ES2298522T3 - Combinacion sinergica de un analgesico opioide y un aine. - Google Patents
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Abstract
Una preparación farmacéutica como preparación combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento del dolor que comprende un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y un analgésico opioide de diarilmetil piperazina de acuerdo con la fórmula: en la que: R8 es fenilo sustituido con uno o más constituyentes seleccionados entre halógeno y trifluorometilo y R9 es hidrógeno, hidrocarbilo C1-C6 saturado o hidrocarbilo C3-C6 insaturado; uno de R3 y R5 es metilo y el otro y R4 son los dos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo; y R6 es hidrógeno, hidrocarbilo C1-C6 saturado, hidrocarbilo C3-C6 insaturado o metoxialquilo C2-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Combinación sinérgica de un analgésico opioide y
un AINE.
La invención se refiere al campo de
combinaciones de analgésicos, más específicamente combinaciones de
analgésicos opioides de acuerdo con la fórmula (I) y fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE).
Los agonistas opioides se han usado a lo largo
de toda la historia de la humanidad para aliviar el dolor. Los
compuestos de este grupo mejor conocidos son morfina, codeína,
petidina, mepiridina, tramadol, sufentanil y fentanil. Estos
compuestos se siguen usando mucho en el tratamiento del dolor, entre
otros en el tratamiento de dolor quirúrgico, incluyendo
post-operatorio y para aliviar el dolor en pacientes
enfermos terminales. El uso de analgésicos opioides está dificultado
sin embargo por los efectos secundarios de estos fármacos que
comprenden depresión respiratoria, dependencia (tanto física como
psicológica), desorientación, sedación profunda, rigidez muscular,
retención urinaria, nauseas, vómitos y estreñimiento. El efecto de
los fármacos de agonistas opioides está mediado por una interacción
con receptores de opioides en el cuerpo. Se han identificado tres
tipos principales de receptores de opioides: receptores mu-
(\mu-), delta (\delta-) y kappa- (\kappa-). La morfina y sus
análogos tienen selectividad por el receptor de opioides mu-, que
parece estar implicado en la generación de los efectos secundarios
mencionados anteriormente.
Recientemente, se ha descrito un grupo de
compuestos opioides de diarilmetil piperazina (EP 0 711 289) que se
une con gran afinidad a los receptores de opioides mu- y delta y que
son especialmente útiles en analgesia. Algunos de estos compuestos
se unen adicionalmente al receptor de opioides kappa. Las pruebas
preclínicas sugieren que los efectos secundarios de los fármacos
opioides como se han descrito anteriormente son menos graves con
compuestos que se unen adicionalmente al receptor delta.
Debido a la gravedad de los efectos secundarios,
se ha estudiado la combinación de fármacos opioides con otros
fármacos analgésicos como método para disminuir la dosis del fármaco
opioide. Un grupo de fármacos analgésicos que se han considerado a
este respecto son los inhibidores de la prostaglandina sintasa,
también denominados fármacos anti-inflamatorios no
esteriodeos (AINE). Además de sus acciones
anti-inflamatorias estos AINE tiene acción
analgésica y se usan en el tratamiento o profilaxis del dolor y de
la inflamación, tal como en artritis reumatoide, dolor de cabeza,
neuralgia, dismenorrea, dolor dental y similares.
Se ha presentado en la bibliografía científica
que una disminución en la dosis de analgésicos opioides es posible
con la administración concurrente de AINE. Cataldo P.A. et
al., (Surg. Gynecol. Obstet. 176: 435-438,
1993), Picard P., et. al (Pain 73: 401-406,
1997), véase W. A. et al., (J. Urol. 154:
1429-1432, 1995) y varios otros presentan los
efectos de una combinación de morfina y ketorolac trometamina
(Toradol) en el alivio del dolor postoperatorio. También se
descubrió que esta combinación era eficaz para el tratamiento del
dolor en pacientes de cáncer (Joishy S. K. y Walsh D., J. Pain
Symptom Manag. 16: 334-339, 1998). Gupta A., et
al., (Reg. Anesth. Pain Med. 24: 225-230, 1999)
sugieren que esta misma combinación podría tener un efecto
analgésico sinérgico, mientras que Sevarino F. B. et al. (J.
Clin. Anesth. 4: 285-288, 1992) concluyen que esta
combinación tiene un efecto aditivo.
