ES2299036T3 - Proceso para la produccion de acidos 3-alquilcarboxilicos opticamente activos, y sus productos intermedios. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de ácidos 3-alquilcarboxílicos ópticamente activos que comprende los pasos siguientes: A) transformación de un alcohol secundario ópticamente activo en un compuesto activado ópticamente activo por incorporación de un grupo de partida, B) transformación del compuesto activado con un derivado de ácido malónico en un compuesto de ácido malónico alquilado ópticamente activo, donde la transformación tiene lugar exclusivamente en presencia de uno o más disolventes seleccionados de la clase de los éteres o de los ésteres de ácidos carboxílicos, pudiendo realizarse opcionalmente una adición de uno o más disolventes polares apróticos o alcoholes como codisolvente, y ascendiendo esta adición como máximo al 30% del volumen total de disolvente añadido, con la reserva de que en el caso del codisolvente añadido no se trata de la triamida del ácido hexametilfosfórico, C) opcionalmente, saponificación del compuesto de ácido malónico para dar el ácido correspondiente y D) descarboxilación final del ácido correspondiente.
Description
Proceso para la producción de ácidos
3-alquilcarboxílicos ópticamente activos, y sus
productos intermedios.
La invención se refiere a un proceso para la
producción de ácidos 3-alquilcarboxílicos
ópticamente activos. Los ácidos
3-alquilcarboxílicos ópticamente activos son
unidades fundamentales de síntesis importantes para la producción
de agentes farmacéuticamente activos. Por ejemplo, el ácido
(R)-3-metilheptanoico y el ácido
(R)-3-metilhexanoico encuentran
aplicación como constituyentes y/o unidades fundamentales de
síntesis de agentes activos para la inmunorregulación.
Por el documento US 5245079 se conoce un
proceso, en el cual se producen ácido
(R)-3-metilheptanoico y
(R)-3-etilheptanoico en una
secuencia de síntesis de varias etapas que parte de
trans-4-hexen-3-ol
racémico y
trans-4-hepten-3-ol.
En este proceso tiene lugar en el primer paso de la síntesis una
disociación del racemato (reacción de Sharpless). El rendimiento de
este paso está limitado por una parte al 50% de la teoría, y por
otra parte varios pasos de reacción del proceso exigen
transformaciones a temperaturas inferiores a -60ºC, lo cual hace el
proceso particularmente antieconómico, en el caso de la aplicación
en escala industrial.
En los documentos JP 03095138 y WO 9322269 se
describen procesos de disociación de racematos para la producción
de ácido (R)-3-metilheptanoico y
ácido (S)-3-metilheptanoico por
cristalización con ayuda de 1-feniletilamina y
1-fenilpropilamina como adyuvantes quirales. En
ambos procesos, los ácidos carboxílicos ópticamente activos se
obtienen sólo después de varias cristalizaciones o
recristalizaciones sucesivas en un exceso enantiomérico suficiente
mayor que 97% ee. Los bajos rendimientos hasta inferiores a 15% de
la teoría y el alto consumo técnico del proceso no satisfacen los
requisitos de un proceso rentable en escala industrial.
Por U. Berens, H.-D. Scharf, Synthesis, 1991, p.
832 se conoce la producción de ácido
(S)-4-benciloxi-3-metilbutanoico.
En este caso se activa
(S)-1-benciloxipropan-2-ol
por tosilación, se alquila el éster
di-terc-butílico del ácido malónico
con el tosilato en dimetilformamida polar aprótica con inversión, se
hidroliza el éster malónico alquilado y se descarboxila para dar
ácido
(S)-4-benciloxi-3-metilbutanoico.
La transformación del toluenosulfonato secundario de cadena abierta
de
(S)-1-benciloxipropan-2-ol
con la sal potásica del éster
di-terc-butílico del ácido malónico
en dimetilformamida transcurre sin embargo con racemización parcial
y sólo 65% de rendimiento químico. El rendimiento global de todas
las etapas asciende solamente a 45%.
Ninguno de los procesos conocidos por la técnica
anterior proporciona ácidos 3-alquilcarboxílicos
ópticamente activos con rendimientos químicos y ópticos
simultáneamente altos en condiciones realizables y/o económicamente
interesantes en gran escala.
Persistía por tanto el objetivo de proporcionar
un proceso alternativo para la producción de ácidos
3-alquilcarboxílicos ópticamente activos.
El objetivo se ha resuelto por un proceso, que
parte de una materia prima enantioméricamente pura de bajo coste y
disponible en escala industrial, que en el transcurso de la síntesis
sufre una inversión totalmente estereoselectiva sin racemización
con rendimientos simultáneamente altos.
Objeto de la invención es un proceso
enantioselectivo para la producción de ácidos
3-alquilcarboxílicos ópticamente activos (I) que
comprende los pasos siguientes:
- A)
- transformación de un alcohol secundario ópticamente activo (II) en un compuesto activado ópticamente activo (III) por incorporación de un grupo de partida
- B)
- transformación del compuesto activado con un derivado de ácido malónico en un compuesto de ácido malónico alquilado ópticamente activo (IV), donde la transformación tiene lugar exclusivamente en presencia de uno o más disolventes seleccionados de la clase de los éteres o de los ésteres de ácidos carboxílicos, pudiendo realizarse opcionalmente una adición de uno o más disolventes polares apróticos o alcoholes como codisolvente, y ascendiendo esta adición como máximo al 30% del volumen total de disolvente añadido
- C)
- opcionalmente, saponificación para dar el ácido (V) correspondiente y
- D)
- descarboxilación final del ácido (V) para dar el ácido 3-alquilcarboxílico ópticamente activo como producto.
Una característica esencial de la secuencia de
síntesis correspondiente a la invención es el hecho de que la
transformación en el paso B) se realiza por la elección de una clase
apropiada de disolventes o mezclas de disolventes simultáneamente
con inversión estereoselectiva prácticamente total y rendimientos
muy altos.
El disolvente se selecciona en este caso
exclusivamente de uno o varios disolventes seleccionados de la clase
de los éteres o de los ésteres de ácidos carboxílicos.
Opcionalmente puede realizarse una adición al o a los disolventes
de la clase de los éteres o ésteres de ácidos carboxílicos de uno o
más disolventes polares apróticos o alcoholes como codisolventes,
donde la proporción de la adición del o de los disolventes polares
apróticos o alcoholes no debe sobrepasar 30% del volumen de
disolvente total empleado, ligado a la reserva de que asociado a la
reserva de que en el caso del codisolvente opcional añadido no se
trata de la triamida del ácido hexametilfosfórico.
