ES2298358T3 - Cristales de tosilato de suplatast. - Google Patents
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Abstract
Un cristal de tosilato de suplatast que muestra picos característicos en la difracción de rayos X del polvo en ángulos de difracción (2zeta ñ 0, 1º) de 5, 6º, 9, 0º, 11, 0º, 15, 3º, 16, 5º, 17, 2º, 17, 9º, 19, 2º, 19, 9º y 21, 5ºC.
Description
Cristales de tosilato de suplatast.
La presente invención se refiere a un nuevo
cristal de tosilato de suplatast útil como agente antialérgico o
como medicación para la disuria, y a un proceso para la preparación
del cristal.
El tosilato de suplatast
[p-toluenosulfonato de
(\pm)-[2-[4-(3-etoxi-2-hidroxipropoxi)fenilcarbamoil]
etil]dimetilsulfonio] representado por la fórmula descrita
más adelante tiene una excelente acción inhibidora frente a la
formación de anticuerpos IgE, es útil como medicación para
diferentes enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial, la
dermatitis atópica y la rinitis alérgica y es utilizado en forma de
racemato como producto farmacéutico (véase la Publicación de
Patente Japonesa Nº Hei 3-70698). Se sabe también
que el tosilato de suplatast es útil como medicación para la
disuria o el prurito asociado con la diálisis renal (WO 00/27383,
Patente Japonesa Dejada Abierta Nº Hei
11-315019).
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Como cristales del racemato del tosilato de
suplatast, se conocen los preparados por el proceso descrito en la
Publicación de Patente Japonesa Nº Hei 3-70698 y en
la Patente Japonesa Dejada Abierta Nº Hei 7-252213
(cristales que serán denominados de aquí en adelante "primer
cristal" y "segundo cristal", respectivamente).
El primer cristal del tosilato de suplatast es
sin embargo un compuesto peculiar, ya que la proporción de su
sustancia ópticamente activa fluctúa cuando es recristalizado a
concentración elevada según está descrito en la Patente Japonesa
Dejada Abierta Nº Hei 7-300453 o en Angew, Chem.
Int. Ed. Engl., 35, 2372-2374 (1996). El
ajuste de la proporción de la sustancia ópticamente activa dentro de
un rango predeterminado, manteniendo de este modo su calidad como
producto farmacéutico, requiere la operación de recristalización a
una concentración disminuida de la solución, lo cual necesita una
gran cantidad de solvente para la recristalización. Además, como la
recristalización a una concentración elevada produce fluctuaciones
en la proporción de la sustancia ópticamente activa, el cristal no
puede ser recogido de una solución madre recristalizada y la
cantidad total de la solución madre es inevitablemente desechada,
lo cual da lugar a un aumento del coste de producción. Otro
problema es que el cristal cuya proporción de sustancia ópticamente
activa permanece fuera de un rango predeterminado debido a las
fluctuaciones debe ser desechado. La razón por la cual el primer
cristal padece fluctuaciones en la proporción de la sustancia
ópticamente activa no se conoce claramente, pero se supone que es
debido al crecimiento del cristal en una porción que experimenta un
cambio ligero de la proporción (véase "Kagaku, 56, Nº 6,
47-54 (1999)").
Además, la elevada higroscopicidad del tosilato
de suplatast, del primer cristal y del segundo cristal, altera el
manejo fácil durante los ensayos de calidad, la gestión de
almacenamiento o la etapa de preparación del fármaco. Descrito
específicamente, el contenido en agua del cristal aumenta durante su
etapa de preparación, lo cual puede cambiar su propiedad de
adhesión, haciendo difícil incluirlo en cápsulas o, desde el punto
de vista de la gestión de calidad, puede producir una caída del
punto de fusión debida a la absorción de humedad, haciendo que no
cumpla las especificaciones. Es por tanto necesario controlar
seriamente el entorno de almacenamiento. El segundo cristal del
tosilato de suplatast no ha sido desarrollado todavía como producto
farmacéutico, ya que una delicuescencia considerablemente elevada
hace difícil controlar su calidad.