Estudios adicionales sugieren que se ha
descubierto que una combinación de morfina y propacetamol es tan
eficaz para producir analgesia como una combinación de morfina y
ketorolac (Varassi G., et al., Anesth. Analg. 88:
611-616, 1999). Además de la administración
concurrente de morfina con AINE, también parecen ser eficaces
combinaciones de ketorolac y oxicodona (Popp J. E., et al.
Arthroscocopy 14: 816-819, 1998), ketorolac y
mepiridina (Cordell W. H., et al., A'nn. Emerg. Med. 28:
151-158, 1996) y ketorolac y fentanil (Ding Y.,
et al., Anesth. Analg 77: 205-210, 1993).
Se presenta un efecto sinérgico con la
combinación de tramadol e ibuprofeno (US 5.516.803).
La técnica anterior, sin embargo, no describe
que una combinación de compuesto opioide diarilmetil piperazina con
otro compuesto analgésico sería adecuada para rebajar los efectos
secundarios de cada uno o para disminuir la dosificación del
compuesto opioide mientras conserva el efecto analgésico
suficiente.
Se ha demostrado que puede conseguirse un efecto
analgésico sinérgico mediante la administración de un AINE junto con
un opioide de diarilmetil piperazina de acuerdo con la siguiente
fórmula general:
en la
que:
- R^{8} es fenilo sustituido con uno o más constituyentes seleccionados entre halógeno y trifluorometilo y R^{9} es hidrógeno, hidrocarbilo C_{1}-C_{6} saturado o hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado;
- uno de R^{3} y R^{5} es metilo y el otro y R^{4} son los dos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo; y R^{6} es hidrógeno, hidrocarbilo C_{1}-C_{6} saturado, hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado o metoxialquilo C_{2}-C_{6};
- o un éter, éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
Como se usa en este documento, en referencia a
la presente invención, debe interpretarse ampliamente que el
término "alquilo" abarca grupos alquilo de cadenas lineales así
como de cadena ramificada.
Como se usa en este documento, con respecto a la
presente invención, el término "hidrocarbilo" pretende abarcar
un grupo que contiene solamente átomos de carbono y de hidrógeno que
puede contener triples enlaces y que puede ser de naturaleza
cíclica o aromática.
Por "derivado fisiológicamente funcional"
se entiende una sal, éster, éter o sal de un éster o de un éter
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) o cualquier
otro compuesto que, después de la administración al receptor, es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente) dicho compuesto de
fórmula (I) o un metabolito o resto activo del mismo. Los éteres de
alquilo C_{1}-C_{6} fenólicos son una subclase
de derivados fisiológicamente funcionales del compuesto de fórmula
(I).
Una subclase de compuestos dentro del alcance de
la fórmula (I) son compuestos en los que el grupo hidrocarbilo
R^{6} o R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
Una subclase de compuestos dentro del alcance de
la fórmula (I) son compuestos en los que R^{3} y R^{5} son los
dos metilo y R^{4} es hidrógeno.
Una subclase preferida de compuestos dentro del
alcance de la presente invención comprende compuestos en los que
R^{6} es hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado y
preferiblemente es alilo.
Más preferido es el compuesto
3-[(\alphaR)-\alpha-((2S,
5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperacinil)-3-hidroxibencil]-N-(3-fluorofenil)-N-metilbenzamida
(=DPI-3290, =Org 41793), que tiene la siguiente
fórmula:
También se prefiere la sal de clorhidrato de Org
41793 (denominada Org 43273).
En las composiciones y usos del tratamiento de
la presente invención, la porción de AINE puede ser un único AINE o
una combinación de uno o más AINE. Por consiguiente, como se usa en
este documento, AINE incluye todas estas posibilidades. La
proporción del fármaco opioide de acuerdo con la fórmula (I) y el
AINE es de aproximadamente 1:1 a 1:200, más preferiblemente de
aproximadamente 1:2 a 1:20.
El AINE y el fármaco opioide de acuerdo con la
fórmula (I) pueden administrarse de forma secuencial (en cualquier
orden) o al mismo tiempo. También es posible administrar ambos
fármacos en diversas formas de administración, por ejemplo uno de
ellos o ambos pueden administrarse mediante embolada o infusión
intravenosa, por vía intramuscular, por vía oral, por vía
transdérmica, por vía rectal, por vía sublingual, mediante aerosol,
etc.
