ES2298513T3 - Derivados de tiazol como antagonistas del receptor de taquicinina. - Google Patents

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ES2298513T3 ES03723929T ES03723929T ES2298513T3 ES 2298513 T3 ES2298513 T3 ES 2298513T3 ES 03723929 T ES03723929 T ES 03723929T ES 03723929 T ES03723929 T ES 03723929T ES 2298513 T3 ES2298513 T3 ES 2298513T3
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Kevin Matthew Gardinier
Erik James Hembre
Jian Eric Hong
Louis Nickolaus Jungheim
Brian Stephen Muehl
David Michael Remick
Michael Alan Robertson
Kenneth Allen Savin
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que: D es un alcano-diilo C1-C3; R1 es fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, ciano, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo; R4 es un radical seleccionado del grupo constituido por: en el que -A1-A2-A3-A4-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático en el que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es independientemente -CR8- o nitrógeno, en el que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 debe ser -CR8-; -G1-G2-G3-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G1, G2 y G3 es independientemente -CR8-, nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que sólo uno de G1, G2 y G3 puede ser oxígeno o azufre; -G4-G5-G6-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno deG4, G5 y G6 es independientemente -CR8-, o nitrógeno; cada R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-Ca, alquilo C1-C4 sustituido, cicloalquilo C3-C6, -NR12R13, trifluorometilo y trifluorometoxilo; R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o -C(O)-CH3, o R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros; Q1, Q2, Q5 y Q6 son cada uno independientemente -CH-, o nitrógeno; Q3 y Q4 son cada uno independientemente oxígeno o nitrógeno, en el que al menos uno de Q3 y Q4 debe ser nitrógeno; R0 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo] o piridilo, cuyos fenilo o piridilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR14R15; R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros; X es un enlace, alcano-diilo C1-C3, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)p-, o -C=N- OR9-; p es 0, 1 ó 2; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o bencilo; Y es un enlace, alcano-diilo C1-C3, o -C(O)-; n es 0, 1 ó 2; cada R7 es independientemente alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, NR16R17, piridiloxilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, anilino, cuyo grupo fenilo, fenoxilo, feniltio o anilino puede estar sustituido opcionalmente en el anillo fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y -S(O)q (alquilo C1-C4), o un radical seleccionado del grupo constituido por: en el que W es un enlace, -CH2-, -O-, -NR11-, o -S(O)q-; q es 0, 1 ó 2; R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4, acetilo, fenilo, bencilo y -S(O)2CH3;Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente -CH- o nitrógeno; R16 y R17 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, a condición de que ambos R16 y R17 no pueden ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea 5-(1-bencil-1, 2, 3-triazol-4-il)-1-feniltetrazol.

Description

Derivados de tiazol como antagonistas del receptor de taquicinina.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), composiciones de los mismos y su uso para antagonizar con el subtipo NK-1 del receptor de taquicinina. Además, la presente invención se refiere procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y productos intermedios de los mismos.
Antecedentes de la invención
Las taquicininas son una familia de péptidos que están ampliamente distribuidas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Estos péptidos ejercen varios efectos biológicos a través de acciones en los receptores de taquicinina. Hasta la fecha se han caracterizado tres de tales receptores, incluyendo los subtipos NK-1, NK-2 y NK-3 del receptor de taquicinina.
Se ha demostrado completamente en la técnica el papel del subtipo de receptor NK-1 en numerosos trastornos del sistema nervioso central y en la periferia. Por ejemplo, se cree que los receptores NK-1 desempeñan un papel en la depresión, la ansiedad y la regulación central de diversas funciones autónomas, así como cardiovasculares y respiratorias. Se cree que los receptores NK-1 en la médula espinal desempeñan un papel en la transmisión del dolor, especialmente del dolor asociado con la migraña y la artritis. En la periferia, la activación del receptor NK-1 se ha implicado en numerosos trastornos, incluyendo diversos trastornos inflamatorios, asma y trastornos del tracto gastrointestinal y genitourinario.
Cada vez se reconoce más que los antagonistas selectivos del receptor NK-1 demostrarían ser útiles en el tratamiento de muchas enfermedades del sistema nervioso central y de la periferia. Aunque muchos de estos trastornos se están tratando con medicamentos nuevos, todavía hay muchas deficiencias asociadas con los tratamientos existentes. Por ejemplo, la clase más nueva de antidepresivos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), se recetan cada vez más para el tratamiento de la depresión; sin embargo, los SSRI tienen numerosos efectos secundarios, incluyendo náuseas, insomnio, ansiedad y disfunción sexual. Esto podría afectar significativamente a la tasa de cumplimiento del paciente. Como otro ejemplo, los tratamientos actuales para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, tales como los antagonistas del receptor 5-HT_{3}, son ineficaces en el tratamiento de los vómitos tardíos. Por tanto, el desarrollo de los antagonistas del receptor NK-1 mejorará enormemente la capacidad para tratar tales trastornos más eficazmente. Así, la presente invención proporciona una clase de antagonistas del receptor NK-1 potentes y no peptídicos, las composiciones que comprenden estos compuestos y los procedimientos de uso de los compuestos.
El documento EP 0 699 665 A1 da a conocer 2-imidazolinas sustituidas que son útiles en el tratamiento o la prevención de un trastorno fisiológico asociado con un exceso de taquicininas.
El documento WO 95/11880 da a conocer una clase de compuestos de amida sustituidos que son antagonistas de taquicininas, especialmente la sustancia P y, por tanto pueden usarse en el tratamiento o la prevención de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas, tales como inflamación, dolor, migraña y vómitos.
El documento WO 01/44200 da a conocer un género de ureas cíclicas sustituidas y derivados de las mismas útiles como antagonistas de los receptores de taquicinina, en particular como antagonistas del receptor de neuropéptidos, neuroquinina-1 (NK1).
Breve sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que:
D es un alcano-diilo C_{1}-C_{3};
R^{1} es fenilo,
que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, ciano, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{4} es un radical seleccionado del grupo constituido por:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
en el que
-A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático en el que cada uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} es independientemente -CR^{8}- o nitrógeno, en el que al menos uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} debe ser -CR^{8}-;
-G^{1}-G^{2-}G^{3}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} es independientemente -CR^{8}-, nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que sólo uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} puede ser oxígeno o azufre;
-G^{4}-G^{5}-G^{6}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G^{4}, G^{5} y G^{6} es independientemente -CR^{8}-, o nitrógeno;
cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -C(O)-CH_{3}, o R^{12} y R^{13}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{5} y Q^{6} son cada uno independientemente -CH-, o nitrógeno;
Q^{3} y Q^{4} son cada uno independientemente oxígeno o nitrógeno, en el que al menos uno de Q^{3} y Q^{4} debe ser nitrógeno;
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, o piridilo,
cuyos fenilo o piridilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR^{14}R^{15};
R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
X es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S (O)_{p}-, o -C=N-OR^{9}-;
p es 0, 1 ó 2;
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo;
Y es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, o -C(O)-;
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{7} es independientemente alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, -NR^{16}R^{17}, piridiloxilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, anilino,
cuyo grupo fenilo, fenoxilo, feniltio o anilino puede estar sustituido opcionalmente en el anillo fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y -S(O)_{q}(alquilo C_{1}-C_{4}),
o un radical seleccionado del grupo constituido por:
5
en el que
W es un enlace, -CH_{2}-, -O-, -NR^{11}-, o -S(O)_{q}-;
q es 0, 1 ó 2;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acetilo, fenilo, bencilo y -S(O)_{2}CH_{3};
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno independientemente -CH- o nitrógeno;
R^{16} y R^{17} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, a condición de que ambos R^{16} y R^{17} no pueden ser hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; a condición de que el compuesto no sea 5-(1-bencil-1,2,3-triazolil-4-il)-1-feniltetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores de taquicinina. Específicamente, los compuestos de fórmula I son antagonistas del subtipo NK-1 del receptor de taquicinina. Dado que estos compuestos inhiben los efectos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas, los compuestos son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos relacionados con la activación del receptor de taquicinina. Estos trastornos incluyen: ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con SIDA, y síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía periférica, neuropatía diabética e inducida por quimioterapia y neuralgias posherpéticas y otras; enfermedades obstructivas agudas y crónicas de las vías respiratorias tales como síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos del conductor, y asma; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibromialgia, artrosis y artritis reumatoide; trastornos del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis; alergias tales como eccema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome hombro / mano; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con la supresión o la potenciación inmunitaria tales como eritematosis de lupus sistémico; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de las vísceras tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable; trastornos de la función de la vejiga tales como incontinencia e hiperrreflexia del detrusor de la vejiga; aterosclerosis; enfermedades de la fibrosina y el colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinófila; síntomas irritativos de hipertrofia prostática benigna; trastornos asociados con la tensión arterial, tales como hipertensión, o trastornos del flujo sanguíneo producidos por enfermedades vasoespásticas y de vasodilatación, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud; vómitos, incluyendo náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia; y dolor o nocicepción, por ejemplo, que pueden atribuirse a o asociarse con cualquiera de las afecciones anteriores.
En una realización, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto representado por la fórmula I y los productos intermedios del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para antagonizar selectivamente con un receptor NK-1 poniendo en contacto el receptor con un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para antagonizar con el receptor NK-1. Así, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas mediante el procedimiento descrito anteriormente.
De los trastornos enumerados anteriormente, son importantes la depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, vómitos, dolor, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable y dermatitis. De estos trastornos, son de particular importancia la depresión y la ansiedad.
Así, en una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno depresivo mayor.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno de ansiedad generalizada.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno de pánico.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno obsesivo compulsivo.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la fobia social.
Descripción detallada de la invención
Los términos y abreviaturas utilizados en las preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales, a menos que se designe otra cosa. Por ejemplo "ºC" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mol" se refiere a mol o moles; "eq" se refiere a equivalente; "g" se refiere a gramo o gramos; "L" se refiere a litro o litros; "M" se refiere a molar o molaridad; "salmuera" se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "RMN" se refiere a espectroscopía de resonancia magnética nuclear; "CCF" se refiere a cromatografía en capa fina; "ACN" se refiere a acetonitrilo; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "Et_{2}O" se refiere a dietil éter; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "iPrOH" se refiere a isopropanol; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere cadenas alifáticas saturadas, monovalentes, lineales o ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo. La expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" incluye dentro de su definición la expresión "alquilo C_{1}-C_{3}".
La expresión "alquilo C_{1}-C_{4} sustituido" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, tal como se engloba en la definición de alquilo C_{1}-C_{4} anterior, que está sustituida además en cualquiera de los átomos de carbono con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxilo, oxo, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, =N(OH), morfolino y -NR^{a}R^{b}, en los que R^{a} es H o alquilo C_{1}-C_{4}, R^{b} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, o -C(O)-CH_{3}, o R^{a} y R^{b}, junto con el N al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros. Los anillos de 4-7 miembros de este tipo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo y piperidino.
"Alcano-diilo C_{1}-C_{3}" se refiere a una cadena alifática saturada, divalente, lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono e incluye metileno, etileno, etano-1,1-diilo, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo y propano-2,2-diilo.
"Alcoxilo C_{1}-C_{4}" representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono unida a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxilo C_{1}-C_{4} típicos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, y similares. La expresión "alcoxilo C_{1}-C_{4}" incluye dentro de su definición la expresión "alcoxilo C_{1}-C_{3}".
"Cicloalquilo C_{3}-C_{6}" representa una estructura de anillos de hidrocarburo saturado que contiene desde tres hasta seis átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo C_{3}-C_{6} típicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"Halo", "halógeno" y "haluro" representan un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo. Los halógenos preferidos incluyen cloro y flúor.
"Alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}" representa una cadena de alcoxilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, tal como se definió anteriormente, que está unida mediante el átomo de oxígeno del alcoxilo a un resto carbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} típicos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y similares.
El término "Pg" se refiere a un grupo protector de alcohol, carboxilo o amino. Los grupos protectores típicos incluyen tetrahidropiranilo (THP), silanos tales como trimetilsilano (TMS), terc-butildimetilsilano (TBDMS) y terc-butildifenilsilano (TBDPS), metoximetilo (MOM), bencilo (Bn), p-metoxibencilo, formilo, acetilo (Ac) y terc-butoxicarbonilo (t-BOC). Los grupos protectores de carboxilo típicos pueden incluir, metilo, etilo y terc-butilo. La selección y el uso de los grupos protectores se conocen y se aprecian bien en la técnica. Véase por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience); Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme Medical Publishers, inc: Nueva York 1994, capítulos 2, 4, 6.
Se entiende que cuando R^{6} es piridilo, el radical puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo. Cuando R^{5} es furilo o tienilo, el radical puede estar unido en la posición 2- ó 3- del radical. Cuando R^{5} es pirrolilo, o imidazolilo, el radical puede estar unido en la posición 1-, 2- ó 3 del radical.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. En el presente documento se utilizan las designaciones de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y las designaciones de L- y D- para la estereoquímica con respecto a los isómeros del gliceraldehído para referirse a los isómeros específicos. Los estereoisómeros específicos pueden prepararse mediante síntesis estereoespecífica o pueden resolverse y recuperarse mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como cromatografía en fases estacionarias quirales y recristalización fraccional de sales de adición formadas por los reactivos usados para ese fin. Los procedimientos útiles de resolución y recuperación de estereoisómeros específicos se conocen en la técnica y se describen en E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, (Wiley-Interscience 1994) y J. Jacques, A. Collet y S.H. Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience 1981). Se entiende que la presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros, incluyendo los racematos.
El experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Se entiende que las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) también están englobadas en la presente invención.
Esta invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un compuesto de esta invención puede presentar un grupo funcional suficientemente básico, que puede reaccionar cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sal de un compuesto de de la fórmula I anterior. Debe reconocerse que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención normalmente no es de naturaleza crítica, siempre que la sal como un todo sea farmaco-
lógicamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya a cualidades no deseadas para la sal como un todo.
El compuesto de fórmula I y los productos intermedios descritos en el presente documento forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Tales sales también forma parte de esta invención. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como se conoce bien en la técnica. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que conoce el experto en la técnica. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico y similares. También pueden usarse las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen así acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \alpha-hidroxibutirato, butin-1,4-dicarboxilato, hexin-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencensulfonato, p-bromobencensulfonato, clorobencensulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, naftalen-1,5-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero que está aquejado con uno o más trastornos asociados con taquicininas en exceso. Cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas y seres humanos son ejemplos de mamíferos dentro del alcance del significado del término. Se entenderá que el paciente más preferido es un ser humano. También se entenderá que esta invención se refiere específicamente a la inhibición de los receptores NK-1 de mamífero.
También se reconoce que un experto en la técnica puede afectar a los trastornos tratando a un paciente que está aquejado actualmente con los trastornos o tratando profilácticamente a un paciente aquejado con los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I. Así, se pretende que los términos "tratamiento" y "tratar" se refieran a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, parada, control o detención del progreso de los trastornos descritos en el presente documento y se pretende que incluyan el tratamiento profiláctico de tales trastornos, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas del trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I se refiere a una cantidad que es eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, se prefieren algunos grupos en su aplicación de uso final. A continuación se tratan las realizaciones preferidas de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquéllos en los que R^{4} es un radical de fórmula (IA), (IB) o (IC). El grupo R^{4} más preferido es un radical de fórmula (IA).
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A continuación se facilitan las realizaciones preferidas de la presente invención en las que R^{4} es un radical de fórmula (IA):
(a) -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4-} es -N-CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}-.
(b) -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}- es -N-N-CR^{8}-CR^{8}-.
(c) -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4-} es -N-CR^{8}-N-CR^{8}-.
(d) -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4-} es N-CH-CH-CR^{8}-.
(e) -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4-} es N-N-CH-CR^{8}-.
(f) -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4-} es N-CH-N-CR^{8}-.
(g) R^{8} es hidrógeno.
(h) R^{8} es -NR^{12}R^{13}.
(i) R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
(j) R^{1} es fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y trifluorometilo.
(k) R^{1} es 3,5-bis-trifluorometil-fenilo.
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(l) R^{5} es un radical de fórmula (IK) en la que Z^{2} es nitrógeno.
(m) R^{5} es fenilo.
(n) R^{5} es piridin-4-ilo.
(o) R^{5} es piridin-3-ilo.
(p) X es -C(O)-.
(q) X es alcano-diilo C_{1}-C_{3}.
(r) R^{6} es fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR^{14}R^{15}.
(s) R^{6} es 2-cloro-fenilo.
(t) los compuestos preferidos en los que R^{4} es un radical de fórmula (IA) incluyen: {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {4-amino-2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-fenil-metanona, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-trifluorometil-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-fluoro-fenil)-metanona, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-2-il}-(2-cloro-fenil)-metanona y {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanol.
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A continuación se facilitan las realizaciones preferidas de la presente invención en las que R^{4} es un radical de fórmula (IB).
(a) -G^{1}-G^{2}-G^{3}- es N-O-CR^{8}-.
(b) -G^{1}-G^{2}-G^{3}- es -O-N-CR^{8}-.
(c) R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4} sustituido.
(d) R^{1} es fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y trifluorometilo.
(e) R^{1} es 3,5-bis-trifluorometil-fenilo.
(f) R^{5} es un radical de fórmula (IK) en la que Z^{2} es nitrógeno.
(g) R^{5} es fenilo.
(h) R^{5} es piridin-4-ilo.
(i) R^{5} es piridin-3-ilo.
(j) X es -C(O)-.
(k) X es alcano-diilo C_{1}-C_{3}.
(l) R^{6} es fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR^{14}R^{15}.
(m) R^{6} es 2-cloro-fenilo.
(n) Los compuestos preferidos en los que R^{4} es un radical de fórmula (IB) incluyen: [3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona, y [3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona.
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A continuación se facilitan las realizaciones preferidas de la presente invención en las que R^{4} es un radical de fórmula (IC).
(a) -G^{4}-G^{5}-G^{6}- es -N-N-CR^{8}- o -N-N-N-.
(b) R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4} sustituido.
(c) R^{1} es fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y trifluorometilo.
(d) R^{1} es 3,5-bis-trifluorometil-fenilo.
(e) R^{5} es un radical de fórmula (IK).
(f) R^{5} es fenilo.
(g) Z^{2} es nitrógeno.
(h) R^{5} es un radical de fórmula (IJ), en la que W es -O- o -NR^{11}-.
(i) R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}.
(j) Y es un enlace.
(k) Y es alcano-diilo C_{1}-C_{3}.
(l) R^{6} es fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR^{14}R^{15}.
(m) R^{6} es 2-cloro-fenilo.
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El experto en la técnica apreciará que pueden seleccionarse otras realizaciones preferidas mediante la combinación de las realizaciones preferidas anteriores, o haciendo referencia a los ejemplos facilitados en el presente documento.
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Esquemas
Los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse según los esquemas y ejemplos siguientes. Los ejemplos no deben entenderse en modo alguno como limitativos en absoluto sobre cómo deben prepararse los compuestos.
El experto en la técnica apreciará que la introducción de ciertos sustituyentes creará asimetría en los compuestos de fórmula (I). La presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros, incluyendo los racematos. Se prefiere que los compuestos de la invención que contienen centros quirales sean enantiómeros individuales.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas siguientes. Un experto en la técnica reconocerá que pueden variarse las etapas individuales en los esquemas siguientes para proporcionar los compuestos de fórmula (I). El orden particular de las etapas requerido para producir los compuestos de fórmula (I) depende del compuesto particular que se está sintetizando, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de los restos sustituidos.
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Esquema 1
6
En el esquema 1, los compuestos de triazol de fórmula (3) se forman haciendo reaccionar a beta-cetoéster de fórmula (2), tal como un beta-cetoéster de bencilo o alquilo C_{1}-C_{6}, con una azida de fórmula (1). Tales formaciones de anillo se conocen y se aprecian bien en la técnica. Véase Savini et al., Farmaco (1994) 49(5): 363-370; Martini et al., J. Pharm. Sci. (1988) 77(11): 977-980; Sun et al., Magn. Reson. Chem. (1998) 36(6): 459-460; Settimo et al., Farmaco Ed. Sci. (1983) 38(10): 725-737; Olesen et al., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21: 1603-1608; L'abbe et al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1987) 96(10): 823-824; Julino et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998) 10: 1677-1684; Mamedov et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1993) 29(5): 607-611; Wender et al., Tetrahedron Lett. (1987) 28(49): 6125-6128; Freitas et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32(2): 457-462; Cottrell et al., J. Heterocycl. Chem. (1991) 28(2): 301-304. El producto de fórmula (3) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.
Las azidas de fórmula (1) están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse a partir de los derivados correspondientes de éster de sulfonato o haluro mediante la reacción con una fuente de azida, tal como NaN_{3}, LiN_{3}, o la azida de tetrabutilamonio (Bu_{4}NN_{3}), prefiriéndose NaN_{3} en una mezcla de disolvente adecuada como DMSO y agua.
Alternativamente, el experto en la técnica también apreciaría que puede usarse un derivado de malonato en la reacción de la etapa a, en lugar de un beta-cetoéster. Tanto los malonatos como los beta-cetoésteres se conocen y se aprecian bien en la técnica. Véase Benetti, S.; Romagnoli, R; De Risi, C.; Zanirato, Z "Mastering \beta-Ceto Esters", Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114.
Cuando se escogen dialquilmalonatos como el reactivo de partida, R^{5} en el producto resultante de fórmula (3) es un grupo hidroxilo. El grupo hidroxilo puede convertirse fácilmente en el producto intermedio de haluro correspondiente. Este tipo de transformación se conoce y se aprecia bien en la técnica. Véase Buckle, D. R.; Rockell, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 627-630.
La etapa b representa la reducción del éster del ácido 1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico de fórmula (3) dando un 1H-[1,2,3]triazol-4-il-metanol de fórmula (4). Tales etapas de reducción se conocen y se aprecian bien en la técnica. Véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 1117-1120.
En una variación de la etapa b, el éster del ácido 1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico de fórmula (3) puede reducirse mediante un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio, siendo el borohidruro de sodio el agente reductor preferido. Tales reducciones se llevan a cabo genéricamente en un disolvente, tal como MeOH, EtOH, iPrOH, THF, tolueno, cloruro de metileno, o mezclas de los mismos. El disolvente preferido es etanol absoluto. El producto puede aislarse y purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente.