Particularmente es objeto de la invención un
proceso para la producción de ácidos
3-alquilcarboxílicos ópticamente activos de la
fórmula general (Ia) o (Ib),
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donde R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, representan un resto hidrocarbonado
C_{1}-C_{15} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, cíclico o que contiene grupos cíclicos, opcionalmente
sustituido con
Q
y Q se selecciona del grupo que comprende
halógeno, amino, ftalimido, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi,
aralquiloxi, alquiltio, acilo, sililo, sililoxi, arilo o
heteroarilo,
que comprende los pasos siguientes:
A) transformación de un compuesto de la fórmula
general (IIa) o (IIb)
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en compuestos activados de la
fórmula general (IIIa) o
(IIIb):
donde
X se selecciona del grupo que comprende
halógeno, OSO_{2}R, OSO_{2}OR u OCOR y
R representa un resto hidrocarbonado
C_{1}-C_{15} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, cíclico o que contiene grupos cíclicos,
B) reacción de los compuestos obtenidos según el
paso A) de la fórmula general (IIIa) o (IIIb) con un derivado de
ácido malónico con obtención de los compuestos de la fórmula general
(IVa) o (IVb), donde la reacción se realiza exclusivamente en
presencia de uno o más disolventes seleccionados de la clase de los
éteres o de los ésteres de ácidos carboxílicos, pudiendo realizarse
opcionalmente una adición de uno o más disolventes polares
apróticos o alcoholes como disolvente, siendo esta adición como
máximo 30% del volumen de disolvente total añadido y
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donde
R^{3} en la fórmula general (IVa) o (IVb)
representa en cada caso, independientemente uno de otro, hidrógeno
o un resto hidrocarbonado C_{1}-C_{15} lineal
o ramificado, saturado o insaturado, cíclico o que contiene grupos
cíclicos, un resto trialquil C_{1}-C_{20}- o
triaril C_{1}-C_{20}-sililo,
C) opcionalmente, saponificación de los
compuestos de la fórmula general (IVa) o (IVb) obtenidos según el
paso B) con obtención de ácidos dicarboxílicos de la fórmula general
(Va) o (Vb)
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\vskip1.000000\baselineskip
D) y descarboxilación final del ácido
dicarboxílico de la fórmula general (Va) o (Vb) obtenido según el
paso C).
Así pues, es posible según el proceso
correspondiente a la invención obtener particularmente ácido
(R)-3-metilhexanoico partiendo de
(S)-2-pentanol según el esquema de
reacción siguiente:
Formas de realización posibles para los restos
hidrocarbonados C_{1}-C_{15} R^{1}, R^{2} y
R^{3} son restos alquilo C_{1}-C_{15},
alquenilo C_{2}-C_{15} o alquinilo
C_{2}-C_{15} lineales o ramificados, saturados
o insaturados, cíclicos o que contienen grupos cíclicos.
Los restos hidrocarbonados
C_{1}-C_{15} para R^{1} y R^{2} pueden estar
sustituidos además opcionalmente con Q, donde Q puede seleccionarse
del grupo que comprende restos F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, OH,
ftalimido, alcoxi C_{1}-C_{10}, trialquilsililo
C_{1}-C_{6}, trialquilsililoxi
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{10},
trialquil-sililamino
C_{1}-C_{6}, trialquilsilil
C_{1}-C_{6}-alquilamino
C_{1}-C_{10}, aralquiloxi,
N-(aralquil)amino, N,N-(diaralquil)amino, arilo,
aralquilo, alcarilo, aralquenilo, alquenilarilo, o heteroarilo,
donde los últimos pueden estar sustituidos a su vez con restos
seleccionados del grupo F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, restos alcoxi
C_{1}-C_{10}, restos alquilamino
C_{1}-C_{10}, o restos alquilo
C_{1}-C_{10}.
Restos particularmente preferidos para R^{1},
R^{2} y R^{3} como también para R se seleccionan
independientemente unos de otros del grupo que comprende metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, vinilo, bencilo,
benciloximetilo, benciloxietilo, benciloxipropilo,
N-(bencilamino)metilo, N-(bencilamino)-etilo,
N,N-(dibencilamino)metilo, N,N-(dibencilamino)etilo,
ftalimidometilo o ftalimidoetilo.
Sustituyentes Q particularmente preferidos son
fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-bencilo, N,N-dibencilo, ftalimido,
N-acetilamino,
N-acetil-N-metilamino,
N-benciloxicarbonilamino, metoxi, etoxi, fenoxi,
benciloxi, acetilo, propionilo, fenilo, naftilo, bencilo, furilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, quinolinilo, piridilo, piperazinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
tiazolilo, isotiazolilo, indolilo, triazinilo, tienilo o tiofenilo,
que de nuevo pueden estar sustituidos con restos seleccionados del
grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, vinilo, fenilo, furilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, quinolinilo, piridilo, piperazinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
tiazolilo, isotiazolilo, indolilo, triazinilo, tienilo, tiofenilo,
flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, hidroxi, metoxi, etoxi,
fenoxi, trimetilsililo, trietilsilo, acetilo, propionilo, amino,
N,N-dimetilamino, N-bencilo,
N-acetilamino,
N-acetil-N-metilamino
o N-benciloxicarbonilamino, así como acetilo, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-bencilo, N-acetilamino,
N-acetil-N-metilamino,
N-benciloxicarbonil-amino, nitro,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, metoxi,
etoxi, fenoxi, acetoxi, benciloxi, trimetilsililo, trimetilsililoxi,
trietilsililoxi, flúor, cloro, bromo, yodo y cianofenilo o
-naftilo.
Los alcoholes ópticamente activos (materias
primas) particularmente los de la fórmula general (IIa) o (IIb),
están disponibles comercialmente en forma enantioméricamente pura o
enantioméricamente enriquecida y pueden obtenerse económicamente y
en gran escala en forma enantioméricamente pura particularmente por
reducción enantioselectiva de las cetonas proquirales respectivas
en presencia de catalizadores enzimáticos (T.C. Rosen, T. Daussmann,
J. Stohrer, Chem. Spec., 2004, abril, p. 39).
\newpage
Los alcoholes producidos por reducción
biocatalítica, particularmente los de la fórmula general (IIa) o
(IIb), pueden contener como impureza la cetona proquiral
correspondiente empleada para su producción. Se ha encontrado,
sorprendentemente, que esta cetona no influye en absoluto
negativamente en la producción de los compuestos activados por
incorporación de un grupo de partida, particularmente en tales
compuestos activados de la fórmula general (IIIa) o (IIIb),
especialmente en el caso de los ésteres de ácido sulfónico. Más
bien, la cetona actúa como co-disolvente y no forma
en ningún caso productos secundarios o impurezas indeseados. Después
de realizada la transformación de los alcoholes en los compuestos
activados, particularmente ésteres de ácido sulfónico en el paso A)
pueden eliminarse las cetonas sin problema alguno por destilación,
cristalización o extracción.
El empleo de alcoholes impurificados en pequeña
proporción con cetona como materias primas sin purificación previa
hace el proceso particularmente económico, por lo que en una forma
de realización particularmente preferida del proceso
correspondiente a la invención se emplean alcoholes impurificados
con cetona, especialmente la cetona correspondiente al alcohol
empleado. Se emplean especialmente alcoholes que se derivan como
productos de proceso directos de un proceso de producción
biocatalítico para alcoholes secundarios enantioméricamente puros o
enantioméricamente enriquecidos, particularmente del proceso
conocido por la técnica anterior citado anteriormente.
En el paso A) se transforman los alcoholes,
particularmente los de la fórmula general (IIa) o (IIb) con
obtención de la configuración en compuestos activados,
particularmente los de la fórmula general (IIIa) o (IIIb), por
incorporación de un grupo de partida. Métodos para la activación de
alcoholes como sustratos para la sustitución nucleófila son bien
conocidos por los expertos.