A la vista de todo lo anterior, los presentes
inventores han llevado a cabo una extensa investigación. Como
resultado, han encontrado una nueva forma cristalina del tosilato de
suplatast que tiene no sólo un patrón de difracción de rayos X
diferente del de la forma cristalina convencional y está
sustancialmente libre de fluctuaciones de la proporción de
sustancia ópticamente activa, sino que tiene también una baja
higroscopicidad, es purificado convenientemente y, al ser excelente
en estabilidad y facilidad de manejo, puede ser preparado mediante
cristalización o recristalización del tosilato de suplatast en un
solvente específico, y completaron la invención.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona así una forma cristalina del tosilato de suplatast (que
será denominada de aquí en adelante "cristal de la invención")
que presenta picos característicos en la difracción de rayos X del
polvo en ángulos de difracción (2\theta \pm 0,1º) de 5,6º, 9,0º,
11,0º, 15,3º, 16,5º, 17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5º.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona también un proceso para la preparación del cristal del
tosilato de suplatast anteriormente descrito, que comprende la
cristalización o la recristalización del tosilato de suplatast a
partir de un solvente mixto acetona-agua o de un
solvente mixto alcohol alifático
C_{2-4}-agua.
En un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona también una composición farmacéutica que
contiene el cristal de tosilato de suplatast anteriormente
descrito.
Se describe además la utilización del cristal de
tosilato de suplatast anteriormente descrito para la preparación de
una composición farmacéutica.
Se describe también un método de tratamiento de
enfermedades alérgicas, de la disuria o del prurito asociado con la
diálisis renal, que comprende la administración de una cantidad
eficaz del cristal de tosilato de suplatast anteriormente
descrito.
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La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X
del polvo del cristal de tosilato de suplatast de la invención
(Ejemplo 1), en la cual la ordenada describe la intensidad de los
rayos X y la abscisa describe el ángulo de difracción
(2\theta).
La Fig. 2 es un patrón de difracción de rayos X
del polvo del primer cristal de tosilato de suplatast (Ejemplo
Comparativo 1), en la cual la ordenada describe la intensidad de los
rayos X y la abscisa describe el ángulo de difracción
(2\theta).
La Fig. 3 es un patrón de difracción de rayos X
del polvo del segundo cristal de tosilato de suplatast (Ejemplo
Comparativo 4), en la cual la ordenada describe la intensidad de los
rayos X y la abscisa describe el ángulo de difracción
(2\theta).
La Fig. 4 es una gráfica que ilustra el
incremento del contenido en agua, a 25ºC y a una humedad relativa
del 75%, del cristal de tosilato de suplatast de la invención
(Ejemplo 1), del primer cristal de tosilato de suplatast (producto
disponible comercialmente) y del segundo cristal de tosilato de
suplatast (Ejemplo Comparativo 4).
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El cristal de la invención está disponible por
cristalización o recristalización del tosilato de suplatast
(incluyendo el primer cristal y el segundo cristal anteriormente
descritos) a partir de un solvente mixto
acetona-agua o de un solvente mixto alcohol
alifático C_{2-4}-agua. Ejemplos
del alcohol alifático C_{2-4} incluyen etanol,
propanol, 2-propanol y 2-butanol.
Desde el punto de vista de la facilidad de operación, de la
uniformidad de la proporción de sustancia ópticamente activa y de la
eficacia de recogida del cristal de la invención, se prefiere un
solvente mixto de 2-propanol,
2-butanol o acetona con agua entre los solventes
mixtos anteriormente descritos.
No se impone ninguna limitación particular sobre
la concentración del solvente siempre que no produzca fluctuaciones
de la proporción de sustancia ópticamente activa, permita la
disolución bajo calentamiento y permita la formación de cristales
cuando es almacenado a una temperatura predeterminada. La
concentración varía normalmente del 10 al 70% P/V, preferiblemente
del 15 al 60% P/V, más preferiblemente del 15 al 50% P/V.
Aunque el contenido en agua del solvente mixto
puede ser seleccionado según sea necesario, dependiendo de la
naturaleza del solvente orgánico, varía normalmente del 0,3 al 15%
V/V, preferiblemente del 0,5 al 12% V/V, más preferiblemente del
0,8 al 10% V/V, siendo particularmente preferible del 1,5 al 3% V/V
con el fin de precipitar preferencialmente el cristal de la
invención. La precipitación del primer cristal ocurre sin agua,
mientras que la cantidad formada del cristal de la invención
disminuye notablemente con un contenido de agua superior al 15%
V/V. Es por tanto muy importante controlar el contenido en agua
dentro de un rango predeterminado. Aunque la temperatura después de
la disolución del tosilato de suplatast puede ser seleccionada
según sea necesario, varía normalmente de 30 a 65ºC, más
preferiblemente de 30 a 50ºC. La temperatura de almacenamiento
varía normalmente de -50 a 30ºC, preferiblemente de -40 a 20ºC, más
preferiblemente de -30 A 10ºC. Después del almacenamiento a una
temperatura predeterminada, puede añadirse una cantidad adecuada de
un cristal de tosilato de suplatast como cristal iniciador para
estimular la cristalización. La cantidad del cristal iniciador es
normalmente del 5% P/P o menor, preferiblemente del 3% P/P o menor,
más preferiblemente del 1% P/P o menor, sobre la base del tosilato
de suplatast disuelto en el solvente. Después del almacenamiento a
una temperatura predeterminada, puede dejarse reposar la solución
mientras se agita con el fin de acortar el tiempo de cristalización
y de controlar el tamaño de partícula.