La oxidación de un grupo alquilhidroxilo de fórmula (4) se conoce bien en la técnica. Un ejemplo representativo se muestra en la etapa c, en la que el 1H-[1,2,3]triazol-4-il-metanol de fórmula (4) puede oxidarse haciéndolo reaccionar con un agente oxidante apropiado, tal como óxido de manganeso. Otros agentes oxidantes incluyen complejo de piridina-trióxido de azufre, 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciyodoxol-3(1H)-ona (reactivo de Dess-Martin), clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio y perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) catalítico con N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) como cooxidante. Los aldehídos de fórmula (5) pueden aislarse mediante las técnicas descritas anteriormente.
La hidrólisis de los ésteres de carboxilo de fórmula (3) dando los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula (6) es una reacción bien conocida. Véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 1959-1968. Por ejemplo, un éster apropiado de fórmula (3) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como metanol o dioxano y agua y se trata con una base adecuada, tal como NaOH o LiOH, dando un compuesto de fórmula (6).
El experto en la técnica conoce bien la reacción de la etapa e, en la que se acopla un ácido carboxílico, tal como el de la fórmula (6), con una amina apropiada, en las condiciones de acoplamiento peptídico convencionales. Específicamente, la amina y el ácido carboxílico se acoplan en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico, opcionalmente en presencia de un catalizador. Los reactivos de acoplamiento peptídico adecuado incluyen N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-(3-(1-pirrolidinilo)propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC). Los catalizadores adecuados para la reacción de acoplamiento incluyen N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (DMAP). Tales reacciones de acoplamiento se conocen y se aprecian bien en la técnica. Véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 1941-1949.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (6) puede convertirse en un derivado de cloruro de ácido, preferiblemente mediante la reacción con cloruro de oxalilo y DMF y usarse para acilar la amina apropiada dando un compuesto de fórmula (7). Tales reacciones de acilación se conocen y se aprecian bien en la técnica. Véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, copyright 1999, John Wiley & Sons, págs. 1929-1930. El producto puede aislarse y purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente.
Un experto en la técnica también podría apreciar la formación de las amidas de fórmula (7) mediante una conversión directa del éster de carboxilo de fórmula (3) mediante el uso de un reactivo de trialquilaluminio con una amina apropiada o mediante el uso de a amida de magnesio proporcionando los compuestos de fórmula (7). La fórmula (7) puede experimentar además una reducción, etapa g, mediante el tratamiento de un agente reductor adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio o complejo de borano - sulfuro de metilo proporcionando aldehídos de fórmula (5). Véase Larock, R., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 1269-1271.
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Esquema 2
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7 
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Las alquinil-cetonas de fórmula (9) pueden sintetizarse a partir de los aldehídos de fórmula (5) (véase el esquema 1) o los derivados de N-metil-N-metoxilamida de fórmula (10).
La etapa h representa la adición de un anión alquinilo a un aldehído de fórmula (5) o una N-metil-N-metoxilamida de fórmula (9). El anión alquinilo se genera mediante el tratamiento del alquino apropiado con una base adecuada, tal como metil-litio, n-butil-litio, terc-butil-litio, diisopropilamina de litio, preferiblemente bromuro de metil- o etil-magnesio. Cuando se usan los aldehídos de fórmula (5) el producto intermedio de hidroxilo, fórmula (8), puede oxidarse proporcionando la cetona de fórmula (9). Tales reacciones se conocen bien en la técnica. Véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 1234-1246. Alternativamente, cuando se usan los derivados de N-metil-N-metoxilamida de fórmula (10), se obtienen directamente compuestos de fórmula (9).
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Esquema 3
8
Los estannanos de fórmula (13) pueden prepararse a partir de la reacción de una azida apropiada, fórmula (1), con un estannil-acetileno apropiado de fórmula (12). Los reactivos se combinan en un disolvente adecuado, tal como benceno, cloroformo, THF, preferiblemente tolueno y se calientan hasta que se completa la reacción. El compuesto de fórmula (13) se aísla y se purifica mediante técnicas conocidas en la técnica y descritas anteriormente.
Los estannil-acetilenos de fórmula (12) están fácilmente disponibles de fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (11) o (14). Un compuesto de fórmula (11) puede disolverse en un disolvente apropiado, tal como THF, seguido por la adición de óxido de bis(tributil)estaño y un agente de desililación apropiado, tal como TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) o trimetilsilanolato de potasio. Alternativamente, el compuesto de fórmula (12) se prepara disolviendo un alquino en un disolvente apropiado, tal como éter o THF, a de -15ºC a -10ºC. A esta mezcla se le añade nBuLi, seguido por cloruro de tributilestaño. El compuesto de fórmula (12) puede usarse directamente o aislarse y purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente.
La formación de diversos estannil-acetilenos de fórmula (12) se ha descrito en otros sitios. Por ejemplo, véanse los documentos WO 00/51614; WO 00/01702; WO 98/46228; Lambert et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 (2001) 6: 964-974; Yamamoto et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 12: 3253-7; Zhou et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 11: 2827-30; Warner et al., J. Org. Chem. (1994), 59(19): 5822-23; y Jacobi et al., Journal of the American Chemical Society (2000), 122(18): 4295-4303.
Los silil-acetilenos de fórmula (11) están fácilmente disponibles de fuentes comerciales. Alternativamente, el experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (11) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de haluro de arilo apropiado con trimetilsilil-acetileno dando el silil-alquino. La reacción continúa en presencia de yoduro de cobre y un catalizador de paladio, tal como diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (II). Otros catalizadores adecuados incluyen Pd(Ph_{3})_{4}, Pd_{2}dba_{3}\cdotCHCl_{3}, o Pd(OAC)_{2}.
Esquema 4
9
Para obtener el compuesto de fórmula (17), en la que L puede ser un haluro, trimetilsililo (TMS) o trifluorometansulfonato (triflato), preferiblemente un bromuro, se trata un heteroarilo de fórmula (18) con una base adecuada, tal como LDA (diisopropilamida de litio) o LiTMP (tetrametilpiperidina de litio), en un disolvente adecuado, tal como éter, o preferiblemente THF, y entonces se hace reaccionar con un aldehído disponible comercialmente, etapa n, dando el heteroarilo sustituido de fórmula (17), en la que X es -CH(OH)-. Los compuestos de fórmula (17) pueden aislarse y purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente.
Alternativamente, para los compuestos de fórmula (17) en la que A^{2} y A^{4} son ambos nitrógeno, la 5-bromopirimidina de fórmula (18) y un aldehído disponible comercialmente se disuelven en un disolvente adecuado, tal como éter y se calienta hasta reflujo. Se añade una base adecuada tal como LDA proporcionando el compuesto de fórmula (17), que puede aislarse y purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente. Véase la referencia: Kress, T. J., J. Org. Chem., 1979, 44(13), 2081-2082. Un experto en la técnica apreciará el uso de un compuesto de disulfuro sustituido apropiado, de la forma R^{6}-X-X- R^{6}, en lugar de un aldehído, proporcionando también los compuestos de fórmula (17), en la que X es un azufre.
Los compuestos de fórmula (17) en la que X es -CH(OH)- pueden oxidarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica dando una cetona de fórmula (17), en la que X es -C(O)-. Por ejemplo, el alcohol puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como tolueno o CH_{2}Cl_{2}, seguido por la adición de MnO_{2}. La cetona puede aislarse y purificarse mediante técnicas que se conocen bien en la técnica. Generalmente se reconocerá que pueden usarse otras condiciones de oxidación para dar el compuesto de fórmula (17), en la que X es -C(O)-. Por ejemplo, la oxidación puede lograrse mediante el uso de peryodinano de Dess-Martin. Otras condiciones de oxidación se conocen bien en la técnica. Véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 1234-1246.
Tal como se muestra en la etapa m, las cetonas de fórmula (17) en las que A^{1} y A^{2} son ambos nitrógeno pueden prepararse alternativamente haciendo reaccionar la dihidropiridazinona de fórmula (15) con el aldehído apropiado de fórmula (19) en presencia de una base adecuada, tal como NaOH, o KOH, en un disolvente adecuado, tal como MeOH o EtOH. La combinación preferida es KOH en EtOH. El compuesto de fórmula (16), en la que X es metileno, se aísla y se purifica mediante técnicas bien conocidas en la técnica y descritas anteriormente. El metileno puede oxidarse adicionalmente dando un compuesto de fórmula (16) en la que X es -C(O)- mediante el tratamiento con una disolución de ácido acético y dicromato de sodio y calentando. La dihidroxipiridazina de fórmula (16) se combina entonces con un agente de bromación, tal como oxibromuro de fósforo dando un compuesto de fórmula (17), que se aísla y se purifica tal como se describió anteriormente. Véanse las referencias Kandile, N., Acta Chimica Hungarica., 1990, pág. 829; Ismail, M., Indian J. Chem. 1998, pág. 1007; Ismail, M. Synthetic Communications, 1998, pág. 3609.
Esquema 5
10
En el esquema 5, ruta 1, pueden prepararse los compuestos de fórmula (I) en el que cada uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} es CR^{8} a partir de los compuestos de fórmula (23), en la que X es -C(O)-. El experto en la técnica reconocerá que las condiciones para la preparación de tales grupos arilo se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (23) en la que X es -C(O)- en clorobenceno con pirona dando compuestos de fórmula (24), en la que A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son cada uno -CH-. El producto de fórmula (I) se purifica convenientemente mediante técnicas bien conocidas para el experto en la técnica, tales como cromatografía en gel de sílice. Los compuestos de fórmula (22) pueden prepararse a partir de un aldehído de fórmula (5), que se describe en el esquema 1. El aldehído se hace reaccionar con un éster, tal como dimetil éster del ácido (1-diazo-2-oxopropil)-fosfónico, dando un alquino de fórmula (23). La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como MeOH o EtOH. El experto en la técnica reconocerá que puede prepararse un compuesto de fórmula (23) en la que X es -CH(OH)- a partir de alquinos de fórmula (22) usando una reacción similar a la descrita en el esquema 2 anterior. Además, puede oxidarse un compuesto de fórmula (23), en la que X es -CH(OH)-, dando un compuesto de fórmula (23) en la que X es -C(O)-, mediante técnicas bien conocidas en la técnica y tal como se describió anteriormente en el esquema 4.
En el esquema 5, ruta 2, etapa p, se añade un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd_{2}dba_{3}\cdotCHCl_{3}, Pd(OAc)_{2},
o diclorobis(trifenilfosfina)paladio a una disolución desgasificada del haluro o triflato de fórmula (17) y el estannano de fórmula (13). El catalizador de paladio preferido para la reacción de la etapa p es Pd_{2}dba_{3}\cdotCHCl_{3}. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como benceno, tolueno, o preferiblemente, DMF, en un recipiente sellado bajo N_{2}. El producto de fórmula (24) puede aislarse y purificarse tal como se describió anteriormente.
Los compuestos de cetona de fórmula (1) pueden reducirse dando compuestos en los que X es -CH(OH)- mediante el tratamiento con hidruro de litio y aluminio. El producto puede aislarse y purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente. Se han descrito y se conocen en la técnica transformaciones similares.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse a través del producto intermedio de fórmula (21), tal como se muestra en la ruta 3. Se disuelve el bromuro de fórmula (17) en un disolvente apropiado, tal como benceno o tolueno y se añade un alquino o alquinil-estannano. La reacción continúa en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}dba_{3}\cdotCHCl_{3}, o tetrakis(trifenil-fosfina)paladio, solo o en combinación con CuI. El producto, un alquino de fórmula (21), se combina además con una azida apropiada de fórmula (1), cuya formación se describe en el esquema 1, en un disolvente adecuado tal como tolueno y se calienta proporcionando un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse mediante técnicas conocidas en la técnica y descritas anteriormente.
Esquema 6
11
Se preparan los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un radical de fórmula (ID), tal como se muestra en el esquema 6, ruta 1. En cada uno de los compuestos de fórmula (9), (25), (26) y (27), X es un enlace. Los compuestos de fórmula (25) pueden prepararse a partir de los alquinos de fórmula (9) (descritos en el esquema 2). Un experto en la técnica apreciaría la ciclación de un alquino de fórmula (9) con un óxido de nitrilo, generado mediante la combinación de un nitroalcano sustituido apropiadamente en presencia de un isocianato y una base, tal como trietilamina, o mediante la combinación de una cloro-oxima sustituida opcionalmente en presencia de trietilamina, proporcionando los compuestos de fórmula (25) en la que Q^{3} y Q^{4} son N y O respectivamente. Para ejemplos de tales ciclaciones, véase Joule, J. A.; Mills, K., Heterocyclic Chemistry, 4ª edición Blackwell Science, Inc.: Malden, MA, 2000, págs. 442-448; Hussein, Ahmed Q.; El-Abadelah, Mustafa M.; Sabri, Wail S. Heterocycles from nitrile oxides I; J. Heterocycl. Chem. (1983), 20(2), 301-4. El experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (25), en la que Pg es un grupo protector tal como THP o trimetilsilano, pueden desprotegerse tal como se muestra en la etapa u. El alcohol protegido se disuelve en un disolvente adecuado, tal como MeOH o EtOH y se trata con un ácido, tal como p-TsOH\bulletH_{2}O (ácido para-toluensulfónico) o CSA (ácido alcanforsulfónico). Alternativamente, el alcohol puede liberarse mediante el tratamiento con una mezcla de THF, agua, y ácido acético. El producto se aísla y se purifica tal como se describió anteriormente, o puede usarse sin purificación. Para los compuestos de fórmula (25) o (26) cuando R^{5} es un haluro, tal como un cloruro, puede realizarse una sustitución con un nucleófilo apropiado tal como, pero sin limitarse a, aminas primarias, aminas secundarias, alcoholes o tioles para englobar además los compuestos de fórmula (25) o (26). Véase March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., págs. 255-446.
Tal como se muestra en la etapa v, los compuestos de fórmula (26) que contienen alcohol pueden oxidarse dando los compuestos de fórmula (27) mediante técnicas que son bien conocidas para el experto en la técnica, tal como se describe en el esquema 1, etapa c. Por ejemplo, el alcohol puede oxidarse mediante la reacción con una combinación de DMSO, cloruro de oxalilo y trietilamina en CH_{2}Cl_{2}. Estas y otras condiciones de oxidación se describen en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 1234-1246. Un experto en la técnica también podría usar un grupo acetal, en lugar del grupo hidroxilo de fórmula (26), para producir los aldehídos de fórmula (27) mediante el tratamiento del compuesto que contiene el acetal en condiciones ácidas acuosas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que ambos Q^{1} y Q^{2} son nitrógeno pueden prepararse a partir de aldehídos de fórmula (27), en la que R^{x} es un enlace, mediante condiciones bien conocidas en la técnica. Específicamente, se añade hidrazina a un aldehído de fórmula (27) en un disolvente adecuado, tal como ácido acético. Otros disolventes adecuados incluyen MeOH y EtOH. El producto de fórmula (I) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía de resolución rápida.
El experto en la técnica apreciará que cuando Q^{1} es nitrógeno y Q^{2} es CR^{B}, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir del aldehído correspondiente de fórmula (27) (en la que R^{x} es un metileno) mediante el tratamiento con una fuente de amoniaco apropiada, tal como acetato de amonio o amoniaco, en un disolvente apropiado, tal como ácido acético, metanol o etanol. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas que se conocen bien en la técnica.
12
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un radical bicíclico de fórmula (IF) pueden prepararse tal como se muestra en la ruta 2. En cada uno de los compuestos de fórmula (9), (29) y (30), X es un enlace. El ceto-aldehído de fórmula (30) puede prepararse a partir de los compuestos de fórmula (29) mediante varias condiciones de reacción bien conocidas para el experto en la técnica. Cuando R^{x} es 2,2-dimetoxi-etilo o 2,2-dietoxi-etilo, el acetal se disuelve en una mezcla de acetona/agua y se añade un ácido adecuado, tal como p-TsOH, CSA o HCl. Alternativamente, tal como reconocerá el experto en la técnica, la reacción puede llevarse a cabo en un recipiente a presión en una mezcla de ácido acético y agua. El producto de fórmula (30) se aísla y se purifica mediante técnicas bien conocidas en la técnica y tal como se describió anteriormente.
R^{x} también puede ser un alcohol protegido con un grupo protector adecuado, tal como THP o trimetilsilano. Para tales compuestos de fórmula (29), el alcohol protegido se desprotege y se oxida además sustancialmente mediante las etapas u y v, tratadas anteriormente en la ruta 1. Los compuestos de fórmula (29) pueden sintetizarse mediante una reacción que incluye los compuestos de fórmula (9) y las azidas de fórmula (1) mediante las condiciones de reacción descritas anteriormente en el esquema 3, etapa k.
El aldehído de fórmula (30) puede transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} es un radical de fórmula (IF), tal como se muestra en la etapa y. Se añade una fuente apropiada de amoniaco, tal como acetato de amonio o amoniaco, a la disolución del aldehído de fórmula (30) en un disolvente apropiado, tal como ácido acético. Otros disolventes adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen MeOH, EtOH o THF anhidros. El compuesto de fórmula (I) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
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Esquema 7
13
El esquema 7 demuestra que los compuestos de fórmula (I), tal como se representa mediante los compuestos de fórmula (31)-(34), pueden transformarse además para englobar la invención. El experto en la técnica reconocerá que los compuestos bicíclicos de fórmula (32) pueden experimentar la escisión de un enlace N-O dando compuestos de fórmula (31) en la que R^{4} es un radical de fórmula (IA) y en la que A^{3} es -CH- y A^{4} es -CR^{8}-, en el que R^{8} es NH_{2}. Tal reacción se representa en el esquema 7, etapa z. Específicamente, el isoxazol bicíclico se disuelve en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo. Se añade a la reacción, molibdeno hexacarbonilo y agua. El experto en la técnica reconocerá que la disolución puede calentarse para que continúe la reacción. El producto de fórmula (32) se purifica mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía en gel de sílice o recristalización. Tales reacciones se han descrito en la técnica. Véase Nitta et al., J. Chem. Soc., Chem. Comniun. (1982) 877. Alternativamente, la escisión del enlace N-O puede llevarse a cabo usando H_{2}/Pt-C en un recipiente sellado a presión.
Tal como se muestra en la etapa aa, el compuesto sustituido con amino de fórmula (32) puede experimentar desaminación dando un compuesto en el que A^{3} y A^{4} son ambos -CH-. La amina se disuelve en un disolvente adecuado, tal como THF y se añade a la disolución un compuesto de nitrito, tal como nitrito de isoamilo o nitrito de terc-butilo. El producto de la reacción se concentra y se purifica mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
Alternativamente, la amina de fórmula (32) puede sustituirse además, tal como se muestra en la etapa bb. La amina se disuelve en piridina y se añade un agente de acilación, tal como anhídrido acético o cloruro de acetilo. Otros codisolventes adecuados incluyen CH_{2}Cl_{2}, THF y éter. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas para el experto en la técnica, incluyendo cromatografía en gel de sílice. La reacción se conoce bien en la técnica, tal como se describe en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Nueva York: John Wiley and Sons (1981) 251-253.
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Esquema 8
14 
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En el esquema 8, los aldehídos de fórmula (5) (descritos en el esquema 1) pueden tratarse con clorhidrato de hidroxilamina y una sal de carboxilato tal como acetato de sodio en un disolvente conveniente tal como metanol proporcionando los compuestos de fórmula (36). Tales reacciones se conocen bien en la técnica. Véase Bousquet, E. W.; Org Syn 1943, II, 313.
Compuestos de fórmula (36) pueden tratarse con un agente de cloración tal como N-clorosuccinimida en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida proporcionando cloruros de hidroxiimidoílo de fórmula (37). Esta reacción también se conoce en la técnica. Véase Torssell, K. B. G. Nitriles Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis; VCH: Weinheim, 1998. Los compuestos de fórmula (37) son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (1) en la que R^{4} es un radical de fórmula (IB), tal como se trata a continuación en el esquema 10.
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Esquema 10
15 
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En el esquema 10, los compuestos de fórmula (1) pueden tratarse con un nitroalquilo o compuesto de nitroalquilo sustituido, y un isocianato, tal como 1,4-fenil-diisocianato, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado tal como tolueno o benceno obteniendo los compuestos de fórmula (I) en la que -G^{1}-G^{2-}G^{3}- es -O-N-CR^{8}- o bien -CR^{8}-N-O-. Para los compuestos de fórmula (I), en la que R^{5} es un haluro, tal como cloruro, también se reconoce que puede realizarse un desplazamiento nucleófilo tal como se describe en el esquema 6, para englobar además la invención para los radicales representados mediante R^{5}.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen un grupo protector de hidroxilo, el grupo protector puede escindirse mediante el tratamiento posterior del producto de la reacción con un ácido adecuado tal como ácido para-toluensulfónico, CSA, o HCl, en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF. Los productos pueden purificarse mediante técnicas conocidas para el experto en la técnica, tales como cromatografía en columna.
Los nitroalcanos y los nitroalcanos sustituidos se conocen bien en la técnica. Tales compuestos están disponibles comercialmente o puede prepararse fácilmente mediante la reacción de nitrometano con un compuesto de carbonilo, o alternativamente, mediante el desplazamiento de un haluro usando nitrito de plata o nitrito de sodio. Véase Simoni, D. et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 (15) 2749-2752; Simoni, D., et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41 (10), 1607-1610; Dauben, H.J. Jr., Org Synth., 1963, IV, 221.
Los compuestos en los que -G^{1}-G^{2-}G^{3}- es -CH-N-NH- pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (23) con un agente de diazometano tal como trimetilsilildiazometano en un disolvente adecuado tal como tolueno. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un recipiente de reacción a presión sellado para permitir el calentamiento. El producto de pirazol puede concentrarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
Se prepara una mezcla de formas tautoméricas de un compuesto de fórmula (I) en la que -G^{1}-G^{2}-G3- es N-N-NH- y NH-N-N- mediante la combinación de compuestos de fórmula (23) con trimetilsililazida en un disolvente adecuado tal como tolueno. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un recipiente de reacción a presión sellado para permitir el calentamiento. La mezcla puede purificarse mediante técnicas de purificación conocidas para el experto en la técnica, tales como cromatografía en columna.
Alternativamente, pueden prepararse los compuestos de fórmula I, en la que -G^{1}-G^{2-}G^{3}- es -N-O-CR^{8}- mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (37) con alquinos de fórmula (38), etapa ee. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tales como acetato de etilo o éter. Véase Hussein, A., et al., J. Heterocycl. Chem. (1983), 20(2), 301-4.
