ES2298583T3 - Derivados de acido mandelico. - Google Patents

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ES2298583T3 ES03767602T ES03767602T ES2298583T3 ES 2298583 T3 ES2298583 T3 ES 2298583T3 ES 03767602 T ES03767602 T ES 03767602T ES 03767602 T ES03767602 T ES 03767602T ES 2298583 T3 ES2298583 T3 ES 2298583T3
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Luca Claudio Gobbi
Katrin Groebke Zbinden
Ulrike Obst
Christoph Martin Stahl
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que R representa halógeno o alquilo C1-4; R1 representa alquilo C1-4; R2 o R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R4 representa trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; R6 es hidrógeno y R7 es un radical de fórmula (W): o R6 es un radical de fórmula (W) y R7 es hidrógeno; X representa CH2, NR5 u O; Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa CH y Z es nitrógeno; A representa C(O) o S(O)q, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(O)q; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; p y q son independientemente un número entero de 1 a 2; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de ácido mandélico.
La invención se refiere a nuevos derivados de ácido mandélico de la formula (I)
1
en la que
R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2}, (alcoxi inferior)-carbonilo, aril-(alcoxi inferior)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, aril-carbonilo o (alcoxi inferior)-carbonilo que está sustituido por halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi-(alquilo inferior)-NH, carbamoil-(alquilo inferior)-NH, (alcoxi inferior)-carbonil-(alquilo inferior)-NH, hidroxi-cicloalquiloxi, dihidroxi-cicloalquiloxi, arilo, ariloxi, aril-NH, aril-(alquilo inferior)-NH, aril-(alquilo inferior)-SO_{2}-NH, aril-(alcoxi inferior)-carbonil-NH, aril-(alquilo inferior)-NH-carbonil-NH, heteroariloxi, heteroaril-(alquilo inferior)-NH y alcoxi inferior, dicho alcoxi inferior puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi, carbamoílo, carbamimidoílo, CF_{3}, arilo, heteroarilo, (alquilo inferior)-carbamoílo, (alcoxi inferior)-carbonilo, aril-carbamoílo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)-carbamoílo, heterociclil-(alquilo inferior)-carbamoílo o N(alquilo inferior)_{2}-(alquilo inferior)-carbamoílo;
R^{5} es alquilo inferior o cicloalquilo o, si X es O o NR^{12}, R^{5} puede ser también hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior o flúor-alquilo inferior;
Y es N o C-R^{11};
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, (alquilo inferior)-amino, di-(alquilo inferior)-amino, (alquilo inferior)-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, flúor-alcoxi inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquinilo inferior, arilo, aril-alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi-alcoxi inferior, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, heteroarilo, amino-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior y di-(alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-carbonil-amino-alquilo inferior, HO-N=CH, HCO, flúor-(alquilo inferior)-SO_{2}-O, (alcoxi inferior)_{2-4}, CH(alcoxi inferior)_{2}, hidroxi-cloro-alcoxi inferior, aril-(alcoxi inferior)-alcoxi inferior, aril-NH, aril-NH-alquilo inferior, aril-(alquilo inferior)-carbonil-NH, heterociclil-alquilo inferior, heterociclil-carbonilo, heterociclil-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-carbamoílo, flúor-(alquilo inferior)-carbamoílo, cicloalquil-carbamoílo, cicloalquil-(alquilo inferior)-carbamoílo, di-(alquilo inferior)-carbamoílo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)-carbamoílo, di-(alquilo inferior)-carbamoil-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, amino-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo y cicloalquil-alcoxi inferior que está eventualmente sustituido por alquilo inferior; o
R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo inferior o alcoxi inferior y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} tienen respectivamente los significados definidos anteriormente;
X es O, S, NR^{12} o SO_{2};
R^{12} es hidrógeno, alquilo inferior o (alquilo inferior)-carbonilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, de preparados farmacéuticos que contengan dichos compuestos así como al uso de estos compuestos para la fabricación de preparados farmacéuticos.
Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos activos que inhiben la formación de los factores de coagulación Xa, IXa y de la trombina inducida por el factor VIIa y el factor hístico o son derivados que, en condiciones fisiológicas, se convierten en dichos compuestos activos. Por consiguiente, estos compuestos influyen tanto en la agregación plaquetaria, inducida por estos factos, como en la coagulación del plasma sanguíneo. Inhiben por tanto la formación de trombos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, por ejemplo la trombosis arterial y venosa, la trombosis de venas profundas, la embolia pulmonar, la angina de pecho inestable, el infarto cardíaco, la apoplejía debía a la fibrilación atrial, la inflamación y la arteriosclerosis. Estos compuestos pueden influir además en las células tumorales y prevenir metástasis. Pueden utilizarse por tanto como agentes anti-
tumorales.
Ya se ha sugerido con anterioridad que los inhibidores del factor VIIa pueden inhibir la formación de trombos y ser útiles para el tratamiento de enfermedades afines (WO 00/35858).
La W=03/020710 describe derivados de benzotiacepina que son inhibidores de transporte de ácido biliar ileal.
La WO002/062829 describe derivados peptídicos que son inhibidores del factor VIIa.
La WO02/37937 describe derivados de ácido que son inhibidores de serin proteasas tal como factor VIIa, factor IXa, factor Xa, factor FXIa, triptasa y urokinasa.
La WO02/34711 describe compuestos biarilo que son inhibidores de serin protasa.
La WO02/16315 describe derivados aza-aminoácido que son inhibidores del factor Xa.
La WO02/10127 describe derivados de acetamida que son inhibidores de cogulación de factores Xa y VIIA.
La WO01/92214 describe ésteres de ácido carbámico que son inhibidores del factor Xa.
La WO01/90051 describe derivados de fenilglicina que inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducido por el factor VIIa y factor de tejido.
La WO00/68605 describe bencenos policíclicos aril y heteroaril sustituidos que inhiben serin proteasas de la cascada de coagulación.
La WO00/35858 describe derivados de fenilglicina que inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducidos por el factor VIIa y factor de tejido.
La EP 1078917 describe derivados amidino que tienen actividad inhibidora de un factor de coagulación de la sangre VIIa.
La EP09921116 describe N-(4-carbamidido-fenil)-glicinamilderivados que inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducido por el factor VIIa y factor de tejido.
Chemistry and Biology, current Biology, London, GB, Vol. 4, nº 4, abril l997, págs. 287-295 describe inhibidores de trombina selectivos no peptídicos que tienen núcleo bicíclico o tricíclico.
Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, Washington, US, Vol. 37, Nº 23, nov. 1994, págs. 3889-3901 describe derivados aminoácido que son inhibidores de trombina.
Tetrahedron, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, Vol. 59, nº 35, Agosto 2003, págs. 7047-7056 describe sulfonamdias bicíclicas que son inhibidores de trombina.
Sin embargo, existe todavía la necesidad de nuevos inhibidores del factor VIIa que posean propiedades farmacológicas mejoradas.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores del factor VIIa. Los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas mejores que las de los compuestos conocidos.
A menos que se diga lo contrario, las definiciones siguientes se presentan para ilustrar y definir los significados y el alcance de varios términos empleados en la descripción de la invención.
En esta especificación, el término "inferior" se usa para indicar un grupo que contiene de uno a siete, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término puede ejemplificarse mediante los restos siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo.
El término "flúor-alquilo inferior" significa grupos alquilo inferior que están sustituidos una o varias veces por flúor. Son ejemplos de grupos flúor-alquilo inferior p.ej. CFH_{2}, CF_{2}H, CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{3}(CH_{2})_{2}, (CF_{3})_{2}CH y CF_{2}H-CF_{2}
El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "cicloalquiloxi" significa el grupo cicloalquil-O-.
El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" significa el grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior.
El término "tio-alcoxi" significa el grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo. El término "tio-alcoxi inferior" significa el grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo inferior.
El término "flúor-alcoxi inferior" significa el grupo R''-O-, en el que R'' es flúor-alquilo inferior. Ejemplos de grupos flúor-alcoxi inferior son p.ej. CFH_{2}-O, CF_{2}H-O, CF_{3}-O, CF_{3}CH_{2}-O, CF_{3}(CH_{2})_{2}-O, (CF_{3})_{2}CH-O y CF_{2}H-CF_{2}-O,
El término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y de 2 a 20, con preferencia de 2 a 16 átomos de carbono, con mayor preferencia de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo inferior descritos a continuación son también grupos alquenilo preferidos. El término "alquenilo inferior" significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y de 2 a 7, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo
2-propenilo.
El término "alquinilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y hasta 20, con preferencia hasta 16 átomos de carbono. El término "alquinilo inferior" significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y de 2 a 7, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo 2-propinilo. Los grupos alquinilo inferior pueden estar sustituidos, p.ej. por hidroxi.
El término "alquileno" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 16 átomos de carbono, con mayor preferencia de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior descritos a continuación son grupos alquileno preferidos. El término "alquileno inferior" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 7, con preferencia de 1 a 6 o de 3 a 6 átomos de carbono. Son preferidos los grupos alquileno o alquileno inferior de cadena lineal.
El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, con preferencia al grupo fenilo, que pueden estar eventualmente sustituidos de 1 a 5, con preferencia de 1 a 3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (que forma p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonil-NH, flúor-alquilo inferior, flúor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, HO-N=CH- y alquilo inferior que puede estar eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2}. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alcoxi inferior, (alquilo inferior)-carbamoil-NH, CN, flúor-alcoxi inferior, flúor-alquilo inferior, alquilo inferior, tio-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)_{2}-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, carboxi, hidroxi-alquilo inferior, cloro-alquilo inferior, HO-N=CH-, amino-alquilo inferior, amino y NO_{2}.
El término "ariloxi" significa el grupo aril-O-.
El término "heterociclilo" empleado en esta descripción significa heterociclos monocíclicos no aromáticos de 5 ó 6 eslabones en el anillo, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de heterociclos idóneos el pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo. Son heterociclos preferidos el piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Un grupo heterociclilo puede tener un modelo de sustitución ya definido anteriormente con ocasión del término "arilo". Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, (alquilo inferior)-sulfonilo, bencenosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo y benzoílo.
El término "heterocicliloxi" significa el grupo heterociclil-O-.
El término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones o un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, oxo-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, indolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el piridinilo, oxopiridinilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, indolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya definido anteriormente con ocasión del término "arilo". Los sustituyentes preferidos son NO_{2}, NH_{2}, alcoxi inferior.
El término "heteroariloxi" significa el grupo heteroaril-O-.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de compuestos de la fórmula (I) con ácidos minerales (inorgánicos) fisiológicamente compatibles, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos órganicos, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumártico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de este tipo. Los compuestos de la fórmula (I) en los que está presente un grupo COOH pueden formar también sales con bases. Son ejemplos de sales de este tipo las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, por ejemplo la sal de Na, K, Ca y de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa además las sales de este tipo. Son preferidas las sales de adición de ácido descritas anteriormente.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
2
en la que
R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2}, (alcoxi inferior)-carbonilo, aril(alcoxi inferior)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, aril-carbonilo o (alcoxi inferior)-carbonilo que está sustituido por halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi-(alquilo inferior)-NH, carbamoil-(alquilo inferior)-NH, (alcoxi inferior)-carbonil-(alquilo inferior)-NH, hidroxi-cicloalquiloxi, dihidroxi-cicloalquiloxi, arilo, ariloxi, aril-NH, aril-(alquilo inferior)-NH, aril-(alquilo inferior)-SO_{2}-NH, aril-(alcoxi inferior)-carbonil-NH, aril-(alquilo inferior)-NH-carbonil-NH, heteroariloxi, heteroaril-(alquilo inferior)-NH y alcoxi inferior, dicho alcoxi inferior puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi, carbamoílo, carbamimidoílo, CF_{3}, arilo, heteroarilo, (alquilo inferior)-carbamoílo, (alcoxi inferior)-carbonilo, aril-carbamoílo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)-carbamoílo, heterociclil-(alquilo inferior)-carbamoílo o N(alquilo inferior)_{2}-(alquilo inferior)-carbamoílo;
R^{5} es alquilo inferior o cicloalquilo, o, si X es O o NR^{12}, R^{5} puede ser también hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior o flúor-alquilo inferior;
Y es N o C-R^{11};
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, (alquilo inferior)-amino, di-(alquilo inferior)-amino, (alquilo inferior)-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, flúor-alcoxi inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquinilo inferior, arilo, aril-alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi-alcoxi inferior, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, heteroarilo, amino-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior y di-(alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-carbonil-amino-alquilo inferior, HO-N=CH, HCO, flúor-(alquilo inferior)-SO_{2}-O, (alcoxi inferior)_{2-4}, CH(alcoxi inferior)_{2}, hidroxi-cloro-alcoxi inferior, aril-(alcoxi inferior)-alcoxi inferior, aril-NH, aril-NH-alquilo inferior, aril-(alquilo inferior)-carbonil-NH, heterociclil-alquilo inferior, heterociclil-carbonilo, heterociclil-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-carbamoílo, flúor-(alquilo inferior)-carbamoílo, cicloalquil-carbamoílo, cicloalquil-(alquilo inferior)-carbamoílo, di-(alquilo inferior)-carbamoílo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)-carbamoílo, di-(alquilo inferior)-carbamoil-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, amino-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo y cicloalquil-alcoxi inferior que están eventualmente sustituido por alquilo inferior; o
R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo inferior o alcoxi inferior y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} tienen respectivamente los significados definidos anteriormente;
X es O, S, NR^{12} o SO_{2};
R^{12} es hidrógeno, alquilo inferior o (alquilo inferior)-carbonilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que
R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2}, (alcoxi inferior)-carbonilo, aril(alcoxi inferior)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, aril-carbonilo o (alcoxi inferior)-carbonilo que está sustituido por halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi y alcoxi inferior, dicho alcoxi inferior puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi o carbamoílo;
R^{5} es alquilo inferior o cicloalquilo, o, si X es O o NR^{12}, R^{5} puede ser también hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior o flúor-alquilo inferior;
Y es N o C-R^{11};
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, (alquilo inferior)-amino, di-(alquilo inferior)-amino, (alquilo inferior)-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, flúor-alcoxi inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquinilo inferior, arilo, aril-alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi-alcoxi inferior, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, heteroarilo, amino-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior y di-(alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior, o
R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo inferior o alcoxi inferior y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} tienen respectivamente los significados definidos anteriormente;
X es O, S, NR^{12} o SO_{2};
R^{12} es hidrógeno, alquilo inferior o (alquilo inferior)-carbonilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen por lo menos un átomos de C asimétrico y por ello pueden existir en forma de mezcla enantiomérica, mezcla diastereomérica o en forma de compuestos ópticamente puros. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras y la invención comprende también las formas tautómeras. En especial, el sustituyente R^{1} puede intercambiarse con un átomo de hidrógeno unido al otro átomo de nitrógeno del grupo amidino (carbamimidoílo).
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos individualmente y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son individualmente preferidas, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos, en los que R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2} o (alcoxi inferior)-carbonilo, más preferidos son aquellos, en los que R^{1} es hidrógeno, OH o (alcoxi inferior)-carbonilo, más preferidos todavía son aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, OH o etoxicarbonilo y los más preferidos son aquellos en los que R^{1} es hidrógeno. Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos descritos anteriormente, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, siendo las más preferidos aquellos compuestos en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En otra forma de ejecución de la presente invención, R^{2} y R^{4} son hidrógeno. Son también preferidos los compuestos definidos anteriormente, en los que R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi-(alquilo inferior)-NH, carbamoil-(alquilo inferior)-NH, (alcoxi inferior)-carbonil-(alquilo inferior)-NH, hidroxi-cicloalquiloxi, dihidroxi-cicloalquiloxi, arilo, ariloxi, aril-NH, aril-(alquilo inferior)-NH, aril-(alquilo inferior)-SO_{2}-NH, aril-(alcoxi inferior)-carbonil-NH, aril-(alquilo inferior)-NH-carbonil-NH, heteroariloxi, heteroaril-(alquilo inferior)-NH o alcoxi inferior, dicho alcoxi inferior puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi, carbamoílo, carbamimidoílo, CF_{3}, arilo, heteroarilo, (alquilo inferior)-carbamoílo, (alcoxi inferior)-carbonilo, aril-carbamoílo, (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)-carbamoílo, heterociclil-(alquilo inferior)-carbamoílo o N(alquilo inferior)_{2}-(alquilo inferior)-carbamoílo. Con mayor preferencia, R^{3} es hidrógeno, halógeno, carboxi-(alquilo inferior)-NH, aril-(alquilo inferior)-NH, heteroaril-(alquilo inferior)-NH o alcoxi inferior, dicho alcoxi inferior puede estar eventualmente sustituido por carbamoílo, heteroarilo o (alcoxi inferior)-(alquilo inferior)-carbamoílo. Con mayor preferencia todavía, R^{3} es hidrógeno, flúor, carbamoilmetoxi, (2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi, piridin-2-il-metoxi, bencilamino, carboximetil-amino o piridin-2-ilmetil-amino.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a compuestos descritos anteriormente en los que X es O. Son preferidos los compuestos en los que R^{5} es alquilo inferior, o, si X es O o NR^{12}, R^{5} puede ser también hidrógeno. Son también preferidos los compuestos en los que R^{5} es alquilo inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{5} es metilo o etilo.
La invención comprende en especial los compuestos acordes con las definiciones anteriores, en los que R^{6} es hidrógeno, metilo o CF_{3}, con preferencia hidrógeno.
En una forma preferida de ejecución, R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} no están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos. La invención se refiere además en particular a compuestos definidos anteriormente en los que Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, di-(alquilo inferior)-amino, (alquilo inferior)-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, flúor-alcoxi inferior, arilo, aril-alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi-alcoxi inferior, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, heteroarilo y di-(alquilo inferior)-amino-alcoxi inferior. Con mayor preferencia Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior y piridilo. Con mayor preferencia todavía, Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, flúor, bromo, metoxi y piridilo.
En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, Y es C-R^{11}, R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo inferior o alcoxi inferior y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} son respectivamente hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos definidos anteriormente, en los que Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior y heteroarilo. Son todavía más preferidos los compuestos definidos anteriormente, en los que Y es C-R^{11}, R^{7} es halógeno, R^{8} es hidrógeno, R^{9} es alcoxi inferior, heteroarilo o heteroaril-alcoxi inferior, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o halógeno. Los más preferidos son aquellos compuestos definidos anteriormente, en los que Y es C-R^{11}, R^{7} es flúor, R^{8} es hidrógeno, R^{9} es metoxi, piridin-3-ilo, 5-amino-piridin-2-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, piridin-2-ilmetoxi o 2-amino-pirimidin-5-ilo, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o flúor.
En particular, los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos en forma de compuestos individuales así como en forma de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre los siguientes:
clorhidrato de la (S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (R)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-benciloxi-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(3-fenoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(3-benciloxi-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
(RS)-[amino-(4-{[2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-metileno]-carbamato de etilo,
(RS)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
RS)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-aminocarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de metilo,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-carbamoilmetoxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-carbamoilmetoxi-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
ácido (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acético,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(4-etoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-3,3,3-triflúor-2-metoxi-2-fenil-propionamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4,5-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-ciclopentiloxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-{4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acetato de metilo,
ácido (RS)-{4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acético,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,4-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-3-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
(RS)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-5-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,3-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-propoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-cloro-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-acetilamino-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(2-morfolin-4-il-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4'-dimetilamino-3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-3'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,2-dimetil-croman-6-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
(RS)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-4-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-3-metoxi-2-oxo-propilamino]-benzamidina,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-propoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-naftalen-1-il-propionamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-{2-flúor-4-[2-(4-flúor-fenil)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(5-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-flúor-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-5-metil-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-dimetilamino-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metilamino-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metilsulfanil-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etilsulfanil-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metanosulfonil-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-amino-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-acetilamino-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-piridin-2-il-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-propionamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida y
clorhidrato de la N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-carbamoilmetoxi-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por:
clorhidrato de la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-propionamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
(RS)-N-[3-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-3-cloro-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-2-metoxi-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-metoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-fenoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-o-toliloxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(4-flúor-fenoxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
ácido (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-3-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida-acético,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[2-(5-amino-piridin-2-iloxi)-4-carbamimidoil-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(5-carbamimidoil-bifenil-2-ilmetil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato 1:1 del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acetato de etilo,
clorhidrato 1:1 de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-isopropoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la 2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-N-isopropil-2-fenil-acetamida,
ácido (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acético,
clorhidrato del (RS)-(S)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionato de etilo,
clorhidrato de la ((RS)-S)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionamida,
clorhidrato de la (RS)-(R)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionato de etilo,
clorhidrato de la (RS)-(R)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
\newpage
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-fenoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-metoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(2-flúor-benciloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(5-cloro-2-flúor-benciloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-dietilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamimidoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-4-carbamimidoil-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-((1S,3R,4S)-3,4-dihidroxi-ciclopentiloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
una mezcla de clorhidrato de la (RS) y (SR)-N-[4-carbamimidoil-2-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(isopropilcarbamoil-metoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(4-flúor-fenilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(2,2,2-triflúor-etoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
(RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-fenetiloxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-ciclopropilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(4-etoxi-2,6-diflúor-fenil)-acetamida,
(RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[4-(3-acetilamino-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(4-ciano-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(3-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
(RS)-(2,6-diflúor-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo,
(RS)-4-(etoxi-etoxicarbonil-metil)-3,5-diflúor-benzoato de 2-trimetilsilanil-etilo,
clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3,5-diflúor-N-isobutil-benzamida,
clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-N-etil-3,5-diflúor-benzamida,
clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3,5-diflúor-N-(2-metoxi-etil)-benzamida,
clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-N-ciclopentil-3,5-diflúor-benzamida,
clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3,5-diflúor-N-(2,2,2-triflúor-etil)-benzamida,
clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-N-ciclopropilmetil-3,5-diflúor-benzamida,
(RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-{3-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]-2,6-diflúor-fenil}-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(3-piridin-4-il-propoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS,RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3-(3-cloro-2-hidroximetil-2-metil-propoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-[3-(2-etoxi-etoxi)-2,6-diflúor-fenil]-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-tiofen-2-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS,RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isobutoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS,RS,RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-metil-ciclopropilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3-(2-ciclopropil-etoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(3-etoxi-2,6-diflúor-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-propoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-ciclopropilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-ciclobutilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-{2,6-diflúor-3-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(3,3,3-triflúor-propoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-piridin-3-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-dietilcarbamoilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS,RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS,RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(1-metil-piperidin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-piridin-2-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS,RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-piperidin-2-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-ciclohexiloxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (R,S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piridin-3-iloxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
\newpage
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-m-toliloxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-[3-(3-etoxi-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-[3-(1-etil-propoxi)-2,6-diflúor-fenil]-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-ciclopentiloxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-3-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-pirimidin-5-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-4-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
(RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-3'-metil-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-4'-metil-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(2,4,4'-triflúor-bifenil-3-il)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-4'-metilsulfanil-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-3'-trifluormetil-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-4'-metoxi-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
(RS)-2-[2,6-diflúor-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-3-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-N-etil-2,4-diflúor-benzamida,
acetato de la (RS)-3-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-N-(2-metoxi-etil)-benzamida,
acetato de la (RS)-3-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-N,N-dietil-2,4-diflúor-benzamida,
acetato de la (RS)-3-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-N-(2,2,2-triflúor-etil)-benzamida,
acetato de la (RS)-3-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-N-ciclopropilmetil-2,4-diflúor-benzamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
(RS)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piridin-3-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida,
ácido (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(1H-indol-5-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida-acético,
(RS)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
ácido N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(tetrahidro-furan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida-acético,
clorhidrato del (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acetato de etilo,
ácido (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acético,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3,5-diflúor-3'-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3'-(3-dimetilamino-propoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[2'-(2-benciloxi-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2'-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3,5-diflúor-2'-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato del (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-2-iloxi}-acetato de etilo,
ácido (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-2-iloxi}-acético,
(RS)-2-(2'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-pirimidin-5-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-pirimidin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato del (RS)-4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-carboxilato de metilo,
clorhidrato de la (RS)-(2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
ácido (RS)-4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-carboxílico,
(RS){amino-[4-({2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-metileno}-carbamato de etilo,
(RS)2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida,
(RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2'-clorometil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida,
(RS)-2-[3,5-diflúor-2'-(hidroxiimino-metil)-bifenil-4-il]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
acetato de la (RS)-2-(2'-aminometil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-3-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-etinil-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-etil-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(3-hidroxi-propil)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-2-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(3'-amino-3-flúor-bifenil-2-il)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-3'-nitro-bifenil-2-il)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-2-[2-(6-amino-piridin-2-il)-6-flúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-{2-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenoxi}-acetato de metilo,
ácido (RS)-{2-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenoxi}-acético,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-6-flúor-fenil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato 1:1 de la (RS)-2-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
(RS)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
(RS)-{amino-[4-({2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-metileno}-carbamato de etilo,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-fenoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-carbamoilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[3-(2-benciloxi-etoxi)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-bifenil-3-il)-2-etoxi-acetamida,
(RS)-2-(2,6-diflúor-3-fenilamino-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isopropilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-(3-acetilamino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilacetilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroximetil-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[3-(acetilamino-metil)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
ácido (RS)-2-(3-aminometil-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida-acético 1:4,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilaminometil-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-2-etoxi-acetamida,
(RS)-2-(3-dietoximetil-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida,
ácido (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida-acético (1:4),
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida;
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-[4-carbamimidoil-2-(carbamoilmetil-amino)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(2-bencilamino-4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-[4-carbamimidoil-2-(2-flúor-bencilamino)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-{4-carbamimidoil-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencil}-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-[4-carbamimidoil-2-(4-cloro-2-flúor-bencilamino)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-fenetilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acetato de etilo,
acetato del ácido (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acético,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-fenilmetanosulfonilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
acetato de la (RS)-[2-(3-bencil-ureido)-4-carbamimidoil-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-carbamato de bencilo,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-fenilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
ácido acético-clorhidrato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-etoxi-acetamida (2:1:1),
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-acetamida,
(RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo,
(S)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo,
(R)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo,
formiato de la (S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
formiato de la (R)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
[1-amino-1-(4-{[(R)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-met-(E)-ilideno]-carbamato de bencilo,
acetato de la (R)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
(RS)-[amino-(4-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-metileno]-carbamato de bencilo,
(RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-2-metoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida y
acetato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-ciclohexil-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) los elegidos entre el grupo formado por
clorhidrato de la (S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
(RS)-[amino-(4-{[2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-metileno]-carbamato de etilo,
(RS)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-3'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-metoxi-acetamida y
clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Otros compuestos especialmente preferidos son los elegidos entre el grupo formado por:
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-(2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-N-(2-bencilamino-4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
acetato del ácido (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acético,
clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
acetato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-acetamida y
clorhidrato de la (RS)-{4-carbamimidoil-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencil}-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definidos anteriormente, dicho proceso consiste en convertir el grupo nitrilo de un compuesto de la fórmula (II)
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X y Y tienen los significados definidos anteriormente, en un grupo carbamimidoílo o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoílo o en un grupo N-amino-carbamimidoílo, y, si se desea, en convertir el compuesto obtenido de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable. Un proceso preferido del tipo recién descrito consiste en convertir el grupo nitrilo en un grupo carbamimidoílo o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoílo o en un grupo N-amino-carbamimidoílo.