Sin embargo, se prefiere administrar ambos
fármacos en una formulación. Estas combinaciones, que comprenden el
fármaco opioide de acuerdo con la fórmula (I) y el AINE, y cuando se
desea otros compuestos farmacéuticos activos en una mezcla íntima
con un vehículo farmacéutico, pueden prepararse de acuerdo con
técnicas convencionales de formación de compuestos farmacéuticos.
El vehículo puede tener una gran diversidad de formas dependiendo de
la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo
intravenosa, oral o parenteral. La composición también puede
administrarse por medio de un aerosol. En la preparación de la
combinación, en una forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquier medio farmacéutico habitual. Por ejemplo, en el caso de
preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, elixires y
soluciones), pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
En el caso de preparaciones sólidas orales (tales como por ejemplo
comprimidos, polvos y cápsulas) pueden usarse vehículos tales como
almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su
facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas
representan las formas de dosificación oral más ventajosas. Si se
desea, los comprimidos pueden tener un revestimiento de azúcar o un
revestimiento entérico mediante técnicas convencionales. Para la
administración parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua
estéril, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, por
ejemplo para ayudar a la solubilidad o para fines de conservación o
para hacer a la solución isotónica. También pueden prepararse
suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Los ejemplos
de formulaciones específicas útiles en esta invención pueden
encontrarse en el documento EP 0 711 289.
Los AINE de acuerdo con la presente invención
son analgésicos no opioides caracterizados porque son fármacos no
esteroideos que actúan como agentes
anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos.
Esta clase de fármacos se conoce bien en la técnica, véase por
ejemplo el capítulo 26 del documento Goodman, L. y Gilman, A.
("The Pharmacological Basis or Therapeutics", 8ª edición,
Pergamon Press, Nueva York, 1990). Dentro de esta amplia clase de
fármacos están salicilatos, tales como aspirina; derivados de
pirazolona, tales como fenilbutazona, onifentabutazona, antipirina,
aminopirina, dipirona, metamizol, fenazona, propifenazona y apazona;
indometacina; sulindac; fenamatos, tales como ácidos mefanámico,
meclofenámico, flufenámico, tolfenámico y etofenámico; inhibidores
de COX-2 tales como
4-hidroxi-2-metil-N-(5metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiacin-3-carboxamida-1,1-dióxido
(Meloxicam),
4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiacin-3-carboxamida-1,1-dióxido
(Piroxicam),
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(Celecoxib) y
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona
(Rofecoxib), compuestos de ácido arilacético y ácido propiónico
tales como ácido
2-(p-isobutilfenil)propiónico (nombre
genérico ibuprofeno), ácido
alfametil-4-(2-tienilcarbonil)bencenoacético
(nombre genérico suprofeno), ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropiónico
(nombre genérico oxaprozina), ácido
rac-6-cloro-alfametil-carbazol-2-ácido
acético (nombre genérico carprofeno), ácido
2-(3-feniloxifenil)-propiónico,
particularmente la sal cálcica dihidrato del mismo (denominándose en
general estos compuestos como fenoprofeno y fenoprofeno cálcico);
ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
(nombre genérico naproxeno), ácido
4-(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-alfa-metilbencenoacético
(nombre genérico indoprofeno); ácido
2-(3-benzoilfenil)propiónico (nombre genérico
ketoprofeno); y ácido
2-(2-fluoro-4-bifenilil)propiónico
(nombre genérico flurbiprofeno) y ácido
1-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acético
(nombre generico tolmetina). También se incluyen dentro de los AINE
compuestos dentro de la clase que incluye
5-(4-clorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato
sódico dihidrato (denominado genéricamente zomepirac sódico);
4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida-1,1,-dióxido
(nombre genérico piroxicam), tenoxicam, ácido
2',4'-difluoro-3-fenilcarboxílico
(nombre genérico diflunisal) o
1-isopropil-7-metil-4-fenil-2(1H)-quinozolinona
(nombre genérico proquazona), derivados del ácido fenilacético
tales como alclofenac, diclofenac, etodolac y ácido (\pm)
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-carboxílico,
2-amino-2-(hidroximetil)-1.3-propanodiol
(nombre genérico kerotolac trometamina, toradol es una mezcla
racémica de ketorolac trometamina [-] S y [+] R); y nabumetona. Se
prefieren especialmente ketorolac o indometacina.