Los compuestos de fórmula (38) pueden prepararse a partir de condiciones reconocidas por el experto en la técnica, tales como la adición de un anión alquinilo apropiado a un derivado de N-metil-N-metoxilamida o al aldehído apropiado seguido por una oxidación del alcohol de producto intermedio. Véanse por ejemplo los procedimientos explicados en Suzuki, K. et al. J. Org. Chem., 1987, 52, 2929. Las condiciones para esta reacción se han descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es -C(O)- pueden reducirse dando compuestos en los que X es un
-CH(OH)- o un resto metileno. Esta reducción puede realizarse mediante la reacción de la cetona con una fuente de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado tal como THF, dando el alcohol. El alcohol puede reducirse además mediante el tratamiento con trietilsilano y un ácido tal como ácido acético o ácido trifluoroacético. Se usa un disolvente adecuado tales como cloruro de metileno. Los productos de estas reacciones puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Para otros procedimientos de reducción, véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 44-46).
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Esquema 11
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Los compuestos de fórmula (I) en los que -G^{1}-G^{2-}G^{3}- es N-CR^{8}-S- pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula 10, que se describe en el esquema 2.
Específicamente, un compuesto de fórmula (10) puede tratarse con un enolato preparado a partir de una cetona tal como 1-(2-cloro-fenil)etanona y una base tal como diisopropilamida de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano proporcionando un compuesto de fórmula (40). Un compuesto de fórmula (40) puede tratarse con un agente de halogenación tal como bromo en un disolvente adecuado tal como una mezcla de cloruro de metileno y agua proporcionando un compuesto de fórmula (41). Un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse mediante el tratamiento un compuesto de fórmula (41) con un agente de condensación adecuado tal como tioamida o tiourea en presencia de un agente de deshidratación tal como tamices moleculares. Los disolventes convenientes incluyen etanol, acetona, MeOH, CH_{2}Cl_{2}, THF, o éter.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{8} es -NH_{2} puede desaminarse, tal como se describió anteriormente (véase el esquema 7). Además, el conector -X- de fórmula (I) puede experimentar reducción tal como se describió anteriormente.
Esquema 12
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Los compuestos de fórmula (I) en la que -G^{4}-G^{5}-G^{6}- es N-N-N- pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (43) con pentacloruro de fósforo en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno. Tras completarse la eliminación del disolvente, se trata el residuo resultante con un agente de azida tal como azida de sodio en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida. Las transformaciones del tipo representado en el esquema 12 se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, véase Butler, R. N. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Boulton A. J., Eds.; Academic: Nueva York, 1977; Vol 21, pág. 378, Thomas, E.; Synthesis, 1993, 767 y bibliografía en el mismo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que -G^{4}-G^{5}-G^{6}- es N-N-CR^{8}- también pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (43). Más específicamente, los compuestos de fórmula (43) se tratan con pentacloruro de fósforo seguido por la hidrazida apropiada en un disolvente adecuado tal como dicloroetano o tolueno. Ried, W., Peters, B.; Liebigs Ann. Chem., 1969, pág. 124. Puede usarse oxicloruro de fósforo en lugar de pentacloruro de fósforo (véase Amer, A. et al. J. Heterocyclic Chem., 1994, pág. 549).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que -G^{4}-G^{5}-G^{6}- es N-N-CR^{8}- pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (45) que, a su vez, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (43). Más específicamente, los compuestos de fórmula (43) pueden tratarse con un agente de tiolación, tal como el reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro] en un disolvente adecuado tal como tolueno proporcionando los compuestos de fórmula (45). Tanaka, H., Nakao, T.; J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, pág. 921. El experto en la técnica reconocerá que el reactivo de Lawesson puede sustituirse por otros agentes de tiolación tales como pentasulfuro de fósforo (Schwartz, G.; Org. Synth., 1955, III, pág. 322).
Los compuestos de fórmula (45) pueden tratarse con hidrazina y un agente de acilación tal como un anhídrido, haluro de acilo o un ortoéster en un disolvente adecuado tal como piridina. El tratamiento posterior con un ácido tal como ácido paratoluensulfónico proporciona los compuestos de fórmula (I). Nagaoka, H., Mase, T.; Heterocycles, 1990, 31 pág. 1241 y Santus, M.; Liebigs Ann. Chem., 1988, pág.179.
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Esquema 13
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El esquema 13 representa otras transformaciones del sustituyente R^{8} en 1,2,4-triazoles en el que R^{8} es un alquilo sustituido. El experto en la técnica reconocerá que pueden llevarse a cabo transformaciones similares para cualquier sustituyente R^{8} en los radicales de fórmula (IA), (IB) o (IC).
Los compuestos de fórmula (47), que están englobados en la fórmula (I), pueden prepararse mediante la desprotección del alcohol primario protegido de fórmula (46). Puede utilizarse un grupo protector tal como TIPS. Tales protecciones y desprotecciones de alcohol se realizan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Los compuestos de fórmula (48), que están englobados en la fórmula (I), pueden prepararse mediante la oxidación de los compuestos de alcohol apropiados de fórmula (47). Las condiciones de oxidación pueden incluir el uso del complejo de trióxido de azufre - piridina con la adición de una base tal como trietilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido. Pueden encontrarse otras condiciones de oxidación en una referencia importante tal como Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 1234-1246.
Los compuestos de fórmula (50), que están englobados en la fórmula (I), también pueden prepararse mediante una aminación reductora de aldehídos de fórmula (48) con una amina apropiada. Los agentes reductores adecuados pueden incluir borohidruro de triacetilsodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio. Los disolventes apropiados pueden incluir metanol, 1,2-dicloroetano o etanol. Se aprecian bien en la técnica las reacciones de aminación reductora. Una referencia importante es Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 835-846. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (50) pueden prepararse a partir de un desplazamiento de halógeno mediante la amina. El desplazamiento de halógeno puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el derivado de clorometileno y una amina apropiada. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
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En la ruta 2, los compuestos de fórmula (52), que están englobados en la fórmula (I), pueden sintetizarse mediante la reducción de un éster apropiado al alcohol. El éster se disuelve en tetrahidrofurano u otro disolvente apropiado tal como etanol o metanol y se añade un reductor adecuado tal como borohidruro de litio, borohidruro de sodio, o hidruro de litio y aluminio. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Pueden encontrarse otras condiciones de reducción en una referencia importante tal como Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999.
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Esquema 14
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Un experto en la técnica también apreciaría la formación de los compuestos de fórmula (I) en los que -G^{1}-G^{2-}G^{3}- es -N-CR^{8}-NH-. En el esquema 13 se muestra un ejemplo representativo de esta formación. La etapa pp representa la condensación de los aldehídos de fórmula (5) con un producto intermedio de metilen-(toluen-4-sulfonilmetil)-amina de fórmula (53) en presencia de cianuro de sodio en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o etanol. El producto intermedio correspondiente de 4-(toluen-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol, fórmula (54), puede transformarse en los compuestos de imidazol de fórmula (I), mediante el calentamiento con una mezcla de una disolución alcohólica de amoniaco en un disolvente con alto punto de ebullición tal como xilenos, clorobenceno o tolueno. La transformación en el imidazol se conoce y se aprecia bien en la técnica. Véase Buchi, G. Heterocycles, 1994, pág. 139; Van Leusen, A. M. Tetrahedron Lett. 1972, pág. 2369. El producto intermedio de metilen-(toluen-4-sulfonilmetil)-amina apropiado de fórmula (53) puede sintetizarse mediante una reacción de alquilación del isocianuro de tosilmetilo con el haluro de alquilo apropiado y la base, tal como hidruro de potasio o hidruro de sodio.
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Esquema 15
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Los compuestos de fórmula (56), que están englobados en la fórmula (I), en la que R^{8} es hidroximetilo o hidroxietilo, pueden prepararse mediante la desprotección del alcohol protegido, se han descrito anteriormente. Tales desprotecciones se realizan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
El experto en la técnica reconocerá que el grupo hidroxilo resultante de R^{8} puede oxidarse dando compuestos de fórmula (57), que están englobados en la fórmula (I), en la que R^{x} es un enlace o un grupo metileno y en la que R^{8} es un alquilo oxo-sustituido. El alcohol puede oxidarse mediante muchos reactivos oxidantes diferentes tales como en condiciones de oxidación con peryodinano de Dess-Martin o usando la combinación de DMSO y trietilamina con cloruro de oxalilo. Tales oxidaciones se realizan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. (Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 1234-1246). El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (57) en la que R^{8} es un grupo alquilo oxo-sustituido también pueden prepararse mediante la desprotección del acetal apropiado. Tales desprotecciones se realizan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)). Por ejemplo, un compuesto en el que R^{8} es dimetoxi-acetal se hace reaccionar en condiciones ácidas acuosas dando un compuesto de fórmula (57) en la que R^{8} es un aldehído o un acetaldehído.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto apropiado que contiene el aldehído de fórmula (57) con acetato de amonio o hidrazina en condiciones ácidas tal como de ácido acético. Cuando R^{x} es un grupo metileno, el reactivo es el acetato de amonio, se logran compuestos de fórmula (I) en la que Q^{5} es -CR^{8}- y Q^{6} es nitrógeno o con hidrazina como reactivo, cuando R^{x} es un enlace, se logran compuestos de fórmula (I) en la que Q^{5} y Q^{6} son nitrógeno.
Esquema 16
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La ruta 1 del esquema 16 representa la formación de compuestos de fórmula (63), que están englobados en la fórmula (I), mediante la reacción de una diamina de la fórmula (60) y ésteres de la fórmula (3). Se entiende que esta reacción puede producirse cuando R^{x} es un enlace o bien metileno, dando compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un radical de fórmula (IG) o (IH), respectivamente. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente apropiado tal como tolueno o benceno. Se trata una disolución de la diamina en tolueno con trimetilaluminio y entonces se añade el éster apropiado como una disolución en el disolvente apropiado tal como tolueno o benceno. La reacción se calienta hasta que se completa la reacción.
El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Los compuestos de fórmula (60) pueden prepararse mediante reacciones de aminación reductora, generalmente mediante la combinación de un amino-aldehído N-protegido con una amina apropiada, o alternativamente, un experto en la técnica podría combinar una diamina mono-protegida con un aldehído apropiado y un agente reductora adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio. Los disolventes apropiados pueden incluir metanol, 1,2-dicloroetano o etanol. Una referencia importante que puede consultarse para las condiciones de la reacción el Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH: Nueva York, 1999, págs. 835-846. Esto puede ir seguido por la desprotección de los grupos protectores.
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Alternativamente, la ruta 2 muestra los compuestos de fórmula (63), que están englobados en la fórmula (I), que pueden prepararse mediante la alquilación de los compuestos de fórmula (62). Las alquilaciones de este tipo se conocen bien en la bibliografía. Un disolvente apropiado para tales reacciones es la dimetilformamida. Una base no nucleófila adecuada puede incluir carbonato de potasio. Se añade yoduro de sodio en una cantidad catalítica.
Los compuestos de fórmula (62) se preparan convenientemente mediante la reacción de los ésteres de fórmula (3) y diaminas disponibles comercialmente en presencia de trimetilaluminio. Los productos pueden purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente.
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La ruta 3 representa la formación de compuestos de fórmula (63) mediante la reacción de una amino-amida apropiada de fórmula (64) en presencia de pentacloruro de fósforo en un disolvente adecuado tal como cloroformo a reflujo, etapa xx. Los compuestos de fórmula (63) pueden purificarse mediante las técnicas descritas anteriormente. Un experto en la técnica reconocería que los compuestos de fórmula (64) pueden prepararse mediante la transformación de los compuestos de fórmula (43) del esquema 12.
El experto en la técnica apreciará que las imidazolinas de fórmula (63) (en la que R^{x} es un enlace) pueden aromatizarse además dando compuestos de fórmula (63) en la que R^{4} es un radical de fórmula (IC) y -G^{4}-G^{5}-G^{6}- es -N-CR^{8}-CR^{8}-, que están englobados en la fórmula (I). Las condiciones de deshidrogenación incluyen disolver la imidazolina en un disolvente tal como xilenos y añadir un catalizador de paladio tal como un paladio sobre carbono al 10%. Se deja que se caliente la reacción de deshidrogenación hasta que se completa la reacción. Una referencia para las condiciones de deshidrogenación es Amemiya, Y.; Miller, D.D.; Hsu, F.L.; Synth. Comm. 1990, Vol 20 (16) 2483-2489. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Estas técnicas incluyen extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Preparación general A
Se combinan el haluro apropiado disponible comercialmente (1 eq) y la azida de sodio (3 eq) en DMSO/agua (10:1, aproximadamente NaN_{3} 10 ml/g). Se agita durante 2-12 horas a TA, entonces se añade agua y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua (2x) y salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) se filtra y se concentra hasta la sequedad dando el compuesto deseado. Puede usarse sin purificación adicional.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general A, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos:
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Preparación 20
(2-Bromo-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanol
Se añade LDA (400 ml, 0,8 mol) a 2-bromopiridina (105 g, 0,667 mol) en THF (3,2 l) a -78ºC y se agita. Tras 2 horas, se añade 2-clorobenzaldehído (103 g, 0,733 mol) en THF (300 ml) y se deja calentar la mezcla de reacción gradualmente hasta temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con HCl 1 M (1,7 l) y se extrae con dietil éter. Se combinan las fases orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1 a 1:1) da el compuesto del título: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,28 (dd,1H, J = 1,83, 4,73), 7,67 (dd,1H, J = 1,83, 7,63), 7,48-7,19 (m, 5H), 6,41 (s,1H), 3,10 (sa, 1H); EM (IS) m/z 298,0 (M+1), 300,0 (M+1); Análisis para C_{12}H_{9}BrClNO: calculado: C, 48,27; H, 3,04; N, 4,69; encontrado: C, 49,06; H, 3,18; N, 4,64. R_{f} = 0,29 (heptano:acetato de etilo, 2:1).
Mediante un procedimiento análogo al de la preparación 20, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 29
(3-Bromo-piridin-4-il)-(2-cloro-fenil)-metanol
Se añade n-BuLi (48,2 ml, 77,1 mmol, 1,6 N en hexano) a una disolución de diisopropilamina a -70ºC (10,8 ml, 77,1 mmol) en THF (130 ml) en un matraz secado a la llama. Tras 30 minutos se añade 3-bromo-piridina (2,48 ml, 25,7 mmol) gota a gota y se agita la mezcla a -70ºC. Tras 4 horas, se añade 2-cloro-benzaldehído (2,95 ml, 26,2 mmol) gota a gota, se agita a -70ºC. Tras 1 hora, se calienta la reacción hasta TA, se extingue la reacción con la adición gota a gota de 60 ml de disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con Et_{2}O (3X), se lava con salmuera, se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40%/hexano proporcionando el compuesto del título: EM (IS) 299 (M+1); CCF (EtOAc al 50%/hexanos) R_{f} = 0,23.
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Preparación 30
(5-Bromo-pirimidin-4-il)-(2-cloro-fenil)-metanol
Se añade lentamente diisopropilamida de litio preparada recientemente (0,5 M en éter) a una disolución a reflujo de 5-bromopirimidina (4,03 g, 25,3 mmol) y 2-cloro-benzaldehído (3,55 g, 25,2 mmol) en éter (100 ml). Una vez completa la reacción, se agita a reflujo durante 2 horas más, entonces se extingue con HCl 2 N (50 ml). Se lava la fase orgánica con agua (4 x 50 ml), se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida usando un gradiente lineal de hexanos al 100% hasta EtOAc al 50%/hexanos dando el compuesto del título: EM (IS) 298,9 (M+1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,19 (s,1H), 8,77 (s,1H), 7,40 (dd,1H, J = 1,4, 8,4), 7,23 (dt,1H, J =1,9, 7,9), 7,15 (dt,1H, J =1,4, 7,7), 6,92 (dd,1H, J = 1,5, 7,9), 6,34 (d,1H, J = 6,4), 4,75 (d,1H, J = 6,7).
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Preparación 31
Éster terc-butílico del ácido {2-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-fenilo}-carbámico
Se añade TMEDA (8,3 ml, 55,0 mmol) a una disolución de éster terc-butílico del ácido fenil-carbámico (4,83 g, 25,0 mmol) en THF (50 ml) a -40ºC en un matraz secado a la llama. Tras 5 min., se añade s-BuLi (43 ml, 55,0 mmol, 1,3 M en ciclohexano) gota a gota durante 10 min. Se deja calentar la disolución hasta TA. Tras 30 min., se añade disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (aproximadamente 15 ml) y se agita durante 30 min. Se concentra, se reparte entre i-PrOH al 20%/CHCl_{3} y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se separa. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-20%/hexanos proporcionando el compuesto del título: CCF (acetato de etilo al 10%/hexanos) R_{f} = 0,20,
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Preparación 32
(2-Bromopiridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona
Se añade óxido de manganeso (IV) al 85% (500 g, 5,75 mol) a una suspensión de (2-bromopiridina)-(2-clorofenil)-metanol (392 g, 1,131 mol) en tolueno (2,5 l), se calienta hasta reflujo y se agita. Tras una hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de Celite®. Se concentra la disolución a presión reducida. Se purifica mediante recristalización en MTBE:heptano (2:1) dando el compuesto del título, 312,4 g (80%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,50 (dd,1H, J = 1,83, 4,73), 7,78 (dd,1H, J = 1,83, 7,63), 7,60 (dd,1H, J = 1,53, 7,63), 7,53-7,34 (m, 4H); EM (IS) m/ z 296,0 (M+1), 298,0 (M+1); p.f. = 76,3ºC; Análisis para C_{12}H_{7}BrClNO: calculado: C, 48,60; H, 2,38; N, 4,72; encontrado: C, 48,71; H, 2,48; N, 4,61; R_{f} = 0,40 (hexano: acetato de etilo, 2:1).
Mediante un procedimiento similar al de la preparación 32, pueden prepararse los siguientes compuestos y aislarse mediante cristalización o cromatografía.
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Preparación 44
(2-Amino-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona
Se disuelve éster terc-butílico del ácido [2-(2-cloro-benzoil)-fenil)-carbámico (850 mg, 2,6 mmol) en una disolución saturada de HCl en AcOH (10 ml, \pm3 N en HCl), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra, se añade CHCl_{3} y se concentra (3x) para eliminar el AcOH restante. Se disuelve el residuo en i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} (2x) y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran proporcionando el compuesto del título (495 mg, 83%): EM (IS) 232 (M+1).
Preparación 45
(2-Cloro-fenil)-(2-yodo-fenil)-metanona
Se añade HCl concentrado (0,5 ml) a una disolución de (2-amino-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona (495 mg, 2,14 mmol) en AcOH glacial (1,1 ml). Se enfría la disolución hasta 10ºC; se añade una disolución de nitrito de sodio (156 mg, 2,26 mmol) en agua (1 ml) gota a gota durante 30 min. Tras otros 30 min., se añade agua (4ºC, 2 ml) y EtOAc (4ºC, 4 ml). Se añade una disolución de KI (425 mg, 2,56 mmol) y I_{2} (319 mg, 1,25 mmol) en agua (2 ml) gota a gota durante 25 min. Se agita a 5-15ºC durante 2,5 horas bajo N_{2}. Se extrae con EtOAc (x3), se lava con disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N (x3), disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x3) y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-10%/hexanos proporcionando el compuesto del título (498 mg, 68%): EM (IS) 343 (M+1); CCF (EtOAc al 10%/hexanos) R_{ f} = 0,39.
Preparación 46
4,5-Dihidro-2H-piridazin-3-ona
Se diluye semialdehído succínico (al 15% en peso/H_{2}O, 1 eq) en una mezcla de ácido acético/H_{2}O (1,5/1), se añade hidrazina (2,5 eq) mediante jeringa. Se une un condensador de reflujo y se coloca en un baño a 120ºC, se agita. Tras 2 horas, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente a vacío dando el compuesto del título:RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,56 (s a,1H), 7,15 (s,1H), 2,53 (m, 4H).
Preparación general B
Se combinan la dihidropiridazinona apropiada (1 eq) en una disolución de KOH al 5%/EtOH y el benzaldehído apropiado. Se une un condensador de reflujo y se calienta hasta 60ºC, con agitación. Tras 1 hora, se añade HCl acuoso concentrado hasta pH 3, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente a vacío. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento análogo al de la preparación general B, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos:
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Preparación general C
En un recipiente sellado, se combinan la bencil-piridazina apropiada (1 eq) en una disolución de ácido acético y dicromato de sodio (2 eq). Se calienta hasta 125ºC, con agitación. Tras 24 horas, se concentra, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general C, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación general D
Se combinan la hidroxi-piridazina apropiada (1 eq) y oxibromuro de fósforo, netos, se calienta hasta 100ºC, y se agita. Tras 1 hora, se vierte la mezcla caliente en hielo, se añade NaOH 5 N hasta pH 10, se extrae con EtOAc. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general D, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 53
4-Etinil-piridina
Se añade K_{2}CO_{3} (3,32 g, 24,0 mmol) a una disolución de 4-trimetilsilaniletinil-piridina (3,51 g, 20,0 mmol) en MeOH (40 ml). Tras 10 min, se añade disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (aproximadamente 10 ml) y se agita. Tras 10 min., se añade MgSO_{4}, se filtra y se concentran a TA. Se purifica mediante destilación de Kugelrohr (50-55ºC) proporcionando el compuesto del título (1,31 g, 64%): EM (IS) 104 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 3,29 (s,1H); 7,34 (d, 2H, J = 5,9 Hz); 8,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
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Preparación 54
5-Trimetilsilaniletinil-pirimidina
Se disuelve 5-bromopirimidina (50,0 g, 314,4 mmol) en trietilamina (400 ml), se añade yoduro de cobre (I) (1,20 g, 6,2 mmol) y se agita la mezcla bajo nitrógeno. Tras 15 minutos, se añade trimetilsilil-acetileno (53,3 ml, 377,3 mmol), seguido por diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (8,82 g, 12,5 mmol) y se agita a temperatura ambiente. Tras 3 horas, se filtra la disolución a través de Celite®, enjuagando con éter. Se concentra el filtrado a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo en primer lugar con hexanos (100%), después con hexanos:acetato de etilo (3:1) da el compuesto del título: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,10 (s,1H), 8,77 (s, 2H), 0,27 (s, 9H).
Preparación 55
4-Trimetilsilaniletinil-piridina
Se calienta una mezcla de clorhidrato de 4-bromopiridina (1,0 eq), etinil-trimetilsilano (2,0 eq), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,1 eq), CuI (0,2 eq) y diisopropiletilamina (10 eq) en DMF a 70ºC durante 18 horas. Se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título. EM (IS) 176,0 (M+1); CCF (éter al 20% en hexanos): R_{f} = 0,1.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación 55, usando 2-yodopirazina, puede prepararse y aislarse el siguiente compuesto.