La conversión del grupo nitrilo de un compuesto de la fórmula II en un grupo carbamimidoílo -C(NH)NH_{2} o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoílo -C(NOH)NH_{2} o en un grupo N-amino-carbamimidoílo -C(N-NH2)NH_{2} puede llevarse a cabo con arreglo a métodos de por sí conocidos. Por ejemplo, puede llevarse a cabo la conversión en un grupo N-hidroxi-carbamimidoílo disolviendo un compuesto de la fórmula II en un disolvente, por ejemplo DMF, etanol o metanol, tratando la solución con hidroxilamina o con una sal de hidroxilamina y un ácido inorgánico, por ejemplo con el clorhidrato de hidroxilamina y después con una base, por ejemplo diisopropiletilamina o trietilamina, hidruro sódico o metanolato sódico, de modo conveniente a una temperatura de hasta 80ºC.
La conversión del grupo nitrilo en un grupo carbamimidoílo puede efectuarse p.ej. tratando un compuesto de la fórmula II en un disolvente, por ejemplo etanol o metanol o una mezcla de disolventes, por ejemplo cloroformo y metanol o cloroformo y etanol, con una corriente seca de cloruro de hidrógeno, de modo conveniente a una temperatura inferior a 10ºC. Puede concentrarse por evaporación la solución que contiene el iminoéter y puede tratarse el residuo con amoníaco gaseoso o una sal de amonio en metanol o etanol. De forma similar puede convertirse el iminoéter en un compuesto N-hidroxi-carbamimidoílo de la fórmula I con hidroxilamina o una sal de la misma en presencia de una base o en un compuesto N-amino-carbamimidoílo de la fórmula I con hidrazina o una sal de la misma en presencia de una base. Actuando así se pueden modificar otros grupos reactivos presentes en el compuesto de la fórmula I y reactivos con respecto al tratamiento con cloruro de hidrógeno o amoníaco gaseoso o cloruro amónico o hidroxilamina o hidrazina. Por ejemplo, en caso de tratamiento con cloruro de hidrógeno, un grupo benciloxi R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} puede convertirse en el grupo hidroxi. En caso de tratamiento con amoníaco gaseoso en metanol o etanol, un grupo (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} puede convertise en un grupo carbamoil-alcoxi inferior.
Si se obtiene un compuesto carbamimidoílo de la fórmula (I) a partir de un nitrilo de la fórmula (II) por tratamiento con cloruro de hidrógeno y posterior reacción con amoníaco gaseoso o cloruro amónico, el producto carbamimidoílo se obtiene en forma de sal clorhidrato. Esta sal puede convertirse en cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable por cromatografía a través de una resina de intercambio iónico que esté oportunamente cargada de iones básicos. Como alternativa, la sal clorhidrato de un compuesto carbamimidoílo de la fórmula (I) puede convertirse en la correspondiente base libre por tratamiento con etanolato sódico en etanol y tratarse después con un exceso de un ácido adecuado para generar cualquier sal farmacéuticamente aceptable.
Puede obtenerse además cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto carbamimidoílo de la fórmula (I) si se hidrogena un compuesto N-hidroxi-carbamimidoílo de la fórmula (I) en un disolvente por ejemplo etanol, metanol, dioxano o THF, con hidrógeno y con un catalizador por ejemplo paladio, platino o níquel en presencia de un ácido apropiado.
Pueden modificarse los grupos functionales de los compuestos de la fórmula (I). Se toman en consideración como modificaciones de grupos functionales de un compuesto de la fórmula I en especial la conversión de un grupo N-hidroxi-carbamimidoílo en un grupo carbamimidoílo, la esterificación de un grupo carboxi, la saponificación de un grupo éster y la rotura de un grupo éter, por ejemplo un grupo arilalquiléter, p.ej. el grupo benciléter. Todas estas reacciones pueden llevarse a cabo con arreglo a métodos de por sí conocidos.
Puede convertirse un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} significa un grupo hidroxi en un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} signifique hidrógeno por hidrogenación en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol, dioxano, THF o ácido acético glacial o una mezcla de disolventes, por ejemplo etanol y ácido acético glacial, con hidrógeno y un catalizador, por ejemplo paladio, platino o níquel. Actuando de este modo se pueden modificar otros grupos reactivos presentes en el compuesto de la fórmula I y reactivos con respecto al agente reductor.
Puede convertirse un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} significa benciloxi-carbonilo en un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} signifique hidrógeno por hidrogenación en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol, dioxano, THF o ácido acético glacial o una mezcla de disolventes, por ejemplo etanol y ácido acético glacial, con hidrógeno y un catalizador, por ejemplo paladio. La reacción puede realizarse eventualmente en presencia de un ácido, por ejemplo HCl, en un disolvente por ejemplo EtOH o MeOH. Actuando de este modo pueden modificarse otros grupos reactivos presentes en el compuesto de la fórmula I y reactivos con respecto al agente
reductor.
Se obtiene un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} significa (alcoxi inferior)-carbonilo o aril-(alcoxi inferior)-carbonilo por reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} signifique hidrógeno con un cloroformiato de alquilo inferior o un cloroformiato de aril-alquilo inferior en un disolvente, por ejemplo diclorometano, dioxano o DMF o una mezcla de disolventes, por ejemplo diclorometano y agua o acetato de etilo y agua, en presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina o trietilamina o una base inorgánica, por ejemplo hidróxido sódico, carbonato sódico o bicarbonato potásico.
Puede obtenerse un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} significa benciloxi-carbonilo y R^{2}, R^{3} y R^{4} significan hidrógeno con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. por adición de un ácido de la fórmula (III) y [(4-aminometil-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo en presencia de reactivos de adición, tales como BOP o EDCI/HOBt y una base orgánica, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente por ejemplo
THF.
Se obtiene un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} significa (alquilo inferior)-carbonilo o aril-carbonilo por reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} significa hidrógeno con un cloruro de acilo en un disolvente, por ejemplo diclorometano, dioxano o DMF o una mezcla de disolventes, por ejemplo diclorometano y agua o acetato de etilo y agua, en presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina o trietilamina o una base inorgánica, por ejemplo hidróxido sódico, carbonato sódico o bicarbonato potásico.
Puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo hidroxi o un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} tiene el significado de benciloxi-carbonilo y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo hidroxi:
- con un agente alquilante por ejemplo un bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o mesilato de alquilo oportunamente sustituidos, en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente por ejemplo DMF o acetona, o
- con un óxido de alquileno en un disolvente p.ej. EtOH, o
- por reacción de Mitsunobu con un alcohol oportunamente sustituido en presencia de DEAD, DIAD o azodicarboxilato de di-tert-butilo y trifenilfosfina o trifenilfosfina sobre un soporte sólido en un disolvente, por ejemplo THF, diclorometano o dioxano, o
- por adición oxidante con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico en presencia de una sal de cobre, p.ej. Cu(OAc)_{2}, una base del tipo piridina o trietilamina y un disolvente por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano, o
- con anhídrido del ácido trifluorsulfónico y una base orgánica del tipo trietilamina o piridina en un disolvente por ejemplo THF o diclorometano.
Puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo anilina o un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} tiene el significado de benciloxi-carbonilo y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo anilina:
- con un agente alquilante por ejemplo un bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o mesilato de alquilo oportunamente sustituidos en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente por ejemplo DMF, o
- con un cloruro de acilo o de sulfonilo o con un éster de ácido clorofórmico en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente por ejemplo DMF, THF o acetonitrilo, o
- por reacción con isocianato en un disolvente, por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano, o
- por adición oxidante con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico con una sal de cobre, por ejemplo Cu(OAc)_{2}, una base orgánica, por ejemplo trietilamina o piridina, y un oxidante por ejemplo TEMPO en un disolvente del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un bromuro o de CF_{3}-SO_{2}-O- o de un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} tiene el significado de benciloxi-carbonilo y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de bromuro o de CF_{3}-SO_{2}-O-
- con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico o carbonato sódico sólidos o acuosos, y un catalizador de paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno-paladio en un disolvente, por ejemplo tolueno o THF, o
- con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base, por ejemplo acetato potásico, y un catalizador de paladio del tipo cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y un disolvente, por ejemplo dioxano. El éster de ácido borónico así obtenido se transforma después por reacción con un halogenuro de arilo o un halogenuro de heteroarilo y una base por ejemplo carbonato potásico o carbonato sódico sólidos o acuosos y un catalizador de paladio, por ejemplo dicloruro de bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio, en un disolvente por ejemplo 1,2-dimetoxietano, o
- con monóxido de carbono en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd(OAc)_{2}, un ligando, por ejemplo 1,3-bis-(difenilfosfino)propano, un alcohol, por ejemplo MeOH o 2-trimetilsililetanol y un disolvente, por ejemplo DMSO, o
- con un alquino oportunamente sustituido en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, y yoduro de cobre (I) en un disolvente, por ejemplo DMF, y un catalizador de paladio por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
Puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo COOH o un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} tiene el significado de benciloxi-carbonilo y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo COOH:
- en presencia de reactivos de adición, por ejemplo BOP o EDCI/HOBt y una base orgánica, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente por ejemplo THF, DMF o diclorometano.
Puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo CHO o un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} tiene el significado de benciloxi-carbonilo y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{11} tienen el significado de un grupo CHO:
- por reducción con NaBH_{4} en EtOH, o
- por aminación reductora con una amina en presencia de un agente reductor, por ejemplo NaBH_{4} o NaBH_{3}CN, y un disolvente por ejemplo EtOH, o
- por reacción con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo NaOAc, y un disolvente, por ejemplo EtOH y posterior reducción del producto intermedio oxima con Zn en HOAc. El derivado aminometilo así obtenido puede hacerse reaccionar con un cloruro de acilo o un cloruro de sulfonilo en presencia de una base orgánica y un disolvente, por ejemplo THF, diclorometano o DMF.
Se obtienen los compuestos de la fórmula (II) en la que X tiene el significado de oxígeno con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. por adición de un ácido de la fórmula (III) y un 4-aminometilbenzonitrilo oportunamente sustituido de la fórmula (VI) en presencia de reactivos de adición, por ejemplo BOP o EDCI/HOBt, y una base orgánica por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente por ejemplo THF.
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Los compuestos de la fórmula (III) en la que X tiene el significado de oxígeno son de por sí conocidos o pueden obtenerse con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. del modo descrito a continuación y/o del modo descrito en los ejemplos o por un método similar al descrito en estos.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III) en la que X tiene el significado de oxígeno y R^{6} tiene el significado de hidrógeno puede obtenerse
- por reacción de un aldehído de la fórmula (IV) con bromoformo o cloroformo en una mezcla de disolventes, por ejemplo dioxano/metanol o dioxano/etanol, en presencia de una base inorgánica del tipo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o
- por reacción de un aldehído de la fórmula (IV) con cianuro de trimetilsililo en presencia de ZnI_{2} en un disolvente, por ejemplo diclorometano. La cianhidrina de trimetilsililo así obtenida puede hidrolizarse posteriormente en ácido clorhídrico concentrado para obtener el correspondiente ácido \alpha-hidroxicarboxílico que seguidamente se alquila, obteniéndose un compuesto de la fórmula (III) empleando para ello un haluro de alquilo oportunamente sustituido en presencia de óxido de plata en un disolvente, por ejemplo tolueno.
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Los compuestos de la fórmula (IV) son de por sí conocidos o pueden obtenerse con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. del modo descrito a continuación y/o del modo descrito en los ejemplos o por un método similar al descrito en estos.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (V) en la que R^{7} y/o R^{11} tienen el significado de sustituyentes que tienen un efecto de orientación orto en una reacción de metalación cuando reaccionan con una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio, LDA o 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio, con glioxalato de etilo en calidad de electrófilo, con N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina o N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina en calidad de aditivos y THF en calidad de disolvente. Se hace reaccionar el éster del ácido \alpha-hidroxifenilacético así obtenido con un agente alquilante, por ejemplo yoduro de etilo o yoduro de metilo, en presencia de óxido de plata en tolueno que actúa de disolvente. A continuación se hidroliza el éster del ácido \alpha-alcoxifenilacético con una base, por ejemplo NaOH o LiOH acuosos, en un disolvente por ejemplo THF o EtOH.
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6
Puede obtenerse un compuesto de la fórmula (III) en la que X tiene el significado de oxígeno y R^{6} tiene el significado de metilo por reacción de una acetofenona debidamente sustituida con bromoformo o cloroformo en una mezcla de disolventes, por ejemplo dioxano/metanol o dioxano/etanol, en presencia de una base inorgánica tal como el hidróxido sódico o hidróxido potásico.
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Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula (VI) con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. del modo descrito a continuación y/o del modo descrito en los ejemplos o por un método similar al descrito en estos.
Por ejemplo puede obtenerse un 4-aminometilbenzonitrilo sustituido de la fórmula (VI) a partir del 4-ciano-benzaldehído oportunamente sustituido por reacción con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo NaOAc, en un disolvente por ejemplo EtOH. A continuación puede reducirse la oxima resultante con zinc en ácido acético.
Como alternativa puede obtenerse un 4-aminometilbenzonitrilo sustituido de la fórmula (VI) a partir del 4-bromometilbenzonitrilo debidamente sustituido por reacción con hexametilentetraamina (HMTA) en cloroformo y posterior hidrólisis del aducto de HMTA con ácido clorhídrico acuoso concentrado en EtOH.
Se obtienen los compuestos de la fórmula (II) en la que X tiene el significado de un NR^{12} y R^{12} tiene el significado de alquilo inferior con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. del modo descrito a continuación y/o del modo descrito en los ejemplos o por un método similar al descrito en estos.
Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (VII)
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con una (alquilo inferior)amina o una di-(alquilo inferior)amina o con los correspondientes clorhidratos amónicos en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, y un catalizador, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio, en un disolvente por ejemplo THF.
Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula (II) en la que X tiene el significado de NR^{12} y R^{12} tiene el significado de (alquilo inferior)-carbonilo por adición de una N-Boc-fenilglicina oportunamente sustituida y un 4-aminometilbenzonitrilo debidamente sustituido en presencia de reactivos de adición, por ejemplo BOP o EDCI/HOBt, y una base orgánica, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente por ejemplo THF. El grupo Boc puede eliminarse por reacción con ácido trifluoracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano. A continuación puede hacerse reaccionar el grupo amino así liberado con un cloruro de acilo o anhídrido de acilo oportunamente sustituidos, en presencia de una amina orgánica, por ejemplo trietilamina, en un disolvente por ejemplo THF o
diclorometano.
Se obtienen los compuestos de la fórmula (II) en la que X tiene el significado de azufre con arreglo a métodos generales de por sí conocidos, p.ej. del modo descrito a continuación y/o del modo descrito en los ejemplos o por un método similar al descrito en estos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (VII) puede reaccionar con la sal sódica de un (alquilo inferior)mercaptano en presencia de un catalizador, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio, en un disolvente, por ejemplo metanol.
Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula (II) en la que X tiene el significado de SO_{2} a partir de compuestos de la fórmula (II) en la que X tiene el significado de azufre por reacción con un oxidante, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (VII) pueden obtenerse por adición de un ácido \alpha-bromo-fenilacético oportunamente sustituido y un 4-aminometilbenzonitrilo oportunamente sustituido en presencia de reactivos de adición, por ejemplo BOP o EDCI/HOBt, y una base orgánica del tipo de la trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente, por ejemplo THF.
En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) pueden obtenerse con arreglo a métodos similares o con arreglo a los métodos descritos anteriormente.
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La invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, obtenidos por un proceso ya descrito anteriormente. En otra forma de ejecución, la invención se refiere a compuestos intermedios, los compuestos de la fórmula (II)
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X y Y tienen los significados definidos anteriormente.
Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son compuestos activos que inhiben la formación de los factores de coagulación Xa, IXa y de la trombina inducida por el factor VIIa y el factor hístico o son derivados que, en condiciones fisiológicas, se convierten en dichos compuestos activos. Por consiguiente, estos compuestos influyen tanto en la agregación plaquetaria, inducida por estos factores, como en la coagulación del plasma sanguíneo. Inhiben por tanto la formación de trombos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, por ejemplo la trombosis arterial y venosa, la trombosis de venas profundas, la embolia pulmonar, la angina de pecho inestable, el infarto cardíaco, la apoplejía debida a la fibrilación atrial, la inflamación y la arteriosclerosis. Además, estos compuestos influyen en las células tumorales y previenen metástasis. Pueden utilizarse, pues, como agentes antitumorales. La indicación preferida es la prevención y/o el tratamiento de la trombosis, en especial de la trombosis arterial y de venas profundas.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención contempla igualmente compuestos como los descritos anteriormente, destinados a utilizarse como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y de trombina inducida por el factor VIIa y el factor hístico, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de trombosis arterial y venosa, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardíaco, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor.
La invención se refiere además al uso de los compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y el factor hístico, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la trombosis arterial y venosa, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardíaco, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. Dichos medicamentos contienen un compuesto descrito anteriormente.
La inhibición de la actividad amidolítica del complejo de factor VIIa/factor hístico con los compuestos según la invención puede demostrarse mediante un sustrato de péptido cromogénico del modo descrito a continuación.
Las determinaciones se llevan a cabo en un ensayo robotizado y automatizado con placas de microvaloración a temperatura ambiente. A tal fin se añaden 100 \mul de una solución de 26 nM de factor hístico, 9 nM de factor VIIa soluble y 8 mM de cloruro cálcico a 25 \mul de una solución del inhibidor un tampón [pH 7,5, 100 mM, que contiene NaCl 0,14 M, 0,1 M de ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico) (HEPES), 0,5 mg/l de BSA (albúmina de suero bovino) libre de ácidos grasos y un 0,05% de NaN_{3}] en cada hoyo de la placa. Después de un período de incubación de 15 minutos se inicia la reacción por adición de 50 \mul de sustrato cromogénico Chromozym-tPA (3,5 mM, MeSO_{2}-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilida) y se hace un seguimiento espectrofotométrico de la hidrólisis del sustrato durante 10 minutos en un lector cinético de placas de microvaloración. Sobre la base del registro gráfico de las curvas de inhibición se determinan los valores Ki con arreglo al método descrito en Biochem. J. 55, 1953, 170-171.
Sin embargo, la actividad de las sustancias de bajo peso molecular puede caracterizarse mediante un ensayo de coagulación del "tiempo de protrombina" (PT). Se preparan las sustancias en forma de solución 10 mM en DMSO o DMSO/HCl 0,1 M (DHCl) y después seguir diluyendo hasta la concentración deseada en el mismo disolvente. A continuación se colocan en el recipiente de muestras específico del instrumento 0,25 ml de plasma humano (obtenido a partir de sangre total anticoagulada con un 1/10 de volumen de citrato Na 108 mM). En cada caso se mezclan 5 \mul de cada dilución de la serie de diluciones de la sustancia con el plasma aportado. Se incuba a 37ºC durante 2 minutos esta mezcla de plasma/inhibidor. A continuación se pipetean al dispositivo semiautomático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 \mul de la mezcla de plasma/inhibidor al recipiente de medición. Se inicia la reacción de coagulación con la adición de 0,1 ml de Innovin® (factor hístico recombinante humano combinado con tampón cálcico y fosfolípidos sintéticos (Dade Behring®, Inc.). Con el ACL se determina fotoópticamente el tiempo de reticulación de la fibrina. Se determina mediante una gráfica la concentración de inhibidor, que aproximadamente dobla el período de coagulación PT.
El valor Ki de los compuestos activos de la presente invención se sitúa con preferencia entre 0,001 y 50 \muM, en especial entre 0,001 y 1 \muM. Los valores PT se sitúan con preferencia entre 1 y 100 \muM, en especial entre 1 y 10 \muM.
10
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectal, p.ej. en forma de supositorios, parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o de suspensiones o soluciones para infusión o tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse mediante métodos con los que el experto en la materia está ya familiarizado, integrando los compuestos descritos la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, eventualmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma galénica de administración junto con materiales soporte idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte o excipientes idóneos son no solo los materiales inorgánicos, sino también los orgánicos. Pueden utilizarse, pues, la lactosa, almidón de maíz y derivados de los mismos, el tacto, el ácido esteárico o sus sales en calidad de excipientes de tabletas, tabletas cubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (en función de la naturaleza del principio activo puede no ser necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles líquidos y semilíquidos. Los materiales excipientes idóneos para la fabricación de preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, los conservantes, humectantes y emulsionantes, los agentes que aportan consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes, los agentes enmascarantes y los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a tratar, de la edad y del estado particular del paciente, también del modo de administración y obviamente tendrá que adaptarse a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético exacto, el compuesto podrá administrarse en una o en varias unidades de dosificación diaria, p.ej. de 1 a 3 unidades de dosificación.
Los preparados farmacéuticos contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 100 mg de un compuesto de la fórmula I.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Ejemplos Abreviaturas
BOP = hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio, CAS = Chemical Abstracts Service, DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DMF = dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de la 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, EtOH = etanol, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, EM = espectroscopía de masas, MeOH = metanol, t.a. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano
Procedimientos generales
Procedimiento general A
Conversión de un aldehído aromático en un ácido aril-\alpha-alcoxiacético
A una solución agitada del aldehído (1 eq.) y bromoformo (1,27 eq.) en el alcohol apropiado (MeOH o EtOH, 1 ml/mmol de aldehído) y dioxano (1 ml/mmol de aldehído) se le añade por goteo una solución de hidróxido potásico (5 eq.) en un alcohol apropiado (MeOH o EtOH, 1 ml/mmol de aldehído) durante 15 min. En caso de cantidades grandes se aplica un ligero enfriamiento. A continuación se agita a t.a. en atmósfera de argón durante 18 - 48 h. Se separa el sólido por filtración y se lava con el alcohol apropiado. Se concentra el líquido filtrado (rotavapor). Se recoge el residuo en agua. Se lava la solución resultante con Et_{2}O y seacidifica hasta pH 1 por adición gota a gota de HCl 3,0 N. Se extrae con Et_{2}O, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra (rotavapor). El producto en bruto puede purificarse por cromatografía (gel de sílice) o por cristalización.
Procedimiento general B
Adición de un ácido aril-\alpha-alcoxiacético a una amina primaria empleando el EDCI como reactivo de adición
A una solución agitada de la amina (1 eq.) en THF se le añade el ácido (1,2 eq.), trietilamina (1,2 eq.) y EDCI (1,2 eq.). Puede añadirse también el HOBT (1,2 eq.). Seguidamente se agita la mezcla a t.a. en atmósfera de argón durante 16 - 24 h. Se diluye la mezcla con EtOAc, se lava con una solución sat. de KHSO_{4}/agua (1:1) y con agua; se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía (gel de sílice) o por cristalización.
Procedimiento general C
Adición de un ácido aril-\alpha-alcoxiacético a una amina primaria empleando BOP como reactivo de adición
A una solución agitada de la amina (1 eq.) en THF se le añade el ácido (1,5 eq.), N-diisopropilamina (1,5 eq.) y reactivo BOP (1,5 eq.). Después se agita la mezcla a t.a. en atmósfera de argón durante 16 - 24 h. Se diluye la mezcla con EtOAc, se lava con agua, NaOH 1,0 N y salmuera; se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía (gel de sílice) o por cristalización.
Procedimiento general D
Conversión de un nitrilo aromático en una amidina (reacción de Pinner)
Se hace borbotear una corriente de gas HCl seco en una solución agitada y enfriada (-10ºC) del material de partida en CHCl_{3}/EtOH (o MeOH) 5:1 durante 15 min. Se cierra el matraz con tapón y se deja en reposo a 4ºC durante una noche. Si la conversión no es completa, se deja calentar la mezcla reaccionante a t.a. Se concentra la mezcla (rotavapor y alto vacío) a t.a. Se disuelve el residuo en EtOH y se trata con una solución 2,0 M de NH_{3} en EtOH. Se agita la mezcla resultante a t.a. (compuestos sensibles) o a 60ºC durante 2 - 18 h. Seguidamente se concentra la mezcla (rotavapor) y se purifica por cromatografía (gel de sílice).