El patrón de difracción de rayos X del polvo del
cristal de la invención así obtenido es según está ilustrado en la
Fig. 1. El cristal muestra picos característicos en ángulos de
difracción (2\theta \pm 1) de 5,6º, 9,0º, 11,0º, 15,3º, 16,5º,
17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5º aproximadamente. Por otra parte,
el patrón de difracción de rayos X del polvo del primer cristal es
según está ilustrado en la Fig. 2, y se encuentran picos en ángulos
de difracción de 6,7º, 13,3º, 19,0º, 20,0º, 21,7º y 22,6º
aproximadamente. El patrón de difracción de rayos X del polvo del
segundo cristal es según está ilustrado en la Fig. 3, y se
encuentran picos en ángulos de difracción de 5,7º, 12,0º, 17,4º,
19,8º, 21,7º, 22,9º y 24,0º aproximadamente. Los datos de difracción
de rayos X del polvo fueron recogidos mediante la exposición del
cristal a una radiación Cu\kappa\alpha (1,541 \ring{A}) en
un Difractómetro de rayos X Philips PW3050 y la detección de los
picos por un goniómetro vertical.
El cristal de la invención puede ser preparado
muy fácilmente a partir del primer del cristal o del segundo
cristal de tosilato de suplatast empleado normalmente. La proporción
de su sustancia ópticamente activa está fijada casi a 1,0, por lo
que puede ser recuperado incluso de la solución madre después de la
recristalización y por tanto no tiene un efecto medioambiental
adverso; y en comparación con el cristal convencional, la cantidad
utilizada de solvente después de la recristalización puede ser
reducida a la mitad, lo cual facilita el tratamiento en grandes
cantidades. Además, como el cristal de la invención no tiene
fluctuaciones de la proporción de sustancia ópticamente activa,
cumple siempre la especificación, lo cual mejora su tasa de
recuperación.
Además, el cristal de la invención es ventajoso
en cuanto a la gestión de la calidad, debido a una estabilidad
durante el almacenamiento considerablemente elevada.
Además, el cristal de la invención al tener una
higroscopicidad más baja que el primer cristal o el segundo cristal
convencionales, está libre por tanto de fluctuaciones en el
contenido de agua, o de una disminución del punto de fusión o de un
cambio en el especto IR debido a la absorción de humedad en
cualquier etapa de preparación, ensayo de calidad, almacenamiento o
preparación de un fármaco. No es necesario controlar seriamente el
entorno de operación y, en este sentido, es un cristal excelente en
cuanto a facilidad de manejo.
Después de la pulverización, o sin
pulverización, el cristal de tosilato de suplatast de la presente
invención puede ser formulado en composiciones farmacéuticas en
diferentes formas, por ejemplo, formulaciones disponibles oralmente
tales como tabletas, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos y
jarabes secos, y preparaciones para uso externo tales como
supositorios, inhalaciones, gotas nasales, ungüentos, emplastos y
aerosoles e inyecciones. Estas composiciones farmacéuticas pueden
ser preparadas de una manera conocida per se en la técnica
mediante la utilización de un vehículo farmacológicamente aceptable.