En estos compuestos activados, particularmente
los de la fórmula general (IIIa) o (IIIb), el grupo de partida o X
se selecciona por lo general del grupo que comprende halógeno, éster
de ácido sulfónico OSO_{2}R, éster de ácido sulfúrico OSO_{2}OR
y éster de ácido carboxílico OCOR. En el caso de los compuestos
activados, particularmente los de la fórmula general (IIIa) o
(IIIb), se trata preferiblemente en cuanto al grupo de partida o en
cuanto a X de halogenuros seleccionados de cloro, bromo o yodo o de
ésteres de ácido sulfónico OSO_{2}R, donde R se selecciona en
este caso preferiblemente de restos flúor, alquilo
C_{1}-C_{15} o arilo
C_{1}-C_{20}, donde los últimos pueden estar
sustituidos de nuevo opcionalmente con restos halógeno, nitro o
alquilo C_{1}-C_{15}. En el caso de los restos
alquilo C_{1}-C_{15} para R, R puede
seleccionarse aquí de las formas de realización particularmente
preferidas para R mencionadas anteriormente.
Grupos de partida particularmente preferidos en
los compuestos o restos activados X son ésteres de ácido sulfónico
OSO_{2}R, de los cuales se prefieren particularmente aquéllos en
los que R representa metilo, trifluorometilo, fenilo o
4-metilfenilo, particularmente metilo o
4-metilfenilo.
La incorporación de un grupo de partida éster de
ácido sulfónico o del resto X igual a OSO_{2}R en los alcoholes
como materia prima con obtención de los compuestos activados,
particularmente los de la fórmula general (IIIa) o (IIIb), tiene
lugar por regla general por transformación de los alcoholes con
cloruros de ácido sulfónico, particularmente en presencia de una
base como se conoce por ejemplo por R.W. Bates. T.R. Devi,
Tetrahedron Lett., 1995, 36, p. 509.
Como cloruros de ácido sulfónico se utilizan
preferiblemente cloruros del ácido metanosulfónico, cloruro del
ácido trifluorometanosulfónico, cloruro del ácido bencenosulfónico y
cloruro del ácido toluenosulfónico, particularmente cloruro del
ácido metanosulfónico y cloruro del ácido toluenosulfónico.
Como bases encuentran utilización
particularmente bases amínicas, de modo particularmente preferido
trietil-amina y piridina.
La reacción se lleva a cabo en disolventes
inertes como por ejemplo cloruro de metileno, dietiléter,
terc-butilmetiléter o tolueno.
La temperatura en el caso de la transformación
de acuerdo con el paso A) es habitualmente -50 hasta +50ºC,
particularmente -20 hasta +30ºC.
Ha dado buen resultado la transformación del
alcohol de la fórmula general, particularmente los de la fórmula
general (IIa) o (IIb), con el cloruro de ácido sulfúrico y
opcionalmente la amina en la relación molar 1:(1 a 2):(1 a 4),
particularmente 1:(1 a 1,3):(1 a 1,7).
Los compuestos activados producidos,
particularmente los ésteres de ácido sulfónico se transforman
inmediatamente después de su elaboración, particularmente por
hidrólisis. Asimismo, es posible purificar éstos antes de la
transformación ulterior en un paso adicional por destilación o
cristalización.
En el paso B) se transforman los compuestos
activados obtenidos según el paso A), particularmente los de la
fórmula general (IIIa) o (IIIb), con un derivado de ácido malónico
para dar compuestos de ácido malónico alquilados, particularmente
compuestos de este tipo de la fórmula general (IVa) o (IVb), con
inversión totalmente estereoselectiva de la configuración.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
producción de los compuestos alquilados de ácido malónico,
particularmente los de la fórmula general (IVa) o (IVb) - contra la
opinión prevaleciente en la técnica anterior - transcurre con
inversión totalmente estereoselectiva de la configuración sin
racemización en el centro estérico con rendimientos ópticos muy
altos, superiores a 99% y al mismo tiempo con rendimientos químicos
muy elevados de hasta > 90%, cuando la alquilación se realiza en
uno o más disolventes seleccionados de la clase de los éteres o
ésteres de ácido carboxílico, pudiendo realizarse opcionalmente una
adición de uno o más disolventes polares apróticos o alcoholes como
codisolvente, ascendiendo esta adición como máximo al 30% del
volumen de disolvente total
añadido.
añadido.
Preferiblemente, la proporción añadida de los
disolventes polares apróticos como codisolventes referida a la suma
de los volúmenes de los disolventes globalmente empleados es <
25%, en particular < 20%.
En una forma de realización particularmente
preferida de la transformación en el paso B) la reacción se realiza
exclusivamente en uno o más de los disolventes seleccionados de la
clase de los éteres o ésteres de ácidos carboxílicos, sin que se
añadan o estén presentes otros disolventes polares apróticos o
alcoholes, particularmente en un solo disolvente individual
seleccionado del grupo de los éteres.
Éteres en el sentido del paso B) correspondiente
a la invención son en general aquellos compuestos que han incluido
los expertos bajo este concepto, es decir compuestos que se
caracterizan por un elemento estructural general
R-O-R, donde R representa en este
caso un resto orgánico cualquiera. Éteres en el sentido de esta
invención son por consiguiente en particular dialquil-,
di-aril-, alquilaril-éteres individuales o mixtos,
éteres cíclicos, dialcoxicompuestos geminales (acetales),
glicoléteres, poliéteres y/o etoxilatos.
Es sabido, que la sustitución de ésteres de
ácido malónico transcurre sin racemización, cuando la alquilación
del éster de ácido malónico se realiza en condiciones de reacción
suaves, es decir a temperatura de reacción relativamente baja. En
este caso son necesarios grupos de partida fuertemente activadores
como por ejemplo trifluorometanosulfonato o nitrobencenosulfonato.
La utilización de trifluorometanosulfonato como grupo de partida
para la alquilación de malonato a una temperatura comprendida entre
0ºC y la temperatura ambiente es conocida por ejemplo por el
documento EP 684240. Para la aplicación industrial de este proceso
es inconveniente el hecho de que los halogenuros o anhídridos de
ácido sulfónico necesarios para la producción de los ésteres de
ácido sulfónico activados son muy caros, lo que hace este proceso
antieconómico para la aplicación industrial.
Para evitación de los grupos de partida caros
fuertemente activadores como p.ej. trifluorometanosulfonato, se han
propuesto procesos en los cuales se emplean los grupos de partida
metanosulfonato o toluenosulfonato más baratos, pero menos
activadores. Sin embargo, la reacción de sustitución debe realizarse
debido al menor efecto activador de estos sulfonatos a temperatura
de reacción más alta en disolventes activadores polares apróticos
como p.ej. dimetilformamida, dimetilsulfóxido o triamida del ácido
hexametilfosfórico (HMPT). En estas condiciones de reacción, tiene
lugar sin embargo una racemización considerable. Adicionalmente, los
disolventes polares apróticos activadores favorecen reacciones
secundarias, lo que conduce finalmente a rendimientos deficientes y
purezas inferiores de los productos obtenidos.
Así se conoce por T. Sato, J. Otera, J. Org.