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Preparación 57
2-Tributilestannaniletinil-piridina
Se disuelve 2-etinilpiridina (7,14 g, 69,23 mmol) en THF (350 ml) y se enfría la disolución hasta -10ºC (hielo/metanol) bajo nitrógeno. Se añade n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 47,6 ml, 76,16 mmol) gota a gota y se agita la mezcla. Tras 15 minutos, se añade cloruro de tributilestaño (20,7 ml, 76,2 ml) gota a gota. Se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche. Se extingue la reacción con agua, se diluye con éter y se lava con cloruro de amonio saturado, después con salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. No es necesaria purificación adicional dando el compuesto del título: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,50-8,54 (m,1H), 7,51-7,59 (m,1H), 7,35-7,43 (m,1H), 7,11-7,18 (m,1H), 1,59-1,64 (m, 6H), 1,32-1,42 (m, 6H), 1,05-1,10 (m, 6H), 0,88-0,94 (m, 9H).
Preparación 58
Tributil-ciclopropiletinil-estannano
A una disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 159 ml, 0,398 mol) en THF (800 ml) a -10ºC bajo nitrógeno, se añade 5-cloropentino (20 g, 0,195 mol) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez completa la adición, se deja calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 6 horas, entonces se añade cloruro de tibutilestaño (70 g, 0,215 mol) y se agita durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción en hexanos (500 ml), se lava con bicarbonato de sodio saturado (300 ml) y salmuera (300 ml), se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra proporcionando el compuesto del título (70 g, 100%) que puede usarse sin purificación adicional: espectro de masas (m/e): 357 (M + H+); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,70-1,49 (m, 6H), 1,49-1,24 (m, 7H), 1,10-0,65 (m, 19H).
Preparación 59
4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-tributilestannanil-3H-[1,2,3-triazol-4-il]-morfolina
Se añade 1-azidometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno (1,21 g, 4,5 mmol) a una disolución de 4-tributilestannaniletinil-morfolina en tolueno (5 ml) (1,20 g, 3,0 mmol). Véase Berger, D., et al., Helv. Chim. Acta (1996) 79(1): 179-91. Se purga con N_{2}, se sella en el recipiente de reacción y se calienta a 100ºC durante la noche. Se concentra, se disuelve el residuo en CHCl_{3}, se seca sobre MgSO_{4}, se concentra. Se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30%/hexanos proporcionando el compuesto del título (710 mg, 66%); EM (IS) 669 (M+1); CCF: Rf = 0,53 (EtOAc al 25%/hexanos).
Preparación 60
4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-5-tributilestannanil-3 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridina
Se añade en una porción trimetilsilanolato de potasio (0,651 g, 4,56 mmol, pureza del 90%) a una disolución de 4-[(trimetilsilanil)etinil]piridina (40,0 g, 228 mmol, Ziessel, R., et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 6535) y óxido de bis(tributilestaño) (95,2 g, 160 mmol) en THF (400 ml) mientras se mantiene la temperatura entre 25 - 30ºC con un baño de agua. Tras aproximadamente 1 hora, se concentra la disolución mediante evaporación rotatoria (50ºC) dando un aceite que contiene un 78-85% de 4-[(tributilestannanil)etinil]piridina, un 15-22% de 4-etinilpiridina y óxido de bis(tributilestaño) en exceso. Se añade 1-azidometil-3,5-bis(trifluorometil)benceno (73,7 g, 274 mmol) al aceite y se calienta a 110ºC, eliminando por destilación cualquier producto volátil requerido para lograr la temperatura deseada. Se calienta la disolución hasta que se completa la reacción mediante análisis de RMN de ^{1}H (aproximadamente 22 h). Tras enfriar hasta 50ºC, se diluye la mezcla de reacción con heptano (600 ml) y se agita a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla para eliminar los sólidos. Se purifica la mezcla vertiendo la disolución de heptano en una columna de el de sílice (810 g de gel de sílice en un embudo filtrante con placa porosa de 2 l) y se eluye secuencialmente con heptano (5,2 l), EtOAc:heptano 1:10 (5,1 l) y EtOAc:heptano 1:3 (12,6 l). Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran mediante evaporación rotatoria dando 124 g (rendimiento del 82%) del compuesto del título; p.f. 61,9-63,1ºC; Análisis para C_{28}H_{36}F_{6}N_{4}Sn: Calculado: C, 50,86; H, 5,49; N, 8,47. Encontrado: C, 51,08, H, 5,61; N, 8,50.
Usando un procedimiento similar al de la preparación 60, con los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación general E
Se calienta una mezcla del etinilestannano apropiado (1,0 eq) y la bencilacida apropiada (1,0 eq) en tolueno hasta que se completa la reacción. Se concentra para eliminar el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el producto deseado.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general E, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 69
Éster metílico del ácido 3-oxo-3-pirimidin-5-il-propiónico
Se añade una disolución al 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (4,5 ml, 19,8 mmol) a tolueno (40 ml) y se calienta hasta 85ºC bajo N_{2}. Se disuelve éster etílico del ácido pirimidin-5-carboxílico (2,0 g, 13,2 mmol) en acetato de metilo (2,1 ml) y se añade gota a gota a la disolución de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción durante 1 hora y se añade una suspensión de metóxido de sodio (715 mg, 13,2 mmol) en acetato de metilo (15 ml) gota a gota. Se calienta la mezcla de reacción a 85ºC durante la noche, se enfría hasta temperatura ambiente, y se vierte en una disolución de ácido acético glacial (12 ml) y agua (150 ml). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se lava la fase orgánica con salmuera (200 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida dando el compuesto del título como una mezcla de tautómeros: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) forma enol \delta 12,43 (s,1H), 9,26 (s,1H), 9,10 (s, 2H), 5,76 (s,1H), 3,86 (s, 3H); forma ceto \delta 9,42 (s,1H), 9,30 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
Preparación 70
Éster metílico del ácido 3-oxo-3-pirazin-2-il-propiónico
Se disuelve NaOMe (1,5 eq) en tolueno y se calienta a 90ºC. Se añade una disolución de éster metílico de 2-pirazina (1,0 eq) y acetato de metilo (2,0 eq) en tolueno gota a gota y se calienta a 90ºC. Tras 20 horas, se concentra a vacío a TA. Se suspende en acetato de metilo en exceso y se somete a reflujo durante 20 horas. Se enfría hasta TA. Se añade agua. Se extrae con EtOAc, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío dando el compuesto del título: CCF R_{f} = 0,58 (EtOAc/hexanos 1:1)
Preparación 71
Éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se trata una disolución de isonicotinoilacetato de etilo (2,52 g, 13,0 mmol) y 3,5-bis-trifluourobencilazida (3,54 g, 13,1 mmol) en DMSO (20 ml) con K_{2}CO_{3} molido (5,72 g, 41,4 mmol). Se calienta la mezcla hasta 40ºC y se agita durante 18 horas, después se diluye con H_{2}O y se trata con HCl 1 N hasta que la mezcla alcanza pH = 7. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 X 50 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con H_{2}O (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml), después se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica. Se tritura el material bruto con hexanos después se recristalizan los sólidos en EtOAc al 40%/hexanos dando el compuesto del título (2,80 g, 48%). EM (EI+) 445,2 (M+H); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,74 (dd, 2H, J = 1,5, 4,4), 7,80 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,13 (dd, 2H, J = 2,0, 4,4), 5,56 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J = 7,3), 1,28 (t, 3H, J = 7,3). Analítica (C_{19}H_{14}F_{6}N_{4}O_{2}): Calculado C, 51,36; H, 3,18; N, 12,61. Encontrado C, 51,35; H, 3,21; N, 12,52.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación 71, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 78
Éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se combinan una disolución de etóxido de sodio (5,5 ml, 21% en peso en etanol) y malonato de dietilo (2,50 ml, 16,5 mmol) en etanol (26 ml) con una disolución de 1-azidometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno (4,40 g, 16,3 mmol) en etanol (6 ml) y se calienta hasta 80ºC. Tras 7 horas, se enfría hasta TA. Se concentra la mezcla a vacío y se disuelve el aceite viscoso en H_{2}O (20 ml). Se añade HCl 1 N acuoso hasta que la disolución alcanza pH 2-3. Se recoge el precipitado blanco mediante filtración y se seca a presión reducida dando el compuesto del título: EM (IS) 384,0 (M+H), EM (ES-) 382,1 (M-H); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 7,3), 1,22 (t, 3H, J = 7,3).
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Preparación 79
Éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico
Se combina PCl_{5} (5,73 g, 27,5 mmol) con una disolución de éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (5,30 g, 13,8 mmol) en tolueno (150 ml) y se calienta hasta 50ºC. Tras 2 horas, se enfría hasta TA, se concentra la disolución y se disuelve el material bruto en éter (100 ml). Se lava la disolución orgánica con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto haciéndolo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice usando un gradiente lineal de EtOAc a del 50% al 80%/hexanos, después se recristaliza en dietil éter:éter de petróleo 1:1 (150 ml). EM (IS) 402,0 (M+H). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (s,1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0), 1,40 (t, 3H, J = 7,0).
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Preparación general F
Se añade una disolución de LiOH\cdotH_{2}O (10 eq) en agua a una disolución del éster apropiado (1 eq) en dioxano. Se agita bajo N_{2} durante la noche. Se acidifica hasta un pH de 1-2 con disolución de HCl 5 N y se extrae por filtración el precipitado. Se seca el material a vacío proporcionando el producto deseado.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general F, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación general G
Se añade N,O-dimetil-hidroxilamina (1,3 eq), EDCI (1,3 eq) y DMAP (0,6-1,3 eq) a una disolución del ácido carboxílico apropiado (1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 M). Se agita la disolución a TA durante 5-24 horas, después se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se seca, se filtra y se concentra la disolución orgánica y se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida o recristalización.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general G, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 96
[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol
Se disuelve éster metílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico en MeOH. Se añade NaBH_{4} (2,64 g, 3 eq) y se calienta hasta reflujo durante la noche (70ºC). Se enfría hasta TA y se vierte lentamente en embudo de decantación que contiene un volumen igual de agua. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se concentra y se recristaliza en EtOAc/Hexanos dando los 7,0 g (75%) del compuesto del título. EM (IS) 403,2 (M+1); RMN de ^{1}H: (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,65 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) 8,53-8,52 (m,1H), 7,89 (s,1H), 7,86-7,83 (m,1H), 7,60 (s, 2H), 7,56-7,53 (m,1H), 5,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H).
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Preparación 97
1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído
Se añade una disolución de LiBH_{4} (65 ml, 2 M en THF) a una disolución de éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico (15,0 g, 37,3 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC. Una vez completa la reacción, se agita la disolución a TA durante 6 horas, después se enfría de nuevo hasta 0ºC. Se extingue cuidadosamente con la adición lenta de HCl 5 N (50 ml). Se agita a TA durante 30 min., después se neutraliza con NaOH 5 N. Se diluye la mezcla con agua (100 ml) y se extrae con EtOAc (2 X 50 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) después se secan, se filtran y se concentran dando el alcohol que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
Se añade peryodinano de Dess-Martin (19,0 g, 44,8 mmol) a una disolución a 0ºC del alcohol anterior en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se agita la disolución a 0ºC durante 15 min., después a TA durante 2 horas. Se añade peryodinano de Dess-Martin adicional (1,7 g, 4,0 mmol) y se agita a TA durante 1 hora. Se vierte la disolución en NaOH 5 N frío (70 ml) y se extrae con éter (3 X 150 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con NaOH 1 N (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título. EM (IS) 358,1 (M+H). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,13 (s,1H), 7,90 (s,1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H).
Usando un procedimiento similar al de la preparación 97, usando el éster apropiado, se prepara y se aísla el compuesto siguiente.
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Preparación 99
1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-prop-2-in-1-ol
Se disuelve 1-cloro-2-etinil-benceno (22,1 g, 162 mmol) en THF (300 ml) y se añade lentamente bromuro de metilmagnesio (50 ml, 3,0 M en éter). Se agita la disolución a TA durante 40 min, entonces se añade una disolución de 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído (29,6 g, 82,8 mmol) en THF (160 ml). Se agita dando como resultado la disolución a TA durante 2h, después se vierte en agua fría (500 ml) y HCl 1 N (150 ml) y se extrae con EtOAc (3 X 200 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con NaHCO_{3} saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), después se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el material bruto mediante trituración con éter al 30%/hexanos dando el compuesto del título. EM (IS) 494,0 (M+1), EM (ES-) 492,0 (M-1); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (s,1H), 7,79 (s, 2H), 7,47 (dd,1H, J = 1,9, 7,3), 7,37 (dd,1H, J = 1,4, 7,9), 7,25 (dt,1H, J = 2,0, 7,3), 7,19 (dt,1H, J = 1,5, 7,3), 5,92 (d,1H, J = 6,7), 5,62 (s, 2H), 2,79 (d,1H, J = 6,4).
Usando un procedimiento similar al de la preparación 99, usando el aldehído apropiado, puede prepararse y aislarse el siguiente compuesto.
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Preparación 101
1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propinona
Se disuelve 1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-prop-2-in-1-ol (33,5 g, 67,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se trata con MnO_{2} (50,0 g, 556 mmol). Se agita la mezcla a TA durante la noche, después se filtra a través de una capa de Celite® y se concentran el filtrado. Se purifica el material bruto mediante trituración con éter al 30%/hexanos. EM (IS) 492,1 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (s,1H), 7,81 (s, 2H), 7,47 (dd,1H, J = 1,5, 7,8), 7,46 (dd,1H, J = 1,4, 7,8), 7,40 (dt,1H, J = 1,5, 7,4), 7,29 (dt,1H, J = 1,5, 7,4), 5,68 (s, 2H).
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Preparación 102
1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propinona
Se enfría bruscamente una disolución de 1-cloro-2-etinilbenceno (4,0 ml, 32,8 mmol) en THF anhidro (25 ml) bajo nitrógeno hasta 0ºC. Se añade mediante jeringa bromuro de etilmagnesio, 3,0 M en éter (9,7 ml, 29,3 mmol) con agitación. Tras 30 minutos, se extrae del baño de hielo y se añade mediante jeringa una disolución de metoxi-N-metil-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (10,73 g, 23,4 mmol) en THF (35 ml). Tras 2 horas, se extingue con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/acetato de etilo) dando el compuesto del título: EM (IS) 534,0 (M+1), RMN deH (CDCl_{3}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,56-7,12 (m, 11H), 5,59 (s, 2 H).
Usando un procedimiento similar al de la preparación 102, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Preparación 107
[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(2,2-dimetoxi-etil)-isoxazol-4-il]-metanona
Se combinan 1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propinona (600 mg, 1,126 mmol) y 40 ml de benceno, se añade 1,1-dimetoxi-3-nitropropano (253,2 mg, 0,225 ml, 1,689 mmol), diisocianato de 1,4-fenileno y 30 gotas de trietilamina (\pm0,25 ml). Se calienta la mezcla hasta reflujo. Tras 8 horas, se añaden otros 500 mg de diisocianato de 1,4-fenileno y 200 mg de 1,1 dimetoxi-3-nitropropano seguido por 20 gotas de trietilamina. Se continúa el calentamiento durante otras 20 h y después se enfría hasta TA. Se diluye la mezcla con 1 ml de agua, se agita durante 10 min. y se vierte la mezcla a través de un lecho de Celite® (1 cm) y se extrae 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (100 ml cada una) y una vez con EtOAc (50 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporciona 550 mg del compuesto del título. EM (aspci): m/z = 633,9 (M+1 (-OMe)), 635,1 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (s,1H), 7,59 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz,1H), 7,48-7,10 (m, 10 H), 5,37 (s, 2H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz,1H), 3,41 (s, 6H), 3,70 (q, J = 6,25 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H).
Mediante un procedimiento análogo al de la preparación 107, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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49
Preparación general H
Se disuelve el alquino apropiado (1 eq) en tolueno (0,1 M) y se trata la disolución con el nitroalcoxi-tetrahidropirano apropiado (5 eq), 1,4-diisocianato-benceno (5 eq) y trietilamina (5 eq). Se calienta la disolución a 110ºC durante la noche, se añade agua y se filtra a través de una capa de Celite®. Se lava el sólido con EtOAc y se lava el filtrado con salmuera. Se seca, se filtra, y se concentra la disolución orgánica y se usa el material sin purificación adicional. Se disuelve el material anterior en MeOH (0,1 M) y se trata con AcOH o p-TsOH\bulletH_{2}O (2 eq). Se agita la disolución a TA durante 18 horas. Se concentra la disolución y se redisuelve el material bruto en EtOAc. Se lava la disolución orgánica con NaHCO_{3} saturado, después se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general H, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Preparación general J
Se disuelve el 5-clorotriazol apropiado (1 eq) en la amina apropiada, (20-120 eq) y se agita a 80-110ºC. La amina puede estar en disolución en un disolvente adecuado, tal como MeOH o THF. Tras 2-20 horas, se diluye la disolución con EtOAc (25 ml) y se lava con HCl 1 N (20 ml), agua (20 ml) y NaHCO_{3} saturado (20 ml). Se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica, después se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general J, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
52
53
Preparación general K
Se disuelve el alcohol protegido apropiado (1 eq) en THF, agua y HOAc y se calienta a 60ºC. Se agita durante 5-24 horas, se concentra a vacío, se extrae con EtOAc, se lava con agua, con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general K, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
54
55 
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Preparación 134
[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-isoxazol-4-il]-metanona
Se combina [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-(tiomorfolin-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-hidroximetil-isoxazol-4-il]-metanona (0,17 g, 0,26 mmol) en diclorometano (3,0 ml), se añade ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,12 g, 0,50 mmol) y se agita a TA. Tras 2 horas, se diluye con EtOAc, se lava con NaOH 1 N, agua y salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de resolución rápida usando un gradiente lineal de EtOAc a del 50% al 80% en hexano dando el compuesto del título. EM (IS) 678,0 (M+H). RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 8,09 (s,1H), 7,99 (s, 2H), 7,65 (m,1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m,1H), 5,86 (s, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,14 (m, 2H).
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Preparación general L
Se añade peryodinano de Dess-Martin (1,5 eq) a una disolución del alcohol apropiado (1 eq) en diclorometano (0,05 M - 0,5 M). Se agita a 0ºC durante 30 min., después a TA durante 1-5 horas. Se diluye con éter y se lava con NaOH 0,1 N frío, agua, y salmuera. Se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica y se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título.
Alternativamente, bajo N_{2}, se carga un matraz secado en horno con cloruro de oxalilo (2 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,2 eq) y se enfría bruscamente en una suspensión viscosa de hielo seco/acetona. Se añade DMSO (3 eq) lentamente mediante jeringa y se agita 15 minutos. Se añade el alcohol de interés (1 eq) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,4 M) lentamente mediante jeringa y se agita durante 1 hora. Se añade TEA (5 eq) lentamente mediante jeringa y se agita durante 2 horas mientras se deja consumir el baño. Se extingue con H_{2}O, se extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío dando el compuesto del título.
Usando procedimientos similares al de la preparación general L, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación general M
En un recipiente a presión, se diluye el acetal de interés (1 eq), con ácido acético/H_{2}O (2:1, 0,1 M). Se sella y se calienta a 125ºC durante 48 horas. Se concentra, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general M, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación general N
Se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,16 g, 0,2 mmol) a una mezcla desgasificada de (2-bromo-piridin-3-il)-(2-cloro-fenil)-metanona (1 eq), el acetileno de interés (1,1 eq), CuI (0,11 g, 0,6 mmol) y trietilamina. Se calienta la mezcla hasta reflujo bajo N_{2} durante 1-2 horas. Se concentra, se disuelve el residuo en i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se retroextrae (2X). Se lava con salmuera, se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general N, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 158
(2-Cloro-fenil)-(2-prop-1-inil-piridin-3-il)-metanona
Se disuelve (2-bromo-piridin-3-il)-(2-cloro-fenil)-metanona (18,0 g, 60,8 mmol) en tolueno (600 ml) y se purga la disolución con nitrógeno. Tras 10 minutos, se añade tributil(1-propinil)estaño (22,2 ml, 72,9 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,10 g, 1,82 mmol) y se calienta la mezcla hasta temperatura de reflujo. Tras 2 horas, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentra. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) da el compuesto del título: p.f. = 45-49ºC; espectro de masas (m/e): 256 (M+H^{+}); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,67-8,68 (m,1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 7,32-7,55 (m, 5H), 1,74 (s, 3H); HPLC 98,4%; CCF (Sílice, Hexanos:Acetato de etilo 2:1) R_{f} 0,20.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación 158, puede prepararse el compuesto siguiente de una forma análoga.
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Preparación general O
Se combina terc-butil-dimetil-prop-2-iniloxi-silano (3,0 eq) en THF y se enfría hasta 0ºC. Se añade bromuro de etilmagnesio (3,0 eq) y se agita la mezcla a 0ºC. Tras 0,5 horas, se añade una disolución del aldehído apropiado (1,0 eq) como una disolución en THF en la mezcla anterior de una forma gota a gota y se agita la mezcla a 0ºC y a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se vierte la mezcla en disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrae con éter, se seca la fase orgánica combinada con MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general O, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación general P
Se combinan el alcohol apropiado (1,0 eq) en diclorometano, se añaden tamices moleculares de 4\ring{A} (polvo) y se agita la mezcla. Tras 10 min., se añade N-óxido de N-metilmorfolina (2,0 eq) en la mezcla anterior y se agita. Tras 10 min., se añade TPAP (0,1 eq) a la mezcla y se agita a temperatura ambiente. Tras 20 min., se filtra la mezcla a través de una capa de gel de sílice y se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general P, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación general Q
Se combinan cloruro del ácido 2-clorofenilohidroxi-imidoílico (2,0 eq, véase: Hussein, A Q. et al, JHeterocycl. Chem. 1983, 20(2), 301-304) y el isoxazol apropiado (1,0 eq) en EtOAc (3,0 ml), se añade trietilamina (2,5 eq) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y 50ºC durante 18 horas. Se trata la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con éter, se secan las fases orgánicas combinadas con MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general Q, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación general R
Se combina el alcohol protegido apropiado (1,0 eq) en metanol, se añade ácido toluensulfónico (1,3 eq) y se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente. Tras 18 horas, se concentra a vacío, se diluye el residuo en éter, se lava la disolución orgánica resultante con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general R, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación 168
[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[3-(2-cloro-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-metanona
Se combinan [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[3-(2-cloro-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-metanona (1,0 eq) y morfolina (3,0 eq) y se calienta a 50ºC. Tras 18 horas, se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con agua, se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título. EM (IS) 616,0 (M+1); CCF (EtOAc al 50% en hexanos): Rf = 0,1.