Las preparaciones sólidas para administración oral tales como
tabletas, tabletas revestidas, gránulos, polvos, jarabes secos o
cápsulas pueden ser preparadas mediante la adición de un excipiente
y, si es necesario, de un aglutinante, un desintegrante, un
lubricante, un colorante, un corrector del sabor y/o un corrector
del aroma, al ingrediente eficaz y el tratamiento posterior de la
mezcla de la forma convencional. Las preparaciones líquidas para
administración oral tales como preparaciones líquidas para uso
interno o jarabes pueden ser preparadas mediante la adición de un
corrector del sabor, un tampón, un estabilizante y/o un corrector
del aroma al ingrediente eficaz y el tratamiento posterior de la
mezcla resultante de manera convencional. Las inyecciones tales como
la inyección subcutánea, la inyección intramuscular o la inyección
intravenosa pueden ser preparadas mediante la adición de un
regulador del pH, un tampón, un estabilizante, un agente regulador
de la isotonicidad y/o un anestésico local al ingrediente eficaz y
el tratamiento posterior de la mezcla de la manera convencional. Un
supositorio rectal puede ser preparado mediante la adición de un
excipiente al ingrediente eficaz y la adición posterior a todo ello
de un surfactante, si es necesario, y el tratamiento posterior de
la mezcla resultante de la manera convencional. Un ungüento en
forma de pasta, crema o gel puede ser preparado mediante la adición
de una base empleada comúnmente, un estabilizante, un humectante
y/o un conservante, según sea necesario, y la mezcla posterior de
los mismos. Ejemplos de la base incluyen vaselina blanca, parafina,
glicerina, derivados de celulosa, polietilén glicol, silicio y
bentonita. Ejemplos del conservante incluyen paraoxibenzoato de
metilo, paraoxibenzoato de etilo y paraoxibenzoato de propilo. Un
emplasto puede ser preparado mediante la aplicación del ungüento,
crema, gel o pasta anteriormente descritos a un soporte empleado
comúnmente de la manera convencional. Ejemplos de soporte incluyen
tejidos planos de algodón, fibra cortada o fibras químicas, telas no
tejidas y películas o láminas expandidas de cloruro de polivinilo
blando, polietileno o poliuretano.
Estas composiciones farmacéuticas son útiles
como remedio para enfermedades alérgicas de humanos y otros
mamíferos tales como el asma bronquial, la dermatitis atópica y la
rinitis alérgica, para la disuria o el prurito asociado con la
diálisis renal (véase la Publicación de Patente Japonesa Nº Hei
3-70693, WO 00/27383, la Patente Japonesa Dejada
Abierta Nº Hei 11-315019).
La composición farmacéutica de la presente
invención es muy eficaz para tratar o aliviar diferentes síntomas
de la disuria tales como la polaquiuria, la incontinencia, la
urodinia y la cistalgia. En particular, la composición farmacéutica
de la presente invención alivia notablemente los síntomas
principales de la disuria, más específicamente la polaquiuria, la
urodinia y la cistalgia, resultantes de enfermedades relacionadas
con la vejiga o con la próstata, con el cáncer de vejiga o el
cáncer de próstata. Ejemplos preferidos de la enfermedad causativa
incluyen enfermedades de la pared de la vejiga o enfermedades
oclusivas del tracto urinario tales como la cistitis aguda o
crónica, la cistitis intersticial, la cistitis hemorrágica, la
cistitis debida a radiación, la tuberculosis vesical, la
constricción del cuello vesical, el cáncer de vejiga, la prostatitis
aguda o crónica, el cáncer prostático y la hipertrofia prostática,
siendo particularmente preferidas la cistitis aguda o crónica, la
cistitis intersticial, la cistitis hemorrágica, la cistitis debida a
radiación, la tuberculosis vesical, el cáncer de vejiga y la
prostatitis aguda o crónica. La composición farmacéutica de la
presente invención es particularmente eficaz para mejorar el
volumen de orina emitido en una micción individual, aliviando de
este modo la polaquiuria, y para el tratamiento o el mejoramiento de
la cistalgia.
Cuando la composición farmacéutica de la
presente invención contiene, además del cristal de tosilato de
suplatast, un fármaco esteroide, tiene efectos terapéuticos
mejorados. Además, tal uso combinado es deseable también desde el
punto de vista de la prevención de los efectos colaterales en el
tratamiento de la cistitis crónica, la cistitis intersticial o la
prostatitis crónica, ya que la cantidad administrada del fármaco
esteroide puede ser reducida propor-
cionalmente.
cionalmente.
Aunque la cantidad del cristal de tosilato de
suplatast para ser incorporada en la composición farmacéutica
anteriormente descrita varía dependiendo del síntoma del paciente al
cual se va a administrar la composición, de la forma de
dosificación, etcétera, una cantidad preferida varía normalmente de
5 a 1000 mg aproximadamente en un agente para administración oral,
de 0,1 a 500 mg aproximadamente en una inyección y de 5 a 1000 mg
aproximadamente en un supositorio o preparación para uso externo,
por cada forma de dosificación unitaria. La dosis diaria de los
cristales de tosilato de suplatast en la composición farmacéutica
también varía dependiendo del síntoma, etcétera, por lo que no
puede ser determinada de manera sistemática, pero se prefiere de 0,1
a 5000 mg aproximadamente.