El uso y composiciones de la presente invención
son adecuados para el tratamiento del dolor. Cualquier tratamiento
analgésico está indicado, pero las composiciones de la invención son
extremadamente útiles en el tratamiento o profilaxis de dolor grave
para el que estarían normalmente indicados fármacos opioides, tal
como el tratamiento de dolor postoperatorio, dolor en pacientes
neoplásicos, dolor en pacientes terminales, anestesia, dolor crónico
(incluyendo dolor de espalda, dolor neuropático y artritis), dolor
obstétrico y dismenorrea.
Sin embargo, como la dosis del fármaco opioide
puede disminuir con la co-administración del AINE,
el tratamiento del dolor con las combinaciones de la invención
también está indicado en casos en los que hasta ahora no estaba
indicado el uso de terapia de fármaco opioide debido a los efectos
secundarios de los opioides. Dichos casos son dolor leve, dolores
agudos, dolores de cabeza, dolor espinal, gastralgia (dolor de
estomago) y similares.
Figura
1
Gráficos que muestran el efecto sobre el tiempo
empleado lamiendo en el periodo de 20-30 minutos
(Fase 2) después de la inyección de formalina, después de la
administración combinada de fracciones de la DI_{50} calculada en
el experimento 1 de A Org 41793 con indometacina y C Org 41793 con
kerotolac. A la derecha se encuentran isobologramas que muestran la
interacción entre B Org 41793 con indometacina y D Org 41793 con
ketorolac sobre el comportamiento de lengüetazo en la Fase 2. Los
valores de DI_{50} de cada fármaco (?) se representan en los ejes
X e Y. La línea que conecta ambos puntos es la línea teórica de
aditividad. El valor de DI_{50} experimental de la proporción de
dosis fijada (\splitvert) se encuentra significativamente por
debajo del punto aditivo respectivo (+) en el isobolograma; los
intervalos de confianza no se solapan lo que indica una interacción
sinérgica. Los intervalos de confianza al 95% para los componentes
Org 41793 (horizontal) con ketorolac o con indometacina (vertical)
de la DI_{50} se indican para los puntos experimentales y
aditivos de DI_{50}. Los puntos de DI_{50} aditivos teóricos y
sus intervalos de confianza al 95% (IC) se calculan a partir de los
valores de DI_{50} y de los IC de cada fármaco.
Figura
2
Gráficos que muestran el efecto sobre el tiempo
empleado lamiendo en el periodo de 20-30 minutos
(Fase 2) después de la inyección de formalina, después de la
administración combinada de fracciones de la DI_{50} calculada en
el experimento 1 de A morfina con indometacina y C morfina con
kerotolac. A la derecha se encuentran isobologramas que muestran la
interacción entre B morfina con indometacina y D morfina con
ketorolac sobre el comportamiento de lengüetazo en la Fase 2. Los
valores de DI_{50} de cada fármaco (?) se representan en los ejes
X e Y. La línea que conecta ambos puntos es la línea teórica de
aditividad. El valor de DI_{50} experimental de la proporción de
dosis fijada (\splitvert) se encuentra casi sobre el punto aditivo
(+) en el isobolograma; los intervalos de confianza se solapan lo
que indica una interacción aditiva. Los intervalos de confianza al
95% para los componentes morfina (horizontal) con ketorolac o con
indometacina (vertical) de la DI_{50} se indican para los puntos
experimentales y aditivos de DI_{50}. Los puntos de DI_{50}
aditivos teóricos y sus intervalos de confianza al 95% (IC) se
calculan a partir de los valores de DI_{50} y de los IC de cada
fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de la pata con formalina es un modelo
animal que evalúa respuestas comportamentales a estimulación nociva
continua generada por tejido dañado. La inyección de una solución
diluida de formalina en una pata trasera del ratón induce una
respuesta inflamatoria en la pata, que se cree proporciona un modelo
más valido para el dolor clínico que un ensayo agudo usando un
estímulo físico de alta intensidad (por ejemplo, el ensayo de la
placa caliente). En ratones, el registro del tiempo empleado
lamiendo o mordiendo la pata inyectada es el método más común de
evaluación comportamental. El ensayo es sensible para diversas
clases de fármacos analgésicos por ejemplo, opioides, agonistas
cannabinoides y fármacos anti-inflamatorios no
esteroideos.