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Preparación general S
Se combina el alcohol apropiado (1,0 eq) en diclorometano, se añade peryodinano de Dess-Martin (2,0 eq) y se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente. Tras 1 hora, se concentra a vacío y se diluye el residuo con éter y se lava con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca la fase orgánica con MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general S, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Preparación 171
Éster etílico del ácido 5-cloro-1-(3,5-dicloro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se combina éster etílico del ácido 1-(3,5-dicloro-bencil)-5-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (1 eq) con PCl_{5} (2 eq) en tolueno y se calienta a 40-50ºC hasta que se completa la reacción. Se concentra la mezcla, se trata con NaHCO_{3} acuoso, y se extrae con Et_{2}O. Se secan los extractos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se concentran y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice. EM (IS) 334,0, 336,0 (M+1).
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Preparación 172
2-Cloro-4-fluoro-bencilamina
Se añade trifenilfosfina (129,9 g, 495 mmol) a una disolución de 1-azidometil-2-cloro-4-fluoro-benceno (61,2 g, 330 mmol) en THF (500 ml) y agua (30 ml). Se agita a TA hasta que no se desprende más N_{2}. Se añaden 100 ml de MeOH y se agita a TA durante la noche. Se concentra; se acidifica hasta pH 1 con disolución de HCl 1 N, se lava con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Se basifica la fase acuosa con disolución de NaOH 5 N, se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra proporcionando el compuesto del título (38,5 g, 73%) como un líquido transparente. EM (IS) 160 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 3,90 (s, 2H); 6,96 (t,1H, J = 6,4 Hz); 7,11 (d,1H, J = 8,3 Hz); 7,36 (t,1H, J = 6,4 Hz).
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Preparación 173
Éster terc-butílico del ácido [2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-etil]-carbámico
A una disolución de 2-cloro-4-fluoro-benzaldehído (742 mg, 4,68 mmol) en MeOH (16 ml), se añade éster terc-butílico del ácido N-(2-aminoetil)carbámico (500 mg, 3,12 mmol) y se agita a TA durante 4 horas. Se enfría la reacción hasta 0ºC y se añade lentamente NaBH_{4} (1,42 g, 37,4 mmol). Se deja calentar lentamente la reacción hasta TA y se agita durante 12 horas. Se extingue la reacción con NaOH 1 N (80 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra proporcionando el compuesto del título. Rendimiento cuantitativo. EM (IS) 303,1 (M+1).
Mediante un procedimiento similar al de la preparación 173, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos usando los materiales de partida apropiados.
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Preparación general T
Se disuelve éster t-butílico del ácido N-(2-aminoetil)carbámico (1,2 eq) en MeOH y se añade un aldehído o cetona apropiados (1 eq), NaCNBH_{3} (2,0 eq) y HOAc (catalítico). Se agita durante 72 h a TA. Se extingue con agua y se disuelve en iPrOH al 20%/CHCl_{3}. Se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general T, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación general U
Se combinan el ácido apropiado (1 eq), la amina apropiada (1,5 eq), EDCI (1,1 eq), HOAt o HOBt (1,1 eq), TEA (1,1 eq) y DMAP (cat.) en DMF o CH_{2}Cl_{2} y se agita durante la noche a TA. Se concentra hasta la sequedad y se disuelve en iPrOH al 20%/CHCl_{3}. Se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra hasta la sequedad. Se purifica mediante cristalización o cromatografía dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general U, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación general V
Se combinan el cloro-tiazol apropiado (1 eq) y la amina apropiada (en exceso), se calientan hasta 100ºC en un tubo sellado, bajo N_{2}, durante la noche. Se concentra, se disuelve el residuo en i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida o mediante gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc de 6:1 a 2:1, dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general V, pueden prepararse y aislarse los compuestos enumerados a continuación.
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Preparación 232
[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona
Se disuelve éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico en morfolina (20 eq.). Se agita a 70ºC durante la noche, entonces se aumenta la temperatura hasta 80ºC y se continúa agitando durante otras 60 horas. Se enfría hasta TA, se vierte en un embudo de decantación con EtOAc y HCl 1 N. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con HCl 1 N y después con salmuera. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 1:1 a 1:5 dando el producto deseado. EM (IS) 494,2 (M+1). R_{f} =0,16 (Hexanos:EtOAc 1:1)
Preparación general W
Se disuelve la amina de elección protegida con N-Boc (1 eq.) en HClHOAc y se agita a TA hasta que se completa la reacción. Se concentra hasta la sequedad para conseguir el compuesto del título.
Mediante un procedimiento análogo a la preparación general W, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 237
N^{1}-(2-Cloro-4-fluoro-bencil)-etan-1,2-diamina
A una disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-etil]-carbámico (500 mg, 1,65 mmol) y anisol (538 \mul, 4,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8,25 ml), se añade TFA (1,39 ml, 18 mmol) y se agita a TA durante 12 horas. Se vierte la disolución en un embudo de decantación y se añade HCl 1 N hasta que la disolución es ácida. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 2). A la parte acuosa se añade NaOH 5 N hasta que la disolución es básica y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 2). Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra proporcionando el compuesto del título (196 mg, 59%). EM (IS) 203,1.
Mediante un procedimiento similar al a preparación 237, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 245
1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol
A una disolución de Me_{3}Al (1,36 ml, disolución 2 M en tolueno) a 0ºC bajo N_{2}, se añade etilendiamina (185 \mul, 0,36 mmol) y se agita durante varios minutos calentando hasta TA. Se añade a esta disolución éster metílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (750 mg, 1,69 mmol) disuelto en tolueno. Se somete a reflujo la reacción durante 3,5 horas a 110ºC. Se enfría hasta TA y se agita durante 12 horas. Se extingue la reacción con MeOH (2 ml), se añade H_{2}O (2 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4 ml x 2). Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra proporcionando el compuesto del título (30 mg, 4%). EM (IS) 440,1 (M+1).
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Preparación 246
Éster metílico del ácido (4-metoxi-benciloxi)-acético
Se añade hidruro de sodio (5,20 g, 130,0 mmol) a una disolución con agitación de ácido bromoacético (7,23 g, 52,0 mmol) en THF (150 ml). Se agita la reacción a TA hasta que cesa el desprendimiento de H_{2}. Se añade gota a gota una disolución de alcohol p-metoxibencílico (6,5 ml, 52,5 mmol) en THF (150 ml) a la reacción durante 10 minutos a 0ºC. Se deja calentar la reacción hasta TA. Tras 30 minutos, se añade bromuro de tetrabutilamonio (0,97 g, 3,0 mmol) y se calienta hasta reflujo durante 4 horas. Se enfría la reacción hasta 0ºC, se extingue con EtOH (15 ml, absoluto) y se concentra para obtener sólidos blancos. Se reparte entre Et_{2}O y disolución saturada de NaHCO_{3} y se separa. Se extrae la fase orgánica con disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 veces) y se acidifican las fases acuosas combinadas con disolución de H_{2}SO_{4} al 10%. Se extrae la fase acuosa con Et_{2}O (3 veces), se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran proporcionando 10,66 g de aceite amarillo. Se añaden MeOH (200 ml) y ácido p-toluen-sulfónico (50 mg, 0,26 mmol) al residuo y se calienta hasta 60ºC durante 4 horas. Se deja enfriar hasta TA bajo N_{2} durante la noche. Se concentra, y después se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-25%/hexanos proporcionando el compuesto del título (8,05 g, 74%) como un aceite transparente. CCF: R_{f}= 0,29 (EtOAc al 25%/hexanos). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3) \delta 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,29 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
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Preparación 247
Hidrazida del ácido (4-metoxi-benciloxi)-acético
Se añade hidrazina hidratada (2,1 ml, 42,1 mmol) y piridina (0,3 ml, 3,8 mmol) a una disolución de éster metílico del ácido (4-metoxi-benciloxi)-acético (8,05 g, 38,3 mmol) en etanol (100 ml, absoluto). Se calienta la reacción hasta reflujo bajo N_{2} durante la noche. Se concentra; se añade tolueno y se concentra (2 veces). Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con ACN al 0-40%/CH_{2}Cl_{2} proporcionando el compuesto del título (6,42 g, 80%) como aceite transparente. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 3,73 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 4,24 (s a, 2H); 4,42 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 9,00 (s a,1H). EM (IS) 209 (M^{-}).
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Preparación 248
Hidrazida del ácido triisopropilsilaniloxi-acético
Se añaden 4,1 g de imidazol (3 eq.) a una disolución de 1,8 g de glicolato de metilo (HOCH_{2}CO_{2}Me; 1 eq.) en 30 ml de DMF. A continuación, se añaden 6,4 ml (1,5 eq.) de cloruro de triisopropilsililo y se agita durante la noche a TA. Se vierte en 30 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrae con Et_{2}O (2 x 35 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con HCl 1 N, agua y salmuera (25 ml de cada uno). Se elimina el disolvente dando el glicolato de metilo protegido con sililo, que después se disuelve en 20 ml de THF. A esta disolución, se añaden 1,6 ml de NH_{2}NH_{2} (2,5 eq.). Se calienta la reacción hasta reflujo durante la noche. Se enfría hasta TA, después se vierte en NaHCO_{3} saturado (30 ml) y se extrae con Et_{2}O (3 x 20 ml). Se elimina el disolvente dando la hidrazida bruta, que se purifica mediante recristalización en EtOAc/hexanos dando 2,85 g (rendimiento del 58%) del producto deseado. EM (IS) 247,1 (M+1); R_{f} = 0,11 (hexanos:EtOAc, 2:1).
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Preparación general X
Se disuelve 1 eq. de la amida de partida apropiada en 1,2-dicloroetano (0,05-0,21 M). Se añade PCl_{5} (1 eq.) y se agita a TA durante 30 min. A continuación, se añaden de 1,8 a 3 eq. de la hidrazida deseada. Se agita a 70ºC durante la noche. Se vierte en NaHCO_{3} acuoso y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica con HCl 1 N y después con salmuera. Se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica mediante cromatografía radial usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 1:1 a 1:5.
Mediante un procedimiento similar al procedimiento general X, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación general Y
Se disuelve la amida apropiada en tolueno (0,04 M - 0,1 M). Se añaden 0,8 eq. de reactivo de Lawesson. Se calienta la reacción hasta 110ºC durante 12-24 horas o hasta que se completa la reacción, tal como se indica mediante CCF. Se enfría hasta TA, se vierte en 20 ml de agua y se extrae con Et_{2}O. Se lavan la fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se purifican mediante cromatografía radial usando hexanos:EtOAc 4:1 dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento análogo a la preparación general Y, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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Preparación 256
1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído
Se añade borohidruro de sodio (1,70 g, 0,045 mol) a una disolución de éster etílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (5,0 g, 0,011 mol) en EtOH (70 ml). Se calienta hasta reflujo y se agita durante 2 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade la mezcla de reacción a HCl 0,5 N (200 ml) y cloruro de metileno (200 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml). Se combinan las fases orgánicas, se secan (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran dando [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol. Se disuelve [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol (3,90 g, 0,0097 mol) en DMSO (30 ml) y se añade N,N-diisopropiletilamina (6,77 ml, 0,039 mol). A esta disolución se añade complejo de piridina y trióxido de azufre (3,09 g, 0,019 mol) en DMSO (30 ml). Se agita durante 2 horas. Se añade la mezcla de reacción a acetato de etilo (150 ml) y HCl 0,5 N (200 ml), y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con bicarbonato de sodio acuoso, saturado (100 ml) y HCl 1,0 N (100 ml). Se secan las fases orgánicas (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran dando el compuesto del título: RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO) \delta 9,91 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 7,55-7,49 (m, 5 H), 5,86 (s, 2 H); Espectro de masas (m/e): 400 (M^{+} + 1).
Preparación 257
1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído
Se disuelve [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona en THF. Se enfría hasta -78ºC, se añaden lentamente 28,3 ml (4 eq.) de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en tolueno y se agita durante 2,5 horas. Se traslada a un baño de hielo a 0ºC y se deja calentar lentamente la reacción mientras se agita durante la noche. Se extingue lentamente añadiendo \pm5 ml de HCl 1 N mientras todavía está a 0ºC, después se calienta hasta TA. Se vierte en 50 ml de NaOH 1 N. Se extrae con EtOAc, después se lava la fase orgánica con HCl 1 N. Se concentra la fase orgánica dando el aldehído deseado, que puede usarse sin purificación adicional. EM (IS) 409,2 (M+1). R_{f} = 0,61 (Hexanos:EtOAc 1:1)
Preparación general Z
Se añaden 2 eq. de clorhidrato de hidroxilamina a una mezcla del aldehído apropiado en MeOH. A continuación, se añaden 2 eq. de NaOAc y se agita a TA hasta que se consume el aldehído, tal como se indica mediante CCF. Se vierte la reacción en NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se recristaliza disolviendo en una cantidad mínima de EtOAc caliente, añadiendo dos veces esa cantidad de hexano y se enfría hasta -40ºC dando la oxima deseada.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general Z, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
85
Preparación 262
Oxima de 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído
Se añaden 3 eq. de complejo de piridina y trióxido de azufre (Aldrich) a una disolución de [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanol en DMSO, entonces se añaden 10 eq. de TEA. Se agita durante 6 horas, se vierte en 15 ml HCl 1 N y se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Se elimina el disolvente y se disuelve el aldehído bruto en MeOH. Se añaden 1,5 eq. de clorhidrato de hidroxilamina y se agita durante 6 horas. Se vierte en 50 ml de agua y se extrae con EtOAc. Se purifica mediante cromatografía radial en hexanos:EtOAc 1:1 dando el compuesto del título. EM (IS) 416,1 (M+1). R_{f} = 0,16 (hexanos:EtOAc 1:1).
Preparación general AA
Se añade NCS (1 eq.) en dos partes a una disolución de la oxima apropiada en DMF. Se calienta brevemente con una pistola de aire caliente para ayudar a iniciar la reacción. Se agita durante la noche, se añade otro eq. de NCS y se agita 5 horas. Se diluye con CH_{2}Cl_{2}, después se lava con agua y salmuera. Se recristaliza en EtOAc/hexanos, dando la clorooxima deseada.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general AA, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
86
Preparación 265
1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-etinil-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol
A hidruro de sodio (188 mg de una disolución al 60% en aceite mineral, 113 mg limpios, 4,70 mmol) en 14 ml de benceno y 2,5 ml de tetrahidrofurano, se añade a 0ºC gota a gota el éster dimetílico del ácido (2-oxo-propil)-fosfónico (743 mg, 618 \mul, 4,48 mmol) como una disolución en 5 ml de benceno. La mezcla sigue siendo blanca y produce algo de gas. Tras 1 h a 0ºC, se añade azida de tosilo (940 mg, 4,70 mmol) como una disolución en 2,5 ml de benceno y se retira el baño. Tras 2,3 horas, se vierte la mezcla a través de un lecho de Celite® con tetrahidrofurano, benceno y éter. Se concentra y se aplica a una placa de Chromatotron de 4 mm y se eluye con 100 ml de hexanos y después 200 ml de EtOAc/hexanos 20:80, EtOAc/hexanos 30:70, hexanos/EtOAc 50:50, EtOAc/hexanos 85:15 y 250 ml de EtOAc proporcionando 794 mg de éster metílico del ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfónico como un sólido amarillo. Este material puede usarse directamente. Masa exacta 192,03: espectro de masas (aspci): m/z = 165,0 (M+1 (-N_{2}).
Al éster dimetílico del ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfónico (794, 4,20 mmol) en 70 ml de metanol, se añade 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído (1,44 g, 3,60 mmol) como una disolución en 5 ml de metanol. A esta mezcla, se añade carbonato de potasio (995 mg, 7,20 mmol) y se mezcla la disolución durante 18 horas. Se diluye con éter, NaHCO_{3} saturado y se extrae con éter 3 veces, se lavan las fases orgánicas de nuevo con NaHCO_{3} saturado y se secan las fases orgánicas combinadas con MgSO_{4}. Se filtran y se concentran. Se purifican mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) proporcionando 764 mg del compuesto del título. Masa exacta 395,09 espectro (aspci): m/z = 396,1 (M+1), 394,0 (M-1); RMN deH (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (s,1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,21 (s, H).
Mediante un procedimiento análogo al de la preparación 265, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
87
Preparación general BB
Se disuelve el alquino apropiado (9,76 mmol) en THF (50 ml) y se enfría hasta -78ºC. Se añade una disolución de MeMgBr (3 eq., 3,0 M en éter) y se agita a -78ºC durante 1,5 horas, entonces se añade 2-clorobenzaldehído (3 eq.). Se agita la disolución a -78ºC durante 1 hora, después a TA durante 2 horas. Se diluye la disolución con éter (100 ml) y se lavan con HCl 1 N (30 ml), NaHCO_{3} saturado (50 ml), y salmuera (50 ml). Se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica, después se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general BB, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
88
Preparación general CC
Bajo N_{2}, se carga un matraz secado en horno con cloruro de oxalilo (2 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,2 eq.) y se enfría bruscamente en una suspensión viscosa de hielo/acetona. Se añade DMSO (3 eq.) lentamente mediante jeringa y se agita durante 45 minutos. Se añade el alcohol de interés (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,4 M) lentamente mediante jeringa y se agita durante 1 hora. Se añade TEA (5 eq.) lentamente mediante jeringa y se agita durante 90 minutos mientras se calienta hasta temperatura ambiente. Se extingue con NH_{4}Cl acuoso saturado y H_{2}O se extrae con éter, se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. Se purifican mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general CC, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
89 
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Preparación 273
3-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona
Se disuelve 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-prop-2-in-1-ol (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añade peryodinano de Dess-Martin (1,3 eq.). Se agita a TA durante 3 h y se diluye con EtOAc (100 ml). Se lava la disolución orgánica con NaOH 1 N (50 ml) y NaHCO_{3} saturado (50 ml), después se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título. EM (IS) 491,8 (M+1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (m,1H), 7,90 (s,1H), 7,78 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m,1H), 5,65 (s, 2H).
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Preparación general DD
Se disuelven 1,1 eq. de un alquino apropiado en THF. Se enfría hasta 0ºC y se añade lentamente 1,5 eq. de LDA (1,5 M en ciclohexano) y se agita durante 30 min. Se añade un aldehído apropiado (1 eq.). Se agita durante 20 min., después se lleva hasta TA y se agita durante la noche. Se vierte en HCl 1 N y se extrae con EtOAc. Se seca, se filtra y se concentra. Después, se vuelve a disolver el alcohol bruto en tolueno o CH_{2}Cl_{2} y se añaden 5 eq. de MnO_{2}. Se sónica la mezcla de reacción durante 5-10 min., después se agita durante la noche, se calienta si es necesario. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y gel de sílice. Se purifica mediante cromatografía usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 10:1 a 6:1 a 3:1 dando el compuesto deseado.
Mediante un procedimiento análogo a la preparación general DD, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Preparación 281
1-(2-Cloro-fenil)-4-hidroxi-4-metil-pent-2-in-1-ona
Se añaden 1,5 eq. de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina a una disolución de cloruro de 2-clorobenzoílo en CH_{2}Cl_{2}. Se enfría hasta 0ºC, después se añaden lentamente 2 eq. de piridina y se agita durante la noche mientras se calienta lentamente hasta TA. Se vierte en 100 ml de agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se vuelve a disolver la amida bruta en THF. En un matraz separado, se enfría una disolución de 1,2 eq. de [(1,1-dimetil-2-propinil)oxi]trimetilsilano en THF hasta -78ºC. Se añaden lentamente 1,2 eq. de LDA (1,5 M en ciclohexano), se agita durante 10 min., después se calienta hasta 0ºC. Se agita a 0ºC durante 40 min., después se transfiere mediante cánula a la disolución de amida (también a 0ºC). Se deja agitar la reacción durante la noche mientras se calienta hasta TA. Se vierte en NH_{4}Cl saturado y se extrae con EtOAc. Se purifica mediante cromatografía radial usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 6:1 a 3:1 dando el alcohol alquinílico libre. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98-7,97, m,1H; 7,44-7,33, m, 3H; 1,62, s, 6H. R_{f} = 0,14 (hexanos:EtOAc 4:1).
Preparación 282
1-(2-Cloro-fenil)-3-(N-metoxi-N-metil-amino)-2-propenona
Se trata una disolución de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida (1,0 eq.) en THF con bromuro de etinilmagnesio (2,0 eq.) a 0ºC. Se agita la mezcla durante 2 horas, después se calienta hasta temperatura ambiente. Se añade disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl lentamente. Se extrae con éter. Se secan las fases orgánicas combinadas con MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Se purifican mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto deseado. EM (IS) 226,1 (M+1); CCF (EtOAc al 50% en hexanos): Rf = 0,1.
Preparación 283
(1,1-Dimetil-2-nitro-etoxi)-trimetil-silano
A una disolución de nitrometano (100 g, 1,64 mmol) y acetona (5 ml), se añade una cantidad catalítica de tetrametilguanidina. Usando una bomba de jeringa, se añade acetona (115 ml, 1,64 mmol) a lo largo de un periodo de 72 horas a la disolución con agitación a TA. Por separado, se combinan clorotrimetilsilano (206 ml, 1,64 mmol) e imidazol (123 g, 1,8 mmol) a 0ºC. Se transfiere la mezcla de nitrometano/acetona a la mezcla de silil-imidazol y se deja agitar esta nueva disolución durante 18 horas a TA. Después se enfría la reacción hasta 0ºC, se diluye con éter frío (450 ml) y se lava con HCl 1 N frío (200 ml x 2). Se lava la fase orgánica con salmuera (300 ml). Se concentra cuidadosamente el material bruto a vacío sin calentar. Se purifica mediante destilación proporcionando el compuesto del título. R_{t} = 3,85 (temp. inicial de CG 100ºC (5 min.), 20º/min., temp. final 180ºC (5 min.)).