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La presente invención será descrita a
continuación con más detalle mediante Ejemplos. Debe tenerse en
cuenta, sin embargo, que la presente invención no está limitada a
los mismos o por los mismos.
A 24,0 g de los primeros cristales de tosilato
de suplatast se añadieron 34,5 ml de acetona y 1,5 ml de agua. La
mezcla fue calentada a 30ºC para disolver lo primero en lo segundo,
seguido por enfriamiento a 5ºC aproximadamente. Posteriormente, se
añadieron 5 mg aproximadamente de los primeros cristales de tosilato
de suplatast como cristales iniciadores y la mezcla fue agitada a
la misma temperatura para producir la precipitación. Los cristales
así precipitados fueron filtrados y secados para dar lugar a 16,24 g
(tasa de recuperación: 67,7%) de cristales de tosilato de suplatast
de la presente invención. Tenían un punto de fusión de 82,2ºC. Los
resultados de la difracción de rayos X del polvo de los cristales
están mostrados en la Fig. 1
A 2,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadieron 4,0 ml de 2-propanol y 0,2 ml
de agua. La mezcla fue calentada a 40ºC para disolver lo primero en
lo segundo. Después de enfriar a 5ºC aproximadamente, se añadieron
5 mg aproximadamente de los primeros cristales de tosilato de
suplatast como cristales iniciadores. La mezcla se dejó reposar a
-20ºC para producir la precipitación. Los cristales así precipitados
fueron filtrados y secados para dar lugar a 1,68 g (tasa de
recuperación: 84,0%) de los cristales de tosilato de suplatast de
la presente invención. Su punto de fusión era de 82,3ºC. El patrón
de difracción de rayos X del polvo de los cristales resultantes fue
similar al de los cristales de la Fig. 1 y se encontraron picos
característicos en ángulos de difracción (2\theta \pm 0,1º) de
5,6º, 9,0º, 11,0º, 15,3º, 16,5º, 17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y
21,5º.
A 2,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadieron 12,0 ml de acetona y 0,3 ml de agua. La
mezcla fue calentada a 30ºC para disolver lo primero en lo segundo.
Después de enfriar a 5ºC aproximadamente, se añadieron 5 mg
aproximadamente de los primeros cristales de tosilato de suplatast
como cristales iniciadores. La mezcla se dejó reposar a la misma
temperatura para producir la precipitación. Los cristales así
precipitados fueron filtrados y secados para dar lugar a 1,44 g
(tasa de recuperación: 72,0%) de los cristales de tosilato de
suplatast de la presente invención. Su punto de fusión era de
83,3ºC. El patrón de difracción de rayos X del polvo de los
cristales resultante fue similar al de los cristales de la Fig. 1 y
se encontraron picos característicos en ángulos de difracción
(2\theta \pm 0,1º) de 5,6º, 9,0º, 11,0º, 15,3º, 16,5º, 17,2º,
17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5º.
A 1,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadieron 1,0 ml de etanol y 0,1 ml de agua. La mezcla
fue calentada a 40ºC para disolver lo primero en lo segundo. Después
de enfriar a 5ºC aproximadamente, se añadieron 5 mg aproximadamente
de los primeros cristales de tosilato de suplatast como cristales
iniciadores. La mezcla se dejó reposar a -20ºC para producir la
precipitación. Los cristales así precipitados fueron filtrados y
secados para dar lugar a 0,89 g (tasa de recuperación: 89,0%) de los
cristales de tosilato de suplatast de la presente invención. Su
punto de fusión era de 83,0ºC. El patrón de difracción de rayos X
del polvo de los cristales resultantes fue similar al de los
cristales de la Fig. 1 y se encontraron picos característicos en
ángulos de difracción (2\theta \pm 0,1º) de 5,6º, 9,0º, 11,0º,
15,3º, 16,5º, 17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5º.