Ejemplo 1
1.1
Se adiciona el ácido (S)-(+)-metoxifenilacético al 4-aminometilbenzonitrilo (CAS No: 10406-25-4) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida en forma de sólido blanco mate. EM 281,2 ([M+H]^{+})
1.2
Se convierte la (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 298 ([M+H]^{+})
Ejemplo 2
2.1
Se adiciona el ácido (R)-(+)-metoxifenilacético al 4-aminometilbenzonitrilo (CAS No: 10406-25-4) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (R)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida en forma de sólido blanco mate. EM 281,1 ([M+H]^{+})
2.2
Se convierte la (R)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (R)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 298,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 3
3.1
Se convierte el 4-benciloxibenzaldehído en el ácido (RS)-(4-benciloxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido blanco mate. EM 271,1 ([M-H]^{-})
3.2
Se adiciona el ácido (RS)-(4-benciloxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo, obteniéndose la (RS)-2-(4-benciloxi-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general B. Sólido incoloro. EM 387,3 ([M+H]^{+})
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3.3
Se convierte la (RS)-2-(4-benciloxi-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-benciloxi-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 404,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 4
4.1
Se convierte el 4-fenoxibenzaldehído en el ácido (RS)-metoxi-(4-fenoxi-fenil)-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 257,0 ([M-H]^{-})
4.2
Se adiciona el ácido (RS)-metoxi-(4-fenoxi-fenil)-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida. Sólido incoloro. EM 373,3 ([M+H]^{+})
4.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 390,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 5
5.1
Se convierte el 3-fenoxibenzaldehído en el ácido (RS)-metoxi-(3-fenoxi-fenil)-acético con arreglo al procedimiento general A. Líquido ligeramente amarillo.
5.2
Se adiciona el ácido (RS)-metoxi-(3-fenoxi-fenil)-acético al 4-aminometil-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(3-fenoxi-fenil)-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 373,3 ([M+H]^{+})
5.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(3-fenoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(3-fenoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo incoloro. EM 390,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 6
6.1
Se convierte el benzaldehído en el ácido (RS)-etoxi-fenil-acético con arreglo al procedimiento general A. Líquido ligeramente amarillo.
6.2
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-fenil-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-fenil-acetamida. Semisólido ligeramente amarillo. EM 295,3 ([M+H]^{+})
6.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo incoloro. EM 312,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 7
7.1
Se convierte el 2-fluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido amorfo blanco mate. EM 182,9 ([M-H]^{-})
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7.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometil-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 299,2 ([M+H]^{+})
7.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 316,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 8
8.1
Se convierte el 3-benciloxibenzaldehído en el ácido (RS)-(3-benciloxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido incoloro.
8.2
Se adiciona el ácido (RS)-(3-benciloxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(3-benciloxi-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo.
8.3
Se convierte la (RS)-2-(3-benciloxi-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(3-benciloxi-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo incoloro. EM 404,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 9
9.1
Como producto secundario de la síntesis del clorhidrato de la (RS)-2-(3-benciloxi-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 8.3) se obtiene el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo incoloro. EM 314,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 10
10.1
A una solución agitada de 3-nitrobenzaldehído (4,043 g) en 190 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añade a t.a. ZnI_{2} (0,427 g). Se purga la mezcla con N_{2} y se enfría a 0ºC. A continuación se añade a la mezcla por goteo durante 15 min el cianuro de trimetilsililo (2,92 g en forma de solución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se prosigue la agitación durante 16 h. Seguidamente se añade agua (250 ml) a la mezcla. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (125 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (125 ml) y salmuera (125 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran (rotavapor), quedando el (RS)-(3-nitro-fenil)-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo en bruto (6,56 g) en forma de aceite anaranjado que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación.
10.2
Se disuelve con agitación el (RS)-(3-Nitro-fenil)-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo (6,30 g) en HCl concentrado. A continuación se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 3 h. Se enfría la solución amarilla a temperatura ambiente y se vierte sobre 200 g de hielo triturado. Se extrae con Et_{2}O (150 ml + 150 ml + 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran (rotavapor) quedando un sólido amarillo. Se tritura este sólido en una mezcla de n-hexano (20 ml) y Et_{2}O (2 ml), se recoge por filtración y se lava con n-hexano, obteniéndose el ácido (RS)-hidroxi-(3-nitro-fenil)-acético en forma de sólido ligeramente amarillo (4,56 g).
10.3
Se calienta a reflujo en tolueno (10 ml) una mezcla de ácido (RS)-hidroxi-(3-nitro-fenil)-acético (1,054 g), Ag_{2}O (2,478 g) y MeI (2,304 g). Se prosigue la agitación durante 3 h. Se enfría a t.a., se separa el sólido por filtración y se lava con EtOAc. Se concentra el líquido filtrado (rotavapor) quedando el (RS)-metoxi-(3-nitro-fenil)-acetato de metilo en bruto (1,161 g) en forma de aceite ligeramente amarillo.
10.4
Se agita a 0ºC durante 4,5 h una mezcla de (RS)-metoxi-(3-nitro-fenil)-acetato de metilo (1,039 g) y NaOH (0,239 g) en agua (0,75 ml) y metanol (10 ml). A continuación se concentra la mezcla reaccionante (rotavapor, alto vacío) y se recoge el residuo (sólido ligeramente amarillo) en agua (25 ml). Se acidifica la solución resultante a pH \sim 1 por adición gota a gota de HCl 3,0 N. Se extrae con EtOAc (50 ml + 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran (rotavapor) obteniéndose el ácido (RS)-metoxi-(3-nitro-fenil)-acético en bruto (0,944 g) en forma de sólido ligeramente amarillo.
10.5
Se adiciona el ácido (RS)-metoxi-(3-nitro-fenil)-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
10.6
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 343,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 11
11.1
Se convierte el 4-bifenilaldehído en el ácido (RS)-bifenil-4-il-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido ligeramente marrón.
11.2
Se adiciona el ácido (RS)-bifenil-4-il-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido ligeramente amarillo.
11.3
Se convierte la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 374,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 12
12.1
Se convierte el piperonal en el ácido (RS)-benzo[1,3]dioxol-5-il-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite anaranjado.
12.2
Se adiciona el ácido (RS)-benzo[1,3]dioxol-5-il-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido ligeramente amarillo.
12.3
Se convierte la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D (reacción de Pinner en EtOH/CHCl_{3} como disolvente). Sólido blanco mate. EM 342,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 13
13.1
Como producto secundario de la síntesis del clorhidrato de la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 12.3) se obtiene el clorhidrato de la (RS)-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida. Sólido ligeramente marrón. EM 356,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 14
14.1
Se convierte el 5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-benzaldehído en el ácido (RS)-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido blanco mate. EM 342,2 ([M+H]^{+})
14.2
Se adiciona el ácido (RS)-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 456,5 ([M+H]^{+})
14.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 473,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 15
15.1
Se convierte el 2-flúor-4-metoxibenzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo. EM 213,4 ([M-H]^{-})
15.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 329,2 ([M+H]^{+})
15.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 346,4 ([M+H]^{+})
15.4
Se disuelve el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 15.3, 200 mg) en DMF (2,2 ml). Se coloca el matraz en un baño de hielo. Se añaden por goteo cloroformiato de etilo (58 mg) y trietilamina (160 mg). Se agita la mezcla reaccionante durante 1,5 h a 0ºC. Se añaden acetato de etilo (30 ml) y agua-hielo (40 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo), obteniéndose el (RS)-[amino-(4-{[2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-metileno]-carbamato de etilo (218 mg) en forma de sólido amorfo incoloro. EM 418,3 ([M+H]^{+})
15.5
Se disuelve la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 15.2, 251 mg) en metanol (7 ml). Se añaden clorhidrato de hidroxilamina (212 mg) y trietilamina (618 mg). Se agita la mezcla durante 19 h a t.a. Se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno, se lava con agua, se seca y se filtra. Se evapora el disolvente, obteniéndose la (RS)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida (269 mg) en forma de espuma blanca mate. EM 362,2 ([M+H]^{+})
15.6
Se disuelve la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 15.2, 285 mg) en metanol (0,7 ml) y cloroformo (3,3 ml). Se coloca la mezcla en un baño de hielo-NaCl. Se hace borbotear gas HCl seco a través de la mezcla reaccionante durante 15 min. Se cierra el matraz con tapón y se deja en reposo durante una noche a 4ºC. Se concentra la mezcla (rotavapor y alto vacío) a t.a. Se disuelve el residuo en metanol (1,9 ml). Se añade clorhidrato de hidrazina (66 mg) y trietilamina (264 mg). Se agita la mezcla durante una noche. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose la (RS)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-aminocarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida (205 mg) en forma de espuma blanca mate. EM 361,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 16
16.1
Se convierte el 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído en el ácido (RS)-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido anaranjado.
16.2
A una solución agitada de ácido (RS)-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (0,923 g) a t.a. en etanol se le añade Pd al 10% sobre carbón. Después se agita la mezcla a t.a. en atmósfera de hidrógeno durante 17 h. Se separa el catalizador por filtración y se lava con diclorometano. Se concentra el líquido filtrado (rotavapor), obteniéndose el ácido (RS)-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (0,642 g) en forma de goma anaranjada.
16.3
Se adiciona el ácido (RS)-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometil-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma blanca.
16.4
A una solución agitada de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (0,303 g) a t.a. en DMF (3 ml) se le añaden K_{2}CO_{3} (0,14 g) y bromoacetato de etilo (0,169 g). Después se agita la mezcla reaccionante a t.a. en atmósfera de argón durante 5 h 45. Se diluye la mezcla con EtOAc (25 ml), se lava con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra (rotavapor), obteniéndose el producto en bruto en forma de goma ligeramente amarilla. Se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice (20 g) empleando un perfil de gradiente: de ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 35:65), obteniéndose el (RS)-{5-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo (0,342 g) en forma de sólido blanco.
16.5
Se convierte el (RS)-{5-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo en el clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de metilo con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 416,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 17
17.1
Como producto secundario de la síntesis del clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de metilo (ejemplo 16.5) se obtiene el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-carbamoilmetoxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 401,5 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 18
18.1
Se convierte el 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído en el ácido (RS)-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido ligeramente amarillo.
18.2
A una solución agitada del ácido (RS)-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético (0,801 g) a t.a. en etanol se le añade Pd al 10% sobre carbón (0,1 g). Después se agita la mezcla a t.a. en atmósfera de hidrógeno durante 17 h. Se separa el catalizador por filtración y se lava con diclorometano. Se concentra el líquido filtrado (rotavapor). Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el ácido (RS)-etoxi-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acético (0,250 g) en forma de goma ligeramente amarilla.
18.3
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
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18.4
A una solución agitada de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acetamida (0,158 g) a t.a. en DMF (1,5 ml) se le añaden K_{2}CO_{3} (0,067 g) y bromoacetato de etilo (0,081 g). Después se agita la mezcla reaccionante a t.a. en atmósfera de argón durante 24 h. Se diluye la mezcla con EtOAc (10 ml), se lava con agua (10 ml+10 ml) y salmuera (10 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra (rotavapor). Se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice (20 g) empleando un perfil de gradiente: de ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 45:55), obteniéndose el (RS)-{5-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo (0,160 g) en forma de goma incolora.
18.5
Se convierte el (RS)-{5-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo en el clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 444,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 19
19.1
Como producto secundario de la síntesis del clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo (ejemplo 18.5) se obtiene el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-carbamoilmetoxi-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 415,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 20
20.1
A una suspensión agitada del clorhidrato del (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo (ejemplo 18.5, 0,045 g) a t.a. en THF (1 ml) y agua (0,5 ml) se le añade NaOH 1,0 N (0,2 ml). Después se agita la mezcla a t.a. en atmósfera de argón durante 3 h. Se acidifica la mezcla a pH 5-6 por adición de HCl 1,0 N. Se elimina el THF (rotavapor) y precipita el producto del agua restante. Se recoge por filtración, se lava con agua y ciclohexano y se seca durante una noche con alto vacío, obteniéndose el ácido (RS)-{5-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2-metoxi-fenoxi}-acético (0,027 g) en forma de polvo blanco. EM 416,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 21
21.1
Se hidrogena a t.a. y presión normal el ácido (RS)-(4-benciloxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 3.1) empleando como catalizador Pd al 10% sobre carbón y EtOH como disolvente, obteniéndose el ácido (RS)-(4-hidroxi-fenil)-metoxi-acético en forma de sólido ligeramente gris. EM 181,4 ([M-H]^{-})
21.2
Se adiciona el ácido (RS)-(4-Hidroxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 295,2 ([M-H]^{-})
21.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con yoduro de etilo/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-etoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en forma de sólido incoloro. EM 325,3 ([M+H]^{+})
21.4
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-etoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(4-etoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D empleando como disolvente una mezcla de EtOH/CHCl_{3}. Sólido amorfo blanco mate. EM 365,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 22
22.1
Se disuelve la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 21.2, 0,406 g) en THF (12 ml). Se añaden trifenilfosfina (0,539 g) y 4-hidroxi-N-metilpiperidina (0,237 g). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se añade lentamente DEAD (0,384 g). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min y a t.a. durante 5 días. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, fase móvil: gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida en forma de espuma incolora (0,241 g). EM 394,4 ([M+H]^{+})
22.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 411,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 23
23.1
Se adiciona el ácido (+/-)-\alpha-metoxi-alfa-trifluormetil-fenilacético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-3,3,3-triflúor-2-metoxi-2-fenil-propionamida. Sólido blanco mate.
23.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-3,3,3-triflúor-2-metoxi-2-fenil-propionamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-3,3,3-triflúor-2-metoxi-2-fenil-propionamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 366,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 24
24.1
Se convierte el 6-fluorveratraldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-4,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo. EM 243,1 ([M-H]^{-})
24.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4,5-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma roja. EM 359,2 ([M+H]^{+})
24.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4,5-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4,5-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido anaranjado. EM 376,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 25
25.1
Se hidrogena a t.a. y presión normal el ácido (RS)-(3-benciloxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 8.1) empleando como catalizador Pd al 10% sobre carbón y EtOH como disolvente, obteniéndose el ácido (RS)-(3-hidroxi-fenil)-metoxi-acético en forma de espuma incolora.
25.2
Se adiciona el ácido (RS)-(3-hidroxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite incoloro.
25.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con 2-yodopropano/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en forma de aceite incoloro. EM 339,2 ([M+H]^{+})
25.4
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo incoloro. EM 356,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 26
26.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 21.2) con ciclopentanol, trifenilfosfina y DEAD en THF. La conversión posterior con arreglo al procedimiento general D proporciona el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-ciclopentiloxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en forma de sólido ligeramente amarillo. EM 282,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 27
27.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 21.2) con 2-yodopropano/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en forma de sólido incoloro. EM 339,2 ([M+H]^{+})
27.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 356,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 28
28.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 21.2) con bromoacetato de etilo/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose el (RS)-{4-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acetato de etilo en forma de sólido incoloro. EM 383,3 ([M+H]^{+})
28.2
Se convierte el (RS)-{4-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acetato de etilo en el clorhidrato del (RS)-{4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acetato de metilo con arreglo al procedimiento general D empleando como disolvente MeOH/CHCl_{3}. Espuma incolora. EM 386,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 29
29.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se hidroliza el clorhidrato del (RS)-{4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acetato de metilo (ejemplo 28.2) para obtener el ácido (RS)-{4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-fenoxi}-acético. Sólido incoloro. EM 370,2([M-H]^{-})
Ejemplo 30
30.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 25.2) con tetrahidro-2H-piran-4-ol, DEAD y trifenilfosfina en THF y después se convierte en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-[3-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo incoloro. EM 398,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 31
31.1
Se convierte el 3,5-dietoxi-2-flúor-benzaldehído (CAS 277324-21-7) en el ácido (RS)-(3,5-dietoxi-2-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 271,1 ([M-H]^{-})
31.2
Se adiciona el ácido (RS)-(3,5-dietoxi-2-flúor-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 387,3 ([M+H]^{+})
\newpage
31.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-dietoxi-2-fluorfenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma ligeramente marrón. EM 404,5 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 32
32.1
Se convierte el 5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído (CAS 376600-66-7) en el ácido (RS)-[5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 287,0 ([M-H]^{-})
32.2
Se adiciona el ácido (RS)-[5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 403,4 ([M+H]^{+})
32.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma blanca mate. EM 420,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 33
33.1
Se convierte el 3,4-dietoxi-2-flúor-benzaldehído en el ácido (RS)-(3,4-dietoxi-2-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 271,1 ([M-H]^{-})
33.2
Se adiciona el ácido (RS)-(3,4-dietoxi-2-flúor-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,4-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 387,3 ([M+H]^{+})
33.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,4-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,4-dietoxi-2-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 404,5 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 34
34.1
Se disuelve el 4-(bromometil)-3-fluorbenzonitrilo (CAS 105942-09-4, 21 g) en DMF (90 ml). Se añade la sal ftalimida potásica (19,64 g) y se agita la mezcla durante 9 h a 130ºC. Se enfría a t.a. y se vierte la mezcla sobre ice. Se separa el sólido por filtración. Se añaden acetato de etilo y agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose un sólido ligeramente marrón (14,1 g, pureza: 42% a tenor de la RMN). Se suspende el sólido en etanol (50 ml). Se añade una solución de hidrazina en agua (del 24%, 15 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante un total de 14 h. Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. Se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose el 4-aminometil-3-flúor-benzonitrilo (0,63 g) en forma de aceite marrón.
34.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 15.1) al 4-aminometil-3-flúor-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite amarillo. EM 347,3 ([M+H]^{+})
\newpage
34.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 364,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 35
35.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 15.1) al 4-aminometil-2-fluorbenzonitrilo (CAS 368426-73-7) con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-3-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido ligeramente amarillo. EM 347,3 ([M+H]^{+})
35.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-3-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-3-flúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 364,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 36
36.1
Se convierte el 2,4-bis-(trifluormetil)benzaldehído en el ácido (RS)-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido blanco.
36.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Goma incolora.
36.3
Se convierte la (RS)-2-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 434,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 37
37.1
Se convierte el 2-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído (CAS 32884-23-4) en el ácido (RS)-(2-benciloxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo. EM 301,1 ([M-H]^{-})
37.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.2 se hidrogena el ácido (RS)-(2-benciloxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético, obteniéndose el ácido (RS)-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético. Sólido púrpura. EM 211,0 ([M-H]^{-})
37.3
Se adiciona el ácido (RS)-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo anaranjado. EM 327,3 ([M+H]^{+})
37.4
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en la (RS)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 358,1 ([M-H]^{-})
37.5
Se hidrogena durante 7,5 h una suspensión de (RS)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (240 mg) en etanol (9 ml) y ácido acético (0,38 ml) empleando como catalizador Pd al 10% sobre carbón. Se filtra la mezcla reaccionante y se evapora el disolvente. Se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (12 mg) en forma de sólido amorfo de color blanco mate. EM 344,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 38
38.1
Se convierte el 2-flúor-3-metoxibenzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-5-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo.
38.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-5-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-5-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Goma incolora.
38.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-5-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-5-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 346,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 39
39.1
Se convierte el 2,3-difluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(2,3-diflúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido blanco mate.
39.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2,3-diflúor-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,3-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate.
39.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,3-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,3-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 334,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 40
40.1
Se convierte el 2,6-difluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(2,6-diflúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido ligeramente amarillo.
40.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate.
40.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 334,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 41
41.1
Se convierte el 4-bromo-2-fluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(4-bromo-2-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Aceite ligeramente amarillo.
41.2
Se adiciona el ácido (RS)-(4-bromo-2-flúor-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
41.3
Se convierte la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 394,1 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 42
42.1
Se hace reaccionar el 4-bromo-2-fluorbenzaldehído con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de etanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 391,1 ([M+H]^{+})
42.2
Se convierte la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma blanca mate. EM 408,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 43
43.1
Se convierte el 4-bromo-2-fluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(4-bromo-2-flúor-fenil)-propoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de n-propanol/dioxano. Semisólido incoloro.
43.2
Se adiciona el ácido (RS)-(4-bromo-2-flúor-fenil)-propoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-propoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 405,3 ([M+H]^{+})
43.3
Se convierte la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-propoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-propoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 423,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 44
44.1
Se convierte el 2-flúor-4-(trifluormetil)benzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Goma ligeramente amarilla.
44.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
44.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 384,2 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 45
45.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 21.2) con bromoetanol/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en forma de aceite incoloro. EM 363,1 ([M+Na]^{+})
45.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 358,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 46
46.1
Se convierte el 4-dimetilaminobenzaldehído en el ácido (RS)-(4-dimetilamino-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Espuma ligeramente marrón. EM 208,2 ([M-H]^{-})
46.2
Se adiciona el ácido (RS)-(4-dimetilamino-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 324,2 ([M+H]^{+})
46.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 341,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 47
47.1
Se hace reaccionar el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbaldehído (CAS 200195-15-9) con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetamida. Sólido ligeramente amarillo.
47.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 369,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 48
48.1
Se hace reaccionar el 4-(1-pirrolidino)benzaldehído con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 350,4 ([M+H]^{+})
48.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma ligeramente roja. EM 367,2 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 49
49.1
Se convierte el 2-clorobenzaldehído en el ácido (RS)-(2-cloro-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo. EM 198,9 ([M-H]^{-})
49.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-cloro-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(2-cloro-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 315,1 ([M+H]^{+})
49.3
Se convierte la (RS)-2-(2-cloro-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-cloro-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 332,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 50
50.1
Se convierte el 4-acetamidabenzaldehído en el ácido (RS)-(4-acetilamino-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido amorfo amarillo. EM 222,0 ([M-H]^{-})
50.2
Se adiciona el ácido (RS)-(4-acetilamino-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(4-acetilamino-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 338,3([M+H]^{+})
50.3
Se convierte la (RS)-2-(4-acetilamino-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-acetilamino-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo anaranjado. EM 355,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 51
51.1
Se convierte el 4-(trifluormetoxi)benzaldehído en el ácido (RS)-metoxi-(4-trifluormetoxi-fenil)-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo. EM 249,3 ([M-H]^{-})
51.2
Se adiciona el ácido (RS)-metoxi-(4-trifluormetoxi-fenil)-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-acetamida. Semisólido ligeramente azul. EM 365,2 ([M+H]^{+})
51.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 382,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 52
52.1
Se hace reaccionar el 1-(4-formilfenil)-1H-imidazol con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 347,2 ([M+H]^{+})
\newpage
52.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido ligeramente amarillo. EM 364,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 53
53.1
Se convierte el 6-metoxi-2-naftaldehído en el ácido (RS)-metoxi-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido ligeramente amarillo. EM 245,2 ([M-H]^{-})
53.2
Se adiciona el ácido (RS)-metoxi-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acetamida. Espuma blanca mate. EM 361,2 ([M+H]^{+})
53.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 378,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 54
54.1
Se hace reaccionar el 4-morfolinobenzaldehído con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida. Aceite anaranjado. EM 366,2 ([M+H]^{+})
54.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma anaranjada. EM 383,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 55
55.1
Se hace reaccionar el 2-morfolinobenzaldehído con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(2-morfolin-4-il-fenil)-acetamida. Aceite anaranjado.
55.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-(2-morfolin-4-il-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-(2-morfolin-4-il-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma ligeramente marrón. EM 383,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 56
56.1
Se hace reaccionar el 4-[3-(dimetilamino)propoxi]-benzaldehído con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 382,3 ([M+H]^{+})
\newpage
56.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 399,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 57
57.1
A una solución agitada de (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 41.2, 173 mg) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) se le añade PdCl_{2} (dppf) (34 mg), una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10% (2 ml) y ácido 4-dimetilaminofenilborónico (378 mg). Después se agita la mezcla a 85ºC en atmósfera de argón durante 1,5 h. Se enfría la mezcla a t.a., se diluye con acetato de etilo (15 ml) y se lava con agua (10 ml). Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el producto por cromatografía (gel de sílice, gradiente: ciclohexano => ciclohexano/acetato de etilo 2:3), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4'-dimetilamino-3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida (167 mg) en forma de sólido ligeramente amarillo.
57.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4'-dimetilamino-3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4'-dimetilamino-3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 435,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 58
58.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 41.2) con el ácido 4-metoxifenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate.
58.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 422,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 59
59.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 41.2) con el ácido 2-metoxifenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
59.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 422,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 60
60.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 41.2) con el ácido fenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
60.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 392,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 61
61.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 41.2) con el ácido 3-metoxifenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-3'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida. Goma ligeramente amarilla.
61.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-3'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-3'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 422,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 62
62.1
Se convierte el 2,2-dimetilcromane-6-carbaldehído en el ácido (RS)-(2,2-dimetil-croman-6-il)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite ligeramente amarillo. EM 249,1 ([M-H]^{-})
62.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2,2-dimetil-croman-6-il)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,2-dimetil-croman-6-il)-2-metoxi-acetamida. Semisólido blanco mate. EM 365,2 ([M+H]^{+})
62.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,2-dimetil-croman-6-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,2-dimetil-croman-6-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido ligeramente amarillo. EM 382,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 63
63.1
Se convierte el 2-flúor-4-metoxibenzaldehído en el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de etanol/dioxano. Aceite amarillo. EM 227,2 ([M-H]^{-})
63.2
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Aceite amarillo. EM 343,2 ([M+H]^{+})
63.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 360,3 ([M+H]^{+})
63.4
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5, se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 63.2) en la (RS)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida. Espuma incolora. EM 376,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 64
64.1
Se convierte el 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-benzaldehído en el ácido (RS)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 279,2 ([M-H]^{-})
\newpage
64.2
Se adiciona el ácido (RS)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro.