Chem., 1995, 60, p. 2627, que la sustitución de metanosulfonatos
secundarios de cadena abierta por la sal de sodio de malonato de
dietilo en dimetilformamida polar aprótica como disolvente
transcurre con racemización considerable. Para evitación de la
racemización ha sido propuesto por Sato et al un proceso en
el cual se realiza la transformación de metanosulfonato con
dietilésteres de ácido malónico en dimetilformamida en condiciones
neutras, no básicas en presencia de fluoruro de cesio. Sin embargo,
en el caso del metanosulfonato de
(S)-2-octanol como materia prima se
alcanzan con este proceso rendimientos de sólo 53 a 60%. Por esta
razón y por el hecho de que debe emplearse un reactivo adyuvante
caro en forma de fluoruro de cesio, este proceso es asimismo poco
apropiado para la aplicación industrial.
Por U. Berens, H.-D. Scharf, Synthesis, 1991, p.
832 se sabe además que la transformación del toluenosulfonato
secundario de cadena abierta de
(S)-1-benciloxipropan-2-ol
con la sal potásica del
di-terc-butiléster de ácido
malónico en dimetilformamida transcurre con racemización parcial en
un rendimiento óptico de 97% y sólo 65% de rendimiento químico. En
el caso del éster dietílico d e ácido malónico se alcanzó en un
procedimiento análogo hasta ahora solamente un rendimiento químico
de 44%. Con el dimetiléster de ácido malónico se obtuvieron
predominantemente productos de condensación de ésteres
polímeros.
Por M. Larcheveque, Y. Petit, Synthesis, 1991,
p. 162 se sabe adicionalmente que la alquilación de malonato de
di-terc-butilo con ésteres de ácido
toluenosulfónico o de ácido nitrobencenosulfónico de
\alpha-hidroxiésteres en la mezcla de disolventes
tetrahidrofurano y triamida del ácido hexametilfosfórico (HMPT) a la
temperatura ambiente después de 48 horas con inversión
estereoespecífica transcurre con 80% de rendimiento. A fin de
obtener en estas condiciones suaves una reactividad satisfactoria,
es necesario trabajar en presencia del disolvente polar aprótico
HMPT, fuertemente activador. Sin embargo, en este caso se alcanzaban
únicamente rendimientos químicos moderados, de 61 a 80%. No
obstante, para la aplicación industrial de este proceso, los largos
tiempos de reacción, las propiedades tóxicas de HMPT y los
rendimientos comparativamente bajos de sólo 60 a 80% deben
considerarse como inconvenientes muy importantes. Por tanto, incluso
este proceso es poco apropiado para aplicación industrial.
El proceso correspondiente a la invención se
caracteriza particularmente porque se renuncia a la adición de la
problemática HMPT como codisolvente.
Por J. Uenishi, M. Hamada, Chem. Pharm. Bull.,
50, 2002, p. 697 se sabe adicionalmente, que
1-(2-piridinil)etil-metanosulfonato
con ésteres de ácido malónico en una mezcla de 6 partes de
tetrahidrofurano y 4 partes del disolvente polar aprótico activador
dimetilsulfóxido se sustituye con inversión. El rendimiento de la
transformación alcanzaba sin embargo sólo 75 a 82%.
Por J. M. Brown, J.E. MacIntyre, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans II, 1985, p. 961 se conoce adicionalmente la
alquilación de la sal de sodio de malonato de dimetilo con (S)-ácido
toluenosulfónico-(1-metilpropil)éster en metanol
como disolvente. El rendimiento óptico no fue determinado por Brown
et al. Sin embargo, la alquilación de malonato en el
disolvente prótico polar metanol así como en etanol e isopropanol
transcurre con racemización parcial (véase el Ejemplo Comparativo
2).
Por el contrario, si la transformación de los
compuestos activados, particularmente aquéllos que contienen un
grupo de partida éster de ácido sulfónico, en particular los de la
fórmula general (IIIa) o (IIIb), con X = OSO_{2}R, donde R
representa particularmente metilo, fenilo o
4-metilfenilo, con derivados de ácido malónico de
acuerdo con el paso B) en uno o más disolventes de la clase de los
éteres o ésteres de ácidos carboxílicos en presencia de disolventes
polares apróticos o alcoholes, donde la proporción del o de los
disolventes polares apróticos añadidos o alcoholes no sobrepasa una
proporción de 30% referida a la suma de los volúmenes de los
disolventes empleados globalmente, la producción de los compuestos
de ácido malónico alquilados, particularmente los de la fórmula
general (IVa) o (IVb), transcurre, incluso a temperatura más alta
que 85ºC de modo sorprendente con inversión totalmente
estereoselectiva de la configuración y sin racemización con
rendimientos ópticos superiores a 99% y de modo también sorprendente
al mismo tiempo con rendimientos químicos muy altos, de hasta >
90% de la teoría, con conversión prácticamente total. Además, la
alquilación estereoespecífica de los compuestos de ácido malónico
se realiza sorprendentemente sin formación importante de
subproductos con pureza muy alta de los productos obtenidos.
Por ejemplo, la transformación de acuerdo con la
invención del (1-metilpentil)éster del ácido
(S)-metanosulfónico enantioméricamente puro de ee
> 99,9% con la sal de sodio del éster dietílico d el ácido
malónico transcurre con formación de éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
en 1,2-dimetoxietano de modo totalmente
estereoespecífico sin racemización con ee > 99,9% y al mismo
tiempo rendimiento químico muy alto de 98% en un tiempo de reacción
de exclusivamente 5 h con rendimiento
espacio-temporal muy elevado.
Con los procesos conocidos por la técnica
anterior, la transformación transcurre, en cambio, con un grado
considerable de racemización y rendimientos químicos claramente
inferiores, de sólo 44 a 82%.
Concretamente, si se conduce la transformación
mencionada en dimetilformamida como disolvente en las condiciones
descritas por U. Berens, H.-D Scharf, Synthesis, 1991, p.832, se
obtiene entonces el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
no sólo con rendimiento químico reducido de < 40% y un contenido
considerable de impurezas, sino debido a la racemización parcial
con un exceso enantiomérico claramente reducido de sólo 96,3% ee
(véase el Ejemplo Comparativo 1). Incluso en los disolventes
metanol, etanol o isopropanol tiene lugar en condiciones idénticas
por lo demás racemización parcial (véase el Ejemplo Comparativo
2).
Esto es tanto más sorprendente, cuanto que -
contra la opinión predominante en la técnica anterior - incluso sin
adición de disolventes polares apróticos activadores o grupos
activadores de partida, a pesar de las temperaturas de reacción
elevadas de hasta más de 80ºC, tiene lugar la inversión completa en
el centro estérico sin racemización. Al mismo tiempo los productos
de reacción se obtienen con rendimientos químicos elevados y en
condiciones de alta pureza con tiempos de reacción breves de modo
muy económico. Es particularmente sorprendente, que la alquilación
estereoespecífica en disolventes de la clase de los éteres o ésteres
de ácidos carboxílicos incluso en presencia de disolventes polares
apróticos o alcoholes, donde la proporción del o de los disolventes
polares apróticos añadidos no sobrepasa una proporción de 30%
referida a la suma de los volúmenes de los disolventes empleados en
total incluso a temperaturas de hasta 80ºC, transcurre con
rendimientos muy altos en comparación con la técnica anterior hasta
típicamente > 90% y simultáneamente purezas muy elevadas de los
productos formados.
