reivindicaciones 19 y 20.
22. Procedimiento según la reivindicación 21,
donde el compuesto ciclopentánico farmacéutico se selecciona entre
el grupo formado por brefeldina A, (+)-arnicenona,
fitoprostanos y el antiviral CTC-150.
23. Uso del compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 8-12 en la reacción de
Pauson-Khand.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602665A ES2298067B1 (es) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | Ligandos quirales bidentados de tipo p, s y su uso en la reaccion de pauson-khand. |
| PCT/ES2007/070174 WO2008046950A1 (es) | 2006-10-17 | 2007-10-16 | Ligandos quirales bidentados de tipo p,s y su uso en la reacción de pauson-khand |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602665A ES2298067B1 (es) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | Ligandos quirales bidentados de tipo p, s y su uso en la reaccion de pauson-khand. |
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|---|---|
| ES2298067A1 true ES2298067A1 (es) | 2008-05-01 |
| ES2298067B1 ES2298067B1 (es) | 2009-10-20 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200602665A Expired - Fee Related ES2298067B1 (es) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | Ligandos quirales bidentados de tipo p, s y su uso en la reaccion de pauson-khand. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2298067B1 (es) |
| WO (1) | WO2008046950A1 (es) |
-
2006
- 2006-10-17 ES ES200602665A patent/ES2298067B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-16 WO PCT/ES2007/070174 patent/WO2008046950A1/es not_active Ceased
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HANQUET, G. et al. "Recent developments in chiral non-racemic sulfinyl-group chemistry in asymmetric synthesis". ARKIVOC, 2003, Volumen viii, páginas 328-401. Ver apartado 3, páginas 382-385. * |
| HIROI, K. & WATANABE, T. "{}Asymmetric Pauson-Khand Reactions o Chiral Sulfinamides: Asymmetric Synthesis of 3-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-en-7-one Derivatives". Heterocycles, 2001, Volumen 54, Número 1, páginas 73-76. Todo el documento. * |
| HIROI, K. & WATANABE, T. "Asymmetric Pauson-Khand Reactions of Chiral Sulfinamides: Asymmetric Synthesis of 3-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-en-7-one Derivatives". Heterocycles, 2001, Volumen 54, Número 1, páginas 73-76. Todo el documento. * |
| MAGEE, M.P. et al. "Synthesis of electron-withdrawing butane- and arene-sulfonylamino phosphines and use in rhodium-catalyzed hydroformylation". Dalton Transactions, 2003, páginas 387-394. * |
| WENSCHUH, Von E. & FRITZSCHE, B. "Darstellung und reaktives Verhalten von Lithium-sulfinamiden". Journal für Praktische Chemie, 1970, Volumen 312, Número 1, páginas 129-134. Ver esquemas 1, 3 y 5. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2298067B1 (es) | 2009-10-20 |
| WO2008046950A1 (es) | 2008-04-24 |
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