Todos los experimentos se realizaron de acuerdo
con el acta para animales (procedimientos científicos) del RU de
1986. Los experimentos se realizaron en ratones macho (Hsd Ola: ICR)
de Harlan UK Ltd. (Bicester, RU). Los sujetos se agruparon en el
momento de la recepción y aclimataron durante un mínimo de 5 días a
temperatura constante (21ºC \pm 1ºC) con un ciclo de 12 horas de
luz/12 horas de oscuridad. Se marcó la cola de los ratones. Al
final del estudio todos los ratones se sacrificaron con CO_{2} o
mediante dislocación cervical.
Después de la inyección subcutánea con formalina
en la superficie plantar de la pata, los animales se colocaron en
una caja Perspex sobre una placa de vidrio. Se colocó un pedazo de
cartón negro en la parte superior de la caja. Se colocó una cámara
de video (Sony) por debajo de la placa de vidrio que se usó después
para grabar al ratón durante 45 minutos después de la inyección con
formalina. Se observaron 6 ratones simultáneamente. La videocámara
estaba conectada a un PC y las imágenes de video se capturaron como
archivos MPEG usando un paquete de software (Studio MP10). Después
se transfirió el archivo MPEG a un CD para análisis fuera de línea.
Se usó después un programa de valoración comportamental (The
Observer) para medir el tiempo que el ratón empleaba lamiendo la
pata inyectada. Se analizaron dos bloques de tiempo:
0-5 minutos (Fase 1) y 20-30 minutos
(Fase 2). Se seleccionaron estos dos periodos temporales para
reflejar las dos fases de lengüetazos que ocurren típicamente
después de la inyección con
formalina.
formalina.
La sal de clorhidrato de Org 41793 (Org 43273,
lote B) es un polvo sólido (PM = 524,08) suministrado por Organon.
El sulfato de morfina pentahidrato, polvo sólido (PM = 758,9) e
indometacina, polvo sólido (PM = 357,81) se adquirieron de Sigma,
RU. Ketorolac trometol (PM = 376,4) una solución de 10 mg/ml, se
adquirió de Roche Products Limited RU. Org 43273, la sal de
clorhidrato de Org 41793 se denominará en lo sucesivo Org 41793.
Se disolvieron Org 41793 y morfina en solución
salina estéril. Se diluyó ketorolac en solución salina estéril. Se
disolvió indometacina en carbonato de sodio al 0,1% en agua
desionizada. Las preparaciones de fármacos y de vehículos se
realizaron el día del ensayo.
Todos los agentes de ensayo se administraron
mediante una vena de la cola. Para determinar los datos de DI50
(Experimento 1 a continuación), Org 41793, morfina, ketorolac o
indometacina se administraron por vía intravenosa 15 minutos antes
de la inyección suplantar de formalina. En experimentos en los que
se daba la combinación de los agentes (experimento 2 a continuación)
ketorolac, indometacina o vehículo se administraban por vía
intravenosa inmediatamente después de la inyección intravenosa de
Org 41793, morfina o vehículo. Los animales se pesaron
inmediatamente antes del ensayo y todos los agentes del ensayo se
administraron en un volumen de dosificación de 5 ml/kg. Cada animal
se usó solamente una vez.
Experimento
1
Los animales (n=6 para cada dosis/fármaco)
recibieron dosis en aumento de morfina, ketorolac, indometacina, la
sal de clorhidrato de Org 41793 (Org 43273) o vehículo administrados
por vía intravenosa 15 minutos antes de la inyección de formalina
(20 \mul; 3%) en la superficie plantar de la pata trasera
izquierda. Los datos se representan como el tiempo medio empleado
lamiendo la pata inyectada con formalina \pm el error estándar de
la media para cada uno de los periodos temporales
(0-5 y 20-30 minutos) y se calcula
la DI_{50} para el grupo. Para calcular la DI_{50} para la
segunda fase de lengüetazos, se calculó el tiempo empleado lamiendo
después del tratamiento con el fármaco del ensayo como un porcentaje
del tiempo empleado lamiendo por ratones tratados con vehículo. Se
calculó después una DI_{50} usando un ajuste de regresión no
lineal, de respuesta a la dosis sigmoidea con constantes de 0 y 100
para la parte inferior y la parte superior respectivamente (GraphPad
Prism software).
Todos los compuestos de ensayo (Org 41793,
morfina, ketorolac e indometacina) dieron como resultado una
inhibición dependiente de la dosis de lengüetazos de la Fase 2. Se
calculó una DI_{50} para los lengüetazos de Fase 2 (es decir,
20-30 minutos después de la inyección con formalina;
véase Tabla 1) para cada compuesto. Los valores de DI_{50}
calculados para Org 41793, morfina, indometacina y ketorolac eran de
92, 870, 340 y 70 \mug/kg respectivamente. Estos valores se usaron
en el experimento dos.