La transformación según el paso B) puede
realizarse generalmente en condiciones ácidas, neutras o básicas,
preferiblemente en condiciones básicas.
El derivado de ácido malónico se selecciona del
grupo que comprende ácido malónico, monoésteres de ácido malónico,
diésteres de ácido malónico, preferiblemente dialquilésteres y
-bis(trialquilsililésteres) de ácido malónico,
particularmente con utilización de dimetil- y -dietilésteres de
ácido malónico. El derivado de ácido malónico puede emplearse en
forma de una sal desprotonizada al menos en posición 2 o
transformarse en presencia de una base.
Preferiblemente se emplean como derivado de
ácido malónico sales alcalinas de los dialquilésteres y
-bis-(trial-
quilsililésteres) del ácido malónico, particularmente la sal de sodio o de potasio de dimetil- y -dietil-ésteres de ácido malónico. Es también posible emplear la sal alcalina o sal alcalinotérrea del ácido malónico o de un semiéster. Pueden emplearse también sales mixtas del ácido malónico o de un semiéster.
quilsililésteres) del ácido malónico, particularmente la sal de sodio o de potasio de dimetil- y -dietil-ésteres de ácido malónico. Es también posible emplear la sal alcalina o sal alcalinotérrea del ácido malónico o de un semiéster. Pueden emplearse también sales mixtas del ácido malónico o de un semiéster.
Las sales alcalinas de los ésteres de ácido
malónico se producen según procesos conocidos por los expertos.
Particularmente se producen la sal de sodio o de potasio de dietil-
o dimetilésteres de ácido malónico, cargando inicialmente una base
de sodio o potasio en un disolvente y añadiendo a ella por
dosificación el éster de ácido malónico, disuelto opcionalmente en
un disolvente. Es también posible añadir la base de sodio o potasio,
opcionalmente disuelta en un disolvente al éster de ácido malónico,
opcionalmente disuelto en un disolvente. Como base de sodio o
potasio pueden encontrar aplicación en general hidróxido, alcóxido o
hidruro de sodio o potasio, particularmente alcóxido e hidruro de
sodio o potasio, y de modo particularmente preferido el alcóxido.
Como alcóxido de sodio o potasio encuentran aplicación
preferiblemente metilato, etilato, isopropilato o
terc-butanolato de sodio o potasio.
Como disolvente para la producción de las sales
de los derivados de ácido malónico son particularmente apropiados
alcoholes y éteres. En una forma de realización preferida del
proceso correspondiente a la invención las sales se producen
asimismo en el disolvente de la clase de los éteres seleccionado
para la transformación según el paso B). La transformación tiene
lugar a temperaturas comprendidas entre -50 y 150ºC, particularmente
entre 10 y 80ºC.
Opcionalmente, el agua o alcohol
formado(a) se separa de la mezcla de reacción por
destilación. Es posible también, separar el disolvente de reacción
después de la producción de la sal de ácido malónico por destilación
y reemplazarlo por otro disolvente, preferiblemente en la clase de
los éteres.
Para la producción de la sal del dialquiléster
de ácido malónico ha dado buen resultado transformar el
dialquiléster de ácido malónico con la base, particularmente con la
base de sodio o de potasio, en la relación molar (0,7 a 2):1. Se
prefiere una reacción molar de (1 a 1,3):1.
Después de realizada la producción de la sal
alcalina básica de ácido malónico se realiza la transformación con
el compuesto activado, particularmente tal que contiene grupos de
partida éster de ácido sulfónico o compuestos de la fórmula general
(IIIa) o (IIIb), donde X representa OSO_{2}R, por puesta en
contacto de los componentes, opcionalmente disueltos en un
disolvente. Para ello el compuesto activado se añade a la sal
malonato o la sal malonato al compuesto activado, opcionalmente
disuelto en todos los casos en un disolvente.
Como disolvente para la producción
estereoespecífica de los compuestos alquilados de ácido malónico,
particularmente los de la fórmula general (IVa) o (IVb), que
transcurre con inversión total en el centro estérico, se emplean
disolventes correspondientes a la invención de la clase de los
éteres o ésteres de ácido carboxílico, opcionalmente con adición de
un disolvente polar aprótico o alcohol de hasta 30% referido a la
suma de los volúmenes de los disolventes empleados en total.
Particularmente se seleccionan para la reacción
con el derivado de ácido malónico de acuerdo con el paso B)
disolventes seleccionados del grupo que comprende éteres cíclicos,
particularmente tetrahidrofurano,
2-metiltetra-hidrofurano,
2,5-dimetiltetrahidrofurano,
2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano o
1,4-dioxano; di- y oligoéteres de cadena abierta
que tienen al menos un puente etileno (compuestos tipo glima),
particularmente dimetoxietano, dietoxietano,
dietilenglicol-dimetiléter,
dietilenglicol-dietiléter,
dietilenglicol-dipropiléter,
dietilenglicol-dibutiléter,
trietilenglicol-dimetiléter,
trietilenglicol-dietiléter o
trietilenglicol-dibutiléter.
Para la reacción con el derivado de ácido
malónico de acuerdo con el paso B) se prefieren también disolventes
de la clase de los ésteres de ácido carboxílico seleccionados de
grupo que comprende metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-,
isobutil-, terc.butil-, pentil-, hexil- y bencilésteres de ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, y ácido
valérico, en particular metil-, etil-, propil-, isopropil-, y
butil-ésteres de los ácidos acético, propiónico y butírico; son
particularmente preferidos en este caso etil-, propil-, isopropil-
y/o butil-ésteres de ácido acético.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia
de hasta 30 partes en volumen referidas a la suma de los volúmenes
de los disolventes empleados en total de un disolvente polar
aprótico o alcohol como codisolvente.
Como disolventes polares apróticos son
apropiados en principio todos los disolventes de este tipo conocidos
por los expertos. Los disolventes polares apróticos se caracterizan
por un alto poder de solvatación para cationes y/o aniones,
constantes dieléctricas \varepsilon de 20 hasta > 100 y
momentos dipolares \mu entre 2,5 y 6 unidades Debye. Como
disolventes polares apróticos se utilizan particularmente nitrilos,
amidas de ácido carboxílico, derivados de urea y sulfóxidos,
preferiblemente acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo,
formamida, N-metilformamida, dimetilformamida,
dietilformamida, dimetilacetamida, di-etilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
y dimetilsulfóxido.
En el proceso correspondiente a la invención no
se realiza explícitamente adición alguna de triamida del ácido
hexametilfosfórico (HMPT) como codisolvente polar aprótico.
Además de disolventes polares apróticos son
apropiados también como codisolventes alcoholes, particularmente
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol,
terc-butanol, pentanol, alcohol amílico,
prefiriéndose particularmente metanol, etanol e isopropanol.
Además de disolventes polares apróticos y
alcoholes son apropiados también en principio como codisolventes
aminas tales como p.ej. trietilamina,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, piridina,
dimetilanilina, cetonas como p.ej. acetona, metiletilcetona, e
hidrocarburos halogenados como p.ej. dicloroetano, tricloroetano,
dicloropropano, tricloropropano, tetraclorometano o sus
mezclas.
Pueden emplearse también mezclas de dos o más de
los disolventes mencionados anteriormente.