A 2,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadieron 4,0 ml de 2-butanol y 0,4 ml
de agua. La mezcla fue calentada a 40ºC para disolver lo primero en
lo segundo. Después de enfriar a 5ºC aproximadamente, se añadieron
5 mg aproximadamente de los primeros cristales de tosilato de
suplatast como cristales iniciadores. La mezcla se dejó reposar a
-20ºC para producir la precipitación. Los cristales así precipitados
fueron filtrados y secados para dar lugar a 1,44 g (tasa de
recuperación: 72,0%) de los cristales de tosilato de suplatast de
la presente invención. Su punto de fusión era de 82,3ºC. El patrón
de difracción de rayos X del polvo de los cristales resultantes fue
similar al de los cristales de la Fig. 1 y se encontraron picos
característicos en ángulos de difracción (2\theta \pm 0,1º) de
5,6º, 9,0º, 11,0º, 15,3º, 16,5º, 17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y
21,5º.
A 10,0 g de los primeros cristales de tosilato
de suplatast se añadieron 30 ml de acetona y 1 ml de agua. La
mezcla fue calentada a 40ºC para disolver lo primero en lo segundo.
Después de enfriar a 5ºC aproximadamente, se añadieron 5 mg
aproximadamente de los primeros cristales de tosilato de suplatast
como cristales iniciadores. La mezcla se dejó reposar a -20ºC para
producir la precipitación. Los cristales así precipitados fueron
filtrados y secados para dar lugar a 8,96 g (tasa de recuperación:
89,6%) de los cristales de tosilato de suplatast de la presente
invención. Su punto de fusión era de 81,9ºC. El patrón de difracción
de rayos X del polvo de los cristales resultantes fue similar al
del cristal de la Fig. 1 y se encontraron picos característicos en
ángulos de difracción (2\theta \pm 0,1º) de 5,6º, 9,0º, 11,0º,
15,3º, 16,5º, 17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5º. El filtrado fue
destilado bajo presión reducida para eliminar el solvente. Al
residuo se añadieron 3 ml de acetona y 0,1 ml de agua. La mezcla
fue calentada a 40ºC para disolver lo primero en lo segundo. Después
de enfriar a 5ºC aproximadamente, se añadieron 3 mg aproximadamente
de los primeros cristales de tosilato de suplatast como cristales
iniciadores. La mezcla se dejó reposar a -20ºC para producir la
precipitación. Los cristales así precipitados fueron filtrados y
secados, mediante lo cual se obtuvieron 0,63 g (tasa de
recuperación: 63,0%, tasa de recuperación total: 96%) de los
cristales de tosilato de suplatast de la invención. El punto de
fusión era de 82,1ºC. El patrón de difracción de rayos X del polvo
de los cristales así obtenidos fue similar al de la Fig. 1 y se
encontraron picos característicos en ángulos de difracción
(2\theta \pm 0,1º) de 5,6º, 9,0º, 11,0º, 15,3º, 16,5º, 17,2º,
17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5ºC. Los cristales obtenidos mediante la
primera operación y los obtenidos mediante la segunda operación
mostraron ambos una proporción de sustancia ópticamente activa de
1,00 aproximadamente.
Ejemplo Comparativo
1
A 1,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadieron 4,0 ml de 2-propanol. La
mezcla fue calentada a 40ºC para disolver lo primero en lo segundo.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 5 mg
aproximadamente de los primeros cristales de tosilato de suplatast
como cristales iniciadores. La mezcla se dejó reposar a 5ºC para
producir la precipitación. Los cristales así precipitados fueron
filtrados y secados para dar lugar a 0,92 g (tasa de recuperación:
92,0%) de los primeros cristales de tosilato de suplatast del
Ejemplo Comparativo 1. Su punto de fusión era de 87,5ºC.
Ejemplo Comparativo
2
A 2,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadieron 12 ml de etanol. La mezcla fue calentada a
40ºC para disolver lo primero en lo segundo. Después de enfriar a
temperatura ambiente y de añadir 12 ml de éter isopropílico, se
añadieron 10 mg aproximadamente de los primeros cristales de
tosilato de suplatast como cristales iniciadores. La mezcla se dejó
reposar a 5ºC para producir la precipitación. Los cristales así
precipitados fueron filtrados y secados para dar lugar a 1,82 g
(tasa de recuperación: 91,0%) de los primeros cristales de tosilato
de suplatast del Ejemplo Comparativo 2. Su punto de fusión era de
86,7ºC.