64.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-4-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-3-metoxi-2-oxo-propilamino]-benzamidina con arreglo al procedimiento general D. Espuma blanca mate. EM 412,4 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
65.1
Se convierte el 2-cloro-4-metoxibenzaldehído (CAS No: 54439-75-7) en el ácido (RS)-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 228,9 ([M-H]^{-})
65.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 345,2 ([M+H]^{+})
65.3
Se convierte la (RS)-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 362,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
66.1
Se convierte el 2,6-diflúor-4-metoxibenzaldehído (CAS No: 256417-10-4) en el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Aceite amarillo. EM 230,9 ([M-H]^{-})
66.2
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo ligeramente amarillo. EM 347,1 ([M+H]^{+})
66.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 364,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
67.1
Se hace reaccionar el 2-flúor-4-metoxibenzaldehído con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de n-propanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-propoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 357,2 ([M+H]^{+})
67.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-propoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-propoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 374,2 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 68
68.1
Se adiciona el ácido 2-metoxi-2-(1-naftil)propiónico al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-naftalen-1-il-propionamida. Espuma incolora. EM 345,2 ([M+H]^{+})
68.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-naftalen-1-il-propionamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-naftalen-1-il-propionamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 362,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 69
69.1
Se enfría una solución de 1-bromo-3,5-difluorbenceno (16,8 g) en THF (180 ml) a -75ºC en atmósfera de argón. Se añade lentamente por debajo de -70ºC una solución 2 M de diisopropilamida de litio en THF/heptano/etilbenceno (43,1 ml). Se agita la mezcla a -78ºC durante 1 h. Se añade dimetilformamida (12,6 ml) y se agita la mezcla durante 2 h. Se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar lentamente la mezcla a t.a. Se diluye la mezcla con éter de dietilo y se lava con HCl 0,5 M. Se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se elimina el disolvente, obteniéndose el 4-bromo-2,6-difluorbenzaldehído en bruto (12,4 g).
Se hace reaccionar el aldehído en bruto con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Aceite amarillo. EM 395,0 ([M+H]^{+})
69.2
Se convierte la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 412,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 70
70.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila el 2-flúor-4-hidroxi-benzaldehído (CAS-No: 348-27-6) con bromuro de bencilo/carbonato potásico en DMF, obteniéndose el 4-benciloxi-2-flúor-benzaldehído. Sólido blanco mate. EM 230,1 ([M+H]^{+})
70.2
Se convierte el 4-benciloxi-2-flúor-benzaldehído en el ácido (RS)-(4-benciloxi-2-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Sólido blanco. EM 289,1 ([M-H]^{-})
70.3
Se hidrogena a t.a. y presión normal el ácido (RS)-(4-benciloxi-2-flúor-fenil)-metoxi-acético, empleando como catalizador Pd al 10% sobre carbón y como disolvente EtOH, obteniéndose el ácido (RS)-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-metoxi-acético en forma de aceite ligeramente amarillo. EM 199,2 ([M-H]^{-})
70.4
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-metoxi-acético al 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 315,1 ([M+H]^{+})
70.5
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con 2-yodopropano y carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 357,2 ([M+H]^{+})
\newpage
70.6
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 374,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 71
71.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 70.4) con 1-yodo-2-metilpropano y carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 371,3
([M+H]^{+})
71.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 388,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 72
72.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 70.4) con 4-fluorfenetil-alcohol, azodicarboxilato de dietilo y trifenil-fosfina en THF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-{2-flúor-4-[2-(4-flúor-fenil)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 437,3 ([M+H]^{+})
72.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-{2-flúor-4-[2-(4-flúor-fenil)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-{2-flúor-4-[2-(4-flúor-fenil)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 454,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 73
73.1
A una solución agitada de (RS)-2-(4-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 41.2, 1,16 g) en dioxano se le añade a t.a. el bis(pinacolato)diboro (1,17 g) y acetato potásico (0,91 g). Se purga la mezcla con argón y se le añade el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,13 g). Después se agita la mezcla a 80ºC en atmósfera de argón durante 18 h. Se separan los sólidos por filtración y se lavan con EtOAc. Se concentra el líquido filtrado obteniéndose el producto en bruto en forma de aceite de color marrón oscuro. Se aísla el producto por cromatografía (gel de sílice, gradiente: ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 3:2), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-metoxi-acetamida en forma de aceite marrón (0,64 g). Aceite marrón. EM 425,4 ([M+H]^{+})
73.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-metoxi-acetamida con 3-bromopiridina, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo ligeramente marrón. EM 376,3
([M+H]^{+})
73.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 393,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 74
74.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-metoxi-acetamida (ejemplo 73.1) con clorhidrato de 4-bromopiridina, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo ligeramente marrón. EM 376,3 ([M+H]^{+})
\global\parskip1.000000\baselineskip
74.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 393,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 75
75.1
Se convierte el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(5-bromo-2-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Líquido ligeramente amarillo. EM 262,0 ([M-H]^{-})
75.2
Se hace reaccionar el ácido (RS)-(5-bromo-2-flúor-fenil)-metoxi-acético con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-(5-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 377,2 ([M+H]^{+})
75.3
Se convierte la (RS)-2-(5-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(5-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 394,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 76
76.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(5-bromo-2-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 75.2) con ácido fenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-flúor-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 374,1 (M).
76.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(4-flúor-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-flúor-bifenil-3-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 392,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 77
77.1
Se convierte el 2-flúor-5-metilbenzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-5-metil-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Líquido blanco mate. EM 197,1 ([M-H]^{-})
77.2
Se hace reaccionar el ácido (RS)-(2-flúor-5-metil-fenil)-metoxi-acético con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-5-metil-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo incoloro. EM 313,2 ([M+H]^{+})
77.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-5-metil-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-5-metil-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 330,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 78
78.1
Se convierte el 5-(trifluormetil)-2-fluorbenzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Sólido amorfo incoloro. EM 251,1 ([M-H]^{-})
78.2
Se hace reaccionar el ácido (RS)-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-metoxi-acético con 4-aminometil-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido amorfo incoloro. EM 367,1 ([M+H]^{+})
78.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
79.1
Se convierte el 2-flúor-6-metoxibenzaldehído en el ácido (RS)-(2-flúor-6-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Líquido blanco mate. EM 213,1 ([M-H]^{-})
79.2
Se hace reaccionar el ácido (RS)-(2-flúor-6-metoxi-fenil)-metoxi-acético con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 329,2 ([M+H]^{+})
79.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D.
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Ejemplo 80
80.1
Se enfría a -65ºC una solución de o-bencil-3-fluorbenceno (4,66 g) en THF (50 ml). Se añade en 15 minutos n-butil-litio en hexano (1,5 M, 15,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -65ºC durante 30 minutos. A continuación se añade DMF (1,95 ml) por goteo. Se calienta la mezcla reaccionante a t.a. durante una noche, después se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se concentran, obteniéndose el (RS)-2-benciloxi-6-flúor-benzaldehído (4,66 g). Líquido amarillo. EM 230,1 ([M]).
80.2
Se convierte el (RS)-2-benciloxi-6-flúor-benzaldehído en el ácido (RS)-(2-benciloxi-6-flúor-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Líquido amarillo. EM 289,1 ([M-H]^{-})
80.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.2 se convierte el ácido (RS)-(2-benciloxi-6-flúor-fenil)-metoxi-acético en el ácido (RS)-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-metoxi-acético. Sólido amorfo incoloro. EM 199,1 ([M-H]^{-})
80.4
Se hace reaccionar el ácido (RS)-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-metoxi-acético con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 315,1 ([M+H]^{+})
80.5
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D.
\newpage
Ejemplo 81
81.1
Se hace reaccionar el ácido \alpha-bromofenilacético con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-2-bromo-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida. Sólido blanco. EM 329,1 ([M+H]^{+})
81.2
A una solución agitada de (RS)-2-bromo-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (200 mg) en THF (10 ml) se le añade a t.a. y en atmósfera de argón el clorhidrato de dimetilamina (149 mg), trietilamina (0,42 ml) y yoduro de tetrabutilamonio (34 mg). Se agita la mezcla reaccionante durante 19 h, después se trata con clorhidrato de dimetilamina adicional (149 mg) y trietilamina (0,42 ml). Después de agitar a t.a. durante 8 h más se separan los sólidos por filtración y se lavan con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se aísla el producto por cromatografía (gel de sílice, gradiente diclorometano => diclorometano/MeOH 9:1), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-dimetilamino-2-fenil-acetamida (165 mg). Sólido anaranjado. EM 294,3 ([M+H]^{+})
81.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-dimetilamino-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-dimetilamino-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 311,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 82
82.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 81.2 se hace reaccionar la (RS)-2-bromo-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (ejemplo 81.1) con clorhidrato de metilamina, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metilamino-2-fenil-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 280,1 ([M+H]^{+})
82.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metilamino-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metilamino-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 297,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 83
83.1
A una solución agitada de metanotiolato sódico (0,43 g) en metanol (15 ml) se le añade a t.a. la (RS)-2-bromo-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (0,5 g, ejemplo 81.1) y una cantidad catalíticamente suficiente de yoduro de tetrabutilamonio. Después se agita la mezcla a t.a. durante 1 h. Se concentra la mezcla. Se recoge el residuo en EtOAc, se lava con 1,0 N y salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se aísla el producto por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 2:1), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metilsulfanil-2-fenil-acetamida (0,36 g). Sólido incoloro. EM 297,2 ([M+H]^{+})
83.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metilsulfanil-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metilsulfanil-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 314,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 84
84.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 83.1 se hace reaccionar la (RS)-2-bromo-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (ejemplo 81.1) con etanotiolato sódico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etilsulfanil-2-fenil-acetamida. Sólido blanco mate. EM 311,2 ([M+H]^{+})
84.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etilsulfanil-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etilsulfanil-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 328,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 85
85.1
Se enfría a -10ºC una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metilsulfanil-2-fenil-acetamida (0,11 g, ejemplo 83.1) en diclorometano (10 ml) y se trata con mCPBA (0,27 g). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC, después se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico. A continuación se lava la fase orgánica con una solución saturada de KHCO_{3} y con salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se aísla el producto por cromatografía (gel de sílice, gradiente: ciclohexano => EtOAc), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metanosulfonil-2-fenil-acetamida (0,084 g). Sólido blanco. EM 329,2 ([M+H]^{+})
85.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metanosulfonil-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metanosulfonil-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 346,1 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 86
86.1
Se hace reaccionar la Boc-DL-fenilglicina con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose el (RS)-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco mate. EM 366,2 ([M+H]^{+})
86.2
Se convierte el (RS)-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-carbamato de tert-butilo en el clorhidrato de la (RS)-2-amino-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general C. Sólido blanco mate. EM 283,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
87.1
Se enfría a 0ºC una solución de (RS)-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-carbamato de tert-butilo (0,77 g, ejemplo 86.1) en diclorometano (20 ml) y se trata con ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 5 h, después se diluye con diclorometano, se enfría a 0ºC y se ajusta a pH 9 por adición gota a gota de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra, obteniéndose la (RS)-2-amino-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (0,56 g). Sólido amorfo blanco mate. EM 266,2 ([M+H]^{+})
87.2
Se enfría a 0ºC una solución de (RS)-2-amino-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (0,1 g) en diclorometano (5 ml) y se trata con trietilamina (58 \mul) y cloruro de acetilo (28 \mul). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 1 h, después se diluye con diclorometano, se lava con HCl 1N y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se aísla el producto por cromatografía (gel de sílice, gradiente: diclorometano => diclorometano/MeOH 9:1), obteniéndose la (RS)-2-acetilamino-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida (98 mg). Sólido blanco mate. EM 308,2 ([M+H]^{+})
87.3
Se convierte la (RS)-2-acetilamino-N-(4-ciano-bencil)-2-fenil-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-acetilamino-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-fenil-acetamida con arreglo al procedimiento general D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
88.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 70.4) con 2-fenoxietanol, azodicarboxilato de dietilo y trifenil-fosfina en THF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 435,3 ([M+H]^{+})
\newpage
88.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 452,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 89
89.1
Se convierte el 2-piridinacarboxaldehído en el ácido (RS)-metoxi-piridin-2-il-acético con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Aceite marrón. EM 166,1 ([M-H]^{-})
89.2
Se hace reaccionar el ácido (RS)-metoxi-piridin-2-il-acético con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-piridin-2-il-acetamida. Aceite marrón. EM 282,2 ([M+H]^{+})
89.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-piridin-2-il-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-piridin-2-il-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 299,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 90
90.1
Se convierte la acetofenona en el ácido (RS)-2-metoxi-2-fenil-propiónico con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de metanol/dioxano. Aceite marrón. EM 179,1 ([M-H]^{-})
90.2
Se hace reaccionar el ácido (RS)-2-metoxi-2-fenil-propiónico con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-fenil-propionamida. Sólido ceroso blanco mate. EM 295,0 ([M+H]^{+})
90.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-2-fenil-propionamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-propionamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido amorfo blanco mate. EM 312,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 91
91.1
Se hace reaccionar el 4-bromo-2,6-difluorbenzaldehído en bruto, descrito en el ejemplo 69.1 con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de etanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B. No se logra obtener puro el producto de esta reacción y se convierte directamente en la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 426,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 92
92.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 80.4) con 2-bromoetanol en presencia de carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 359,2
([M+H]^{+})
92.1
Se convierte la N-(4-ciano-bencil)-2-[2-flúor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 376,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 93
93.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 80.4) con yodoacetamida en presencia de carbonato potásico en DMF, obteniéndose la 2-(2-carbamoilmetoxi-6-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido. EM 372,2 ([M+H]^{+})
93.2
Se convierte la 2-(2-carbamoilmetoxi-6-flúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-carbamoilmetoxi-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 389,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 94
94.1
A una solución de ácido 2-bifenil-4-il-2-hidroxi-propiónico (CAS 6244-54-8, 943 mg) en THF (10 ml), agitada a 0ºC se le añade NaH (al 60% en aceite mineral, 342 mg). Pasados 50 min se añade yoduro de etilo (0,69 ml) y se agita la mezcla a t.a. durante 14 h. Se añade DMF (10 ml). Pasados 2 días se añaden sucesivamente 47 mg de NaH y 0,16 ml de yoduro de etilo. A lo largo de tres semanas se añade un total de 653 mg de NaH y 1,32 ml de yoduro de etilo. Se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc (2x). Se lava la fase org. con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (EtOAc/ciclohexano 5:95 => 1:4), obteniéndose el (RS)-2-bifenil-4-il-2-etoxi-propionato de etilo (276 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM 298,1 ([M]^{+})
94.2
Se hidroliza el (RS)-2-bifenil-4-il-2-etoxi-propionato de etilo para obtener el ácido (RS)-2-bifenil-4-il-2-etoxi-propiónico de modo similar al descrito en el ejemplo 20.1. Sólido ceroso incoloro. EM 269,1 ([M-H]^{-})
94.3
Se adiciona el ácido (RS)-2-bifenil-4-il-2-etoxi-propiónico al 4-aminometilbenzonitrilo, obteniéndose la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-propionamida con arreglo al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 385,1 ([M+H]^{+})
94.4
Se convierte la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-propionamida en el clorhidrato de la (RS)-2-bifenil-4-il-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-propionamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 402,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 95
95.1
Se convierte el 4-(5-etoxi-2-flúor-3-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en el (RS)-4-[3-(carboxi-metoxi-metil)-5-etoxi-2-flúor-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general A. Sólido blanco mate. EM 445,3 ([M+NH4]^{+})
95.2
Se adiciona el (RS)-4-[3-(carboxi-metoxi-metil)-5-etoxi-2-flúor-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo al 4-aminometilbenzonitrilo, obteniéndose el (RS)-4-{3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-5-etoxi-2-flúor-fenoxi}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general B. Aceite amarillo. EM 564,4
([M+Na]^{+})
95.3
Se elimina el grupo protector BOC del (RS)-4-{3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-5-etoxi-2-flúor-fenoxi}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo con arreglo a procedimientos estándar (TFA en CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 442,3 ([M+H]^{+})
\newpage
95.4
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida (300 mg) en THF (3 ml) se le añade cloruro de bencenosulfonilo (127 mg) y trietilamina (138 mg). Se agita la mezcla durante un fin de semana. Se añade agua-hielo y EtOAc y se ajusta a 2 el pH de la fase acuosa. Se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase org. con una solución sat. de NaHCO_{3} y con agua, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose la (RS)-2-[3-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-etoxi-2-flúor-fenil]-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (396 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 582,2 ([M+H]^{+}).
95.5
Se convierte la (RS)-2-[3-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-etoxi-2-flúor-fenil]-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-[3-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-etoxi-2-flúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 599,3
([M+H]^{+})
Aplicando condiciones similares a las descritas en los ejemplos 95.4 y 95.5 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida en los compuestos siguientes:
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Ejemplo 96
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[5-etoxi-2-flúor-3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida, EM 537,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 97
Clorhidrato de la (RS)-2-[3-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-5-etoxi-2-flúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida, EM 501,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 98
Clorhidrato de la (RS)-2-[3-(1-benzoil-piperidin-4-iloxi)-5-etoxi-2-flúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida, EM 563,5 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 99
99.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético, descrito en el ejemplo 15.1, al 4-aminometil-3-clorobenzonitrilo (CAS 202521-97-9) con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido ligeramente verde. EM 361,1 ([M-H]^{-})
99.2
Se convierte la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 378,1 ([M-H]^{-})
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Ejemplo 100
100.1
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético, descrito en el ejemplo 63.1, al 4-aminometil-3-clorobenzonitrilo (CAS 202521-97-9) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Aceite amarillo. EM 377,2 ([M+H]^{+})
100.2
Se convierte la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 394,1 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 101
101.1
A una solución de 3,5-difluoranisol (20 g) en THF (200 ml) se le añade pentametildietilentriamina (24,05 g). Se enfría la mezcla a -75ºC. Se añade n-butil-litio (85 ml, 1,6 M en hexano) de tal manera que la temperatura no supere los -67ºC. Se agita la mezcla durante 2 h. Se añade glioxalato de etilo (55,5 g, al 50% en tolueno) y se agita la mezcla durante 2 h más. A continuación se deja calentar la mezcla a t.a. Se añade agua y se acidifica la mezcla (pH 3) con HCl del 25%. Se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase org. con HCl 0,5 N, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc 7:1), obteniéndose el (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-hidroxi-acetato de etilo (13,09 g). Aceite incoloro. EM 246,1 ([M]^{+})
101.2
A una suspensión de (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-hidroxi-acetato de etilo (13,06 g) y Ag_{2}O (24,58 g) en tolueno (100 ml) se le añade yoduro de etilo (24,81 g). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2,5 h. Se añade yoduro de etilo (24,81 g) y Ag_{2}O (12,29 g) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 7 h más. Se separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (14,6 g). Aceite ligeramente amarillo. EM 274,1 ([M]^{+})
101.3
Se hidroliza el (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo en ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético de modo similar al descrito en el ejemplo 20.1. Aceite ligeramente amarillo. EM 245,2 ([M-H]^{-})
101.4
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético al 4-aminometil-3-clorobenzonitrilo (CAS 202521-97-9) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 395,0 ([M+H]^{+})
101.5
Se convierte la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 412,3 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
102.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético, descrito en el ejemplo 66.1, al 4-aminometil-3-clorobenzonitrilo (CAS 202521-97-9) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Aceite ligeramente amarillo. EM 379,2 ([M-H]^{-})
102.2
Se convierte la (RS)-N-(2-cloro-4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-cloro-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 398,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
103.1
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético, descrito en el ejemplo 63.1, al 4-aminometil-2-clorobenzonitrilo (CAS 202522-15-4) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(3-cloro-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Aceite amarillo. EM 377,2 ([M+H]^{+})
103.2
Se convierte la (RS)-N-(3-cloro-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-[3-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 410,0 ([M+H]^{+})
\newpage
103.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 37.5 se reduce la (RS)-N-[3-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida, obteniéndose el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-3-cloro-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido incoloro. EM 394,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 104
Se hace reaccionar el 4-bromo-2,6-difluorbenzaldehído en bruto, descrito en el ejemplo 69.1, con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de etanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometil-3-metoxi-benzonitrilo (CAS 182159-14-4) con arreglo al procedimiento general B. No se consigue obtener puro el producto de esta reacción y se convierte directamente en la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-2-metoxi-bencil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 456,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 105
105.1
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético, descrito en el ejemplo 63.1, al 4-aminometil-3-metoxi-benzonitrilo (CAS 182159-14-4) con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-metoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Aceite amarillo. EM 373,2 ([M+H]^{+})
105.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-metoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-metoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 390,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 106
106.1
Se agita a 120ºC durante 90 min una suspensión de 3-flúor-4-formil-benzonitrilo (CAS 105942-10-7, 3 g), fenol (2,14 g) y carbonato potásico (3,14 g) en DMF (20 ml). Se enfría a t.a., se añade agua y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se lava la fase org. con NaOH 0,1 M y salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El 4-formil-3-fenoxi-benzonitrilo en bruto (aceite marrón, 3,75 g) se emplea en la etapa siguiente sin purificación adicional.
106.2
A una solución de 4-formil-3-fenoxi-benzonitrilo (2,21 g) en etanol seco (45 ml) se le añade acetato sódico (0,894 g) y clorhidrato de hidroxilamina (0,757 g). Se agita la mezcla a t.a. durante 4,5 h. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 8:2 => 3:7), obteniéndose el 4-(hidroxiimino-metil)-3-fenoxi-benzonitrilo (1,42 g). Sólido ligeramente amarillo. EM 238,1 ([M]^{+})
106.3
Se agita a 65ºC una solución de 4-(hidroxiimino-metil)-3-fenoxi-benzonitrilo (200 mg) en ácido acético (1,2 ml). Se añade polvo de cinc (500 mg) en porciones durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más, se filtra y se concentra el líquido filtrado hasta casi sequedad. Se añade agua y se lava la mezcla con éter de dietilo. Se extrae la fase org. (1x) con ácido acético diluido. Se reúnen las fases acuosas, se ajusta su pH a 11 con NaOH 2 N. Se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase org., se filtra y se concentra, obteniéndose el 4-aminometil-3-fenoxi-benzonitrilo (165 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo.
106.4
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético, descrito en el ejemplo 63.1, al 4-aminometil-3-fenoxi-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-fenoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Aceite incoloro. EM 435,2 ([M+H]^{+})
106.5
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-fenoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-fenoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 452,4 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 106 se convierte el 3-flúor-4-formil-benzonitrilo (CAS 105942-10-7) en los compuestos siguientes:
Ejemplo 107
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-o-toliloxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida, EM 466,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 108
Clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(4-flúor-fenoxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida, EM 470,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 109
Ácido (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-3-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida-acético, EM 453,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 110
110.1
A una solución de 4-formil-3-hidroxi-benzonitrilo (CAS 84102-89-6) (6,90 g) en etanol seco (165 ml) se le añade acetato sódico (4,23 g) y clorhidrato de hidroxilamina (3,58 g). Se agita la mezcla a t.a. durante 1 h. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 8:2 => 1:1), obteniéndose el 3-hidroxi-4-(hidroxiimino-metil)-benzonitrilo (4,70 g). Sólido ligeramente amarillo. EM 162,0 ([M]^{+})
110.2
Se agita a 65ºC una solución de 3-hidroxi-4-(hidroxiimino-metil)-benzonitrilo (1,79 g) en ácido acético (16,6 ml). Se añade polvo de cinc (6,59 g) en porciones durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante durante 1,5 h más, se filtra y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se añade HCl 1 N (55,3 ml) y se evapora el disolvente. Se repite el mismo procedimiento con agua (2x), EtOH (2x) y tolueno (2x). Se disuelve el sólido incoloro resultante en éter de dietilo, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el clorhidrato del 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (sólido incoloro, 2,5 g) que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. EM 149,2 ([M+H]^{+})
110.3
Se adiciona el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético, descrito en el ejemplo 63.1, al clorhidrato del 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido incoloro. EM 457,1 ([M-H]^{-})
110.4
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (310 mg) y 2-cloro-5-nitropiridina (205 mg) en DMSO (2 ml) se le añade carbonato de cesio (423 mg). Se agita la mezcla a 50ºC durante 5 h. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua (2x) y salmuera (1x). Se seca la fase org., se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 9:1 => 4:6), obteniéndose la (RS)-N-[4-ciano-2-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Espuma ligeramente amarilla. EM 481,4 ([M+H]^{+})
110.5
Se convierte la (RS)-N-[4-ciano-2-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 498,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 111
Se hidrogena el clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida a t.a. y presión normal en EtOH/THF empleando como catalizador el Pd (al 10% sobre carbón), obteniéndose el clorhidrato de la (RS)-N-[2-(5-amino-piridin-2-iloxi)-4-carbamimidoil-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido ligeramente amarillo. EM 468,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 112
112.1
Se agita a -20ºC una solución de (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 17.3, 626 mg), 4-dimetilamino-piridina (22 mg) y trietilamina (407 mg) en diclorometano (14 ml). Se añade por goteo el anhídrido trifluormetanosulfónico (604 mg). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a t.a. durante una noche. Se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con HCl 0,1 N y con agua. Se seca la fase org., se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1), obteniéndose 766 mg del triflato en forma de aceite ligeramente marrón.
Se disuelve el triflato (358 mg) en 1,2-dimetoxietano (7,4 ml) e isopropanol (0,9 ml). Se añade ácido fenilborónico (184 mg) y Na_{2}CO_{3} (al 10% en forma de solución acuosa, 1,6 ml) y se agita la mezcla durante 30 min en atmósfera de argón. Se añade tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (42 mg) y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h y se agita a t.a. durante una noche. Se filtra la mezcla y se diluye el líquido filtrado con EtOAc y se lava con NaOH 1 N (2x) y con agua (2x). Se seca la fase org., se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (EtOAc/ciclohexano 3:7 => 6:4), obteniéndose la (RS)-N-(5-ciano-bifenil-2-ilmetil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (157 mg). Espuma incolora. EM 419,3 ([M+H]^{+})
112.2
Se convierte la (RS)-N-(5-ciano-bifenil-2-ilmetil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(5-carbamimidoil-bifenil-2-ilmetil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 436,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 113
113.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 110.3) con bromoacetato de etilo/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose el (RS)-(5-ciano-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acetato de etilo en forma de sólido incoloro. EM 443,4 ([M-H]^{-})
113.2
Se convierte el (RS)-(5-ciano-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acetato de etilo en el clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acetato de etilo con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 462,2 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 113 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 110.3) en los compuestos siguientes:
Ejemplo 114
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida, EM 433,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 115
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-isopropoxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida, EM 418,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 116
Clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida, EM 420,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 117
Clorhidrato de la 2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-N-isopropil-2-fenil-acetamida, EM 551,2 ([M+H]^{+})
El material de partida para la preparación del clorhidrato de la 2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-N-isopropil-2-fenil-acetamida, la 2-cloro-N-isopropil-2-fenil-acetamida, se obtiene a partir del cloruro de alfa-clorofenilacetilo con isopropilamina en CH_{2}Cl_{2}/NaOH acuoso.