Disolventes particularmente preferidos de la
clase de los éteres se seleccionan del grupo que comprende
tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano,
2,5-dimetilte-trahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetoxietano, dietoxietano,
dietilenglicol-dimetiléter,
dietilenglicol-dietiléter o
trietilenglicol-dimetiléter. Son particularmente
preferidos 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano
o dietilenglicol-dimetiléter.
Disolventes particularmente preferidos de la
clase de los ésteres de ácido carboxílico se seleccionan del grupo
que comprende los metil-, etil-, propil-, isopropil- o butil-ésteres
de los ácidos acético, propiónico o butírico. Son particularmente
preferidos los acetatos de etilo, propilo, isopropilo y/o
butilo.
Codisolventes polares apróticos particularmente
preferidos son acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo,
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y
dimetilsulfóxido.
En una forma de realización particularmente
preferida, la proporción de los codisolventes añadidos es menor que
20% referida a la suma de los volúmenes de los disolventes empleados
en total, renunciándose por completo particularmente a la adición
de un disolvente polar aprótico o de un alcohol como
codisolvente.
En una forma de realización particularmente
preferida del proceso correspondiente a la invención, el paso B) se
lleva a cabo exclusivamente en éteres, particularmente en un sólo
éter o exclusivamente en ésteres de ácido carboxílico,
particularmente en un sólo éster de ácido carboxílico,
seleccionándose los éteres y ésteres de ácido carboxílico en todos
los casos de las formas de realización preferidas mencionados
anteriormente para estas clases de disolvente.
La reacción según el paso B) tiene lugar a
temperaturas comprendidas entre 10 y 200ºC, particularmente entre
40 y 140ºC, y de modo especialmente preferido entre 60 y 100ºC.
La reacción puede realizarse también en
presencia de un catalizador de transferencia de fase.
Ha dado buen resultado hacer reaccionar el
derivado de ácido malónico con el compuesto activado,
particularmente los de la clase de los ésteres de ácido sulfónico
en la relación molar (0,7 a 2):1. Se prefiere una relación molar de
(1,0 a 1,3):1.
Una vez terminada la reacción es posible separar
y recuperar en primer lugar una parte del disolvente por
destilación, opcionalmente a presión reducida. Una vez terminada la
reacción se realiza el tratamiento de la mezcla de reacción,
preferiblemente por hidrólisis acuosa en medio ácido o básico,
opcionalmente en presencia de un disolvente adicional. El producto
obtenido, particularmente uno de la fórmula general (IVa) o (IVb)
puede purificarse opcionalmente en un paso adicional por
destilación, extracción o cromatografía.
En una forma de realización preferida del
proceso correspondiente a la invención, el producto bruto, que se
obtiene ya en forma muy pura debido a la alta conversión alcanzable,
se transforma directamente sin purificación adicional.
En el paso C) se saponifican los compuestos de
ácido malónico alquilados obtenidos en el paso B), particularmente
los de la fórmula general (IVa) o IVb) con formación de los
compuestos de los ácidos correspondientes, particularmente los de
la fórmula general (Va) o (Vb), con mantenimiento total de la
configuración óptica.
Si se emplea como componente de ácido malónico
el ácido malónico propiamente dicho, una sal de ácido malónico o un
sililéster de ácido malónico, como por ejemplo
bis(trimetilsililéster) de ácido malónico, se realiza
entonces por tratamiento acuoso de modo opcional directamente en el
paso B) la hidrólisis para dar los ácidos correspondientes. En
estos casos no es necesaria una saponificación separada en el paso
C).
Si se emplea como componente de ácido malónico
un éster de ácido malónico, un monoéster de ácido malónico o una
sal de estos compuestos, se realiza entonces la saponificación del
éster en el paso C).
La saponificación de los compuestos alquilados
de ácido malónico, particularmente ésteres de ácido malónico de la
fórmula general (IVa) o (IVb), una vez más particularmente de los
dimetil- y dietilésteres de ácido malónico, se realiza en
condiciones acuosas, neutras, ácidas o básicas, preferiblemente en
condiciones básicas según métodos conocidos por los expertos.
Para la hidrólisis en condiciones básicas, se
hacen reaccionar los compuestos de ácido malónico alquilados
obtenidos según el paso B), opcionalmente en presencia de
disolvente, con una base acuosa. Como bases son adecuadas en este
caso todas las bases apropiadas bien conocidas por los expertos,
particularmente hidróxido, óxido y alcoholato alcalino y
alcalinotérreo, preferiblemente hidróxido de sodio y de potasio.
La saponificación se realiza a temperaturas
entre 0 y 150ºC, preferiblemente 40 y 100ºC.
La reacción puede realizarse en una sola fase,
opcionalmente en presencia de disolvente, particularmente alcohol,
preferiblemente metanol y etanol, o en dos fases, opcionalmente en
presencia de disolvente.
La saponificación se realiza preferiblemente en
presencia de metanol y etanol y directamente por medio de una base
acuosa sin adición de disolvente adicional. Si no se emplea
disolvente adicional alguno y la saponificación se realiza en un
medio acuoso alcalino, la reacción se desarrolla entonces de modo
particularmente económico con obtención de altos rendimientos
espacio-temporales.
Después de completada la saponificación, se
realiza el acabado y aislamiento de los productos de los ácidos
correspondientes, particularmente los de la fórmula general (Va) o
(Vb).
El acabado se realiza preferiblemente por
adición de un ácido y extracción con disolvente orgánico. No
obstante, se puede operar también según otros procesos conocidos
por los expertos.
Un objeto adicional de la invención son los
compuestos de la fórmula general (Va) o (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} y R^{2} tienen los significados
mencionados anteriormente, y se seleccionan en particular de las
formas de realización preferidas mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general (Va) o (Vb)
pueden obtenerse como productos intermedios por el proceso
correspondiente a la invención en forma enantioméricamente pura o
enantioméricamente enriquecida.
Los compuestos de fórmula general (Va) o (Vb)
representan productos intermedios de síntesis valiosos del proceso
correspondiente a la invención, dado que los mismos pueden
purificarse de modo particularmente satisfactorio en un paso
adicional opcional y con ello se hace posible un aumento del
rendimiento químico y óptico (aumento del exceso enantiomérico) de
los productos deseados.
Así pues, un objeto adicional de la invención es
un proceso para el enriquecimiento enantiomérico de compuestos de
las fórmulas generales (VIa) o (Vb) por cristalización o
recristalización.
Los compuestos de la fórmula general (Va) o (Vb)
son generalmente productos sólidos, que pueden purificarse
simplemente por cristalización o recristalización, pudiendo
mejorarse particularmente la pureza óptica. Así, por ejemplo en el
caso de alcoholes de la fórmula general (IIa) o (IIb) (materias
primas), que solamente pueden obtenerse con una pureza óptica
comparativamente pequeña < 95% ee, se hace posible mejorar
selectivamente el exceso enantiomérico y la pureza química en un
paso adicional opcional después del paso C) por cristalización. Por
consiguiente pueden transformarse con éxito asimismo según el
proceso correspondiente a la invención materias primas
comparativamente económicas - porque están accesibles sólo con
pequeña pureza óptica - sin enriquecimiento enantiomérico adicional
y costoso previo.