Preparación general EE
Se combinan una disolución del alquino apropiado (1 eq.) y (1,1-dimetil-2-nitro-etoxi)-trimetil-silano (1,5 eq.) en benceno o tolueno (0,25 M). Se añade diisocianato de 1,4-fenileno (3 eq.) y se agita a TA durante 10 min. Se añade una cantidad catalítica de trietilamina y se lleva la disolución a reflujo. Tras 18 horas, se añaden 1,5 eq. adicionales del compuesto nitro y diisocianato de 1,4-fenileno (2 eq.) y more trietilamina (catalítica). Se repite la etapa previa según se necesite hasta que se consume el alquino. Mientras todavía está caliente, se extingue la reacción con H_{2}O y se agita durante 30 min., dejando enfriar la reacción. Se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se añade HCl 1 N y se hace pasar la disolución a través del cartucho de secado Varian ChemElute®. Se lava el cartucho de secado con CH_{2}Cl_{2} varias veces, después se concentra la fase orgánica. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) proporcionando el compuesto deseado.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general EE, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
91
Preparación general FF
Se combina el alquino de interés (1 eq.) en benceno o tolueno (0,1 M), con el compuesto nitro apropiado (1,5 eq.), diisocianato de 1,4-fenileno (3 eq.) y TEA (10 gotas/ mmol A). Se une un condensador de reflujo y se calienta hasta reflujo. Tras 20 horas, se añade compuesto nitro adicional (0,5 eq.), diisocianato de 1,4-fenileno (1 eq.) y TEA, se agita durante 6 horas. Se retira del calor, se añade H_{2}O y se agita durante 20 min. Se filtra a través de Celite®, se elimina el H_{2}O, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento similar al de la preparación general FF, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
92 
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Preparación general GG
Se disuelven una clorooxima apropiada (1 eq.) y el alquino deseado (2 eq.) en EtOAc (0,5 M). Se añade trietilamina (1,2 eq.) como una disolución 1 M en EtOAc gota a gota durante 15 min. Tras 18 horas, se diluye con EtOAc (10 ml), se lava con HCl 1 N (5 ml) y salmuera (5 ml). Se seca (MgSO_{4}) se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) dando el compuesto del título.
Mediante un procedimiento análogo a la preparación general GG, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
94 
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Preparación 295
1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propano-1,3-diona
Se añade diisopropilamida de litio (6 ml, 1,0 M en THF) a una disolución de 1-(2-cloro-fenil)-etanona (0,929 g, 6,01 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC y se agita durante 30 min. A la anterior disolución de enolato a -78ºC, se añade una disolución de metoxi-N-metil-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (1,29 g, 2,81 mmol) en THF (15 ml) mediante cánula. Se calienta la disolución hasta 70ºC y se agita durante 4 horas, después se añade HCl 1 N (6 ml) y se agita durante otros 30 min. Se concentra la mezcla a vacío hasta ¼ de volumen, se diluye con EtOAc (60 ml) y se lava con agua (30 ml), NaHCO_{3} saturado (30 ml) y salmuera (30 ml). Se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica y se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida usando un gradiente lineal de EtOAc a del 20% al 80%/hexanos dando el compuesto del título (1,07 g, 69%) como una espuma naranja. EM (IS) 553,2 (M+1), EM (ES-) 551,2 (M-1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,5 (m,1H), 7,78 (dd,1H, J = 1,3, 4,8), 8,54 (d,1H, J = 2,2), 7,81 (s,1H), 7,64 (dd,1H, J = 2,0, 7,7), 7,57 (dt,1H, J = 2,0, 7,9), 7,44 (m, 4H), 7,38 (dt,1H, J = 1,8, 7,5), 7,33 (dt,1H, J = 1,5, 7,5), 7,19 (s,1H), 5,59 (s, 2H).
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Preparación 296
1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-bromo-3-(2-cloro-fenil)-propano-1,3-diona
Se añade bromo (28 \mul, 0,54 mmol) a una mezcla de 1-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propano-1,3-diona (256 mg, 0,463 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O 1:1 (4 ml). Se agita la mezcla a TA durante 30 min., después se diluye con CH_{2}Cl_{2} adicional (20 ml) y se lava con NaHCO_{3} (20 ml). Se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica dando el compuesto del título (287 mg, 98%). EM (IS) 553,2 (M+1), EM (ES-) 551,2 (M-1).RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80 (m,1H), 8,53 (m,1H), 7,85 (m, 2H), 7,63 (m,1H), 7,46 (m, 7H), 7,04 (s,1H), 5,60 (m, 2H).
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Preparación 297
[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanona
En un recipiente a presión, se combinan 1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-clorofenil)-propinona (1 eq.) en tolueno (0,1 M) y 2-azidometil-[1,3]dioxolano (2 eq.). Se calienta en un baño a 120ºC durante 48 horas. Después se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título. EM (IS) 663,6 (M+1), RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,85 (s a,1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz,1H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,41-7,10 (m, 7H), 5,46 (s, 2 H), 5,32 (t, J = 3,0 Hz,1H), 4,97 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 4H).
\newpage
Preparación 298
Éster 2-(2-cloro-benzoil)-piridin-3-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico
Se añade diisopropiletilamina (0,09 ml, 0,52 mmol) a una disolución a 0ºC de (2-cloro-fenil)-(3-hidroxi-piridin-2-il)-metanona (102 mg, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se añade anhídrido tríflico (0,09 ml, 0,52 mmol) gota a gota y se deja calentar la reacción lentamente hasta TA. Se diluye con i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con HCl 0,1 N (2x) y disolución saturada de NaHCO_{3}. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con Et_{2}O al 0-50%/hexanos proporcionando el compuesto del título (149 mg, 93%) como aceite amarillo. EM (IS) 366 (M+1). CCF: R_{f}= 0,30 (Et_{2}O al 50%/hexanos).
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Preparación 299
(2-Cloro-fenil)-(3-hidroxi-piridin-2-il)-metanona
Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de (2-cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridin-2-il]-metanona (195 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se agita durante 30 minutos. Se concentra; se disuelve en i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} (x2). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con Et_{2}O al 0-30%/hexanos proporcionando el compuesto del título (102 mg, 82%) como sólido blanco. EM (IS) 233,9 (M+1). CCF: R_{f} = 0,20 (Et_{2}O al 25%/hexanos).
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Preparación 300
(2-Cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridin-2-il]-metanona
Se añade óxido de manganeso (II) (463 mg, 5,33 mmol) a una disolución de (2-cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)-piridin-2-il]-metanol (390 mg, 1,07 mmol) en tolueno (20 ml), se calienta hasta reflujo durante la noche. Se filtra la mezcla a través de Celite® y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20%/ hexanos proporcionando el compuesto del título (195 mg, 49%) como aceite rosa. EM (IS) 364 (M+1). CCF: R_{f} = 0,45 (EtOAc al 35%/hexanos).
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Preparación 301
(2-Cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridin-2-il]-metanol
Se añade t-BuLi gota a gota a una disolución enfriada (-78ºC) de 4-trimetilsilanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridina (1,57 g, 5,3 mmol) en Et_{2}O (15 ml, recién destilado sobre Na^{0}). Tras 1 hora, se añade 2-cloro-benzaldehído (0,71 ml, 6,3 mmol) gota a gota y se deja calentar la reacción lentamente hasta TA. Tras 2 horas, se extingue la reacción con la adición gota a gota de agua (5 ml). Se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20%/hexanos proporcionando el producto intermedio protegido con sililo (1,61 g). Se disuelve el residuo en una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (20 ml, 1,0 M en THF), y se agita durante 1 hora. Se concentra y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava con HCl 1 N (3x), disolución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-25%/hexanos proporcionando el compuesto del título (394 mg, 20%) como aceite transparente. EM (IS) 366 (M+1). CCF: R_{f} = 0,37 (Et_{2}O al 30%/hexanos).
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Preparación 302
4-Trimetilsilanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridina
Se añade t-BuLi gota a gota a una disolución a -78ºC de 3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridina (1,98 g, 8,8 mmol) en Et_{2}O (25 ml, recién destilado sobre Na^{0}). Tras 1 hora, se añade clorotrimetilsilano (1,33 ml, 10,5 mmol) gota a gota y se deja calentar la reacción lentamente hasta TA. Tras 1,5 horas, se añade agua (5 ml) gota a gota para extinguir. Se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30%/hexanos proporcionando el compuesto del título (1,57 g, 60%) como aceite amarillo. EM (IS) 298 (M+1). CCF: R_{f} = 0,38 (EtOAc al 35%/hexanos).
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Preparación 303
3-(2-Trimetilsilanil-etoximetoxi)-piridina
Se añade terc-butóxido de potasio (2,69 g, 24 mmol) a una disolución a 0ºC de 3-hidroxipiridina (1,90 g, 20 mmol) en DMF (30 ml) y THF (30 ml) agitando bajo N_{2}. Se añade cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo (3,72 ml, 21 mmol) gota a gota y se deja calentar lentamente hasta TA durante la noche. Se añade agua para extinguir, se agita durante 5 minutos y se concentra. Se disuelve en i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} (2x) y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50%/hexanos proporcionando el compuesto del título (3,14 g, 70%) como líquido amarillo. EM (IS) 226 (M+1). CCF: R_{f} = 0,43 (EtOAc al 50%/hexanos).
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Ejemplos Ejemplo 1 {2-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona 
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Se disuelve (2-bromo-piridin-3-il)-(2-cloro-fenil)-metanona (148 mg, 0,50 mmol) y 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-metil-4-tributilestannanil-1H-[1,2,3]triazol (449 mg, 0,75 mmol) en DMF (5 ml) y se desgasifica, luego se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 0,10 mmol). Se sella la mezcla bajo N_{2} y se calienta a 80ºC durante 24 horas. Se concentra, se disuelve en CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de fluoruro de potasio (2x), disolución saturada de bicarbonato de potasio, salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40%/hexano seguido por recristalización en EtOAc/hexano proporcionando el compuesto del título (142 mg, 54%). EM (IS) 525 (M+1); CCF (EtOAc al 60%/hexano) R_{f} = 0,30,
Usando un procedimiento similar al ejemplo 1, usando los materiales de partida y catalizador apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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Ejemplo 48 (2-Cloro-fenil)-{2-[5-piridin-4-il-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-metanona
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Se añade 1-azidometil-3-trifluorometil-benceno (152 mg, 0,75 mmol), (2-cloro-fenil)-(2-piridin-4-il-etinilpiridin-3-il)-metanona (200 mg, 0,63 mmol) y tolueno (2 ml) a un tubo sellado. Se purga con nitrógeno, se sella y se calienta a 150ºC durante la noche. Se concentra hasta sequedad y se tritura con dietil éter proporcionando el compuesto del título (66 mg, 20%) como un sólido rosa: EM (IS) 520 (M+1); CCF (MeOH al 5%/diclorometano) R_{f} = 0,48.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo 48, con los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los siguientes compuestos.
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Ejemplo 82 {2-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanol 
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Se añade LiAlH_{4} (2,6 ml, 2,6 mmol, 1,0 M en THF) gota a gota a una disolución con agitación de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona (1,28 g, 2,18 mmol) en THF (20 ml, anhidro) a TA. Tras 15 min., se añade agua (2,6 ml) gota a gota agitando rápidamente para que se extinga. Se añade una disolución de NaOH 1 N (2,6 ml) gota a gota, seguido por la adición de agua (7,8 ml) gota a gota. Se separan por filtración los sólidos y se enjuagan con THF. Se concentran, se disuelven en CH_{2}Cl_{2}, se lavan con disolución saturada de NaHCO_{3} (2x), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el sólido mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con ACN al 0-15%/Et_{2}O proporcionando el compuesto del título (882 mg, 69%); EM (IS) 590 (M+1); CCF: R_{f} = 0,32 (EtOH al 7,5%/CHCl_{3}).
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Ejemplo general A
Se combina el ceto-aldehído apropiado (1 eq.) en AcOH, luego se añade hidrazina (1-3 eq.) y se agita a 25-80ºC. Tras 1-4 horas, se concentra la disolución y se disuelve el material bruto en EtOAc y se lava con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se seca, se filtra y se concentra la fase orgánica y se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice) dando el compuesto del título.
Mediante el uso de un procedimiento análogo al ejemplo general A, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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Ejemplo general B
Se disuelve el hidroximetil-isoxazol de interés (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,025 M), luego se añade peryodinano de Dess-Martin (1-2 eq.) y se agita a TA durante 2,5 horas. Se purifica mediante elución a través de una columna Florisil dando el producto intermedio de aldehído. Se disuelve el material en ácido acético, se añade hidrazina anhidra (1,5 eq.) y se agita a TA hasta que es completa mediante CCF. Se concentra, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo general B, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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Ejemplo general C
Se disuelve el hidroxietil-isoxazol de interés (1 eq.) y CH_{2}Cl_{2} (0,025 M), luego se añade peryodinano de Dess-Martin (1 eq.) y se agita a TA durante 1 hora. Se purifica mediante la elución a través de una columna Florisil dando el producto intermedio de aldehído. Se combina el acetaldehído en ácido acético (0,2 M), se añade acetato de amonio (5 eq.) y se agita durante 2 horas a 60ºC. Se concentra a vacío, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo general C, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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Ejemplo 100 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-isoxazolo[4,3-c]piridina 
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Se combinan [4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-acetaldehído (0,401 g, 0,65 mmol) y ácido acético (4,5 ml), se añade acetato de amonio (0,25 g, 3,2 mmol) y se agita a 65ºC durante 90 minutos. Se concentra, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica en Chromatotron, usando EtOAc/Hexano (10%-85%) dando el compuesto del título: Masa exacta 599,1, EM (IS) 600,1 (M+1), RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 8H), 7,17 (m, 2H), 5,54 (s, 2H).
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo 100, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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Ejemplo 106 {5-Amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona 
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Se combinan 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-isoxazolo[3,4-d]piridazina (79 mg, 0,1314 mmol), acetonitrilo (2,5 ml), agua (131 \muL) y molibdeno hexacarbonilo (17,4 mg, 0,066 mmol), y se calienta hasta 73ºC. Tras 4 horas, se enfría hasta TA. Se vierte la mezcla a través de un lecho de Celite® (1 cm) y gel de sílice (2 cm). Se concentra el líquido oscuro hasta 1,5 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexanos proporcionando 70 mg de un sólido rosa. Masa exacta 602,1: espectro de masas (IS): m/z = 603,0 (M+1), 601,0 (M-1). RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,00-6,80 (m, 3H), 6,10 (s, 2H).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 106, con los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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Ejemplo 121 {2-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona
122
Se disuelve {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (40,0 mg, 0,067 mmol) en THF (2 ml), se añade nitrito de isoamilo (12,0 mg, 13,8 \mul, 0,101 mmol) y se calienta a 72ºC durante 0,5 h, luego se enfría hasta TA. Se vierte la mezcla a través de un lecho de 1 cm de Celite® y 2 cm de gel de sílice. Se concentra el líquido transparente hasta 1,5 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexano proporcionando 24 mg del compuesto del título. Masa exacta 586,1: EM (IS): m/z = 586,9 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (s a, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 9H), 5,37 (s, 2H).
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo 121, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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Ejemplo general D
Se combinan el acetaldehído de interés (1 eq.) y ácido acético (0,03 M) con acetato de amonio (10 eq.) y se agita a 60ºC hasta que es completa mediante CCF. Se concentra a vacío, se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo general D, con los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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Ejemplo 130 {2-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-fenil}-(2-cloro-fenil)-metanona
127
Se disuelven 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (100,0 mg, 0,188 mmol), clorobenceno (2 ml) y se añade pirona (28,2 mg, 24 \mul, 0,282 mmol) se calienta hasta 130ºC. Tras 22 horas, se añade pirona adicional (20 \mul, 0,240 mmol) y se calienta. Tras 26 horas, se enfría hasta TA. Y se vierte la mezcla a través de un lecho de Celite® (1 cm) y gel de sílice (1 cm). Se concentra el líquido transparente hasta 1,5 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexanos proporcionando 32 mg del compuesto del título: Masa exacta 585,1: espectro de masas (IS): m/z = 586,0 (M+1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51-7,05 (m, 14H), 6,99 (m, 1H), 5,60 (s, 2H).
Ejemplo 131 N-[2-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-clorobenzoil)-piridin-4-il]-acetamida 
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Se combinan {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (840 mg, 0,067 mmol) y 2,0 ml de anhídrido acético y acetato de sodio (18,2 mg, 0,134 mmol). Se sella la mezcla de reacción en un tubo Pyrex y se calienta hasta 80ºC. Tras 13 horas, se enfría hasta TA. Se vierte la mezcla a través de un lecho de Celite® (1 cm) y gel de sílice (2 cm). Se concentra el líquido transparente hasta 1,0 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexano proporcionando 26 mg del compuesto del título: Masa exacta 643,1; espectro de masas (IS): m/z = 643,9 (M+1), m/z = 641,8 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,69 (s, 0,6H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,15-7,49 (m, 5H), 7,27 (s, 2H), 6,80-7,05 (m, 5H), 5,26 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 132 {2-[1-(3,5-Bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona 
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Se combinan 4-[3-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-tributilestannanil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridina (489 g, 740 mmol) y tolueno (1 l), se añade (2-bromopiridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanona (240 g, 810 mmol) en tolueno (500 ml). A continuación, se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio (16,95 g, 18,5 mmol) y tolueno (300 ml). Se añade tri-2-furilfosfina (17,35 g, 74 mmol) en tolueno (200 ml) y se calienta la mezcla de reacción hasta reflujo (113ºC). Tras completarse la reacción, se elimina el disolvente mediante evaporación rotatoria y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gradiente de diclorometano/acetato de etilo). Se trata el material con carbón activado en acetato de etilo, se lava con disolución acuosa de la sal trisódica del ácido tritiocianúrico al 5% y se recristaliza (acetato de etilo/hexano) dando el compuesto del título. EM (IS) 588 (M+1). CCF (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} = 0,17. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9); 8,70 (d, 2H, J = 5,9).
Ejemplo 133 4-[1-(3,5-Bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-clorofenil)-isoxazolo[4,3-c]piridina
130
Se calienta una mezcla de cloruro de amonio (200 g, 3,74 mol) y [1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-clorofenil)-3-[1,3]dioxolan-2-il-metilisoxazol-4-il]-metanona (500 g, 0,754 mol) en ácido acético (4,0 l) y agua (800 ml) durante 2 horas. Mientras se enfría hasta temperatura ambiente, se añade disolución de NaOH al 5% (4,0 l) gota a gota. Cuando la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra y se seca dando el compuesto del título.: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,3, 0,83 Hz, 1 H), 7,50-7,38 (m, 8 H), 7,25 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 5,51 (s, 2 H). CCF eluyendo con cloruro de metileno : metanol 95:5: R_{f} = 0,51.
Ejemplo 134 {4-Amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona
131
Se agita una mezcla de 4-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-clorofenil)-isoxazolo[4,3-c]piridina (350 g, 0,583 mol) y Pt al 5%-C (35 g) en acetato de etilo (3,5 l) bajo una atmósfera de H_{2} (\pm34,47 kPa (\pm5 psi)) durante 20 horas. Se filtra a través de Hyflo, se lava con acetato de etilo (3,5 l) y se concentra dando un sólido. Se disuelve en acetato de etilo (7 l) y se añade Darco® (600 g). Se agita durante 2 horas, luego se filtra a través de Hyflo. Se enjuaga la torta de filtración con acetato de etilo (3,5 l) y se concentran los filtrados dando el compuesto del título. Masa exacta 601,1: espectro de masas (IS): m/z = 602,0 (M+1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (s a, 2H), 5,31 (s,2H).
La forma cristalina del compuesto del título puede prepararse tal como sigue. Se disuelve {4-amino-2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (42,2 g, 70,1 mmol) en acetato de etilo (100 ml). Se eliminan 25 ml de acetato de etilo mediante destilación en un evaporador rotatorio. Se añaden hexanos (50 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agita durante 30 minutos, se filtra y se seca dando el compuesto del título como un sólido cristalino. P.F. =156ºC.
Ejemplo general E
Se disuelven el cloruro de hidroxi-imidoílo apropiado (1 eq.) y el alquino apropiado (2 eq.) en EtOAc (0,5 M). Se añade_{ }trietilamina (1,2 eq.) como una disolución 1 M en EtOAc gota a gota durante 15 min. Tras 18 horas, se diluye con EtOAc (10 ml), se lava con HCl 1 N (5 ml) y salmuera (5 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general E, con los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
132
Ejemplo general F
Se combinan el cloruro de hidroxi-imidoílo apropiado (1 eq.), EtOAc y el alquino apropiado (2 eq.). Se añade lentamente TEA (1,5 eq.) a través de una bomba de jeringa a lo largo de 2-7 horas y se agita otras 2-12 horas. Se extingue con agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se cromatografía el producto bruto en gel de sílice (EtOAc al 15-35%/hexanos) dando el isoxazol protegido. Se disuelve el residuo en MeOH. Se añade TsOH (2 eq.) y se agita durante 4 horas. Se vierte en 10 ml de NaHCO_{3} acuoso y se extrae con EtOAc. La cromatografía usando el mismo sistema de disolventes descrito anteriormente da el isoxazol deseado.
Usando un procedimiento análogo al ejemplo general F, con los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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Ejemplo general G
Se combinan la oxima apropiada y DMF, se añaden 1,5 eq. de N-clorosuccinimida y se agita a TA hasta que se consume la oxima (se controla mediante CCF (5-10 h)). Se vierte en agua y se extrae con Et_{2}O. Se concentra dando el cloruro de hidroxi-imidoílo bruto. Se disuelve este producto intermedio en EtOAc. Se añade el alquino apropiado, después se añade lentamente TEA a través de una bomba de jeringa a lo largo de 6-7 h mientras se agita durante la noche. Se vierte en HCl 1 N y se extrae con EtOAc. Se purifica mediante cromatografía radial dando el isoxazol protegido con sililo. Se disuelve en THF, se enfría hasta 0ºC y se añade 1 eq. de TBAF (opcional). Se deja calentar lentamente la reacción hasta TA durante la noche. Se vierte en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Se purifica mediante cromatografía radial dando el producto deseado.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo general G, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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134 
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Ejemplo general H
Se diluye el alcohol protegido con THP de interés (1 eq.) en una disolución de ácido acético/H_{2}O/THF (2/1/1). Se une un condensador de reflujo, se coloca en un baño a 60ºC y se agita durante 24 horas. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general H, con los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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Ejemplo 154 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-isoxazol-5-il]-(2-cloro-fenil)-metanona 
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Se combinan [4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(1-metil-1-trimetilsilaniloxietil)-isoxazol-5-il]-(2-cloro-fenil)-metanona (43 mg, 0,06 mmol) y THF (0,60 ml) a 0ºC bajo N_{2} y se añade lentamente TBAF (0,07 ml, 1 M en THF). Tras 1 h se extingue con H_{2}O (1 ml) y se diluye con EtOAc (2 ml). Se lava la disolución con HCl 1 N (3 ml x 3), con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 ml). Se seca y se concentra, después se purifica el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/hexanos proporcionando el compuesto del título: R_{f} = 0,32 (Hex/EtOAc 2:1); EM (IS) 636,2 (M+1).