La Tabla 1 muestra los valores de DI_{50}
calculados y los intervalos de confianza al 95% para la segunda fase
de lengüetazos en el ensayo de la pata con formalina para cada uno
de los cuatro compuestos de ensayo.
Experimento
2
Los valores de DI_{50} calculados en el
experimento 1 para los lengüetazos de segunda fase como se ha
escrito anteriormente se usaron para este experimento. A
continuación se obtuvo una curva de respuesta a la dosis después de
la co-administración de Org 41793 o morfina con
indometacina o ketorolac en una proporción de dosis constante en
base a los valores de DI_{50} de los agentes individuales
(tratamiento con ½, ¼, 1/8 y 1/16 del valor de DI_{50} de cada
fármaco, n=6 por dosis/combinación de fármaco). La DI_{50} de la
dosis total de la mezcla se calculó después a partir de esta curva
de respuesta a la dosis.
Para obtener un valor para describir la magnitud
de la interacción entre Org 41793 con ketorolac o indometacina, se
calculó después un valor de fracción de dosis total usando la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el fármaco 1 es Org 41793 o
morfina y el fármaco 2 es ketorolac o indometacina. Los valores
cercanos a 1 indican interacción aditiva, los valores mayores de 1
implican una interacción antagonista y los valores menores de 1
indican una interacción sinérgica. El ensayo de una diferencia
significativa mediante el ensayo-t no era posible,
ya que los intervalos de confianza (IC) no eran simétricos alrededor
de la DI_{50} aditiva teórico. Por lo tanto, los valores de
DI_{50} se consideraron diferentes entre sí de forma significativa
(P < 0,05), si los intervalos de confianza al 95% de estos puntos
no se solapaban (Tallarida R. J., Pain, 49,
93-97, 1992 y Tallarida et al.,
Statistical analysis of drug-drug and
site-site interactions with isobolograms. Life
Sci., 45, 947-961, 1989). Las cuatro
combinaciones (Org 41793 + ketorolac; Org 41793 + indometacina;
morfina + ketorolac; morfina + indometacina) dieron como resultado
una inhibición dependiente de la dosis del lengüetazo de Fase 2. La
DI_{50} para cada combinación se muestra en la
Tabla 2.
Tabla 2.
El análisis isobolográfico de Org 41793 e
indometacina mostraba una interacción sinérgica entre los dos
compuestos (Figura 1). La DI_{50} teórica para una interacción
aditiva era de 46 \mug/kg (30-70 \mug/kg) de Org
41793 y 170 \mug/kg (109-264,5 \mug/kg) de
indometacina. Sin embargo, la DI_{50} experimental de Org 41793 e
indometacina era de 11 \mug/kg (7-16 \mug/kg) y
40 \mug/kg (26-58 \mug/kg), respectivamente; los
intervalos de confianza no se solapaban, lo que indicaba una
interacción sinérgica. El valor de fracción de la dosis total era de
0,23, lo que indicaba también una interacción sinérgica (véase Tabla
2).
Análogamente, el análisis isobolográfico de Org
41793 con ketorolac mostraba una interacción sinérgica entre los dos
compuestos (Figura 1). La DI_{50} teórica para una interacción
aditiva era de 46 \mug/kg (30-70 \mug/mg) de Org
41793 y 35 \mug/kg (20-67 \mug/kg) de ketorolac.
Sin embargo, la DI_{50} experimental de Org 41793 con ketorolac
era de 6 \mug/kg (3-16 \mug/kg) y 5 \mug/kg
(2-12 \mug/kg), respectivamente; los intervalos de
confianza no se solapan, lo que indicaba una interacción sinérgica.
El valor de fracción de dosis total era de 0,12, lo que también
indicaba una interacción sinérgica (véase Tabla 2).
Por el contrario, el análisis isobolográfico de
morfina con indometacina (Figura 2) mostraba solamente una
interacción aditiva entre dos compuestos. La DI_{50} teórica para
una interacción aditiva era de 435 \mug/kg
(248-761 \mug/kg) de morfina y 170 \mug/kg
(109-265 \mug/kg) de indometacina. Sin embargo, la
DI_{50} experimental de morfina con indometacina era de 293
\mug/kg (107-793 \mug/kg) y 115 \mug/kg
(42-306 \mug/kg) respectivamente; los intervalos
de confianza se solapan lo que indicaba una interacción aditiva. El
valor de la fracción de la dosis total era de 0,67, un valor
relativamente cercano a 1, lo que también indicaba interacción
aditiva (véase Tabla 2).