Ejemplo 118
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se hidroliza el clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acetato de etilo (ejemplo 113.2), obteniéndose el ácido (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-acético. Sólido incoloro. EM 434,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 119
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 110.3) en una reacción de Mitsunobu con (R)-(+)-lactato de metilo. Se convierte el producto de esta reacción en el clorhidrato del (RS)-(S)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionato de etilo con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 476,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 120
Como producto secundario de la síntesis del clorhidrato del (RS)-(S)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionato de etilo (ejemplo 119) se obtiene el clorhidrato de la ((RS)-S)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionamida en forma de espuma incolora. EM 447,3 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 119 y 120 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 110.3) en los compuestos siguientes:
Ejemplo 121
Clorhidrato del (RS)-(R)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionato de etilo, EM 476,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 122
Clorhidrato de la (RS)-(R)-2-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenoxi)-propionamida, EM 447,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 123
123.1
A una solución de clorhidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (ejemplo 110.2, 2,0 g) y trietilamina (2,19 g) en diclorometano (20 ml) se le añade dicarbonato de di-tert-butilo (2,41 g). Se agita la mezcla a t.a. durante 3,5 h. Se lava la mezcla con agua (3x), se seca, se filtra y se concentra. Se disuelve el producto en bruto en DMF (15,5 ml). Se añade carbonato de cesio (4,00 g) y yodoacetamida (2,27 g) y se agita la mezcla a t.a. durante 3 días. Se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase org. con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se disuelve el producto en bruto en MeOH y después se concentra para obtener una suspensión espesa. Se separa el sólido por filtración y se lava con una pequeña cantidad de MeOH. Se repite este procedimiento con las aguas madres, obteniéndose el (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-carbamato de tert-butilo (un total de 1,88 g) en forma de sólido incoloro. EM 304,2 ([M-H]^{-})
123.2
Se elimina el grupo protector BOC del (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-carbamato de tert-butilo empleando HCl en dioxano, obteniéndose el clorhidrato de la 2-(2-aminometil-5-ciano-fenoxi)-acetamida en forma de polvo blanco mate. EM 206,1 ([M+H]^{+})
123.3
Se adiciona el ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 15.1) al 2-(2-aminometil-5-ciano-fenoxi)-acetamida con arreglo al procedimiento general C. Se convierte el producto de esta reacción en la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 419,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 124
124.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético (ejemplo 101.3) al 4-aminometil-3-fenoxi-benzonitrilo (ejemplo 106.3) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-fenoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 453,1 ([M+H]^{+})
124.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-fenoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-fenoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 470,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 125
125.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético (ejemplo 101.3) al 4-aminometil-3-metoxi-benzonitrilo (CAS 182159-14-4) con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose el (RS)-4-[3-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-3-etoxi-2-oxo-propilamino]-3-metoxi-benzonitrilo. Aceite incoloro. EM 391,1 ([M+H]^{+})
125.2
Se convierte el (RS)-4-[3-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-3-etoxi-2-oxo-propilamino]-3-metoxi-benzonitrilo en la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-metoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 408,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 126
126.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético (ejemplo 101.3) al clorhidrato del 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (ejemplo 110.2) con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 375,4 ([M-H]^{-})
126.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con yodoacetamida/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en forma de sólido incoloro. EM 434,3 ([M+H]^{+})
126.3
Se convierte la (RS)-N-(2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 451,3 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 126 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 126.1) en los compuestos siguientes:
Ejemplo 127
Clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(2-flúor-benciloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 502,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 128
Clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(5-cloro-2-flúor-benciloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 536,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 129
Clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 509,5 ([M+H]^{+})
El material de partida para la preparación del clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, la 2-cloro-N-(2-metoxi-etil)-acetamida, se obtiene a partir de cloruro de cloroacetilo y de 2-metoxietilamina y trietilamina en CH_{2}Cl_{2}.
Ejemplo 130
Clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. EM 564,3 ([M+H]^{+})
El material de partida para la obtención del clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, el clorhidrato de la 2-cloro-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida, se obtiene a partir del cloruro de cloroacetilo y de morfolina en CH_{2}Cl_{2}.
Ejemplo 131
Clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-dietilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 550,3 ([M+H]^{+})
El material de partida para la obtención del clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-dietilamino-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, el clorhidrato de la 2-cloro-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida, se obtiene a partir del cloruro de cloroacetilo y dietilamina en CH_{2}Cl_{2}.
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Ejemplos 132 y 133
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 126.1) con 3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose una mezcla de N-[4-ciano-2-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida y N-(4-ciano-2-cianometoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Estos compuestos se convierten con arreglo al procedimiento general D, obteniéndose
Ejemplo 132
El clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 476,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 133
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamimidoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 450,1 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 134
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 126.1) en una reacción de Mitsunobu con 1H-bencimidazol-2-metanol. No se consigue obtener puro el producto de esta reacción y se convierte directamente en la (RS)-N-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-4-carbamimidoil-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma blanca mate. EM 524,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 135
135.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 126.1) en una reacción de Mitsunobu con [3aS,5R,6aR]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-ol (CAS 25494-07-9), obteniéndose la (RS)-N-[4-ciano-2-((3aS,5S,6aR)-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-iloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 517,3 ([M+H]^{+})
135.2
Se convierte la (RS)-N-[4-ciano-2-((3aS,5S,6aR)-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-iloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-((1S,3R,4S)-3,4-dihidroxi-ciclopentiloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 494,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 136
136.1
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 126.1, 200 mg) y óxido de ciclopenteno (894 mg) en etanol (2 ml) se le añade carbonato potásico (18 mg). Se agita la mezcla a 105ºC durante 17 h. Se concentra la mezcla y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose una mezcla de (RS) y (SR)-N-[4-ciano-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentiloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (148 mg). Aceite ligeramente amarillo. EM 461 ([M+H]^{+})
\newpage
136.2
Se convierte la mezcla de (RS) y (SR)-N-[4-ciano-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentiloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en una mezcla de clorhidratos de la (RS) y (SR)-N-[4-carbamimidoil-2-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 478,1 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 137
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 66.1) al clorhidrato de la 2-(2-aminometil-5-ciano-fenoxi)-acetamida (ejemplo 123.2) con arreglo al procedimiento general C. Se convierte el producto de esta reacción en la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 437,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 138
138.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 66.1) al clorhidrato del 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (ejemplo 110.2) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 361,1
([M-H]^{-})
138.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con 2-cloro-N-metilacetamida/carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en forma de espuma incolora. EM 434,2 ([M+H]^{+})
138.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 451,2 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 138.2 y 138.3 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 138.1) en los compuestos siguien-
tes:
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Ejemplo 139
El clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(isopropilcarbamoil-metoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida, EM 479,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 140
El clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(4-flúor-fenilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida, EM 531,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 141
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 138.1) en una reacción de Mitsunobu con 2-hidroximetilpiridina. No se consigue obtener puro el producto de esta reacción y se convierte directamente en la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 471,2 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 142
142.1
Se enfría a 0ºC en atmósfera de argón una solución de 3-flúor-4-formil-benzonitrilo (CAS 105942-10-7, 1 g) en THF (25 ml). A continuación se añaden trifluoretanol (3,36 g) y tert-butilato potásico (0,83 g). Se agita la mezcla durante 2 h. Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava con agua. Se seca la fase org., se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose el 4-formil-3-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benzonitrilo. Sólido amarillo.
142.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 106.2 se hace reaccionar el 4-formil-3-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benzonitrilo con clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en etanol, obteniéndose el 4-(hidroxiimino-metil)-3-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benzonitrilo en forma de sólido amarillo.
142.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 106.3 se reduce el 4-(hidroxiimino-metil)-3-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benzonitrilo a 4-aminometil-3-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benzonitrilo empleando cinc en ácido acético.
142.4
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético (ejemplo 66.1) al 4-aminometil-3-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-[4-ciano-2-(2,2,2-triflúor-etoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 445,0 ([M+H]^{+})
142.5
Se convierte la (RS)-N-[4-ciano-2-(2,2,2-triflúor-etoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(2,2,2-triflúor-etoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 462,1 ([M+H]^{+})
Ejemplos 143 y 144
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 138.2 y 138.3 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2-hidroxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 138.1) en los compuestos siguientes:
Ejemplo 143
El clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida, EM 471,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 144
El clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida, EM 471,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 145
A una solución bien agitada y enfriada con hielo de 3,5-difluorfenol (30,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) en atmósfera de N_{2} se le añade tert-butildifenilclorosilano (63,4 g) e imidazol (17,3 g). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min y después se retira el baño de enfriamiento. Pasadas 3,5 h se interrumpe la reacción por lavado con una solución 1 N de HCl (2 x 300 ml y 1 x 200 ml), una solución acuosa sat. de Na_{2}CO_{3} (200 ml) y salmuera (200 ml). Se extraen las fases acuosas con más CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 84,8 g (100%) de tert-butil-(3,5-diflúor-fenoxi)-difenil-silano. Aceite incoloro. EM 368,1 (M^{+}).
Ejemplo 146
Se enfría a -75ºC en atmósfera de N_{2} una solución bien agitada de tert-butil-(3,5-diflúor-fenoxi)-difenil-silano (20,0 g) y N,N,N',N'-pentametildietilentriamina (9,9 g) en THF seco (600 ml). Se añade con jeringuilla una solución 1,6 M de BuLi en hexano (35,6 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h enfriando (-78ºC). Se forma un precipitado blanco. Se añade glioxalato de etilo (al 50% en tolueno, 22,2 g) y se agita a -78ºC durante 2 h. Se retira el baño de enfriamiento y se deja que la solución transparente se caliente hasta -10ºC (1 h). Se diluye la mezcla con TBME (500 ml), se lava con HCl 1 N (2 x 500 ml) y salmuera (250 ml), se seca con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (CC) (heptano, después heptano/CH_{2}Cl_{2} 1:4). Se obtienen 27,9 g (60%) del (RS)-[4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-hidroxi-acetato de etilo junto con 7,3 g (36%) de material de partida sin reaccionar. Aceite viscoso incoloro. EM 488,4 ([M+NH_{4}]^{+}).
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Ejemplo 147
En atmósfera de N_{2}, a una solución bien agitada de (RS)-[4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-hidroxi-acetato de etilo (14,9 g) en tolueno (100 ml) se le añade Ag_{2}O (14,7 g). Se calienta la mezcla con un baño de aceite a 115-120ºC y se añade lentamente con un embudo de decantación yodoetano (12,8 ml) en tolueno (50 ml). Pasado un total de 2 h y de 4 h se añade más yodoetano (7,7 ml cada vez). Pasado un total de 5,5 h se interrumpe el calentamiento y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante una noche. Se separan los sólidos por filtración a través de 1 cm de Dicalite y se lavan con AcOEt. Se evapora el disolvente, obteniéndose 16,3 g de un producto en bruto en forma de aceite amarillo. Por CC (heptano/CH_{2}Cl_{2} 9:1 hasta CH_{2}Cl_{2} puro) se obtienen 10,5 g (66%) de (RS)-[4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo junto con 2,6 g (17%) de material de partida sin reaccionar. Aceite incoloro. EM 453,2 (4, [M-.OEt]^{+}), 441,1 (24, [M-.tBu]^{+}), 425,2 (100, [M-.COOEt]^{+}).
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Ejemplo 148
A una solución de (RS)-[4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo (10,4 g) en una mezcla de THF (50 ml), MeOH (50 ml) y H_{2}O (20 ml) se le añade LiOH.H_{2}O (1,75 g) y se agita a 60ºC durante 2 h. Se enfría, se añade agua (240 ml) y se lava la solución con TBME (240 ml). Se recoge la fase acuosa, se añade TBME (240 ml) y se acidifica la mezcla con una solución 1 N de HCl. Se extrae la capa acuosa con otra porción más de TBME. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite. Se añade AcOEt, se evapora y se seca con alto vacío durante una noche, obteniéndose el (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acético ácido sólido (4,6 g, 95%). Sólido blanco mate. EM 231,1 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 149
Se disuelve el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acético (2,3 g) en DMF (75 ml) y se añaden sucesivamente el diclorhidrato del [(4-aminometil-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo [obtenido según el método de Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Hervé, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429] (3,18 g) y HOBt (2,15 g). Se enfría la suspensión en un baño de hielo y se le añade clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,05 g). Se añade lentamente Et_{3}N (8,0 ml). Se mantiene la mezcla resultante en agitación durante una noche, dejando que se caliente a t.a. Se elimina el disolvente y se precipita en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1, obteniéndose el producto. Se seca durante una noche con alto vacío, obteniéndose 3,0 g (60 g) de (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo puro. Sólido blanco. EM 498,3 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 150
Se disuelve el (RS)-[4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo (6,85 g) en THF (135 ml) y se le añade una solución 1 M de TBAF en THF (15,1 ml). Pasadas 3 h se vierte la mezcla reaccionante sobre AcOEt (300 ml) y H_{2}O (300 ml). Se extrae la capa acuosa con dos porciones más de AcOEt (100 ml). Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Se cristaliza en CH_{2}Cl_{2} enfriado con hielo, obteniéndose 3,08 g (86%) de (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo. Cristales blancos. EM 258,9 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 151
Se disuelve el (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo (100 mg) en EtOH (2 ml). Se añade HCl 1,25 M en EtOH (0,1 ml) y se hidrogena la mezcla durante 1,5 h con 1 atm de H_{2} en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de Pd al 10% sobre carbón. Se filtra el catalizador y se elimina el disolvente, obteniéndose 71 mg (88%) de clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Polvo blanco. EM 364,3 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 152
152.1
A una mezcla de (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo (100 mg), N-(2-hidroxietil)morfolina (29 mg) y trifenilfosfina fijada sobre un polímero (\sim3 mmol/g, 167 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añade azodicarboxilato de di-tert-butilo (93 mg) y se agita durante 22 h a t.a. Se filtra el polímero, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC, obteniéndose 28 mg (23%) de (RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de
bencilo.
\newpage
152.2
Se disuelve el (RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo (25 mg) en EtOH (2 ml) y se hidrogena a t.a. durante 2 h con 1 atm de H_{2} en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de Pd al 10% sobre carbón. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida en un rendimiento cuantitativo por precipitación en AcOEt con una solución 4,6 N de HCl en AcOEt. Sólido blanco. EM 477,2 ([M+H]^{+}).
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Ejemplos 153 y 154
Los compuestos de los ejemplos 153 y 154 se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 152.
153
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-fenetiloxi-fenil)-2-etoxi-acetamida a partir del fenetilalcohol. Sólido blanco. EM 468,2 ([M+H]^{+}).
154
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-ciclopropilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida a partir del hidroximetilciclopropano. Sólido blanco. EM 418,3 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 155
A una mezcla de (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo (300 mg), etanol (61 mg) y trifenilfosfina fijada sobre un polímero (\sim3 mmol/g, 501 mg) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y DMF (1,5 ml) se le añade azodicarboxilato de di-tert-butilo (555 mg) y se agita a t.a. durante 60 h. Se filtra el polímero, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC. Se disuelve el material resultante en MeOH (10 ml) y se acidifica la solución con 2 ml de HCl 1,25 M en MeOH y se hidrogena a t.a. durante 2 h con 1 atm de H_{2} en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de Pd al 10% sobre carbón. Se filtra, se evapora el disolvente, se purifica por HPLC y se forma el clorhidrato, obteniéndose 27 mg (10%) del clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(4-etoxi-2,6-diflúor-fenil)-acetamida. Sólido ligeramente amarillo. EM 392,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 156
156.1
Se disuelve el (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (500 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añaden Cu(OAc)_{2} (349 mg), ácido 4-metoxifenilborónico (876 mg) y tamices moleculares de 4\ring{A}, después se añade piridina (760 mg). Se agita la mezcla durante una noche, se filtra y se evapora el disolvente. Por CC (heptano/CH_{2}Cl_{2} 1:4) se obtienen 455 mg (65%) de (RS)-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Aceite amarillo.
156.2
Se disuelve el (RS)-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo (455 mg) en THF (2,4 ml), MeOH (2,4 ml) y H_{2}O (1,0 ml) y se le añade LiOH.H_{2}O (104 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 1 h. Se diluye la solución con H_{2}O fría (15 ml) y TBME (15 ml) y se acidifica con HCl 1 N. Se extrae la capa acuosa con dos porciones más de TBME (15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 398 mg (95%) de ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acético. Sólido ceroso blanco. EM 336,9 ([M-H]^{-}).
156.3
Se disuelve el ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acético (398 mg) en DMF (15 ml). Se añade el diclorhidrato del [(4-aminometil-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo [obtenido con arreglo a Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Hervé, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429] (367 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (254 mg) y se enfría la mezcla a 0ºC. Se le añaden clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (254 mg) y trietilamina (1,38 ml) y se agita a 0ºC durante 1 h y a t.a. durante 5,5 h. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en H_{2}O (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se seca (MgSO_{4}). Se extraen las fases acuosas con dos porciones más de CH_{2}Cl_{2}. Se evapora el disolvente y se purifica por CC (de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2), obteniéndose 228 mg (32%) de (RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo. Espuma blanca. EM 602,0 ([M-H]^{-}).
156.4
Se hidrogena el (RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo (181 mg) durante 3 h en MeOH (3 ml) a t.a. con 1 atm de H_{2} en presencia de Pd al 10% sobre carbón (6 mg) y una solución 2 M de NH_{3} en MeOH (75 \muL). Se aísla la benzamidina libre por filtración y se evapora el disolvente, se disuelve en AcOEt (3 ml) y se trata con HCl 1 N, obteniéndose 109 mg (72%) de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 470,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplos 157-161
Los compuestos de los ejemplos 157-161 se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 156.
157.1
(RS)-[4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Aceite amarillo.
157.2
Ácido (RS)-[4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acético. Aceite amarillo. EM 366,9 ([M-H]^{-}).
157.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo. Espuma blanca. EM 632,2 ([M-H]^{-}).
157.4
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 500,5 ([M+H]^{+}).
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158.1
(RS)-[2,6-diflúor-4-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Aceite incoloro. EM 384,4 ([M+NH_{4}]^{+}).
158.2
Ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acético. Semisólido blanco mate. EM 356,4
([M+NH_{4}]^{+}).
158.3
(RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo. Espuma amarilla. EM 604,3 ([M+H]^{+}).
158.4
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Polvo blanco. EM 470,4 ([M+H]^{+}).
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159.1
(RS)-[4-(3-acetilamino-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Aceite incoloro. EM 392,1 ([M-H]^{-}).
159.2
Ácido (RS)-[4-(3-acetilamino-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acético. Espuma ligeramente amarilla. EM 364,1 ([M-H]^{-}).
159.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3-acetilamino-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo. Aceite incoloro. EM 631,2 ([M+H]^{+}).
\newpage
159.4
Clorhidrato de la (RS)-2-[4-(3-acetilamino-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 495,4 ([M-H]^{-}).
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160.1
(RS)-[4-(4-ciano-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Sólido blanco.
160.2
Ácido (RS)-[4-(4-ciano-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acético. Goma amarillenta. EM 332,4 ([M-H]^{-}).
160.3
(RS)-{[4-({2-[4-(4-ciano-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo. Polvo anaranjado. EM 599,5 ([M+H]^{+}).
160.4
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[4-(4-ciano-fenoxi)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida. Espuma amarillenta. EM 465,5 ([M+H]^{+}).
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161.1
(RS-)[2,6-diflúor-4-(3-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Aceite incoloro. EM 438,3 
\hbox{([M+NH _{4} ] ^{+} ).}
161.2
Ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(3-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-etoxi-acético. Aceite amarillento. EM 391,3 ([M-H]^{-}).
161.3
(RS)-{[4-({2-[2,6-diflúor-4-(3-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-imino-metil}-carbamato de bencilo. Polvo blanco mate. EM 658,3 ([M+H]^{+}).
161.4
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(3-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Espuma blanca. EM 524,5 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 162
Se mantiene en atmósfera de N_{2} una solución de (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (500 mg) en piridina (5 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade Tf_{2}O (813 mg) y se mantiene la solución resultante en agitación sobre un baño de hielo. Pasadas 18 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de 50 ml de HCl 1 N e hielo. Se extrae el producto con AcOEt. Se lava la fase orgánica con más HCl 1 N (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml). Se extraen las fases acuosas con más AcOEt. Se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 738 mg (98%) de (RS)-(2,6-diflúor-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo. Aceite amarillo. EM 393,4
([M+H]^{+}).
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Ejemplo 163
A una solución de (RS)-(2,6-diflúor-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (200 mg) y 2-(trimetilsilil)etanol (603 mg) en DMSO (2,5 ml) se le añade trietilamina (1,8 ml) y después Pd(OAc)_{2} (6 mg) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (11 mg). Se mantiene el matraz en atmósfera de monóxido de carbono y se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 2 h. Se añade AcOEt (30 ml) y se lava con HCl 1 N (2x 40 ml), agua (2x 40 ml) y salmuera (30 ml). Se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (heptano/AcOEt 98:2) se obtienen 151 mg (76%) de (RS)-4-(etoxi-etoxicarbonil-metil)-3,5-diflúor-benzoato de 2-trimetilsilanil-etilo. Aceite incoloro. EM 406,6 ([M+NH_{4}]^{+}).
\newpage
Ejemplo 164
Se disuelve el (RS-4-(etoxi-etoxicarbonil-metil)-3,5-diflúor-benzoato de 2-trimetilsilanil-etilo (414 mg) en DMF (1 ml) y se le añade una solución 1 M de TBAF en THF (1,12 ml). Pasadas 3,5 h se añade más solución de TBAF (0,5 ml). Se añade AcOEt (15 ml) y se lava la solución con HCl 1 N (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 32 mg (100%) de ácido (RS)-4-(etoxi-etoxicarbonil-metil)-3,5-diflúor-benzoico. Aceite incoloro. EM 287,0 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 165
165.1
Se disuelve el 1,1'-carbonildiimidazol (88 mg) en THF (1 ml) y se le añade una solución de ácido (RS)-4-(etoxi-etoxicarbonil-metil)-3,5-diflúor-benzoico (156 mg) en THF (1 ml). Pasados 30 min de agitación a t.a. se añade isobutilamina (41 mg) y se agita la mezcla durante 3 h. Se añade AcOEt (20 ml) y se lava la solución con HCl 1 N (20 ml). Se extrae la capa acuosa con dos porciones más de AcOEt (20 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (heptano/AcOEt 3:1) se obtienen 125 mg (67%) de (RS)-(2,6-diflúor-4-isobutilcarbamoil-fenil)-etoxi-acetato de etilo. Sólido blanco.
165.2
A una solución de (RS)-(2,6-diflúor-4-isobutilcarbamoil-fenil)-etoxi-acetato de etilo (125 mg) en una mezcla de THF (1 ml), MeOH (1 ml) y H_{2}O (0,5 ml) se le añade LiOH.H_{2}O (31 mg). Después de agitar a 60ºC durante 1,5 h se añade AcOEt (10 ml) y se extrae el producto con H_{2}O (10 ml). Se recoge la capa acuosa, se acidifica con HCl 1 N y se extrae con AcOEt (2 x 15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 76 mg (66%) de ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-isobutilcarbamoil-fenil)-etoxi-acético. Sólido blanco mate. EM 333,4 ([M+H]^{+}).
165.3
Se disuelve el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-isobutilcarbamoil-fenil)-etoxi-acético (71 mg) en DMF (3,5 ml) y se le añaden sucesivamente el diclorhidrato del [(4-aminometil-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo [obtenido con arreglo a Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Hervé, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429] (88 mg), diisopropilamina (114 mg) y tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) (80 mg). Se agita a t.a. durante 30 min, se añade AcOEt (10 ml) y se lava la fase orgánica con HCl 1 N (2 x 10 ml), H_{2}O (10 ml) y salmuera. Se extraen las fases acuosas con más AcOEt (10 ml). Se seca (MgSO_{4}), se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por HPLC, obteniéndose 30 mg (23%) de (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-isobutilcarbamoil-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo. Sólido blanco. EM 581,4 ([M+H]^{+}).
165.4
A una solución de [(4-{[2-(2,6-diflúor-4-isobutilcarbamoil-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo (27 mg) en MeOH (1 ml) y NH_{3} 2 M en MeOH (0,3 ml) se le añade una punta de espátula de Pd al 10% sobre carbón. Se coloca la mezcla bajo 1 atm de H_{2} y se agita a t.a. durante 4 h. Se filtra y se evapora el disolvente, obteniéndose 14 mg (64%) del clorhidrato de la 4-(RS)-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3,5-diflúor-N-isobutil-benzamida. Sólido blanco. EM 447,5 ([M+H]^{+}).
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Ejemplos 166-170
Los compuestos de los ejemplos 166-170 se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 165. En lugar de utilizar CDI para la primera etapa de adición, se obtienen los compuestos con arreglo al procedimiento de adición en el que interviene el TBTU, descrito en el ejemplo 165.3.
166
Clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-N-etil-3,5-diflúor-benzamida. Sólido amarillento. EM 419,4 ([M+H]^{+}).
167
Clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3,5-diflúor-N-(2-metoxi-etil)-benzamida. Espuma amarilla. EM 449,5 ([M+H]^{+}).
\newpage
168
Clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-N-ciclopentil-3,5-diflúor-benzamida. Polvo amarillo. EM 459,6 ([M+H]^{+}).