Ejemplo Comparativo
3
A 1,0 g de los primeros cristales de tosilato de
suplatast se añadió 1,0 ml de etanol. La mezcla fue calentada a
40ºC para disolver lo primero en lo segundo. Después de enfriar a
5ºC aproximadamente, se añadieron 2 mg aproximadamente de los
primeros cristales de tosilato de suplatast como cristales
iniciadores. La mezcla se dejó reposar a -20ºC para producir la
precipitación. Los cristales así precipitados fueron filtrados y
secados para dar lugar a 0,81 g (tasa de recuperación: 81,0%) de
los primeros cristales de tosilato de suplatast del Ejemplo
Comparativo 3. Su punto de fusión era de 87,1ºC.
Ejemplo Comparativo
4
A 10,0 g de los primeros cristales de tosilato
de suplatast se añadieron 40 ml de 2-propanol. La
mezcla fue calentada a 70ºC para disolver lo primero en lo segundo.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 20 mg
aproximadamente de los segundos cristales de tosilato de suplatast
como cristales iniciadores. La mezcla se dejó reposar a 20ºC para
producir la precipitación. Los cristales así precipitados fueron
filtrados y secados para dar lugar a 9,32 g (tasa de recuperación:
93,2%) del segundo cristal de tosilato de suplatast del Ejemplo
Comparativo 4. Su punto de fusión era de 81,7ºC.
Ensayo
1
Se midió la proporción de sustancia ópticamente
activa de cada uno de los cristales de tosilato de suplatast de la
presente invención obtenidos en los Ejemplos 1 a 3 y de los primeros
cristales de tosilato de suplatast obtenidos en los Ejemplos
Comparativos 1 a 3, utilizando una columna de fase estacionaria
quiral ("Chiralcel OD-H", 4,6 mm x 25 cm,
producto de Daicel Chemical Industries) con
n-hexano\cdotetanol\cdotácido
trifluoroacético\cdotdietilamina (750:250:5:1) como fase móvil.
Como resultado, se puso de manifiesto que los primeros cristales
experimentaron un cambio en la proporción de la sustancia
ópticamente activa, mientras que el cristal de la invención no
sufrió ningún cambio en la proporción de la sustancia ópticamente
activa.
Se midió la proporción de sustancia ópticamente
activa del tosilato de suplatast en la solución madre de cada uno
de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos según se describió
anteriormente. La proporción en los Ejemplos 1 a 6 fue de 0,99 a
1,01, mientras que fue 0,57 en el Ejemplo Comparativo 1, 0,87 en el
Ejemplo Comparativo 2 y 0,42 en el Ejemplo Comparativo 3. Por
consiguiente, el cristal de la invención puede ser recuperado de
nuevo a partir de la solución madre, mientras que el primer cristal
no puede ser recuperado de la solución madre. Tal fenómeno se debe
al fenómeno de enriquecimiento óptico observado típicamente tras la
formación del primer cristal.
Ensayo
2
En un desecador (ajustado a una HR del 75%) que
tenía una solución acuosa saturada de cloruro de sodio cargada en
el mismo, se almacenaron a 25ºC 1,0 g de cada uno de los cristales
de tosilato de suplatast de la invención obtenidos en el Ejemplo 1,
de los primeros cristales de tosilato de suplatast disponibles
comercialmente y de los segundos cristales de tosilato de suplatast
obtenidos en el Ejemplo Comparativo 4, y se midió el cambio de peso
dependiente del
tiempo.
tiempo.
Como es obvio a partir de la Fig. 4, se entiende
que el cristal de la invención es excelente en cuanto a facilidad
de manejo en cualquier etapa de preparación, en el ensayo de
calidad, en el almacenamiento y en la preparación de fármacos, ya
que tiene una higroscopicidad menor que el primer cristal y que el
segundo cristal.
Ensayo
3
Cada uno de los cristales de tosilato de
suplatast de la invención obtenidos en el Ejemplo 1 y de los
segundos cristales obtenidos de acuerdo con el proceso del Ejemplo
Comparativo 4 (0,5 g de cada uno) fueron almacenados a 40ºC y a una
humedad relativa del 50% durante 14 días, seguido por la observación
de su aspecto, de la difracción de rayos X del polvo y de
calorimetría de barrido diferencial (DSC) con el fin de investigar
su estabilidad durante el almacenamiento. Como resultado, el
cristal de la invención estuvo casi libre de un cambio de aspecto,
y también casi libre de cambios en los picos de difracción de rayos
X del polvo y en la DSC. El segundo cristal mostró delicuescencia
después de su almacenamiento durante una semana, por los que no se
midieron ni los picos de difracción de rayos X del polvo ni la
DSC.