Análogamente, el análisis isobolográfico de
morfina con ketorolac (Figura 2) mostraba una interacción aditiva
entre los dos compuestos. La DI_{50} teórica para una interacción
aditiva era de 435 \mug/kg (248-761 \mug/kg) de
morfina y 35 \mug/kg (20-67 \mug/kg) de
ketorolac. La DI_{50} experimental de morfina con ketorolac era de
391 \mug/kg (209-504 \mug/kg) y 32 \mug/kg
(17-59 \mug/kg), respectivamente; los intervalos
de confianza se solapan lo que indicaba una interacción aditiva. El
valor de fracción de la dosis total era de 0,91, lo que también
indicaba una interacción aditiva (véase
Tabla 2).
Tabla 2).
Los datos de este estudio indican que ketorolac
e indometacina son moderadores de opioides, que reducen la cantidad
de morfina u Org 41793 necesaria para provocar la antinocicepción en
la segunda fase de lengüetazos en el ensayo de la pata con
formalina. Una diferencia entre los dos opioides es que la
interacción entre Org 41793 con ketorolac o indometacina era
sinérgica mientras que la interacción entre morfina con ketorolac o
indometacina era aditiva.
La Tabla 2 muestra los valores de DI_{50}
teóricos y los valores de DI_{50} experimentales y los intervalos
de confianza al 95% para la segunda fase de lengüetazos en el ensayo
de la pata con formalina para cada una de las cuatro combinaciones
de administración de fármaco Org 41793 con ketorolac, Org 41793 con
indometacina, morfina con ketorolac y morfina con indometacina. La
Tabla también muestra la fracción de dosis total, los valores
cercanos a 1 indican interacción aditiva, los valores mayores de 1
implican interacción antagonista y los valores por debajo de 1
indican una interacción sinérgica.
Claims (13)
1. Una preparación farmacéutica como preparación
combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el
tratamiento del dolor que comprende un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y un
analgésico opioide de diarilmetil piperazina de acuerdo con la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{8} es fenilo sustituido con uno o más constituyentes seleccionados entre halógeno y trifluorometilo y R^{9} es hidrógeno, hidrocarbilo C_{1}-C_{6} saturado o hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado;
- uno de R^{3} y R^{5} es metilo y el otro y R^{4} son los dos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo;
- y R^{6} es hidrógeno, hidrocarbilo C_{1}-C_{6} saturado, hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado o metoxialquilo C_{2}-C_{6};
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una preparación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto
opioide de acuerdo con la fórmula (1) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una preparación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el AINE se
selecciona entre el grupo constituido esencialmente por ketorolac e
indometacina.
4. Una preparación farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque la proporción en peso del fármaco opioide de acuerdo con la
fórmula (I) y el AINE es de aproximadamente 1:1 a 1:200.
5. Una preparación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, caracterizada porque la proporción en
peso es de aproximadamente 1:2 a 1:20.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
AINE y un analgésico opioide de diarilmetil piperazina de acuerdo
con la fórmula (I).
\newpage
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto
opioide de acuerdo con la fórmula (I) es:
8. Una preparación de composición farmacéutica
de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada
porque comprende además un compuesto farmacéutico no
analgésico.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6-8,
caracterizada porque comprende además un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y un
analgésico opioide de diarilmetil piperazina de acuerdo con la
fórmula:
en la
que:
- R^{8} es fenilo sustituido con uno o más constituyentes seleccionados entre halógeno y trifluorometilo y R^{9} es hidrógeno, hidrocarbilo C_{1}-C_{6} saturado o hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado;
- uno de R^{3} y R^{5} es metilo y el otro y R^{4} son los dos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo;
- y R^{6} es hidrógeno, hidrocarbilo C_{1}-C_{6} saturado, hidrocarbilo C_{3}-C_{6} insaturado o metoxialquilo C_{2}-C_{6};
- o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
11. El uso de la reivindicación 10,
caracterizado porque el compuesto opioide y el AINE se
administran simultáneamente.
12. El uso de la reivindicación 10,
caracterizado porque se usa una preparación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
13. El uso de la reivindicación 10,
caracterizado porque se usa una preparación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6-9.
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