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo 154 y los materiales de partida apropiados, se prepara y aísla el siguiente compuesto.
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139
Ejemplo general J
Se disuelve el silil éter apropiado en metanol y se añade ácido p-toluensulfónico (1,5 eq.). Se agita a TA durante la noche, luego se diluye con EtOAc y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) dando el compuesto del título.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo general J, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
140
Ejemplo general K
Se añade ácido trifluoroacético (Aldrich, 0,5 ml) al t-butil éter apropiado y se agita a TA. Tras 18 horas, se diluye con EtOAc (10 ml) y se añade NaOH 1 N hasta que la disolución es básica (pH 10). Se separan las fases y se lava la fase orgánica con salmuera (5 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexanos/EtOAc) o mediante recristalización dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento análogo al ejemplo general K, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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141 
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Ejemplo 160 [5-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-clorobenzoil)-isoxazol-3-il]-acetaldehído
143
Se combinan [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2,2-dimetoxi-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona (1 eq.) en acetona/H_{2}O (4:1) y ácido p-toluensulfónico (1 eq.) con agitación. Se une un condensador de reflujo y se agita durante la noche en un baño de aceite a 60ºC. Se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,09 (m, 11H), 5,43 (s, 2H), 4,09 (s, 2H).
Ejemplo general L
Bajo N_{2}, se carga un matraz secado en horno con cloruro de oxalilo (2 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,2 eq.) y se enfría bruscamente en una suspensión viscosa de hielo seco/acetona. Se añade DMSO (3 eq.) lentamente mediante jeringa y se agita 15 minutos. Se añade el hidroximetilisoxazol de interés (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,4 M) lentamente mediante jeringa y se agita 1 hora. Se añade TEA (5 eq.) lentamente mediante jeringa y se agita 2 horas y se deja calentar hasta TA. Se extingue con H_{2}O, se extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general L, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
144
Ejemplo 163 Oxima de [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-hidroxietil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona 
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145 
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A una disolución de [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-hidroxi-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona (1 eq.) en piridina se le añade hidroxilamina HCl (10 eq.) y se somete a reflujo y se agita durante la noche. Se extingue con H_{2}O, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se elimina la piridina restante mediante azeótropo con heptano (2X) a vacío. Se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía radial en gel de sílice dando el compuesto del título. EM (IS) 635,96 (M+1), RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): \delta 9,59 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-6,90 (m, 11H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 164 [1'-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5'-fenil-1H,1'H-[4,4']bi[1,2,3]triazolil]-5-il]-(2-cloro-fenil)-metanona 
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146 
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Se combinan 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (42 mg, 0,079 mmol), 1,0 ml de tolueno y (18,2 mg, 21,0 \mul, 0,158 mmol) de trimentilsililazida. Se calentó la mezcla hasta 120ºC durante 19 h en un tubo sellado y entonces se enfrió hasta TA. Se concentra hasta 1,0 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 1 mm con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se eluye con 100 ml de hexanos y 200 ml de cada uno de EtOAc/hexanos 20:80, EtOAc/hexanos 30:70, hexanos/EtOAc 50:50, EtOAc/hexanos 85:15 proporcionando 29,0 mg del compuesto del título como un líquido transparente, incoloro. Masa exacta 576,1: espectro de masas (IS): m/z = 577,0 (M+1), 575,0 (M-1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,52-7,22 (m, 9H), 5,75 (s, 2H).
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Ejemplo 165 {4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona 
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147 
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Se combinan 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (42 mg, 0,079 mmol), 1,0 ml de una mezcla 50/50 de éter y THF y (112,0 \mul, de una disolución 2,0 M de trimetilsilil-diazometano en hexanos, 0,225 mmol) y se agita a TA en un tubo sellado. Tras 49 horas, se concentra hasta 1,0 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm con CH_{2}Cl_{2} y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexanos proporcionando 29,0 mg de un líquido transparente incoloro. Masa exacta 575,1: espectro de masas (IS): m/z = 575,9 (M+1), 573,9 (M-1); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 0,33H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 0,66H), 7,35-6,99 (m, 12H), 5,44 (s, 2H).
Ejemplo 166 4-(5-Bencil-1H-imidazol-4-il)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol
148
Se combinan 4-[4-bencil-4-(toluen-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol (0,084 mmol), 1,0 ml de xileno y una disolución 7 N de amoniaco en metanol (48,0 \mul, 0,337 mmol). Se calienta en un tubo Pyrex sellado hasta 136ºC. Tras 18 horas, se enfría hasta TA y se concentra la mezcla hasta 1,0 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm con CH_{2}Cl_{2} y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexanos proporcionando el compuesto del título. Masa exacta 527,2: espectro de masas (IS): m/z = 529,1 (M+1), 527,1 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65-7,05 (m, 13H), 5,60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H).
Ejemplo 167 1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-[5-(2-cloro-bencil)-1H-imidazol-4-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol
149
Se combinan 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-cloro-bencil)-4-(toluen-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol (0,100 mmol), 2,5 ml de xileno y una disolución 2 N de metilamina en metanol (0,2 ml, 0,40 mmol) y se calienta en un tubo Pyrex sellado hasta 135ºC. Tras 19 horas, se enfría hasta TA. Se concentra la mezcla hasta 1,0 ml y se aplica a una placa de Chromatotron de 2 mm con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se eluye con 100 ml de hexanos y 200 ml de cada uno de EtOAc/hexanos 20:80, EtOAc/hexanos 30:70, hexanos/EtOAc 50:50, EtOAc/hexanos 85:15 proporcionando el compuesto del título: Masa exacta 561,1: espectro de masas (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 6H), 7,30-7,00 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,20 (s, 2H).
Ejemplo 168 {5-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-metil-isoxazol-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona
150
Se combinan 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (150 mg, 0,281 mmol),12 ml de benceno, nitroetano (32 mg, 31 \mul, 0,421 mmol), 1,4-diisocianato-benceno (135 mg, 0,842 mmol) y entonces 6 gotas de trietilamina (\pm50 \mul) y se calienta hasta el reflujo del benceno. Tras 19 horas, se enfría hasta TA. Se diluye la mezcla con 0,5 ml de agua, se agita durante 10 min. y se añade una cucharada de MgSO_{4}. Se vierte la mezcla a través de un lecho de de Celite® (1 cm), se concentra hasta 3 ml y se purifica mediante Chromatotron (EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto del título: Masa exacta 590,1: espectro de masas (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta7,81 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,38 (s a, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,15-7,09 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo general M
Se disuelve el alquino apropiado (1 eq.) en tolueno (0,1 M) y se trata la disolución con nitroalcoxi-tetrahidropirano (4 eq.), 1,4-diisocianato-benceno (4 eq.) y trietilamina (4 eq.). Se calienta la disolución a 110ºC durante 4 horas, luego se añade agua (20 ml) y se filtra a través de un capa de Celite®. Se aclara la torta de filtración con EtOAc luego se lava el filtrado con salmuera. Se seca, se filtra y se concentra la disolución orgánica y se usa el material directamente en la siguiente reacción. Se disuelve el material anterior en MeOH (0,1 M) y se trata con p-TsOH\bulletH_{2}O (2 eq.). Se agita la disolución a TA durante 18 horas, se concentra la disolución y disuelve de nuevo el material bruto en EtOAc. Se lava la disolución orgánica con NaHCO_{3} saturado, luego se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general M, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
151
Ejemplo 171 {4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-metil-isoxazol-5-il}-(2-cloro-fenil)-metanona 
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152 
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Se combinan 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (150 mg, 0,281 mmol),12 ml de benceno, nitroetano (32 mg, 31 \mul, 0,421 mmol), diisocianato de fenilo (135 mg, 0,842 mmol) y luego 6 gotas de trietilamina (\sim50 \mul) se calienta hasta el reflujo del benceno. Tras 19 h, se enfría hasta TA, se diluye la mezcla con 0,5 ml de agua, se agita durante 10 min. y se añade una cucharada de MgSO_{4}. Se vierte la mezcla a través de un lecho de 1 cm de Celite® y se concentra. Se purifica mediante Chromatotron (gradiente de EtOAc/hexanos) dando el compuesto del título: Masa exacta 590,1: espectro de masas (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49-7,20 (m, 8H), 7,06 (dd, 10,0, 3,0 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
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Ejemplo 172 {4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-2-cloro-fenil)-metanol 
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153 
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Se disuelve {4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona (80 mg, 0,140 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml). Se añade NaBH_{4} (13,2 mg, 0,35 mmol) y se agita a TA durante 2 horas. Se añade más NaBH_{4} (7,52 mg, 0,17 mmol) y se agita durante 2,5 horas. Se extingue en 10 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre MgSO_{4} y se filtran a través de papel y se concentran. Se purifica mediante Chromatotron (gradiente de EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto del título. Masa exacta 577,1: espectro de masas (IS): m/z = 578,0 (M+1), 576,0 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81-7,70 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,32-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,45 (abq, J =18,4, 15,23 Hz, 2H).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 172, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarle los compuestos del título.
154 
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Ejemplo 175 1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5'-(2-cloro-bencil)-5-fenil-1H,1'H-[4,4']bi[1,2,3]triazol 
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156 
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Se disuelven [1'-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5'-fenil-1H,1'H-[4,4']bi[[1,2,3]triazolil]-5-il]-(2-cloro-fenil)-metanol (38 mg, 0,066 mmol) y 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añade cuidadosamente trietilsilano (23 mg, 31,4 \mul, 0,197 mmol). Se enfría hasta 0ºC y se añade ácido trifluoroacético (452 mg, 305 \mul, 3,96 mmol) y se agita. Tras 15 horas, se vierte en 10 ml de (NaHCO_{3} saturado acuoso) y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se extrae 3 veces con CH_{2}Cl_{2} y 1 vez con EtOAc. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre MgSO_{4} y se filtran y se concentran. Se aplica la mezcla a una placa de Chromatotron de 2 mm con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se eluye con 100 ml de hexanos y luego 200 ml de cada uno de EtOAc/hexanos 10:90, EtOAc/hexanos 20:80, EtOAc/hexanos 30:70, hexanos/EtOAc 50:50 proporcionando el compuesto del título. Masa exacta 562,1: espectro de masas (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M-1); RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta7,72 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,16-6,97 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,37 (s, 2H).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 175, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarle los compuestos del título.
157 
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Ejemplo general N
Se disuelve 5-clorotriazol (1 eq.) en amina (20-120 eq.) y se agita a 80-110ºC durante 2-20 horas. Se diluye la disolución con un disolvente adecuado, tal como EtOAc o DMSO y se lava con HCl 1 N, agua y NaHCO_{3} saturado. Se seca, se filtra, y se concentra la fase orgánica, luego se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general N, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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(Tabla pasa a página siguiente)
159
Ejemplo 183 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-hidroximetil-isoxazol-4-il}-(2-morfolin-4-il-fenil)-metanona 
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160 
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Se disuelve {5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-hidroximetil-isoxazol-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona (0,10 g, 018 mmol) en morfolina (1,0 ml) y se agita a 80ºC durante 20 horas. Se diluye la disolución con EtOAc (25 ml) y se lavan con HCl 1 N (20 ml), agua (20 ml) y NaHCO_{3} saturado (20 ml) luego se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título: EM (IS) 615,9 (M+1), EM (ES-) 613,9 (M-1):RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5), 6,93 (dt, 1H, J = 1,5, 7,4), 6,83 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4), 6,40 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,85 (d, 2H, J = 7,3), 3.80 (t, 1H, J = 7,3), 3,44 (m, 4H), 2,64 (m, 4H).
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Ejemplo general O
Se disuelve 1 eq. de la amida apropiada en 1,2-dicloroetano (0,05 - 0,21 M). Se añade PCl_{5} (1 eq.- 4 eq.) y se agita a TA. Tras 30 min., se añade la hidrazida deseada (de 3 equiv. a 8 equiv.) y se agita a 70ºC durante la noche. Se vierte en NaHCO_{3} acuoso y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica con HCl 1 N y luego con salmuera. Se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica mediante radial cromatografía usando un gradiente de hexanos : EtOAc de 1:1 a 1:5 dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento análogo al ejemplo general O, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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(Tabla pasa a página siguiente)
162
163
Ejemplo general P
Se combinan la amida de interés (1 eq.), tolueno anhidro y PCl_{5} (5 eq.) en un tubo sellado y se calientan a 50-60ºC durante 0,5-1,0 hora. Se añade la hidrazida apropiada (3-6 eq.), TEA (0-6,0 eq.) y se calienta a 55-80ºC durante la noche. Se diluye con i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice proporcionando los compuestos del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general P, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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(Tabla pasa a página siguiente)
165
166
167 
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Ejemplo general Q
Se disuelve la tioamida apropiada en THF: i-PrOH (3:1 ó 4:1). Se añade hidrazina (5 eq.) y se agita a temperatura ambiente hasta que se consume la tioamida. Se elimina el disolvente y se redisuelve en EtOAc. Se enfría hasta 0ºC, se añade TEA (5 eq.), después se añade lentamente el agente de acilación apropiado (2,5 eq.) tal como AcBr, anhídrido trifluoroacético, anhídrido isobutírico. Se añade más agente de acilación si es necesario para hacer que se complete la reacción. Se vierte en un embudo de decantación que contiene agua. Se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con NaHCO_{3} y salmuera. Se elimina el disolvente y se disuelve el material bruto en tolueno. Se añade una cantidad catalítica de TsOH (0,4 eq.) y se calienta hasta 115ºC mientras se controla la reacción mediante EM para observar la conversión del producto intermedio en producto. Una vez completa, se enfría hasta TA, se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO_{3} saturado. Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía radial usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 1:1 a 1:5 dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general Q, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
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168 
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Ejemplo general R
Se disuelve el silil éter apropiado en THF y se enfría hasta 0ºC. Se añade TBAF (1 eq., disolución 1,0 M en THF). Se agita durante la noche mientras se calienta lentamente hasta TA. Se vierte en un embudo de decantación que contiene NaHCO_{3} saturado y se extrae con Et_{2}O. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando hexanos:EtOAc 1:5 dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general R, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
170 
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Ejemplo 225 5-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-clorobencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído 
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171 
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Se disuelve [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol en DMSO. Se añade complejo de trióxido de azufre-piridina (4 eq.) y se añade TEA (10 eq.). Se agita durante la noche a TA. Se vierte en agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos: EtOAc de 4:1 a 1:1 dando el compuesto del título. EM (IS) 589,0 (M-1). R_{f} = 0,43 (hexanos:EtOAc 1:1)
Ejemplo general S
Se enfría una mezcla del aldehído apropiado en 1,2-dicloroetano hasta 0ºC. Se añade NaBH(OAc)_{3} (3 eq.) entonces se añade la amina deseada (1,1 eq.) y se agita durante 60 h mientras se calienta hasta TA. Se extingue añadiendo NaOH 1 N. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se hace pasar a través de una columna de secado. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general S, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
172
173
Ejemplo general T
Se añaden el triazol clorometil-sustituido (1,2,4) (1 eq.) y la amina apropiada (10-40 eq.) a un tubo sellado purgado con N_{2}. Se agita a TA durante 2-24 h, después se concentra. Se disuelve el residuo en i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general T, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos.
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174
Ejemplo 230 Oxima de 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-clorobencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído 
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Se añade clorhidrato de hidroxilamina (7 mg) a una disolución a 0ºC de 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído (50 mg) en 1,2-dicloroetano (1 ml). Se agita 60 horas mientras se deja calentar la reacción lentamente hasta TA. Se extingue la reacción añadiendo lentamente NaOH 1 N (1 ml). Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2x2 ml) y se seca. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 3:1 a 1:1 da el producto deseado (18 mg, 35%). EM (IS) 606,1 (M+1); R_{f} = 0,52 (hexanos:EtOAc 1:1).
Ejemplo 231 2-[5-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-dimetilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etanol 
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Se disuelve éster etílico del ácido [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-dimetilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-4-fluorobencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-acético (338 mg) en THF (5 ml). Se enfría hasta 0ºC, se añade LiBH_{4} 2 M (0,8 ml, disolución 2 M en THF) y se agita durante la noche mientras se calienta lentamente hasta TA. Se vierte la reacción en NH_{4}Cl acuoso (15 ml) y se extrae con EtOAc (2x 15 ml). Se purifica mediante cromatografía radial usando un gradiente de hexanos:EtOAc de 1:1 a 1:5 dando el compuesto del título (137 mg, 44%). EM (IS) 592,0 (M+1); Rf = 0,11 (hexanos:EtOAc 1:5).
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Ejemplo 232 2-[5-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-clorobencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etanol 
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177 
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Se disuelve éster etílico del ácido [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-acético (400 mg) en THF (10 ml). Se añade LAH (47 mg, disolución en 10 ml de THF) a 0ºC y se calienta hasta TA durante la noche. Se extingue añadiendo lentamente agua (0,5 ml), NaOH 5 N (0,5 ml) y luego más agua (3 ml). Se filtra la reacción a través de Celite® para eliminar las sales de aluminio y luego se purifica mediante cromatografía radial usando un gradiente de hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 100% dando el compuesto del título (119 mg, 32%). EM (IS) 592,0 (M+1). R_{f} = 0,11 (hexanos:EtOAc 1:5).
Ejemplo 233 1-Óxido de 4-{3-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-[4-(2-cloro-bencil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3H-[1,2,3]triazol-4-il}-tiomorfolina
178
Se añade ácido m-cloro-perbenzoico (29 mg, 0,13 mmol) a una disolución de 4-{3-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-[4-(2-cloro-bencil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3H-[1,2,3]triazol-4-il}-tiomorfolina (69 mg, 0,11 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC. Tras 30 minutos, se extingue con Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N a -78ºC, se calienta hasta TA. Se diluye con i-PrOH al 20%/CHCl_{3}, se lava con HCl 1 N, disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-4%/CHCl_{3} proporcionando el compuesto del título: EM (IS) 618 (M+1). CCF: R_{f} = 0,18 (MeOH al 5%/CHCl_{3}).
Ejemplo general U
Se disuelve la amida apropiada (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,01-0,02 M). Se añade PCl_{5} (3 eq.). Se agita durante 35 minutos a TA, luego se elimina el disolvente y se redisuelve el residuo resultante en DMF. PRECAUCIÓN: Es importante asegurarse de que se ha eliminado todo el CH_{2}Cl_{2} en este punto, ya que es peligroso mezclar CH_{2}Cl_{2} y NaN_{3}. Se añade esta disolución mediante jeringa a una disolución a 0ºC de NaN_{3} (6 eq.) en DMF (concentración total = 0,01 M). Una vez que se completa la adición, se calienta la disolución hasta TA y se agita durante la noche. Se extingue la reacción con agua y se extrae con éter (2 X 15 ml). Se purifica mediante cromatografía (hexanos:EtOAc 2:1) dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento análogo al ejemplo general U, usando los materiales de partida apropiados, se preparan y se aíslan los compuestos del título.
180
Ejemplo general V
Se disuelve la amino-amida apropiada (1 eq.) en CHCl_{3} caliente. Se añade PCl_{5} (3 eq.) y se calienta durante la noche a 110ºC en un tubo sellado. Se enfría hasta TA y se lava con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra hasta sequedad. Se purifica mediante HPLC de fase inversa.
Usando un procedimiento similar al ejemplo general V, usando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
181 
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Ejemplo 241 1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-[1-(2-cloro-bencil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol 
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A una disolución de 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol (50 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) con K_{2}CO_{3} (32 mg, 0,23 mmol) y una cantidad catalítica de NaI se le añade 1-cloro-2-clorometilbenceno (13 \mul, 0,10 mmol, Aldrich). Se calienta la reacción en un tubo sellado a 50ºC durante 18 horas. Se enfría hasta TA, se añade H_{2}O (2 ml) y se extrae con xilenos (2 ml x 3). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica mediante cromatografía usando un gradiente de CHCl_{3}/MeOH de 50:1 a 20:1 proporcionando el compuesto del título: EM (IS) 564,2 (M+1)
Ejemplo 242 1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-[1-(2-cloro-bencil)-1H-imidazol-2-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol
183
A una disolución de 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[1-(2-cloro-bencil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol (300 mg, 0,53 mmol) en xilenos (2,66 ml) se le añade Pd al 10%/C (300 mg). Se calienta hasta 137ºC. Tras 72 horas, se enfría la reacción, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía usando un gradiente de CHCl_{3}/MeOH de 50:1 a 10:1 proporcionando el compuesto del título: EM (IS) 562,0 (M+1).
Ejemplo 243 1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-[1-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol
184
A una disolución a 0ºC de Me_{3}Al (0,85 ml, 2 M en tolueno) en tolueno (1,25 ml) a 0ºC bajo N_{2}, se añade N1-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-etan-1,2-diamina (137 mg, 0,68 mmol) y se agita durante varios minutos mientras se calienta hasta TA. Se añade éster metílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (150 mg, 0,34 mmol) disuelto en tolueno (1,3 ml) a esta disolución. Se calienta la reacción a reflujo durante 3,5 horas. Se enfría hasta TA y se extingue con MeOH (1 ml) y H_{2}O (1 ml), luego se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4 ml x 2). Se seca y se concentra. Se purifica mediante cromatografía usando un gradiente de CHCl_{3}/MeOH de 50:1 a 20:1 proporcionando el compuesto del título: R_{f} = 0,11 (CHCl_{3}/MeOH 20:1). EM (IS) 582,1 (M+1).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 243, usando la etilendiamina apropiada, se preparan y aíslan los compuestos del título.
185
186
Ejemplo general W
Se añade la tioamida o tiourea apropiada (1-2 eq.) a una disolución de 1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-bromo-3-(2-cloro-fenil)-propan-1,3-diona (178 mg, 0,28 mmol) en etanol anhidro (2 ml) o acetona. Se añaden tamices moleculares de 4 \ring{A} y se agita la disolución a TA durante 4 horas. Se filtra la disolución a través de una capa de Celite® y se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice dando el compuesto del título.