Ensayo
4
Los cristales de tosilato de suplatast de la
invención obtenidos de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1 y los
primeros cristales de tosilato de suplatast disponibles
comercialmente, 3,6 g de cada uno, fueron almacenados a 60ºC
durante 3 meses en un recipiente hermético de vidrio y se midió la
cantidad de formación y la difracción de rayos X del polvo de un
producto de descomposición (derivado
(\pm)-4-(3-etoxi-2-hidroxipropoxi)anilina)
con el fin de investigar la estabilidad de almacenamiento con
calor. La cantidad del producto de descomposición está mostrada en
la
Tabla 2.
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado, no se reconoció en ningún
cristal un cambio en el patrón de difracción de rayos X del polvo
que mostrara la transición del cristal. El primer cristal formaba un
1,7% en peso aproximadamente de un producto de descomposición
después de 3 meses de almacenamiento, mientras que no apareció
ningún producto de descomposición procedente del cristal de la
invención incluso después de 3 meses, sugiriendo que el cristal de
la invención tiene una excelente estabilidad durante el
almacenamiento con calor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
| Cristal de tosilato de suplatast (Ejemplo 1) | 50 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 50 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 15 mg |
| Lactosa | 47 mg |
| Talco | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Etil celulosa | 30 mg |
| Glicérido insaturado | 2 mg |
| Dióxido de titanio | 2 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriormente descritos en las
proporciones dadas fueron convertidos en tabletas, 250 mg cada una,
de la manera convencional.
\newpage
Ejemplo de Formulación
2
| Cristal de tosilato de suplatast (Ejemplo 1) | 300 mg |
| Lactosa | 540 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 50 mg |
| Talco | 10 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriormente descritos en las
proporciones dadas fueron convertidos en gránulos, 1000 mg cada
envase, de la manera convencional.
Ejemplo de Formulación
3
| Cristal de tosilato de suplatast (Ejemplo 1) | 100 mg |
| Lactosa | 30 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 10 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriormente descritos en las
proporciones dadas fueron convertidos en cápsulas, 193 mg cada una,
de la manera convencional.
Ejemplo de Formulación
4
| Cristales de tosilato de suplatast (Ejemplo 1) | 50 mg |
| Lactosa\cdotsacarosa | 949 mg |
| Aroma | c.s. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriormente descritos en las
proporciones dadas fueron convertidos en jarabes secos, conteniendo
cada envase 1000 mg, de la manera convencional.
Ejemplo de Formulación
5
| Cristal de tosilato de suplatast (Ejemplo 1) | 300 mg |
| "Witepsol W-35" | 1400 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
(Marca registrada, mezcla de mono, di y
triglicéridos de ácidos grasos saturados de ácido laúrico a ácido
esteárico, producto de Dynamite Nobel Co., Ltd.).
Los ingredientes anteriormente descritos en las
proporciones dadas fueron convertidos en un supositorio de la manera
convencional.
Debido a méritos tales como una proporción de
sustancia ópticamente activa libre de fluctuaciones, una baja
higroscopicidad y una elevada estabilidad durante el almacenamiento,
el cristal de tosilato de suplatast de la presente invención puede
ser producido en grandes cantidades fácilmente y, al mismo tiempo,
es ventajoso en cuanto a la preparación de fármacos y a la gestión
de la calidad. Es excelente como materia prima para productos
farmacéuticos tales como medicamentos para enfermedades alérgicas,
la disuria y el prurito debido a la diálisis renal.
Claims (5)
1. Un cristal de tosilato de suplatast que
muestra picos característicos en la difracción de rayos X del polvo
en ángulos de difracción (2\theta \pm 0,1º) de 5,6º, 9,0º,
11,0º, 15,3º, 16,5º, 17,2º, 17,9º, 19,2º, 19,9º y 21,5ºC.
2. Un proceso para preparar el cristal de
tosilato de suplatast de la Reivindicación 1, que comprende la
cristalización o la recristalización de tosilato de suplatast a
partir de un solvente mixto acetona-agua o de un
solvente mixto alcohol alifático
C_{2-4}-agua.
3. El proceso de la Reivindicación 2, en el que
el contenido en agua del solvente mixto acetona-agua
o del solvente mixto alcohol alifático
C_{2-4}-agua varía del 0,3 al 15%
V/V.
4. Una composición farmacéutica que contiene el
cristal de tosilato de suplatast de la Reivindicación 1.
5. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 4, que es una composición de un medicamento para
enfermedades alérgicas, la disuria o el prurito debido a diálisis
renal.
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