Así se ha encontrado sorprendentemente por
ejemplo que el ácido
[(R)-1-metilbutil] malónico y el
ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
pueden enriquecerse en un solo paso por recristalización en hexano
como disolvente con alto rendimiento químico de > 90% desde ee
95% hasta ee > 99%.
Por J. Cason, R.A. Coad, J. Am. Chem. Soc.,
1950, 72, p. 4695 se sabe que la producción de ácido
[(S)-1-metilbutil]malónico a
partir de (R)-2-pentanol por
activación en forma de
(R)-2-bromopentano, alquilación de
malonato de dietilo con
(R)-2-bromopentano en etanol e
hidrólisis del diéster para dar el ácido
[(S)-1-metilbutil]malónico
transcurre con 10 a 15% de racemización. Debido a la pureza óptica
demasiado pobre del ácido
[(S)-1-metilbutil]-malónico,
de 90% ee en el mejor de los casos, no ha podido realizarse un
enriquecimiento enantiomérico por cristalización, dado que
preferiblemente cristalizaba el racemato. Según el proceso
correspondiente a la invención es ahora posible por primera vez
producir el ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
enantioméricamente puro a partir de
(S)-2-pentanol enantioméricamente
puro sin racemización. Es asimismo posible enriquecer por primera
vez el ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
por cristalización desde ee 95% hasta ee > 99% (análogamente al
Ejemplo 8). Debido al alto exceso enantiomérico alcanzable,
superior a 95% ee, el enriquecimiento por cristalización se
consigue de modo técnicamente sencillo y con rendimiento muy alto.
El ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
enantioméricamente puro es un producto intermedio orgánico
valioso.
Un objeto adicional de la invención es por tanto
el ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico,
que puede obtenerse como producto intermedio por el proceso
correspondiente a la invención.
El enriquecimiento enantiomérico sencillo en la
etapa de los ácidos dicarboxílicos de la fórmula general (Va) o
(Vb) hace que el proceso correspondiente a la invención sea por esta
razón particularmente interesante y rentable en escala
industrial.
En el paso D) se realiza finalmente, con
mantenimiento de la configuración, la descarboxilación de los ácidos
dicarboxílicos obtenidos según el paso C), particularmente los de
la fórmula general (Va) o (Vb), para dar los productos deseados del
proceso (ácidos 3-alquilcarboxílicos), especialmente
los de la fórmula general (Ia) o (Ib).
En algunos casos puede ya en el paso C),
particularmente por tratamiento ácido o temperaturas elevadas,
verificarse total o parcialmente la descarboxilación con formación
de los ácidos 3-alquilcarboxílicos, particularmente
los de la fórmula general (Ia) o (Ib). En estos casos se suprime el
paso D), que se realiza de lo contrario por separado.
La descarboxilación se realiza en condiciones
conocidas por los expertos. La descarboxilación puede realizarse en
condiciones neutras, ácidas o básicas, preferiblemente en
condiciones neutras y ácidas.
La descarboxilación se realiza de modo
particularmente preferido en forma de una descarboxilación térmica
a temperaturas entre 40 y 250ºC, preferiblemente entre 80 y 180ºC.
Para la descarboxilación térmica, el ácido dicarboxílico, se
calienta hasta transformación completa opcionalmente en presencia de
un disolvente. Si la descarboxilación se lleva a cabo en presencia
de un disolvente, puede entonces el disolvente limita ventajosamente
el campo superior de temperatura debido a su punto de ebullición.
Disolventes apropiados para la descarboxilación térmica se
seleccionan particularmente de tolueno, xileno o mesitileno.
Una vez realizada la transformación, el
disolvente puede separarse opcionalmente por destilación y el
producto puede aislarse y purificarse opcionalmente por
destilación, cristalización o cromatografía.
Asimismo, es posible separar por extracción con
un disolvente orgánico en medio básico las impurezas orgánicas
eventualmente presentes de los ácidos
3-alquilcarboxílicos, particularmente los de la
fórmula general (Ia) o (Ib) o sus sales correspondientes.
En el caso de productos cristalinos del proceso,
particularmente los de la fórmula general (Ia) o (Ib), es posible
también aumentar adicionalmente el exceso enantiomérico por
cristalización o recristalización.
El intervalo de presión de todos los pasos
parciales del proceso correspondiente a la invención no es crítico
y puede variar dentro de límites amplios. La presión es
habitualmente 0,01 a 20 bar, llevándose a cabo preferiblemente los
pasos del proceso a la presión normal (presión atmosférica).
La reacción se lleva a cabo preferiblemente bajo
inertización con un gas de protección, particularmente nitrógeno o
argón.
La reacción puede llevarse a cabo continua o
discontinuamente, preferiblemente de modo discontinuo.
Las ventajas del problema correspondiente a la
invención radican particularmente en que el proceso hace posible la
síntesis de los ácidos 3-alquilcarboxílicos
ópticamente activos a partir de alcoholes enantioméricamente puros
disponibles favorablemente en escala industrial, que se someten en
el transcurso de la reacción a una inversión totalmente
estereoselectiva con rendimientos químicos y ópticos simultáneamente
altos, sin que en el transcurso de la síntesis se produzca la
pérdida conocida en la técnica anterior de la información
estereoquímica del centro quiral por racemización o racemización
parcial.
Una ventaja particular del proceso
correspondiente a la invención es que por el paso de la sustitución
estereoespecífica del alcohol activado con ésteres de ácido
malónico se alcanzan rendimientos muy altos, superiores a 90%, con
purezas químicas simultáneamente muy elevadas. El proceso hace
posible la obtención de los productos deseados con rendimientos
espacio-temporales muy altos, lo que hace muy
atractivo el proceso para la aplicación industrial.
El proceso proporciona por tanto una posibilidad
de acceso alternativa a los ácidos
3-alquilcarboxílicos.
Dado que la producción de los ácidos
3-alquil-carboxílicos ópticamente
activos transcurre con empleo de materias primas y reactivos
disponibles en escala industrial con rendimientos químicos y ópticos
muy altos, el proceso se desarrolla, en contraposición a los
procesos conocidos por la técnica anterior, de modo particularmente
económico y es particularmente apropiado para el empleo en escala
industrial.
La realización del proceso se desarrolla
globalmente de modo técnicamente sencillo y muy eficiente. En
contraposición a los procesos conocidos no es necesario tampoco
ningún paso de proceso particularmente costoso, como por ejemplo
una reacción a baja temperatura, o el empleo de adyuvantes
particularmente caros, como por ejemplo butil-litio
o fluoruro de cesio.
Además, el proceso hace posible ventajosamente
en la etapa de los ácidos dicarboxílicos, particularmente los de la
fórmula general (Va) o (Vb), un enriquecimiento técnicamente simple
y muy eficiente del exceso enantiomérico por cristalización. Como
consecuencia pueden encontrar aplicación también ventajosamente como
materias primas alcoholes secundarios accesibles favorablemente con
menor pureza óptica. Esto hace particularmente económico el
proceso.
Todos los símbolos precedentes de las fórmulas
anteriores tienen sus significados independientemente unos de otros
en todos los casos.
En los ejemplos que siguen, a no ser que se
indique otra cosa, todas los datos de cantidades y porcentajes se
refieren al peso, todas las presiones son 0,10 MPa (absolutos) y
todas las temperaturas son 20ºC. Los ejemplos sirven para la
ilustración adicional del proceso correspondiente a la invención y
no deben considerarse en modo alguno como limitación.