169
Clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3,5-diflúor-N-(2,2,2-triflúor-etil)-benzamida. Polvo amarillento. EM 473,3 ([M+H]^{+}).
170
Clorhidrato de la (RS)-4-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-N-ciclopropilmetil-3,5-diflúor-benzamida. EM 445,5 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 171
En 30 min se añade el tert-butildifenilclorosilano (76,8 g) a una solución enfriada (0ºC) de 2,4-difluorfenol (34,6 g) e imidazol (19,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 2 h, después se lava con H_{2}O (400 ml), una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (300 ml) y salmuera. Se extraen las fases acuosas con dos porciones más de CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 102 g (99%) de tert-butil-(2,4-diflúor-fenoxi)-difenil-silano. Líquido incoloro.
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Ejemplo 172
Se enfría a -70ºC en atmósfera de Ar una solución de tert-butil-(2,4-diflúor-fenoxi)-difenil-silano (102 g) y 1,1,4,7,7-pentametildietilentriamina (50,6 g) en DME (800 ml) y después en un período de 1 h se le añade n-BuLi 1,6 N en hexano (182 ml). Se agita la solución amarilla a -70ºC durante 1 h. Durante un período de una hora se le añade glioxalato de etilo al 50% en tolueno (113 g). Se agita la mezcla reaccionante a -70ºC durante 2 h más y después se calienta en 1 h a 0ºC. Se añade una solución sat. de NH_{4} (300 ml) y se baja el pH con HCl 2 N hasta pH = 6. Se extrae el producto con AcOEt (2 x 400 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (500 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (de heptano a heptano/AcOEt 9:1) se obtienen 70,8 g (54%) de (RS)-[3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-hidroxi-acetato de etilo. Aceite amarillento. EM 488,5 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 173
Se agita a 90ºC durante 68 h una mezcla de (RS)-[3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-hidroxi-acetato de etilo (70,8 g), Ag_{2}O (69,7 g) y yodoetano (117 g) en tolueno (700 ml). Se filtra, se evapora el disolvente y se separa el producto del material partida remanente por HPLC (de heptano a heptano/AcOEt 1:9). Se repite el procedimiento con el material de partida recuperado (sin reaccionar). Se obtienen 62,5 g (83%) de (RS)-[3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo. Aceite ligeramente amarillo. EM 498,3 (1, M^{+}); 441,1 (73, [M-tBu.]^{+}); 425,2 (33, [M-.COOEt]^{+}).
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Ejemplo 174
A una solución de (RS)-[3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo (62,5 g) en THF (250 ml) y MeOH (250 ml) se le añade H_{2}O (200 ml) y LiOH.H_{2}O (10,5 g) y se agita a 65ºC durante 2 h. Se evaporan el MeOH y el THF y se lava el residuo acuoso con heptano/Et_{2}O 9:1 (2 x 150 ml). Se extraen las fases orgánicas con dos porciones de H_{2}O (200 ml). Se reúnen las fases acuosas, se enfrían en un baño de hielo y se acidifican con 35 ml de HCl acuoso del 25%. Se extrae con AcOEt (3 x 200 ml), se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 28,7 g (99%) de ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-etoxi-acético. Aceite amarillo viscoso. EM 231,2 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 174a
Se agita a t.a. durante una noche una solución de ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-etoxi-acético (14,8 g) en EtOH (200 ml) y HCl 1,25 N en EtOH (60 ml). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por CC (AcOEt/heptano 1:1), obteniéndose 15,5 g (93%) de (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo. Sólido blanco mate. EM 258,9 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 175
A una solución de ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-etoxi-acético (12,0 g) en DMF (600 ml) se le añaden el diclorhidrato de [(4-aminometil-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo [obtenido con arreglo a Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Hervé, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429] (18,2 g) y 1-hidroxibenzotriazol. Se enfría la mezcla a 0-5ºC y se le añaden EDC (15,8 g) y trietilamina (62 ml). Se agita la mezcla 1 h a 0-5ºC y una noche a t.a. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O (600 ml) y salmuera (300 ml). Se extraen las fases acuosas con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 N en MeOH de 97:3 a 19:1) se obtienen 10,2 g (40%) de (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo. Espuma blanca. EM 498,2 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 176
Se disuelve el (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo (250 mg) en EtOH (20 ml) y se añade HCl 0,9 N en EtOH (5 ml). Se agita durante 10 min, se añade Pd al 10% sobre carbón (11 mg) y se hidrogena la mezcla a t.a. con 1 atm de H_{2} durante 2 h. Se filtra, se evapora el disolvente y se tritura con MeCN (4 ml), de este modo se obtiene el producto sólido que se lava con dos porciones de Et_{2}O (5 ml). Se seca a 50ºC con vacío, obteniéndose 175 mg (87%) de clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 364,0 ([M+H]^{+}).
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Ejemplos 177-207, 207a, 207b
Los compuestos de los ejemplos 177-207b se obtienen en dos etapas (E1/E2 y F1/F2) a partir del (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo y un alcohol apropiado por los procedimientos siguientes:
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Procedimiento E1
Se agita a t.a. durante 2 días una mezcla de 1,0 equivalente de (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo, 1,1 equivalentes de alcohol, aprox. 2 equivalentes de trifenilfosfina fijada sobre un polímero (\sim3 mM/g) y 2,0 equivalentes de azodicarboxilato de di-tert-butilo. Se absorbe la mezcla reaccionante en un lecho de 20 g de gel de sílice y se purifica el producto por cromatografía (sistema CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 N en MeOH).
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Procedimiento E2
Igual que el procedimiento E1, pero con 1,25 equivalentes de alcohol y una agitación de 40 h.
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Procedimiento F1
Se hidrogenan los productos del procedimiento E a t.a. con 1 atm de H_{2} en EtOH/HCl 1,25 N en EtOH 5:1 en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de Pd al 10% sobre carbón. Se filtra y se evapora el disolvente, obteniéndose los compuestos finales.
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Procedimiento F2
Igual que F1, pero en MeOH en lugar de EtOH. Si fuera necesario, los compuestos finales se purifican por HPLC.
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101
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103
104
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Ejemplo 208
208.1
A una solución de (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (320 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añade en atmósfera de Ar acetato de cobre(II) (230 mg), ácido 4-fluorbencenoborónico (516 mg) y tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (2 g). Se añade la trietilamina (622 mg) y se agita la mezcla a t.a. durante 40 h. Se separan los sólidos por filtración y se evapora el disolvente. Por CC (AcOEt:heptano de 1:9 a 1:1) se obtienen 154 mg de (RS)-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo en forma de aceite parduzco.
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208.2
Se disuelve el (R,S)-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo (145 mg) en MeOH/THF 1:1 (2 ml) y H_{2}O (0,5 ml) y se le añade LiOH.H_{2}O (36 mg). Se agita la solución a 60ºC durante 2 h. Se evaporan el THF y el MeOH y se diluye el residuo con H_{2}O (10 ml) y se acidifica con HCl 1 N (pH = 2). Se extrae el producto con AcOEt (2 x 30 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (20 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose 140 mg de ácido (RS)-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-etoxi-acético en forma de aceite ama-
rillento.
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208.3
A una solución de ácido (RS)-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-etoxi-acético (140 mg) en DMF (5 ml) se le añade diclorhidrato de [(4-aminometil-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo (149 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (92 mg). Se enfría la mezcla a 0-5ºC y se le añade EDC (130 mg) y trietilamina (0,5 ml). Se agita a 0-5ºC durante 2 h, se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre H_{2}O (25 ml) y AcOEt (25 ml). Se extrae la capa acuosa con más AcOEt (25 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (25 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (AcOEt/heptano de 1:3 a 4:1) se obtienen 120 mg de (R,S)-N-[4-(amino-benciloxicarbonimidoilimino-metil)-bencil]-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)fenil)-2-etoxi-acetamida en forma de cristales
blancos.
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208.4
Se disuelve la (R,S)-N-[4-(amino-benciloxicarbonimidoilimino-metil)-bencil]-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)fenil)-2-etoxi-acetamida (120 mg) en MeOH (10 ml) y se le añade HCl 1,25 N en MeOH (2 ml). Se hidrogena la mezcla a t.a. durante 1 h con 1 atm de H_{2} y en presencia de Pd al 10% sobre carbón (12 mg). Se filtra y se evapora el disolvente, obteniéndose el clorhidrato de la (R,S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida por cristalización en MeCN/Et_{2}O. Sólido blanco. EM 458,5 ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplos 209-212
Los compuestos de los ejemplos 209-212 se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 208:
107
Ejemplo 213
A una mezcla enfriada con hielo de ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-etoxi-acético, clorhidrato del 4-aminometil-benzonitrilo (10,6 g) y 1-hidroxibenzotriazol (9,8 g) en DMF (140 ml) se le añaden en atmósfera de argón EDC (13,9 g) y trietilamina (55 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2,5 h y a t.a. durante 2 d. Se evapora el disolvente y se añade H_{2}O (250 ml). Se extrae el producto con AcOEt (2 x 200 ml). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (100 ml) y con salmuera 100 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (AcOEt/heptano 2:3) se obtienen 7,66 g (49%) de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 364,1 ([M+NH_{4}]^{+}).
Procedimiento general G para la obtención de las N-hidroxi-benzamidinas
Se disuelve 1,0 equivalente del benzonitrilo en EtOH y se le añaden 5,0 equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina. Se agita la solución durante una noche y después se le añaden otros 5,0 equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina. Se agita de nuevo durante una noche y se aíslan los productos por evaporación del disolvente y CC.
Procedimiento general H para la reducción de las N-hidroxi-benzamidinas
Se hidrogenan las N-hidroxi-benzamidinas en EtOH a t.a. durante una noche con 1 atm de H_{2} en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de Pd al 10% sobre carbón y 10 equivalentes de AcOH. Se aíslan los productos por filtración y evaporación del disolvente. Si es necesario se realiza una cristalización o una cromatografía CC.
Ejemplo 214
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (200 mg) en DMF (10 ml) se le añade en atmósfera de Ar CsCO_{3} (226 mg) y 3-bromopentano (105 mg). Se agita la solución a 80ºC durante una noche. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en H_{2}O (50 ml). Se extrae el producto con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas con H_{2}O (2 x 50 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (de AcOEt/heptano 2:3 a AcOEt) se obtienen 190 mg (79%) de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-[3-(1-etil-propoxi)-2,6-diflúor-fenil]-acetamida. Se convierte este material en el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-[3-(1-etil-propoxi)-2,6-diflúor-fenil]-acetamida por la secuencia de procedimientos G y H. Sólido blanco mate. EM 434,4 ([M+H]^{+}).
Ejemplos 215-216
El compuesto del ejemplo 215 se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 214. El compuesto del ejemplo 216 se obtiene a partir de la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida por la secuencia de procedimientos E2, G y H.
110
Ejemplo 217
Se enfría a -10ºC en atmósfera de Ar una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (5,0 g) en piridina (50 ml) y en un período de 10 min se le añade anhídrido trifluormetanosulfónico (4,5 g). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se añade más anhídrido trifluormetanosulfónico (4,5 g) en 30 min y se agita a 0ºC durante 30 min más. Se evapora la piridina, se añade H_{2}O (200 ml) y se extrae el producto con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen y se secan (Na_{2}SO_{4}), después se evapora el disolvente. Por CC (de AcOEt/heptano a AcOEt) se obtienen 6,2 g (89%) de (R,S)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo. Aceite amarillo. EM 479,1 ([M+H]^{+}).
Procedimiento general I para la reducción de las N-hidroxi-benzamidinas
A una solución 0,015 M de la N-hidroxi-benzamidina en EtOH se le añade AcOH (10 equivalentes) y Ni Raney (2,5 equivalentes, tipo 313 Z de Degussa). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante una noche. Se separa el catalizador por filtración, se evapora el disolvente, se añade H_{2}O (3/5 del volumen inicial de EtOH) y se trata la mezcla con una solución acuosa al 25% de NH_{4}OH (1/5 del volumen inicial de EtOH). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por CC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 25% en agua). Después de tratar una solución metanólica con HCl 1,25 N/MeOH se aíslan los productos en forma de clorhidratos.
Ejemplo 218
218.1
A una solución de (RS)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo (570 mg) en dioxano (20 ml) se le añaden bis(pinacolato)diboro (454 mg), KOAc seco (351 mg) y [PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}] (25 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 24 h. Se enfría a t.a., se añaden 5-bromopiridina (377 mg), una solución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3} (6 ml) y [PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}] (25 mg). Se agita la mezcla resultante a 90ºC durante 1 h. Se separan los sólidos por filtración y se lava con H_{2}O (100 ml) y AcOEt (80 ml). Se aísla la capa acuosa y se extrae con más AcOEt (100 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (2 X 80 ml), se reúnen y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por CC (AcOEt/heptano de 3:7 a 3:1), obteniéndose 315 mg (65%) de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 408,3 ([M+H]^{+}).
218.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida (310 mg) en la (RS)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida (320 mg, 95%) con arreglo al procedimiento G. Aceite incoloro. EM 441,3 ([M+H]^{+}).
218.3
Se convierte la (RS)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida (315 mg) en el diclorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida (225 mg, 63%) con arreglo al procedimiento I. Espuma blanca mate. EM 425,3 ([M+H]^{+}).
Ejemplos 219-222
Los compuestos de los ejemplos 219-222 se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 218:
111
Ejemplo 223
Se obtiene el (RS)-[3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-metoxi-acetato de etilo de modo similar al descrito en el ejemplo 173 partiendo del (RS)-[3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2,6-diflúor-fenil]-hidroxi-acetato de etilo y yodometano. Aceite amarillento. EM 484,2 (4, [M^{+}]^{+}); 427,1 (29, [M-tBu.]^{+}); 411,2 (14, [M-.COOEt]^{+}).
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Ejemplo 224
Se añade con agitación una solución 1,0 M de TBAF en THF (100 ml) a una solución de (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-metoxi-acetato de etilo (38,5 g) en THF (500 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante una noche, después se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre 600 ml AcOEt/H_{2}O 1:1 y se extrae con más AcOEt (200 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera 200 ml, se reúnen y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente y se purifica por CC (CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 N en MeOH 97:3), obteniéndose 18,3 g (94%) de (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-metoxi-acetato de etilo. Sólido amarillento. EM 245,3 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 225
Se agita a 65ºC durante 2 h una solución de (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-metoxi-acetato de etilo (11,6 g) y LiOH.H_{2}O en THF (40 ml), MeOH (40 ml) y H_{2}O. Se evaporan los disolventes orgánicos, se añade H_{2}O (50 ml) y se baja el pH con HCl 2 N hasta pH = 2. Se extrae el producto con AcOEt (3 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (100 ml), se reúnen y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente, obteniéndose 9,6 g (94%) de ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-metoxi-acético. Sólido blanco. EM 217,1 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 226
Se obtiene la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida a partir del ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-metoxi-acético de modo similar al empleado para la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 213). Espuma blanca. EM 330,8 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 227
Se obtiene el (RS)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo a partir de la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida de modo similar al descrito para el (RS)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo (ejemplo 217). Aceite amarillo. EM 482,3 ([M+NH_{4}]^{+}).
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Procedimiento general K para la reacción de adición de Suzuki
A una solución 0,1 M de (RS)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo (1,0 equivalente) en tolueno se le añade K_{2}CO_{3} (1,5 equivalentes) y el ácido borónico (2,0 equivalentes). Se desgasifica la solución por borboteo de Ar a través de ella durante 10 min, después se añade [Pd(PPh)_{4}] (0,03 equivalentes). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante una noche y después se aísla el producto por CC (AcOEt/heptano).
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Ejemplos 228-233
Los compuestos de los ejemplos 228-233 se obtienen a partir del (RS)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo llevando a cabo sucesivamente los procedimientos K, G y H. Se modifica el procedimiento H sustituyendo el HCl por 10 equivalentes de AcOH.
112 
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Ejemplo 234
A una solución de (RS)-triflúor-metanosulfonato de 3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-fenilo (5,0 g) en DMSO (40 ml) se le añaden MeOH (21,8 ml), Et_{3}N (4,5 ml), [Pd(OAc)_{2}] (73 mg) y 1,3-bis-(difenilfosfino)propano. Se satura la solución con monóxido de carbono. Se agita la mezcla de color oscuro a 70ºC y 1 atm de monóxido de carbono durante 2 h. Se vierte sobre H_{2}O (400 ml) enfriada con hielo y una solución acuosa 2 N de HCl (30 ml). Se extrae el producto con AcOEt (2 x 200 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (2 x 200 ml), se reúnen y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente y se fracciona el residuo por CC (AcOEt/heptano de 1:9 a 4:1), obteniéndose 2,45 g (61%) de (RS)-3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-benzoato de metilo. Sólido amarillento.
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Ejemplo 235
Se agita a t.a. durante 1 h una solución de (RS)-3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-benzoato de metilo (2,05 g) y LiOH.H_{2}O (241 mg) en THF/MeOH/H_{2}O 1:1:0,5 (75 ml). Se evaporan los disolventes orgánicos, se añade H_{2}O (50 ml) enfriada con hielo y se baja el pH (hasta pH = 2) por adición de una solución acuosa 2 N de HCl. Se extrae el producto con AcOEt (2 x 120 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (100 ml), se reúnen y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose 1,80 g de ácido (RS)-3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-benzoico. Sólido blanco. EM 359,4 ([M-H]^{-}).
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Ejemplo 236
236.1
En atmósfera de Ar, a una solución de ácido (RS)-3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-benzoico (150 mg) en DMF (2 ml) se le añade el 1,1'-carbonildiimidazol (74 mg). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 15 min, seguidamente se añade la morfolina. Se agita a t.a. durante 2 h y se añaden el clorhidrato de hidroxilamina (289 mg) y Et_{3}N (0,3 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 20 h, después se vierte sobre H_{2}O (20 ml) y se extrae con AcOEt (2 x 20 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por CC (AcOEt/MeOH de 99:1 a 9:1) se obtienen 111 mg (58%) de (RS)-2-[2,6-diflúor-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 463,5
([M+H]^{+}).
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236.2
Se hidrogena durante 2 días una solución de (RS)-2-[2,6-diflúor-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida (125 mg) a t.a. y con 1 atm de H_{2} en presencia de Pd al 10% sobre carbón (13 mg) y AcOH (143 mg). Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose 115 mg del acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 447,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplos 237-241
Los compuestos de los ejemplos 237-241 se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 236:
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Ejemplos 242-244
Los compuestos de los ejemplos 242-244 se obtienen a partir de la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida por un seguido de etapas que consiste en una reacción de Mitsunobu (procedimiento E2), la formación de las N-hidroxi-benzamidinas (procedimiento G) y la reducción a benzamidinas (procedimiento I).
116
Ejemplo 245 Acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida
245.1
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (370 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añade acetato de cobre(II) (222 mg), ácido 4-fluorbenzoico (467 mg) y tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (2 g). Se añade Et_{3}N (563 mg) y se agita la mezcla a t.a. durante 2 días. Se pasa la mezcla a través de gel de sílice, eluyendo con AcOEt. Por CC (AcOEt/heptano de 1:3 a 3:1) se obtienen 203 mg (61%) de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Aceite amarillo. EM 427,0 ([M+H]^{+}).
245.2
Se transforma la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida (200 mg) en (RS)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida (174 mg, 81%) por el procedimiento G.
245
Se reduce la (RS)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida (173 mg) por el procedimiento H, obteniéndose 176 mg (93%) de acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(4-flúor-fenoxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Cristales blancos. EM 444,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 246
Se obtiene el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(piridin-3-iloxi)-fenil]-2-metoxi-acetamida de modo similar al descrito en el ejemplo 245. Cristales blancos mate. EM 427,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 247
247.1
A una solución de (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 69.1, 247 mg) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se le añade tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (73 mg). Después se añaden una solución de ácido fenilborónico (118 mg) en EtOH (2,1 ml) y una solución de carbonato sódico (563 mg) en agua (3 ml). Se agita la mezcla a 85ºC durante 1,5 h. Se filtran los sólidos y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se purifica el producto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 2:1 => EtOAc), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida (172 mg). Sólido blanco mate. EM 393,1 ([M+H]^{+})
247.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 410,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 248
248.1
Se hace reaccionar el 4-bromo-2,6-difluorbenzaldehído en bruto, descrito en el ejemplo 69.1, con arreglo al procedimiento general A empleando como disolvente una mezcla de etanol/dioxano. A continuación se hace reaccionar el producto anterior con 4-aminometilbenzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida. Aceite amarillo.
248.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 247.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida con ácido fenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida. Sólido amarillo. EM 407,3 ([M+H]^{+})
248.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 424,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 249
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 248.2 y 248.3 se convierte la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida en el ácido (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(1H-indol-5-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida-acético. Sólido incoloro. EM 463,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 250
250.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 247.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 248.1) con el ácido 2-furanoborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 397,0 ([M+H]^{+})
250.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida con clorhidrato de hidroxilamina, obteniéndose la (RS)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida. Sólido incoloro. EM 430,0 ([M+H]^{+})
250.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 37.5 se reduce la (RS)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida, obteniéndose el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-furan-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 414,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 251
Como producto secundario del ejemplo 250.3 se obtiene el ácido N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(tetrahidrofuran-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida-acético. Sólido blanco mate. EM 418,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 252
252.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 247.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 248.1) con ácido 3-hidroxifenilborónico. Se alquila el producto de esta reacción con bromoacetato de etilo y carbonato de cesio en DMF (de modo similar al descrito en el ejemplo 16.4), obteniéndose el (RS)-{4'-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acetato de etilo. Aceite incoloro. EM 509,1 ([M+H]^{+})
252.2
Se convierte el (RS)-{4'-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acetato de etilo en el clorhidrato del (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acetato de etilo con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 526,2 ([M+H]^{+})
252.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se hidroliza el clorhidrato del (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acetato de etilo en ácido (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-iloxi}-acético. Sólido incoloro. EM 498,3 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 252.1 y 252.2 se convierte la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 248.1) en los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida, EM 497,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3,5-diflúor-3'-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida, EM 484,3 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3'-(3-dimetilamino-propoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida, EM 525,3 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256
256.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 247.1 se hace reaccionar la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 248.1) con el ácido 2-hidroxifenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 423,0 ([M+H]^{+})
256.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida en una reacción de Mitsunobu con 2-benciloxi-etanol, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF, obteniéndose la (RS)-2-[2'-(2-benciloxi-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida. Aceite amarillo. EM 557,2 ([M+H]^{+})
256.3
Se convierte la (RS)-2-[2'-(2-benciloxi-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-[2'-(2-benciloxi-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 574,3 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 257
257.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 256.1) con clorhidrato de 1-cloro-2-dimetilaminoetano y carbonato de cesio en DMF, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2'-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 494,1 ([M+H]^{+})
257.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2'-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2'-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-diflúor-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 511,1 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 257.1 y 257.2 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 256.1) en los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[3,5-diflúor-2'-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-4-il]-2-etoxi-acetamida, EM 484,1 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259
Clorhidrato del (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-2-iloxi}-acetato de etilo, EM 526,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se hidroliza el clorhidrato del (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-2-iloxi}-acetato de etilo en el ácido (RS)-{4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-2-iloxi}-acético. Sólido incoloro. EM 496,4 ([M-H]^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261
261.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se alquila la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 256.1) con yodoacetamida y carbonato de cesio en DMF. El producto de esta reacción se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina de modo similar al descrito en el ejemplo 15.5, obteniéndose la (RS)-2-(2'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida. Sólido incoloro. EM 513,1 ([M+H]^{+})
261.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 37.5 se reduce la (RS)-2-(2'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida, obteniéndose el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2'-carbamoilmetoxi-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 497,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262
262.1
A una solución de (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 248.1, 800 mg) en DMSO (9 ml) se le añaden bis(pinacolato)diboro (546 mg), acetato potásico (581 mg) y dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (44 mg). Se agita la mezcla a 85ºC durante 5 h y a 50ºC durante una noche. Se añade dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (44 mg) y se agita la mezcla a 85ºC durante 8 h y a 50ºC durante una noche. Se enfría a t.a. y se añade agua-hielo. Se filtra la mezcla y se extrae el líquido filtrado con EtOAc. Se seca la fase org., se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc 4:1 => EtOAc), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida (625 mg). Sólido blanco mate. EM 457,3 ([M+H]^{+})
\newpage
262.2
A una solución agitada de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida (300 mg) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) se le añade clorhidrato de 4-bromopiridina (387 mg). Después se añaden una solución de carbonato sódico (210 mg) en agua (2,1 ml) y dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (48 mg). Se agita la mezcla a 85ºC durante 4 h y a t.a. durante una noche. Se enfría a t.a., y se añade agua-hielo. Se filtra la mezcla y se extrae el líquido filtrado con EtOAc. Se lava la fase org. con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc 2:1 => EtOAc), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-etoxi-acetamida (189 mg). Sólido blanco mate. EM 408,2 ([M+H]^{+})
262.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-4-il-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 425,2 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 262.2 y 262.3 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida (ejemplo 262.1) en los compuestos siguientes:
Ejemplo 263
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-pirimidin-5-il-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 426,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 264
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-pirimidin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 426,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 265
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-2-il-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 425,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 266
Clorhidrato de la (RS)-2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida, EM 441,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 267
Clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-etoxi-acetamida, EM 424,6 ([M]^{+})
Ejemplo 268
Clorhidrato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida, EM 440,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 269
Clorhidrato de la (RS)-2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida, EM 440,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 270
Clorhidrato del (RS)-4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-carboxilato de metilo, EM 482,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 271
Clorhidrato de la (RS)-(2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida, EM 440,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 272
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se hidroliza el clorhidrato del (RS)-4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-carboxilato de metilo (ejemplo 270) en el ácido (RS)-4'-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-etoxi-metil]-3',5'-diflúor-bifenil-3-carboxílico. Sólido blanco mate. EM 468,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 273
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.4 se hace reaccionar el clorhidrato de la (RS)-(2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 271) con cloroformiato de etilo y trietilamina en DMF, obteniéndose el (RS)-{amino-[4-({2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-metileno}-carbamato de etilo. Sólido blanco mate. EM 512,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 274
A una solución de clorhidrato de la (RS)-(2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 271, 60 mg) en DMF (1 ml) se le añaden clorhidrato de hidroxilamina (27 mg) y trietilamina (38 mg). Se agita la mezcla a 50ºC durante 2,5 h. Se enfría a t.a., se reparte la mezcla entre EtOAc y agua-hielo y se extrae con EtOAc. Se lava la fase org. con agua, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose la (RS)2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida (57 mg). Sólido incoloro. EM 456,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 275
275.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 262.2 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida (ejemplo 262.1) con 2-bromobenzaldehído, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-formil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 435,0 ([M+H]^{+})
275.2
A una suspensión de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-formil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida (500 mg) en EtOH (1,2 ml) se le añade a 0ºC borhidruro sódico (91 mg). Pasados 5 min se retira el baño de hielo. Se añade agua-hielo y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase org., se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc 1:2 => EtOAc), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida (413 mg). Sólido incoloro. EM 437,0 ([M+H]^{+})
275.3
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-hidroximetil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 454,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 276
Como producto secundario del ejemplo 275.3 se obtiene la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2'-clorometil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 472,0 ([M+H]^{+})
Ejemplo 277
277.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3,5-diflúor-2'-formil-bifenil-4-il)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 275.1) con clorhidrato de hidroxilamina, obteniéndose la (RS)-2-[3,5-diflúor-2'-(hidroxiimino-metil)-bifenil-4-il]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida. Sólido incoloro. EM 483,1 ([M+H]^{+})
277.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 37.5 se reduce la (RS)-2-[3,5-diflúor-2'-(hidroxiimino-metil)-bifenil-4-il]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida, obteniéndose el acetato de la (RS)-2-(2'-aminometil-3,5-diflúor-bifenil-4-il)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida. Sólido ligeramente verde. EM 453,4
([M+H]^{+})
Ejemplo 278
278.1
Se bencila el 2-flúor-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído (CAS 79418-73-8), obteniéndose el 3-benciloxi-2-flúor-4-metoxi-benzaldehído de modo similar al descrito en el ejemplo 16.4. Aceite ligeramente amarillo. EM 260,1 ([M]^{+})
278.2
Se convierte el 3-benciloxi-2-flúor-4-metoxi-benzaldehído en el ácido (RS)-(3-benciloxi-2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético con arreglo al procedimiento general A. Goma incolora. EM 319,1 ([M-H]^{-})
278.3
Se desbencila el ácido (RS)-(3-benciloxi-2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético por hidrogenación de modo similar al descrito en el ejemplo 16.2 y después se adiciona al 4-aminobenzonitrilo con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma blanca mate. EM 345,1 ([M+H]^{+})
278.4
Se agita a t.a. durante 24 h en atmósfera de argón una mezcla de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (150 mg), ácido fenilborónico (58 mg), acetato de cobre (II) (79 mg), piridina (0,18 ml) y tamices moleculares activados (4 \ring{A}) en CH_{2}Cl_{2}. Se añade a la mezcla más acetato de cobre (II) (40 mg), ácido fenilborónico (29 mg) y piridina (0,9 ml) y se prosigue la agitación durante 16 h.