Usando un procedimiento análogo al ejemplo general W, pueden prepararse y aislarse los compuestos del título.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 256 {4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-tiazol-5-il}-(2-cloro-fenil)-metanona 
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189 
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Se añade nitrito de isoamilo (29 \mul, 0,21 mmol) a una disolución de {2-amino-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-tiazol-5-il}-(2-cloro-fenil)-metanona (63 mg, 0,103 mmol) en THF (1,5 ml). Se agita la disolución a TA durante 30 min., luego se calienta hasta reflujo durante otros 30 min.. Se enfría la disolución hasta TA y se diluye con EtOAc (30 ml). Se lava la disolución orgánica con NaHCO_{3} saturado (15 ml) y salmuera (15 ml), después se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida, luego se tritura con éter (2 X 0,3 ml) y se seca dando el compuesto del título: EM (IS) 594,1 (M+1), EM (ES-) 592,0 (M-1);RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,17 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,0), 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,77 (s, 2H).
Ejemplo 257 {4-Amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona hemihidratada 
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Se disuelve {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (582 g, 0,97 mol) en acetato de etilo (1880 ml), heptano (1990 ml) y agua (90 ml) a 70ºC. Se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 18,5 horas. Se añade heptano (3980 ml) gota a gota durante 4 horas. Se filtra y se seca en un horno de vacío a 40ºC durante aproximadamente 15 horas dando el compuesto del título. K_{f} = 1,52%.
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Ejemplo 258 {3-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-2-il}-(2-cloro-fenil)-metanona 
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Se añade Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3} (42 mg, 0,04 mmol) a una disolución desgasificada de éster 2-(2-clorobenzoil)-piridin-3-ilíco del ácido trifluoro-metansulfónico (149 mg, 0,41 mmol) y 4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-tributilestannanil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridina (296 mg, 0,45 mmol) en tolueno (2 ml). Se sella la mezcla bajo N_{2} y se calienta a 120ºC durante 2 horas. Se añade Pd(PPh_{3})_{4} (94 mg, 0,08 mmol), se sella y se calienta a 120ºC durante otras 48 horas. Se concentra, se disuelve en ACN, se lava con hexanos (x3), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con ACN al 0-10%/Et_{2}O proporcionando el compuesto del título (26 mg, 11%) como un sólido de color tostado. EM (IS) 588 (M+1). CCF: R_{f} = 0,33 (ACN al 10% /Et_{2}O).
Los compuestos de la presente invención puede administrarse solos o en forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza están determinadas por la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos de la presente invención, aunque son eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, con fines de estabilidad, conveniencia de cristalización, aumento de su solubilidad y similares.
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Por tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por una variedad de vías. Al efectuar el tratamiento de un paciente aquejado de los trastornos descritos en el presente documento, puede administrarse un compuesto de fórmula I en cualquier forma o modo que haga el compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden administrarse por vía oral, mediante inhalación, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía transdérmica, por vía intranasal, por vía rectal, por vía ocular, por vía tópica, por vía sublingual, por vía bucal y similares. Generalmente, se prefiere la administración oral para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en el presente documento.
Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección que va a tratarse, el estadio del trastorno o afección y otras circunstancias pertinentes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como un vehículo o medio para el principio activo. Se conocen bien en la técnica vehículos o excipientes adecuados. La composición farmacéutica puede adaptarse para su uso oral, por inhalación, parenteral o tópico y puede administrarse al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, disoluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o fabricarse por compresión como comprimidos. Para el fin de la administración oral terapéutica, pueden incorporarse excipientes a los compuestos y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicles y similares. Estas preparaciones deben contener al menos un 4% del compuesto de la presente invención, el principio activo, pero puede variarse dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente entre un 4% y aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Un experto en la técnica puede determinar composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes disgregantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina, o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de dosificación unitarias pueden contener diversos materiales que modifican la forma física de la forma unitaria, por ejemplo, revestimientos. Así, los comprimidos o las píldoras pueden revestirse con azúcar, laca u otros agentes de revestimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales utilizados para preparar estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usados.
Con el fin de la administración parenteral terapéutica, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en una disolución o suspensión. Estas preparaciones contienen normalmente al menos un 0,001% de un compuesto de la invención, pero pueden variarse para que sea entre el 0,001 y aproximadamente el 90% del peso del mismo. La cantidad del compuesto de fórmula I presente en tales composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las disoluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis compuestos por vidrio o plástico. Un experto en la técnica puede determinar las composiciones y preparaciones preferidas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía tópica, y cuando se hace así, el vehículo puede comprender de manera adecuada una disolución, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsivos y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de un compuesto de fórmula I o su sal farmacéutica desde aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 10% p/v (peso por volumen unitario).
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores NK-1. Además, los compuestos de fórmula I antagonizan de manera selectiva los receptores NK-1 con respecto a otros receptores de taquicinina. La actividad antagonista de los antagonistas de los receptores NK-1 puede determinarse mediante los procedimientos a continuación.
Ensayo de unión a receptores NK-1
La línea celular IM-9 es una línea celular humana bien caracterizada y fácilmente disponible. Véase, por ejemplo, Annals of the New York Academy of Science, 190: 221-234 (1972); Nature (Londres), 251: 443-444 (1974); Proceedings of the Nacional Academy of Sciences (EE.UU.), 71:84-88 (1974). Estas células se cultivan normalmente en RPMI 1640 complementado con sulfato de gentamicina 50 \mug/ml y suero de ternero fetal al 10%.
Se homogeneizan las células IM-9 a partir de sedimentos celulares para las membranas brutas. Se aíslan las membranas homogeneizando muestras de tejido en 30 ml p/v con Tris 50 mM (pH 7,4). Tras una centrifugación inicial a 900 x g, se transfiere el sobrenadante a un tubo de centrífuga limpio y se aíslan las membranas mediante centrifugación a 38.000 x g.
Se incuban aproximadamente 25 \mug de las membranas con [^{125}I]-sustancia P 0,2 nM (NEN, Boston, MA) en un ensayo de unión a receptores. El tampón de ensayo contiene Tris 50 mM, MnCl_{2} 3 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%, bacitracina 40 \mug/ml, quimostatina 2 \mug/ml, leupeptina 4 \mug/ml y tiorfan 40 \mug/ml (pH 7,4). Los estudios de unión se llevan a cabo en un volumen final de 200 \mul que contiene diversas concentraciones de los compuestos de prueba. La unión no específica se determina incubando algunos tubos en presencia de sustancia P 1 \muM (Peninsula, Belmont, CA).
La unión se termina 1 hora más tarde mediante filtración rápida usando un colector de células de 96 pocillos TOMTEC (TOMTEC, Orange, CT) a través de filtros GF/A que se han mojado previamente con polietilenimina al 0,3% (Sigma, St Louis) durante 1 hora. Se lavan los filtros con 5 ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) y se ponen en un horno de secado a 60ºC. Se tratan los filtros secados con placas de centelleador de fusión MeltiLex A (Wallac, Gaithersburg, MD) y se cuenta la radioactividad retenida sobre los filtros usando el contador de centelleo 1205 Betaplate de Wallac. Se analizan los resultados usando una representación gráfica Log-Logit de un libro de Microsoft Excel^{TM} y se convierten en valores de Ki con la ecuación de Cheng-Prusoff. Se miden las concentraciones de proteínas usando el reactivo de ensayo de proteínas Coomassie® (Pierce, Rockford, IL), con BSA para los patrones (Bradford, 1976).
Se llevan a cabo estudios de unión para evaluar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la activación de los receptores NK-1. Tales estudios proporcionan datos in vitro con respecto a la eficacia de los compuestos de la presente invención. Se ha demostrado que los compuestos descritos en el presente documento como Ejemplos tienen afinidades de unión (valores de K_{i}) de \leq100 nM.
Los resultados de los estudios de unión a receptores NK-1 demuestran la capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de los receptores NK-1. Se reconoce que se esperaría que los compuestos de la presente invención inhiban los efectos de la activación de los receptores NK-1. Así, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de diversos trastornos asociados con taquicininas en exceso, tal como se describe que se tratan en el presente documento, y otros trastornos que pueden tratarse mediante tales antagonistas, tal como aprecian los expertos en la técnica.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para tratar trastornos seleccionados del grupo constituido por ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos neurodegenerativos (incluyendo demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con SIDA y síndrome de Down), enfermedades desmielinizantes (incluyendo esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica), trastornos neuropatológicos (incluyendo neuropatía periférica, neuropatía diabética e inducida por quimioterapia y neuralgias posherpéticas y otras), enfermedades obstructivas agudas y crónicas de las vías respiratorias (incluyendo síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos del conductor y asma), enfermedades inflamatorias (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibromialgia, artrosis y artritis reumatoide), trastornos del sistema musculoesquelético (tales como osteoporosis), alergias (incluyendo eccema y rinitis), trastornos de hipersensibilidad (tales como a la hiedra venenosa), enfermedades oftálmicas (tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares), enfermedades cutáneas (incluyendo dermatitis de contacto), dermatitis atópica, urticaria, otras dermatitis eccematoides, trastornos de adicción (incluyendo alcoholismo), trastornos somáticos relacionados con el estrés, distrofia simpática refleja (tales como síndrome hombro / mano), trastornos distímicos, reacciones inmunológicas adversas (tales como rechazo de tejidos trasplantados), trastornos relacionados con la supresión o la potenciación inmunitaria (tales como eritematosis de lupus sistémico), trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con el control neuronal de las vísceras (tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable); trastornos de la función de la vejiga (tales como incontinencia e hiperrreflexia del detrusor de la vejiga), aterosclerosis, enfermedades de la fibrosina y el colágeno (tales como esclerodermia y fascioliasis eosinófila), síntomas irritativos de hipertrofia prostática benigna, trastornos asociados con la tensión arterial (tales como hipertensión), trastornos del flujo sanguíneo producidos por enfermedades vasoespásticas y de vasodilatación (tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud), vómitos (incluyendo náuseas inducidas por quimioterapia y vómitos agudos y retardados) y dolor o nocicepción (incluyendo, que pueden atribuirse a o asociarse con cualquiera de las afecciones anteriores). Es decir, la presente invención proporciona tales compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas.
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La presente invención contempla los diversos trastornos descritos para tratarse en el presente documento y otros que pueden tratarse mediante tales antagonistas, tal como aprecian los expertos en la técnica.
Los trastornos asociados con un exceso de taquicininas se tratan administrando una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de fórmula I. El médico de diagnóstico que trata puede determinar fácilmente una cantidad eficaz, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de fórmula I, el médico de diagnóstico que trata considera varios factores, incluyendo, pero sin limitarse a: el compuesto de fórmula I que va a administrarse; la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; el trastorno específico implicado; el grado de implicación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Se espera que la cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I varíe desde aproximadamente 0,001 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente las cantidades preferidas.
De los trastornos asociados con un exceso de taquicininas que se tratan según la presente invención, se prefieren particularmente el tratamiento de depresión y ansiedad.
Así, en una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno depresivo, incluyendo trastorno depresivo mayor.
Según la cuarta edición de the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), los trastornos depresivos mayores se caracterizan por uno o más episodios depresivos mayores. Así, el experto en la técnica reconocerá que la presente invención es útil para el tratamiento de un único episodio y episodios recurrentes de trastorno depresivo mayor.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo. En la actualidad, la cuarta edición de the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para la ansiedad y trastornos relacionados. Estos trastornos incluyen: trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social o trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. Tal como se usa en el presente documento, el término "ansiedad" incluye el tratamiento de aquellos trastornos de ansiedad y trastornos relacionados tal como se describe en el DSM-IV. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, particularmente la ansiedad, y que estos sistemas evolucionan con el progreso científico-médico. Así, el término "ansiedad" pretende incluir trastornos similares a los descritos en otras fuentes de diagnóstico.
Se han descrito varios modelos de animales de laboratorio preclínicos para varios de los trastornos asociados con un exceso de taquicininas. Puede usarse un ensayo in vivo de este tipo, descrito a continuación, para determinar si los antagonistas de los receptores NK-1 penetran en el SNC.
Sacudidas de las patas en jerbos
En ensayo de punción de la pata de jerbos se reconoce bien en la técnica. Por ejemplo, véase Rupniak et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 326: 201-209.
Se usan jerbos macho (de Mongolia), que pesan entre 20-40 g (Harlan Labs, Indianapolis, Indiana) para los experimentos. Se deja que los animales se aclimaten antes de realizar ninguna prueba.
Se disuelve un agonista de receptores NK-1, tal como GR73632 (\delta-aminovaleril-[Pro^{9}, N-Me-Leu^{10}]-sustancia P(7-11)) (Peninsula Labs), en solución salina acidificada (1 ml de ácido acético en 1 litro de solución salina al 0,09%) para preparar una disolución 1 mg/ml (corregido según el contenido en péptidos). Se diluye adicionalmente la disolución madre hasta 10 \mug/ml en solución salina (solución salina normal al 0,9%), se toma una alícuota y se mantiene congelada hasta su uso. Se diluye adicionalmente la disolución madre hasta 3 pmol/5 \mul en solución salina para inyecciones i.c.v.
Se formulan los compuestos de prueba en un vehículo apropiado hasta una concentración de 1 ml/100 g de peso corporal. Los compuestos se administran mediante sonda nasogástrica (v.o.) o por vía subcutánea (s.c.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en momentos predeterminados antes de la exposición intracerebroventricular (i.c.v.) al agonista. Para la administración i.c.v., se inyecta conjuntamente el compuesto de prueba con el agonista.
Se realiza la inyección i.c.v. con la mano libre mediante inserción vertical directa de una aguja de calibre 27 con manguito con una jeringa de 50 \mul Hamilton, hasta una profundidad de 4,5 mm por debajo del bregma. Puede necesitarse una ligera anestesia con isoflurano antes de la inyección, pero no se usa habitualmente.
Tras la inyección i.c.v. de agonista, se colocan los animales en una caja de observación de Plexiglas, y se cuentan los acontecimientos de sacudidas de las patas traseras durante 5 minutos. Se informatiza la recogida de datos.
Se analizan los datos mediante ANOVA seguido de la prueba de Dunnett usando el programa estadístico JMP (plataforma IBM). Se expresan los datos como el número de acontecimientos/5 minutos.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula I:
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192 
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en la que:
D es un alcano-diilo C_{1}-C_{3};
R^{1} es fenilo,
que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, ciano, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{4} es un radical seleccionado del grupo constituido por:
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193 
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195 
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en el que
-A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático en el que cada uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} es independientemente -CR^{8}- o nitrógeno, en el que al menos uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} debe ser -CR^{8}-;
-G^{1}-G^{2-}G^{3}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} es independientemente -CR^{8}-, nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que sólo uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} puede ser oxígeno o azufre;
-G^{4}-G^{5}-G^{6}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G^{4}, G^{5} y G^{6} es independientemente -CR^{8}-, o nitrógeno;
cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{a}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -C(O)-CH_{3}, o R^{12} y R^{13}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{5} y Q^{6} son cada uno independientemente -CH-, o nitrógeno;
Q^{3} y Q^{4} son cada uno independientemente oxígeno o nitrógeno, en el que al menos uno de Q^{3} y Q^{4} debe ser nitrógeno;
R^{0} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo] o piridilo,
cuyos fenilo o piridilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR^{14}R^{15};
R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
X es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)_{p}-, o -C=N-OR^{9}-;
p es 0, 1 ó 2;
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo;
Y es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, o -C(O)-;
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{7} es independientemente alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, NR^{16}R^{17}, piridiloxilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, anilino,
cuyo grupo fenilo, fenoxilo, feniltio o anilino puede estar sustituido opcionalmente en el anillo fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y -S(O)_{q} (alquilo C_{1}-C_{4}),
o un radical seleccionado del grupo constituido por:
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196 
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en el que
W es un enlace, -CH_{2}-, -O-, -NR^{11}-, o -S(O)_{q}-;
q es 0,1 ó 2;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acetilo, fenilo, bencilo y -S(O)_{2}CH_{3};
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno independientemente -CH- o nitrógeno;
R^{16} y R^{17} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, a condición de que ambos R^{16} y R^{17} no pueden ser hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea 5-(1-bencil-1,2,3-triazol-4-il)-1-feniltetrazol.
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2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
D es metileno;
R^{1} es fenilo,
que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{4} es un radical seleccionado del grupo constituido por:
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198 
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199 
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en el que
-A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}- se selecciona del grupo constituido por -N-CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}, -CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}-, -CR^{8}-N-CR^{8}-CR^{8}-, -N-N-CR^{8}-CR^{8}-, -CR^{8}-N-CR^{8}-N-, -N-CR^{8}-CR^{8}-N- y -CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}-N-,
-G^{1}-G^{2-}G^{3}- se selecciona del grupo constituido por -N-O-CR^{8}-, -O-N-CR^{8}-, -CR^{8}-N-O-,-N-N-NH-, -NH-N-N-, -CR^{8}-N-NH-, -N-CR^{8}-NH- y -N-CR^{8}-S-;
-G^{4}-G^{5}-G^{6}- se selecciona del grupo constituido por -N-N-CR^{8}-, -N-CR^{8}-CR^{8}- y -N-N-N-;
cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NR^{12}R^{13} y trifluorometilo;
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es hidrógeno o -C(O)-CH_{3};
Q^{1} es nitrógeno;
Q^{2} es -CH- o nitrógeno;
Q^{3} es nitrógeno u oxígeno;
Q^{4} es nitrógeno u oxígeno;
Q^{5} es -CH- o nitrógeno;
Q^{6} es nitrógeno;
R^{6} es fenilo,
cuyo fenilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y morfolino;
X es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, -CH(OH)-, -C(O)-, o -C=N-OR^{9}-;
R^{9} es hidrógeno;
Y es un enlace o alcano-diilo C_{1}-C_{3};
n es 0 ó 2;
cada R^{7} es independientemente alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, -NR^{16}R^{17}, o un radical seleccionado del grupo constituido por:
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en el que
W es -O-, -NR^{11}-, o -S(O)_{q}-;
q es 0, 1 ó 2;
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4};
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno independientemente -CH- o nitrógeno;
R^{16} es alquilo C_{1}-C_{4};
R^{17} es alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno y trifluorometilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es 3,5-bis-trifluorometil-fenilo.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{6} es fenilo,
cuyo fenilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y morfolino.
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6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{6} es 2-cloro-fenilo.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que X es -C(O)-.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{5} es fenilo o un radical de fórmula (IK).
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{5} es fenilo.
10. El compuesto según la reivindicación 8, en el que Z^{2} es nitrógeno.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{5} es piridin-4-ilo.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R^{4} es un radical de fórmula (IA), (IB) o (IC).
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{4} es un radical de fórmula (IA).
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}- es -N-CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}-, -CR^{8}-CR^{8}-CR^{8}-N-, o -N-N-CR^{8}-CR^{8}-.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que -A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}- es -N-CH-CH-CR^{8}-.
16. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
{4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il]}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il]-(2-cloro-fenil)-metanona,
(2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-fenil-metanona,
{5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-trifluorometil-fenil)-metanona,
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-fluoro-fenil)-metanona,
{3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-2-il}-(2-cloro-fenil)-metanona,
[3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona,
[3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona y
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanol.
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17. Un compuesto según la reivindicación 1, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, que es {4-amino-2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
20. Un compuesto según la reivindicación 1, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, que es {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanol.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, que es {4-amino-2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona hemihidratada.
23. Un compuesto que es {5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-isoxazol-3-il}-metanol.
24. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: [1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-4-il]-metanona, [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(2,2-dimetoxi-etil)-isoxazol-4-il]-metanona, [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-isoxazol-4-il]-metanona, [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-4-il]-metanona, éster terc-butílico del ácido {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-(2-cloro-bencil)-amino]-etil}-carbámico, éster terc-butílico del ácido {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-(2-cloro-bencil)-amino]-etil}-carbámico, éster terc-butílico del ácido (2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amino}-etil)-carbámico, éster terc-butílico del ácido (2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-[1-(2-cloro-fenil)-etil)-amino}-etil)-carbámico, éster terc-butílico del ácido {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-(2-cloro-bencil)-amino]-etil}-carbámico, éster terc-butílico del ácido (2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amino}-etil)-carbámico, diclorhidrato de la (2-amino-etil)-(2-clorobencil)-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, clorhidrato de la (2-amino-etil)-(2-cloro-bencil)-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, diclorhidrato de la (2-amino-etil)-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-morfolin-4-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y diclorhidrato de la (2-aminoetil)-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, para su uso en terapia.
\newpage
27. Uso de un compuesto de fórmula I:
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201
en la que:
D es un alcano-diilo C_{1}-C_{3};
R^{1} es fenilo,
que está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, ciano, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{4} es un radical seleccionado del grupo constituido por:
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202 
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203 
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204
en el que
-A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático en el que cada uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} es independientemente -CR^{8}- o nitrógeno, en el que al menos uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} debe ser-CR^{8}-;
-G^{1}-G^{2-}G^{3}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} es independientemente -CR^{8}-, nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que sólo uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} puede ser oxígeno o azufre;
-G^{4}-G^{S}-G^{6}-, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico aromático en el que cada uno de G^{4}, G^{5} y G^{6} es independientemente -CR^{8}-, o nitrógeno;
cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -C(O)-CH_{3}, o R^{12} y R^{13}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{5} y Q^{6} son cada uno independientemente -CH-, o nitrógeno;
Q^{3} y Q^{4} son cada uno independientemente oxígeno o nitrógeno, en el que al menos uno de Q^{3} y Q^{4} debe ser nitrógeno;
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, o piridilo,
cuyos fenilo o piridilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, morfolino y -NR^{14}R^{15};
R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
X es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)_{p}-, o -C=N-OR^{9}-;
p es 0, 1 ó 2;
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo;
Y es un enlace, alcano-diilo C_{1}-C_{3}, o -C(O)-;
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{7} es independientemente alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, -NR^{16}R^{17}, piridiloxilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, anilino,
cuyo grupo fenilo, fenoxilo, feniltio o anilino puede estar sustituido opcionalmente en el anillo fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, y-S(O)_{q}(alquilo C_{1}-C_{4}),
o un radical seleccionado del grupo constituido por:
205
en el que
W es un enlace, -CH_{2}-,-O-, -NR^{11}-, o -S(O)_{q}-;
q es 0, 1 ó 2;
R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acetilo, fenilo, bencilo y -S(O)_{2}CH_{3};
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno independientemente -CH- o nitrógeno;
R^{16} y R^{17} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad, depresión, síndrome del intestino irritable o vómitos.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que el medicamento es para tratar la depresión.
29. El uso según la reivindicación 27, en el que el medicamento es para tratar la ansiedad.
30. El uso según la reivindicación 29, en el que el medicamento es para tratar el trastorno de ansiedad generalizada.
31. El uso según la reivindicación 27, en el que el medicamento es para tratar los vómitos.
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