Se filtra la mezcla y se lava la torta con 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lava el líquido filtrado con HCl 1,0 N (25 ml), NaOH 1,0 N (25 ml) y salmuera (25 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra (rotavapor), obteniéndose el producto en bruto en forma de goma marrón. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano =>
ciclohexano/EtOAc 2:3), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-3-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (107 mg) en forma de espuma blanca mate. EM 421,2 ([M+H]^{+})
278.5
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-3-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-3-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 438,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 279
279.1
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (1 g, ejemplo 80.4) en diclorometano (25 ml) se le añaden trietilamina (1,02 ml) y DMAP (39 mg). Se mantiene la temperatura a 0ºC enfriando con un baño de hielo al tiempo que se añade lentamente anhídrido trifluormetanosulfónico (0,63 ml). Pasados 15 min se retira el baño de hielo. Se prosigue la agitación a t.a. durante 5 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano y se lava con agua, una solución de KHCO_{3} (al 10%) y agua de nuevo. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose el (RS)-triflúor-metanosulfonato de 2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenilo (1,16 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM 447,2 ([M+H]^{+})
279.2
Se desoxigena una solución de (RS)-triflúor-metanosulfonato de 2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenilo (600 mg) y PPh_{3} (42 mg) en TEA (10 ml) por borboteo de una corriente de argón a través de la mezcla reaccionante. Se añade etiniltrimetilsilano (0,28 ml) y acetato de paladio(II) (9 mg). Se agita la mezcla a 50ºC durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.a., se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 7:3), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-2-metoxi-acetamida (278 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 395,2 ([M+H]^{+})
279.3
Se trata una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-2-metoxi-acetamida (214 mg) en EtOH (10 ml) con K_{2}CO_{3} (82 mg). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante una noche y después se concentra. Se recoge el residuo en agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-2-metoxi-acetamida (150 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 323,2 ([M+H]^{+})
279.4
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-etinil-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido ligeramente amarillo. EM 340,1 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280
Se hidrogena el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-etinil-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida de modo similar al descrito en el ejemplo 16.2, obteniéndose el clorhidato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-etil-6-flúor-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 344,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281
281.1
Se calienta a 100ºC una suspensión de (RS)-triflúor-metanosulfonato de 2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenilo (520 mg, ejemplo 279.1) en DMF (10 ml) y se trata con TEA (0,49 ml), tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano (0,33 ml) y Cu(I)I (18 mg). Se desgasifica la mezcla reaccionante pasando una corriente de argón a través de la misma. A continuación se añade el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (32 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC y se mantiene 6 h. Se enfría la mezcla a t.a. y se concentra. Se recoge el residuo en EtOAc y H_{2}O. Se filtra a través de un filtro de microfibras de vidrio y después las fases se separan. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
(ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 3:2), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-{2-flúor-6-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoxi-acetamida en forma de sólido blanco mate. EM 454,3 ([M+NH_{4}]^{+})
281.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-{2-flúor-6-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento D. Sólido ligeramente amarillo. EM 370,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282
Se hidrogena el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoxi-acetamida de modo similar al descrito en el ejemplo 16.2, obteniéndose el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-flúor-6-(3-hidroxi-propil)-fenil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 374,2 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283
283.1
Empleando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 57.1 se hace reaccionar el (RS)-triflúor-metanosulfonato de 2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenilo (ejemplo 279.1) con ácido fenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-2-il)-2-metoxi-acetamida. Sólido. EM 375,3 ([M+H]^{+})
283.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-2-il)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-bifenil-2-il)-2-metoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco mate. EM 392,3 ([M+H]^{+})
Empleando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 283 se convierte el (RS)-triflúor-metanosulfonato de 2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenilo (ejemplo 279.1) en
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284
El clorhidrato de la (RS)-2-(3'-amino-3-flúor-bifenil-2-il)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 407,4 ([M+H]^{+})
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 285
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-3'-nitro-bifenil-2-il)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 437,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 286
El acetato de la (RS)-2-[2-(6-amino-piridin-2-il)-6-flúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 408,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 287
287.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 80.4) con bromoacetato de etilo, obteniéndose el (RS)-{2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenoxi}-acetato de metilo. Aceite amarillo. EM 387,2 ([M+H]^{+})
287.2
Se convierte el (RS)-{2-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenoxi}-acetato de metilo en el acetato del (RS)-{2-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenoxi}-acetato de metilo con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 404,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 288
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se convierte el acetato del (RS)-{2-[(4-carbamimidoil-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-3-flúor-fenoxi}-acetato de metilo en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 390,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 289
Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 287 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 80.4) en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-6-flúor-fenil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 417,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 290
Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 278.4 y ejemplo 278.5 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2-flúor-6-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 80.4) en el clorhidrato de la (4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-6-fenoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 408,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 291
291.1
Se adiciona el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético (ejemplo 101.3) al 4-amino-benzonitrilo con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Aceite incoloro.
291.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 378,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 292
292.1
Aplicando procedimientos similares a los descritos en 101.1, 101.2 y 101.3 se convierte el 1-benciloxi-3,5-diflúor-benceno (CAS 176175-97-6) en el ácido (RS)-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-etoxi-acético. Aceite ligeramente amarillo. EM 321,1 ([M-H]^{-})
292.2
Se convierte el ácido (RS)-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-etoxi-acético en la (RS)-2-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general B. Aceite incoloro. EM 437,2 
\hbox{([M+H] ^{+} )}
292.3
Se convierte la (RS)-2-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido incoloro. EM 454,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 293
293.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.2 se desbencila el ácido (RS)-(4-benciloxi-2,6-diflúor-fenil)-etoxi-acético (ejemplo 292.1), obteniéndose el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acético. Sólido ligeramente amarillo. EM 255,1 ([M+Na]^{+})
293.2
Con arreglo al procedimiento general B se hace reaccionar el ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acético con el 4-amino-benzonitrilo, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 345,0 ([M-H]^{-})
293.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 16.4 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con yoduro de isopropilo, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Aceite incoloro. EM 387,1 ([M-H]^{-})
293.4
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Espuma incolora. EM 406,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 294
294.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 293.2) con la 2-(hidroximetil)-piridina, obteniéndose la (RS)-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Aceite incoloro.
294.2
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 455,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 295
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5 se convierte la (RS)-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida (ejemplo 294.1) en la (RS)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida. Espuma incolora. EM 471,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 296
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.4 se hace reaccionar la (RS)-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida (ejemplo 294.1) con cloroformiato de etilo, obteniéndose el (RS)-{amino-[4-({2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetilamino}-metil)-fenil]-metileno}-carbamato de etilo. Espuma incolora. EM 527,2 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 294.1 y 294.2 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 293.2) en
Ejemplo 297
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 455,2 ([M+H]^{+})
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Espuma ligeramente amarilla. EM 455,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 299
299.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 278.4 se hace reaccionar la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 293.2) con ácido fenilborónico, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-fenoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido ligeramente amarillo. EM 423,1 ([M+H]^{+)}
299.2
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-fenoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-fenoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D. Sólido blanco. EM 440,2 ([M+H]^{+})
Ejemplo 300
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 22 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 293.2) en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 441,2 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 293.3 y 293.4 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 213) en
Ejemplo 301
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 406,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 302
El clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-carbamoilmetoxi-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 421,1 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 294 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 213) en
Ejemplo 303
El clorhidrato de la (RS)-2-[3-(2-benciloxi-etoxi)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 498,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 304
Se aísla este compuesto como producto secundario de la obtención del ejemplo 26, se trata del clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Espuma incolora. EM 408,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 305
Aplicando procedimientos similares a los del ejemplo 299 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 213) en el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido. EM 408,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 306
Aplicando procedimientos similares a los del ejemplo 283 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroxi-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 213) en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,4-diflúor-bifenil-3-il)-2-etoxi-acetamida. Sólido incoloro. EM 424,2 ([M+H]^{+})
\newpage
Ejemplo 307
307.1
Se trata a t.a. y en atmósfera de argón una solución agitada de ácido 2,4-difluorbenzoico (20,8 g) y N-etildiisopropilamina (26,8 ml) en dioxano (80 ml) con difenilfosforilazida (37,9 ml; ¡muy exotérmica!) y tert-butanol (80 ml). A continuación se calienta la mezcla a 90ºC y y se prosigue la agitación durante 16 h. Se enfría la mezcla (una solución marrón) a t.a., se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se trata al mismo tiempo con carbón decolorante y finalmente se filtra a través de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado amarillo, obteniéndose un producto en bruto en forma de aceite anaranjado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 85:15). Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran. Se recoge el residuo (un aceite amarillo que contiene un sólido blanco) en 50 ml de heptano. Se separa el sólido (una urea simétrica formada como producto secundario de la reacción de Curtius) por filtración. Se concentra el líquido filtrado. Se destila el residuo en un horno a través de un tubo de vidrio combado interiormente en forma de bolas (alemán: Kugelrohr) (0,73 mbar, 120ºC), obteniéndose el (2,4-diflúor-fenil)-carbamato de tert-butilo (24,9 g) en forma de aceite ligeramente amarillo.
307.2
A una solución agitada y enfriada (-78ºC) de (2,4-diflúor-fenil)-carbamato de tert-butilo (5 g) en THF (50 ml) en atmósfera de argón se le añade por goteo una solución 1,6 M de BuLi en hexanos (28,6 ml) durante 20 min (durante la adición la temperatura debe mantenerse por debajo de -68ºC). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla (que vira a anaranajado y después a un color ligeramente rojo) a -78ºC durante 1 h 30. Seguidamente se añade DMF (7,55 ml) durante 10 min (temperatura por debajo de -70ºC) y se prosigue la agitación a -78ºC durante 15 min. Una vez la mezcla se ha convertido en una masa compacta (ya no se puede agitar), se deja calentar a temperatura ambiente. Se le añade agua (50 ml) y se ajusta el pH a 3 añadiendo por goteo HCl 3 N. Después se añade EtOAc (50 ml). Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 85:15), obteniéndose el (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-carbamato de tert-butilo (1,75 g) en forma de sólido blanco mate.
307.3
Con arreglo al procedimiento general A se convierte el (2,4-diflúor-3-formil-fenil)-carbamato de tert-butilo en el ácido (RS)-(3-tert-butoxicarbonilamino-2,6-diflúor-fenil)-metoxi-acético. Goma anaranjada. EM 316,1 ([M-H]-)
307.4
Con arreglo al procedimiento general C se hace reaccionar el ácido (RS)-(3-tert-butoxicarbonilamino-2,6-diflúor-fenil)-metoxi-acético con 4-amino-benzonitrilo, obteniéndose el (RS)-{3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-fenil}-carbamato de tert-butilo. Sólido. EM 430,3 ([M-H]-)
307.5
A una solución agitada de (RS)-{3-[(4-ciano-bencilcarbamoil)-metoxi-metil]-2,4-diflúor-fenil}-carbamato de tert-butilo (514 mg) en dioxano (10 ml) se le añade a t.a. y en atmósfera de argón una solución 4 M de HCl en dioxano (6 ml). Se prosigue la agitación a t.a. durante 3 h. Se concentra la solución ligeramente amarilla. Se suspende el residuo sólido en EtOAc y se lava con NaOH 1 N. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 2:3), obteniéndose la (RS)-2-(3-amino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (215 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 332,3 ([M+H]^{+})
307.6
A una solución agitada de (RS)-2-(3-amino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (130 mg) en diclorometano se le añade a t.a. de forma sucesiva tamices moleculares secos de 4 \ring{A} (50 mg), ácido fenilborónico (96 mg), trietilamina (0,11 ml), acetato de cobre (II) (71 mg) y TEMPO (67 mg). Se coloca sobre el matraz un desecador (tubo de CaCl_{2}) y se prosigue la agitación a t.a. durante un fin de semana. Se separan los sólidos por filtración y se lavan con EtOAc. Se concentra el líquido filtrado de color marrón oscuro, obteniéndose un residuo también de color marrón oscuro. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 3:2), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida (123 mg) en forma de goma ligeramente gris. EM 408,3 ([M+H]^{+})
307.7
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida en la (RS)-2-(2,6-diflúor-3-fenilamino-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 441,6 ([M+H]^{+})
\newpage
307.8
A una solución agitada de (RS)-2-(2,6-dflúor-3-fenilamino-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida (106 mg) en etanol (5 ml) se le añaden a t.a. y en atmósfera de argón 5 gotas de acético ácido y una cantidad catalítcamente suficiente de níquel Raney. Después se agita la mezcla a t.a. en atmósfera de hidrógeno durante 23 h. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1), obteniéndose el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida (92 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 425,5 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 308
308.1
A una solución agitada de (RS)-2-(3-amino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 307.5) 81 mg) en THF (5 ml) se le añaden a t.a. y en atmósfera de argón N-etildiisopropilamina (0,017 ml) y 2-yodopropano (0,01 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo y se prosigue la agitación durante 17 h. Se añade más 2-yodopropano (0,1 ml) y N-etildiisopropilamina (0,17 ml) y se prosigue la agitación a reflujo durante 7 h. Después se añade DMF (5 ml) y se agita la mezcla a 120ºC durante 21 h. La mezcla vira a color ligeramente marrón. Se añade más DMF (5 ml), N-etildiisopropilamina (0,35 ml,) y 2-yodopropano (0,2 ml) y se prosigue la agitación a 90ºC durante 17 h.
Se enfría la mezcla a t.a., se diluye con 20 ml de agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (CC) (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose la N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isopropilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida (28 mg) en forma de goma ligeramente marrón.
308.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 307.7 y 307.8 se convierte la N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isopropilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida en el acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-isopropilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida. Cristales ligeramente verdes. EM 391,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 309
309.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 87.2 se hace reaccionar la (RS)-2-(3-amino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 30.5) con cloruro de acetilo, obteniéndose la (RS)-2-(3-acetilamino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en forma de espuma blanca.
309.2
Aplicando el procedimiento general D se convierte la (RS)-2-(3-acetilamino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-(3-acetilamino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 391,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 310
De modo similar al descrito en el ejemplo 309 se convierte la (RS)-2-(3-amino-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-metoxi-acetamida (ejemplo 30.5) en el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilacetilamino-fenil)-2-metoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 467,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 311
311.1
Se trata una solución agitada de 2,4-difluorbenzaldehído (15,4 ml) en tolueno (200 ml) con etilenglicol (23,2 ml) y ácido p-toluenosulfónico (0,53 g). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 5 h (trampa Dean-Stark), después se enfría a t.a. y se vierte sobre hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución de KHCO_{3} al 10% y con salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra, obteniéndose el 2-(2,4-diflúor-fenil)-[1,3]dioxolano (26,8 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM 186,1 ([M]^{+})
\newpage
311.2
De modo similar a los procedimientos 101.1, 101.2 y 101.3 se convierte el 2-(2,4-diflúor-fenil)-[1,3]dioxolano en el ácido (RS)-(3-[1,3]dioxolan-2-il-2,6-diflúor-fenil)-etoxi-acético. Durante la purificación en medio ácido que sigue a la hidrólisis final del éster se pierde una parte del grupo protector acetal. Se elimina totalmente tratando la mezcla de compuestos protegido y no protegido con HCl 3N en agua/THF/H_{2}O 1:10:1 durante una noche a t.a. Una vez finalizada la desprotección se elimina el THF por destilación y se aísla el producto por extracción con EtOAc. No se realiza más purificación. Ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-etoxi-acético. Aceite amarillo. EM 262,0 ([M+NH_{4}]^{+})
311.3
Con arreglo al procedimiento general B se hace reaccionar el ácido (RS)-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-etoxi-acético con 4-aminometilbenzonitrilo, obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido amorfo de color blanco mate. EM 359,2 ([M+H]^{+})
311.4
Se trata a 0ºC una suspensión de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida (300 mg) en EtOH (1 ml) con NaBH_{4} (66 mg). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h, después se vierte sobre hielo y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se aísla el producto en bruto por cromatografía flash (CH_{2}CHl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroximetil-fenil)-2-etoxi-acetamida (174 mg) en forma de sólido blanco amorfo. EM 361,3 ([M+H]^{+})
311.5
Se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroximetil-fenil)-2-etoxi-acetamida con arreglo al procedimiento general D, obteniéndose el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-hidroximetil-fenil)-2-etoxi-acetamida en forma de sólido blanco amorfo. EM 378,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 312
312.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 106.2 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 311.3) en la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(hidroxiimino-metil)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 374,3 ([M+H]^{+})
312.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 106.3 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-3-(hidroxiimino-metil)-fenil]-2-etoxi-acetamida en el ácido (RS)-2-(3-aminometil-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida-acético. Aceite amarillo. EM 360,3 ([M+H]^{+})
312.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 87.2 se hace reaccionar el ácido (RS)-2-(3-aminometil-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida-acético con cloruro de acetilo, obteniéndose la (RS)-2-[3-(acetilamino-metil)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida. Espuma blanca. EM 402,5 ([M+H]^{+})
312.4
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-2-[3-(acetilamino-metil)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-2-[3-(acetilamino-metil)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 419,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 313
313.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 15.5 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 311.3) en la (RS)-2-[2,6-diflúor-3-(hidroxiimino-metil)-fenil]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 407,2 ([M+H]^{+)}
\newpage
313.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 307.8 se hidrogena la (RS)-2-[2,6-diflúor-3-(hidroxiimino-metil)-fenil]-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida, obteniéndose el ácido (RS)-2-(3-aminometil-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida-acético 1:4. Sólido blanco. EM 377,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 314
314.1
A una solución de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida (250 mg, ejemplo 311.3) en EtOH (5 ml) se le añade anilina (64 mg). Se agita la suspensión durante una noche, después se enfría a 0ºC y se trata con NaBH_{4} (38 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h y a t.a. durante 1 h, después se vierte sobre hielo y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 1:4 => EtOAc), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilaminometil-fenil)-2-etoxi-acetamida (230 mg) en forma de sólido amorfo blanco mate. EM 436,3 ([M+H]^{+})
314.2
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilaminometil-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-fenilaminometil-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco amorfo. EM 453,5 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 37 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida (ejemplo 311.3) en
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Ejemplo 315
El clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 447,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 316
El clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 445,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 317
De modo similar al descrito en el ejemplo 307.8 se convierte la (RS)-2-(3-dietoximetil-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-acetamida (obtenida como producto secundario de la síntesis del ejemplo 312.1) en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-3-formil-fenil)-2-etoxi-acetamida-acético (1:4). Sólido blanco. EM 376,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 318
318.1
De modo similar a los procedimientos 106.2 y 106.3 se convierte el 3,5-diflúor-4-formil-benzonitrilo (CAS 467442-15-5) en el clorhidrato del 4-aminometil-3,5-diflúor-benzonitrilo. Sólido blanco mate. EM 169,2
([M+H]^{+})
318.2
Con arreglo al procedimiento general C se hace reaccionar el clorhidrato del 4-aminometil-3,5-diflúor-benzonitrilo con ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-etoxi-acético (ejemplo 101.3), obteniéndose la (RS)-N-(4-ciano-2,6-diflúor-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 397,1 ([M+H]^{+})
318.3
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-N-(4-ciano-2,6-diflúor-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco. EM 414,2 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 318 se adiciona el clorhidrato del 4-aminometil-3,5-diflúor-benzonitrilo (ejemplo 318.1) a los ácidos apropiados y se convierte en los productos amidina siguientes:
Ejemplo 319
El acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (adición al ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético, ejemplo 63.1). Polvo blanco mate. EM 396,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 320
El acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (adición al ácido (RS)-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético, ejemplo 66.1). Sólido blanco mate. EM 400,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 321
El acetato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (adición al ácido (RS)-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-metoxi-acético, ejemplo 15.1). Sólido blanco mate. EM 382,3
([M+H]^{+})
Ejemplo 322
322.1
A una solución agitada mecánicamente de 4-bromometil-3-nitro-benzonitrilo (21,7 g, CAS 223 512-70-7) en cloroformo (250 ml) se le añade en atmósfera de argón hexametilentetramina (7,1 g). A los pocos minutos de la adición se forma un precipitado blanco. Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h (baño de aceite a 80ºC), después se enfría la mezcla a t.a. Se recoge el sólido por filtration, se lava con cloroformo y se seca con alto vacío, obteniéndose el bromhidrato del 1-(4-ciano-2-nitro-bencil)-3,5,7-triaza-1-azonia-triciclodecano (13,8 g). Polvo blanco mate. MS
322.2
A una suspensión agitada mecánicamente de bromhidrato de 1-(4-ciano-2-nitro-bencil)-3,5,7-triaza-1-azonia-triciclodecano (13,8 g) en etanol (150 ml) se le añade en atmósfera de argón HCl acuoso concentrado (20 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 6 horas, se concentra la mezcla, se diluye con NaOH 1N hasta pH > 12. Se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua dos veces y con salmuera. Se seca la solución con MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose el 4-aminometil-3-nitro-benzonitrilo (5,8 g) en forma de sólido amarillo. EM
322.3
Con arreglo al procedimiento general B se hace reaccionar el 4-aminometil-3-nitro-benzonitrilo con el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético (ejemplo 63.1), obteniéndose la (RS)-(4-ciano-2-nitro-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Espuma amarilla. EM 388,1 ([M+H]^{+})
322.4
A una solución agitada de (RS)-(4-ciano-2-nitro-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en THF (5 ml) y etanol (15 ml) se le añade paladio sobre carbón (250 mg). Se agita la mezcla a t.a. durante 24 h en atmósfera de hidrógeno, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose una espuma ligeramente amarilla. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 1:1), obteniéndose la (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (4,45 g) en forma de espuma ligeramente amarilla. EM 358,7 ([M+H]^{+})
322.5
A una solución agitada de (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (470 mg) en DMF (8 ml) se le añaden yodoacetamida (376 mg) y N-etildiisopropilamina (0,34 ml). Se agita a 110ºC en atmósfera de argón durante 50 h. Se diluye la mezcla con EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica y se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose la (RS)-[2-(carbamoilmetil-amino)-4-ciano-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (133 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 415,1([M+H]^{+})
322.6
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-[2-(carbamoilmetil-amino)-4-ciano-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-[4-carbamimidoil-2-(carbamoilmetil-amino)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 432 ([M+H]^{+})
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 322.4 y 322.6 se convierte la (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 322.4) en
Ejemplo 323
El acetato de la (RS)-N-(2-bencilamino-4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 465 ([M+H]^{+})
Ejemplo 324
El clorhidrato de la (RS)-[4-carbamimidoil-2-(2-flúor-bencilamino)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 483,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 325
El clorhidrato de la (RS)-{4-carbamimidoil-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencil}-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 466,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 326
El clorhidrato de la (RS)-[4-carbamimidoil-2-(4-cloro-2-flúor-bencilamino)-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 517,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 327
El clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-fenetilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Espuma blanca mate. EM 479,5 ([M+H]^{+})
Ejemplo 328
El clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acetato de etilo. Sólido blanco mate. EM 461,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 329
De modo similar al descrito en el ejemplo 20.1 se hidroliza el clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acetato de etilo (ejemplo 328), obteniéndose el acetato del ácido (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acético. Sólido blanco mate. EM 433,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 330
330.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 95.4 se hace reaccionar la (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 322.4) cloruro de bencil-sulfonilo, obteniéndose la (RS)-(4-ciano-2-fenilmetanosulfonilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Espuma blanca mate. EM 512,3
([M+H]^{+})
330.2
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-(4-ciano-2-fenilmetanosulfonilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-fenilmetanosulfonilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido blanco mate. EM 529,2 ([M+H]^{+)}
Ejemplo 331
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 330 se hace reaccionar la (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 322.4) con isocianato de bencilo y después se convierte en la correspondiente amidina, obteniéndose el acetato de la (RS)-[2-(3-bencil-ureido)-4-carbamimidoil-bencil]-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en forma de sólido blanco. EM 508,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 332
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 53 se hace reaccionar la (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 322.4) con cloroformiato de bencilo y después se convierte en la correspondiente amidina, obteniéndose el clorhidrato del (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-carbamato de bencilo. Sólido blanco. EM 509,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo 333
333.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 30.6 se hace reaccionar la (RS)-(2-amino-4-ciano-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (ejemplo 322.4) con ácido fenilborónico, obteniéndose la (RS)-(4-ciano-2-fenilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Espuma blanca mate. EM 434,1 ([M+H]^{+)}
333.2
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-(4-ciano-2-fenilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-fenilamino-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida. Sólido ligeramente verde. EM 451,1 ([M+H]^{+})
Ejemplo 334
334.1
Se trata una solución de (RS)-(2,6-diflúor-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (3,5 g, ejemplo 162) en dioxano (115 ml) con bis(pinacolato)diboro (3,43 g) y K_{2}CO_{3} (2,65 g). Se desoxigena la solución haciendo borbotear una corriente de argón a través de ella. A continuación se añade el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,62 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 100º durante 16 h, después se enfría a t.a. y se filtra. Se lavan los sólidos con dioxano/EtOAc. Se concentra el líquido filtrado. Se aísla el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 1:1 => EtOAc), obteniéndose el (RS)-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etoxi-acetato de etilo (3,51 g) en forma de aceite amarillo. EM 388,0 ([M+NH_{4}]^{+})
334.2
Se trata una solución de (RS)-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etoxi-acetato de etilo en 1,2-dimetoxietano con 2-amino-5-bromopiridina y CsF. Se desoxigena la mezcla reaccionante haciendo borbotear una corriente de argón a través de ella. Se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se calienta la mezcla reaccionante a 80º durante 2 días, después se enfría a t.a. y se concentra. Se aísla el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 2:1 => EtOAc), obteniéndose el (RS)-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acetato de etilo en forma de sólido marrón amorfo.
Se disuelve este material, que está contaminado con óxido de trifenilfosfina, en THF y se trata con 4,5 ml de NaOH 1N y se agita a t.a. durante 18 h. Se neutraliza la solución con HCl 1N y después se concentra. Se recoge el residuo en Et_{2}O. Se separa el sólido por filtración y se lava con éter, obteniéndose el ácido (RS)-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acético (1,36 g, contiene 2 equivalentes de NaCl).
Con arreglo al método general B se hace reaccionar este material (350 mg), que está contaminado con óxido de trifenilfosfina, con el clorhidrato de la 2-(2-aminometil-5-ciano-fenoxi)-acetamida (ejemplo 123.2), obteniéndose la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida (186 mg) en forma de sólido blanco mate. EM 496,3 ([M+H]^{+})
334.3
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-2-etoxi-acetamida en el ácido acético del clorhidrato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-etoxi-acetamida (2:1:1). Sólido blanco mate. EM 513,3 ([M+H]^{+})
Ejemplo 335
335.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 22.1 se hace reaccionar el (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-etoxi-acetato de etilo (ejemplo L6) con la 2-(hidroximetil)piridina, obteniéndose el (RS)-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-etoxi-acetato de etilo en forma de semisólido amarillo. Se hidroliza este material de modo similar al descrito en el ejemplo 101.3, obteniéndose el ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-etoxi-acético. Sólido blanco. EM 324,1 ([M+H]^{+})
335.2
Con arreglo al procedimiento general C se hace reaccionar el ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-etoxi-acético con el clorhidrato de la 2-(2-aminometil-5-ciano-fenoxi)-acetamida (ejemplo 123.2), obteniéndose la (RS)-(2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Sólido amorfo blanco mate. EM 511,3 ([M+H]^{+})
335.3
Con arreglo al procedimiento general D se convierte la (RS)-(2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida en el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Sólido blanco mate. EM 528,2 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 336
336.1
Con arreglo al procedimiento general C se hace reaccionar el ácido (RS)-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-etoxi-acético (producto intermedio del ejemplo 334.4, que contiene 2 equivalentes de NaCl) con el clorhidrato del 4-aminometil-3,5-diflúor-benzonitrilo (ejemplo 318.1), obteniéndose la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-ciano-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-acetamida en forma de sólido blanco mate. EM 459,6 ([M+H]^{+})
336.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 307.7 y 307.8 se convierte la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-ciano-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-acetamida en el acetato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-acetamida. Polvo blanco. EM 476,5 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 337
337.1
Se trata una suspensión de clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (600 mg, ejemplo 66.3) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), H_{2}O (7,5 ml) y solución saturada de Na_{2}CO_{3} (7,5 ml) con Boc_{2}O (333 mg) y se agita a t.a. durante 6 h. Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se secan las fases orgánica con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 4:1 => EtOAc), obteniéndose el (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo (630 mg). Sólido amorfo blanco mate.
337.2
Se separa el (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo racémico (620 mg) por HPLC en columna ChiralPak AD (eluyente: EtOH al 15% en heptano), obteniéndose el (S)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo (193 mg) en forma de espuma blanca y el (R)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo (223 mg) en forma de espuma blanca.
337.3
Se trata una suspensión de (S)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo en agua con ácido fórmico. Se agita la solución a ta. durante 8 h, después se concentra, se redisuelve dos veces en agua, se concentra y se seca, obteniéndose el formiato de la (S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida (78 mg) en forma de espuma blanca. EM 364,1 ([M+H]^{+})
337.4
De modo similar al descrito en el ejemplo 341.3 se convierte el (R)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de tert-butilo en el formiato de la (R)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida. Espuma blanca. EM 364,1 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 338
338.1
Se enfría a 0ºC una solución de ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético (7,26 g, ejemplo 63.1), etanol (16,7 ml) y DMAP (1,57 g) en diclorometano (120 ml) y se trata con EDCI (6,59 g). Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 18 h, después se lava con HCl 0,5 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano =>
ciclohexano/EtOAc 85:15), obteniéndose el (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo (4,42 g) en forma de aceite amarillo. EM 256,2 ([M]^{+})
\newpage
338.2
Se enfría a 4-5ºC una emulsión de (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo (1,11 g) en NaCl 0,1 M, tampón fosfato sódico 3 mM de pH 7,0 (260 ml) y se trata con lipasa de Rhizomucor miehei. Se agita la mezcla reaccionante a 4-5º durante 4 días manteniendo el pH en 7 por adición gradual de NaOH 0,1N (en total 25,5 ml), después se extrae con CH_{2}Cl_{2} y con EtOAc. Se secan las capas orgánicas con Na_{2}SO_{4}, después se concentran, obteniéndose el (R)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo (330 mg, 98,9% ee).
Se enfría a 4-5ºC una emulsión de (R)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo (416 mg) en NaCl 0,1M, tamón fosfato sódico 3 mM de pH 7,0 (75 ml) y se trata con una suspensión de esterasa de hígado de perro (0,175 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 4 días manteniendo el pH en 7 por adición gradual de NaOH 0,1N (en total 12,8 ml). Se lava la mezcla reaccionante con CH_{2}Cl_{2}, después se ajusta su pH a 2 por adición de HCl 2N y se extrae con EtOAc. Se seca la fase EtOAc con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra, obteniéndose el ácido (R)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético (304 mg, 97,1% ee) en forma de semisólido amarillo.
338.3
Con arreglo al procedimiento general B se hace reaccionar el ácido (R)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético con el clorhidrato del [amino-(4-aminometil-fenil)-metileno]-carbamato de bencilo 2:1 (obtenido con arreglo a Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Hervé, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429), obteniéndose el [1-amino-1-(4-{[(R)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-met-(E)-ilideno]-carbamato de bencilo (96,5% ee). Sólido blanco mate.
338.4
Se trata una solución de [1-amino-1-(4-{[(R)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-met-(E)-ilideno]-carbamato de bencilo (195 mg) en EtOH (20 ml) con HOAc (0,05 ml) y Pd al 10% sobre carbón (20 mg) y se hidrogena a presión normal durante una noche. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el acetato de la (R)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida (151 mg, 96,3% ee) en forma de sólido blanco.
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Ejemplo 339
Aplicando el procedimiento general C se hace reaccionar el ácido (RS)-etoxi-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acético (ejemplo 63.1) con el clorhidrato del [amino-(4-aminometil-fenil)-metileno]-carbamato de bencilo 2:1 (obtenido con arreglo a Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Hervé, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429), obteniéndose el (RS)-[amino-(4-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenil)-metileno]-carbamato de bencilo. Sólido blanco. EM 494,3 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 340
Se obtiene el (RS)-[(4-{[2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-imino-metil]-carbamato de bencilo empleando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 339. EM 498,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 341
341.1
Empleando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos L1 - L4 se convierte el 3,5-diflúor-fenol en el (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-metoxi-acetato de etilo. Sólido blanco. EM 245,2 ([M-H]^{-})
341.2
Aplicando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 279.1 y 334.3 se convierte el (RS)-(2,6-diflúor-4-hidroxi-fenil)-metoxi-acetato de etilo en el (RS)-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metoxi-acetato de etilo. Aceite amarillo. EM 356,2 ([M]^{+})
341.3
Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 57.1 se convierte el (RS)-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metoxi-acetato de etilo en el (RS)-(2,6-diflúor-4-piridin-4-il-fenil)-metoxi-acetato de etilo. Sólido ceroso de color blanco mate.
\newpage
341.4
Se trata una solución de (RS)-(2,6-diflúor-4-piridin-4-il-fenil)-metoxi-acetato de etilo (1,83 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) con mCPBA (1,61 g). Se agita a t.a. durante una noche a t.a., se añade más mCPBA (0,6 g) y se prosigue la agitación durante 24 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, después se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y con salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se aísla el producto en bruto por cromatografía flash (ciclohexano/EtOAc 1:4 => EtOAc; después CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 => 4:1), obteniéndose el (RS)-[2,6-diflúor-4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-metoxi-acetato de etilo (474 mg) en forma de aceite amarillo. EM 324,2 ([M+H]^{+})
341.5
Se trata una solución de (RS)-[2,6-dflúor-4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-metoxi-acetato de etilo (509 mg) en THF con 1N NaOH (3,15 ml) y se agita a t.a. durante 5 h. A continuación se neutraliza la mezcla reaccionante con HCl 1N (1,57 ml) y se concentra. Se recoge el residuo en éter de dietilo. Se separa el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose el ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-metoxi-acético (599 mg, que contiene 1 equivalente de NaCl) en forma de sólido blanco mate. EM 296,2 ([M+H]^{+})
341.6
Se adiciona el ácido (RS)-[2,6-diflúor-4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-metoxi-acético al clodrhidrato de la 4-aminometil-benzamidina (CAS 217313-79-6) con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-2-metoxi-acetamida en forma de sólido blanco amorfo. EM 427,4 ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342
342.1
A una solución agitada de (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida (350 mg, ejemplo 262.1) en dioxano (3 ml) se le añaden a t.a. y en atmósfera de argón el triflúor-metanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo (196 mg, CAS 188975-30-6, solución en 2 ml de dioxano), KOH (86 mg), PdCl_{2}(dppf) (31 mg) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (21 mg). A continuación se calienta la mezcla a 80ºC durante 6 h. Se concentra la mezcla, obteniéndose un sólido de color marrón oscuro. Se aísla el producto en bruto por cromatografía de columna (ciclohexano => ciclohexano/EtOAc 55:45), obteniéndose la (RS)-(4-ciano-bencil)-2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida (107 mg) en forma de goma ligeramente amarilla. EM 413,1 ([M+H]^{+})
342.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 307.7 y 307.8 se convierte la (RS)-(4-ciano-bencil)-2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,6-diflúor-fenil]-2-etoxi-acetamida en el acetato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida. Polvo blanco mate. EM 432,4 ([M+H]^{+})
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Ejemplo 343
Empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 342 se convierte la (RS)-N-(4-ciano-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-etoxi-acetamida (ejemplo 262.1) en el acetato de la (RS)-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(4-ciclohexil-2,6-diflúor-fenil)-2-etoxi-acetamida. Polvo blanco mate. EM 430,4 ([M+H]^{+})
Ejemplo A
Pueden fabricarse las tabletas recubiertas con una película, que contienen los ingredientes siguientes, por un método convencional:
120
122
Se tamiza el principio activo, se mezcla con la celulosa y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato de magnesio y se prensa para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se lacan (recubren) los núcleos con una solución/suspensión acuosa de recubrimiento tipo película mencionado antes.
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Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
123
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
\newpage
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
125
Se disuelve el principio activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyecciones (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 por adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un utillaje apropiado y se esteriliza.
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Ejemplo D
Se fabrican cápsulas de gelatina blanda que contienen los ingredientes por un método convencional:
126
127
Se disuelve el principio activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda, una vez rellenadas, con arreglo a los usuales procedimientos.
\newpage
Ejemplo E
Pueden fabricarse bolsitas que contienen los ingredientes siguientes por métodos convencionales:
128
Se mezcla el principio activo con la lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico, después se añaden los aditivos (aromas) y se envasa en bolsitas.

Claims (33)

1. Compuestos de la formula (I)
11
en la que
R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2}, (alcoxi C_{1-7})-carbonilo, aril(alcoxi C_{1-7})-carbonilo, ariloxi-carbonilo, (alquilo C_{1-7})-carbonilo, aril-carbonilo o (alcoxi C_{1-7})-carbonilo que está sustituido por halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi-(alquilo C_{1-7})-NH, carbamoil-(alquilo C_{1-7})-NH, (alcoxi C_{1-7})-carbonil-(alquilo C_{1-7})-NH, hidroxi-cicloalquil C_{3-10}-oxi, dihidroxi-cicloalquil C_{3-10}-oxi, arilo, ariloxi, aril-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-SO_{2}-NH, aril-(alcoxi C_{1-7})-carbonil-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-NH-carbonil-NH, heteroariloxi, heteroaril-(alquilo C_{1-7})-NH y alcoxi C_{1-7}, dicho alcoxi C_{1-7} puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi, carbamoílo, carbamimidoílo, CF_{3}, arilo, heteroarilo, (alquilo C_{1-7})-carbamoílo, (alcoxi C_{1-7})-carbonilo, aril-carbamoílo, (alcoxi C_{1-7})-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo, heterociclil-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo o N(alquilo C_{1-7})_{2}-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo;
R^{5} es alquilo C_{3-10} o cicloalquilo C_{3-10}, o, si X es O o NR^{12}, R^{5} puede ser también hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o flúor-alquilo C_{1-7};
Y es N o C-R^{11};
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, (alquilo C_{1-7})-amino, di-(alquilo C_{1-7})-amino, (alquilo C_{1-7})-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, flúor-alcoxi C_{1-7}, alquinilo C_{1-7}, hidroxi-alquinilo C_{1-7}, arilo, aril-alcoxi C_{1-7}, ariloxi, ariloxi-alcoxi C_{1-7}, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi C_{1-7})-carbonil-alcoxi C_{1-7}, carbamoil-alcoxi C_{1-7}, carboxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi, heteroarilo, amino-alcoxi C_{1-7}, (alquilo C_{1-7})-amino-alcoxi C_{1-7} y di-(alquilo C_{1-7})-amino-alcoxi C_{1-7}, (alquilo C_{1-7})-carbonil-amino-alquilo C_{1-7}, HO-N=CH, HCO, flúor-(alquilo C_{1-7})-SO_{2}-O, (alcoxi C_{1-7})_{2-4}, CH(alcoxi C_{1-7})_{2},
hidroxi-cloro-alcoxi C_{1-7}, aril-(alcoxi C_{1-7})-alcoxi C_{1-7}, aril-NH, aril-NH-alquilo C_{1-7}, aril-(alquilo C_{1-7})-carbonil-NH, heterociclil-alquilo C_{1-7}, heterociclil-carbonilo, heterociclil-alcoxi C_{1-7}, (alquilo C_{1-7})-carbamoílo, flúor-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo, cicloalquil C_{3-10}-carbamoílo, cicloalquil C_{3-10}-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo, di-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo, (alcoxi C_{1-7})-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo, di-(alquilo C_{1-7})-carbamoil-alcoxi C_{1-7}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C_{1-7}, amino-alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, cicloalquilo y cicloalquil-alcoxi C_{1-7} que está eventualmente sustituido por alquilo C_{1-7}; o
R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo C_{1-7} o alcoxi C_{1-7} y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} tienen los significados definidos anteriormente;
X es O, S, NR^{12} o SO_{2};
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o (alquilo C_{1-7})-carbonilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente del grupo constituido por alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, dioxo-alquileno C_{1-7}, halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7}), N(alquilo C_{1-7}), aminocarbonilo, carboxcilo, NO_{2}, alcoxilo C_{1-7}, tio-alcoxilo C_{1-7}, alquilcarbonilo C_{1-7}, alquilcareboniloxilo C_{1-7}, alcoxicarbonilo C_{1-7}, alquil C_{1-7}-carbonil-NH, fluoro-alquilo C_{1-7}, fluoro-alcoxilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcoxilo C_{1-7}, carboxi-alcoxilo C_{1-7}, carbamoil-alcoxilo C_{1-7}, hidroxi-alcoxilo C_{1-7}, NH_{2}-alcoxilo C_{1-7}, N(H, alquilo C_{1-7})-alcoxilo C_{1-7}, N(alquil C_{1-7})2-alcoxilo C_{1-7}, benciloxi-alcoxilo C_{1-7}, HO-N=CH-, y alquilo C_{1-7} que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo, hidroxilo, NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7}) o N(alquilo C_{1-7})_{2};
el término "heteroarilo" significa anilllo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede comprender, 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y el grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como se ha descrito en conexión con el término "arilo";
el término "heterociclilo" significa heterociclos monocíclicos no aromáticos con 5 o 6 miembros de anillo, que comprenden 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígneo y azufre, y el grupo hterociclilo puede tener un patrón de sustitución como se ha descrito en conexión con el término "arilo".
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2}, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi C1-7)-carbonilo, ariloxi-carbonilo, (alquilo C1-7)-carbonilo, aril-carbonilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo que está sustituido por halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1-7}, dicho alcoxi C_{1-7}puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi o carbamoílo;
R^{5} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo, o hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o flúor-alquilo C_{1-7};
Y es N o C-R^{11};
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, (alquilo C_{1-7})-amino, di-(alquilo C_{1-7})-amino, (alquilo C_{1-7})-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, flúor-alcoxi C_{1-7}, alquinilo C_{1-7}, hidroxi-alquinilo C_{1-7}, arilo, aril-alcoxi C_{1-7}, ariloxi, ariloxi-alcoxi C_{1-7}, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi C_{1-7})-carbonil-alcoxi C_{1-7}, carbamoil-alcoxi C_{1-7}, carboxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi, heteroarilo, amino-alcoxi C_{1-7}, (alquilo C_{1-7})-amino-alcoxi C_{1-7} y di-(alquilo C_{1-7})-amino-alcoxi C_{1-7}, o
R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo C_{1-7} o alcoxi C_{1-7} y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} tienen los significados definidos antes;
X es O;
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o (alquilo C_{1-7})-carbonilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en los que R^{1} es hidrógeno, OH, NH_{2} o (alcoxi C_{1-7})-carbonilo.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R^{1} es hidrógeno, OH o (alcoxi C_{1-7})-carbonilo.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en los que R^{1} es hidrógeno, OH o etoxicarbonilo.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R^{1} es hidrógeno.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R^{2} y R^{4} son hidrógeno.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi-(alquilo C_{1-7})-NH, carbamoil-(alquilo C_{1-7})-NH, (alcoxi C_{1-7})-carbonil-(alquilo C_{1-7})-NH, hidroxi-cicloalquil C_{3-10}-oxi, dihidroxi-cicloalquil C_{3-10}-oxi, arilo, ariloxi, aril-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-SO_{2}-NH, aril-(alcoxi C_{1-7})-carbonil-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-NH-carbonil-NH, heteroariloxi, heteroaril-(alquilo C_{1-7})-NH o alcoxi C_{1-7}, dicho alcoxi C_{1-7} puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, carboxi, carbamoílo, carbamimidoílo, CF_{3}, arilo, heteroarilo, (alquilo C_{1-7})-carbamoílo, (alcoxi C_{1-7})-carbonilo, aril-carbamoílo, (alcoxi C_{1-7})-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo, heterociclil-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo o N(alquilo C_{1-7})_{2}-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R^{3} es hidrógeno, halógeno, carboxi-(alquilo C_{1-7})-NH, aril-(alquilo C_{1-7})-NH, heteroaril-(alquilo C_{1-7})-NH o alcoxi C_{1-7}, dicho alcoxi C_{1-7} puede estar eventualmente sustituido por carbamoílo, heteroarilo o (alcoxi C_{1-7})-(alquilo C_{1-7})-carbamoílo.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R^{3} es hidrógeno, flúor, carbamoilmetoxi, (2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi, piridin-2-il-metoxi, bencilamino, carboximetil-amino o piridin-2-ilmetil-amino.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, en los que R^{5} es alquilo C_{1-7}.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en los que R^{5} es metilo o etilo.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, en los que R^{6} es hidrógeno, metilo o CF_{3}.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, en los que R^{6} es hidrógeno.
17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, en los que Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, di-(alquilo C_{1-7})-amino, (alquilo C_{1-7})-carbonil-amino, NO_{2}, flúor-alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, flúor-alcoxi C_{1-7}, arilo, aril-alcoxi C_{1-7}, ariloxi, ariloxi-alcoxi C_{1-7}, heterociclilo, heterocicliloxi, (alcoxi C_{1-7})-carbonil-alcoxi C_{1-7}, carbamoil-alcoxi C_{1-7}, carboxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi, heteroarilo y di-(alquilo C_{1-7})-amino-alcoxi C_{1-7}.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, en los que Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-7} y piridilo.
19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18, en los que Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, flúor, bromo, metoxi y piridilo.
20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, en los que Y es C-R^{11}, R^{8} y R^{9} o R^{8} y R^{7} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos y R^{8} y R^{9} juntos o R^{8} y R^{7} juntos son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CO-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-CH=CH-, que pueden estar eventualmente sustituidos por alquilo C_{1-7} o alcoxi C_{1-7} y R^{10}, R^{11} y R^{7} o R^{9} son hidrógeno.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, en los que Y es C-R^{11} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-7 y heteroarilo.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, en los que Y es C-R^{11}, R^{7} es halógeno, R^{8} es hidrógeno, R^{9} es alcoxi C_{1-7}, heteroarilo o heteroaril-alcoxi C_{1-7}, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o halógeno.
23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, en los que Y es C-R^{11}, R^{7} es flúor, R^{8} es hidrógeno, R^{9} es metoxi, piridin-3-ilo, 5-amino-piridin-2-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, piridin-2-ilmetoxi o 2-amino-pirimidin-5-ilo, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o flúor.
24. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por
el clorhidrato de la (S)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-metoxi-2-fenil-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
el (RS)-[amino-(4-{[2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetilamino]-metil}-fenil)-metileno]-carbamato de etilo,
la (RS)-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-2-metoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(3-flúor-3'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2-flúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-metoxi-acetamida y
el clorhidrato de la (RS)-2-(4-bromo-2,6-diflúor-fenil)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-{4-carbamimidoil-2-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-bencil}-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-etoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-[4-carbamimidoil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-2-(2,6-diflúor-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-(2,6-diflúor-4-piridin-3-il-fenil)-2-etoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-2-[4-(5-amino-piridin-2-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-(2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-acetamida,
el clorhidrato de la (RS)-N-(4-carbamimidoil-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
el acetato de la (RS)-N-(2-bencilamino-4-carbamimidoil-bencil)-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
el acetato del ácido (RS)-(5-carbamimidoil-2-{[2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-fenilamino)-acético,
el clorhidrato de la (RS)-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil)-2-[2,6-diflúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-acetamida,
el acetato de la (RS)-2-[4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-diflúor-fenil]-N-(4-carbamimidoil-2,6-diflúor-bencil)-2-etoxi-acetamida y
el clorhidrato de la (RS)-{4-carbamimidoil-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-bencil}-2-etoxi-2-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-acetamida,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
26. Un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, dicho proceso consiste en convertir el grupo nitrilo en un compuesto de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X y Y tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, en un grupo carbamimidoílo o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoílo o en un grupo N-amino-carbamimidoílo, y, si se desea, en convertir el compuesto obtenido de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.
27. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, cuando se fabrican por un proceso según la reivindicación 27.
28. Compuestos de la fórmula (II)
13
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X y Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
29. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
30. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 que pueden utilizarse como sustancias terapéuticas activas.
31. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 destinadas al uso de sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y factor hístico.
32. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y el factor hístico.
33. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arteriales y venosas, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardíaco, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumores.
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