Se cargaron inicialmente a la temperatura
ambiente en un matraz de tres bocas con termómetro interno, embudo
de goteo y agitador bajo nitrógeno como gas de protección 54,9 g de
(S)-2-hexanol (ee > 99%, 0,537
mol) y 70,7 g de trietilamina (0,7 mol) en 550 ml de cloruro de
metileno. Se añadieron a la mezcla a 0ºC 80 g de cloruro del ácido
metanosulfónico (0,7 mol) en el transcurso de 30 min, como
consecuencia de lo cual se formó un precipitado. A continuación, la
mezcla se agitó durante 60 min a 0ºC, se hidrolizó con 300 ml de
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se agitó la
mezcla 15 min. Después de la separación de las fases, se lavó con
300 ml de agua y la fase orgánica se secó luego sobre sulfato de
sodio. Después de destilación del disolvente, se obtuvo
(1-metilpentil)éster del ácido
(S)-metanosulfónico con un rendimiento de 96,6 g
(99% de la teoría) y una pureza química de 98% (GC).
Se cargaron inicialmente a la temperatura
ambiente en un matraz de tres bocas provisto de termómetro interno,
embudo de goteo y agitador bajo nitrógeno como gas de protección
14,7 g de hidruro de sodio (de 95%, 0,583 mol) en 400 ml de
1,2-dimetoxietano seco. A continuación se añadieron
a 25 hasta 30ºC con desprendimiento de hidrógeno 97,5 g de malonato
de dietilo (0,609 mol). Se agitó la mezcla clara durante 30 min a
25ºC y se añadieron 93 g de (1-metilpentil)-éster
del ácido (S)-metanosulfónico (0,516 mol) sin
diluir. La mezcla se calentó a 85ºC y se agitó durante 5 h. Después
de enfriamiento a 25ºC, la suspensión se trató con 600 ml de éter y
500 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Después de la
separación de las fases, la fase orgánica se lavó con 250 ml de
agua y se secó luego sobre sulfato de sodio. Después de destilación
del disolvente, se obtuvo el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
con un rendimiento de 123 g (98% de la teoría) y una pureza química
de 96% (GC).
Se disolvieron a la temperatura ambiente en un
matraz de tres bocas provisto de termómetro interno, embudo de
goteo y agitador 81 g de hidróxido de sodio (2 mol) en 360 ml de
agua y 160 ml de metanol. Se añadieron luego 124 g de éster
dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]-malónico
(0,51 mol). Se calentó la mezcla a 70ºC y se agitó durante 3,5 h a
esta temperatura, con lo que se formó un sólido. Después de
enfriamiento a 85ºC, la suspensión se trató con 250 ml de éter y,
bajo enfriamiento, con 400 ml de solución de ácido clorhídrico al
20% en peso. Después de la separación de las fases, la fase acuosa
se extrajo dos veces con 100 ml de éter. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con 100 ml de agua y se secaron luego sobre
sulfato de sodio. Después de separar el disolvente por destilación
se obtuvo el ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
con un rendimiento de 85 g (89% de la teoría) (p.f.: 123ºC).
Se disolvieron a la temperatura ambiente en un
matraz de tres bocas con termómetro interno, refrigerante y
agitador 60 g de ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
(0,318 mol) en 120 ml de xileno. La mezcla se calentó durante 5 h a
125ºC. Después de enfriamiento a 25ºC se trató con 200 ml de
solución 2 N de hidróxido de sodio. Después de separación de las
fases, la fase acuosa se trató con 200 ml de éter y, bajo
enfriamiento, con 180 ml de ácido clorhídrico al 15% en peso.
Después de separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos
veces con 100 ml de éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron
con 50 ml de agua y se secaron luego sobre sulfato de sodio.
Después de destilación del disolvente, se destiló ácido
(R)-3-metilheptanoico y se obtuvo
con un rendimiento de 35,5 g (77% de la teoría) con ee > 99% y
> 99% de pureza química (p.eb.: 67-68ºC a 0,45
mbar).
La secuencia de síntesis total 1 a hasta 1 d
transcurre sin racemización.
Análogamente al Ejemplo 1, se obtuvo ácido
(R)-3-metilheptanoico con un
rendimiento de 65% de la teoría después de la totalidad de las
cuatro etapas a partir de
(S)-2-hexanol (ee > 99%), que
contenía 20% molar de 2-hexanona como cetona
proquiral correspondiente (materia prima para la reducción
biocatalítica). La 2-hexanona pudo separarse sin
problema alguno en la etapa del éster
1-metilpentílico del ácido
(S)-metanosulfónico por destilación.
Análogamente al Ejemplo 1, se obtuvo ácido
(R)-3-metilheptanoico con un
rendimiento de 67 y 69% de la teoría después de la totalidad de las
cuatro etapas, cuando se llevó a cabo la producción del éster
dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
en dietilenglicol-dimetiléter y
1,2-dietoxietano como disolvente.
Análogamente al Ejemplo 1 a, se obtuvo por
utilización de 22,8 g (0,26 mol) de
(S)-2-pentanol (ee 98,4%) el éster
1-metilbutílico del ácido
(S)-metanosulfónico con un rendimiento de 42,1 g
(98% de la teoría) y una pureza química de 97% (GC).
Análogamente al Ejemplo 1 b, se obtuvo por
utilización de 42,1 g (0,253 mol) de éster
1-metilbutílico del ácido
(S)-metanosulfónico el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
con un rendimiento de 56,5 g (97% de la teoría) y una pureza
química de 96% (GC).
Análogamente al Ejemplo 1 c se obtuvo, por
utilización de 56,5 g (0,245 mol) de éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico,
el ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
con un rendimiento de 40,5 g (95% de la teoría) (p.f.: 95ºC).
Análogamente al Ejemplo 1 d se obtuvo, por
utilización de 40,5 g (0,232 mol) de ácido
[(R)-1-metilbutil]-malónico,
ácido (R)-3-metilhexanoico con un
rendimiento de 25,5 g (84% de la teoría) con ee 98,4% y > 99% de
pureza química (p.eb.: 81ºC a 2 mbar).
La secuencia de síntesis total 4a a 4d
transcurre sin racemización.
Análogamente al Ejemplo 1, se obtuvo, a partir
de (S)-3-heptanol (ee > 99%),
ácido (R)-3-etilheptanoico con un
rendimiento de 66% de la teoría a lo largo de las cuatro etapas con
ee > 99% y > 99% de pureza química.
Análogamente al Ejemplo 1, se obtuvo, a partir
de
(R)-1-benciloxipentan-3-ol
(ee > 99%), el ácido
(S)-5-benciloxi-3-etilpentanoico
con un rendimiento de 61% de la teoría a lo largo de las cuatro
etapas con ee > 99% y > 99% de pureza química.
Análogamente al Ejemplo 1 se obtuvo a partir de
(S)-4-fenilbutan-2-ol
(ee > 99%), el ácido
(R)-3-metil-5-fenilpentanoico
con un rendimiento de 66% de la teoría a lo largo de las cuatro
etapas con ee > 99% y > 99% de pureza química.
Se disolvieron 24,8 g de ácido
[(R)-1-metilpentil]-malónico
con ee 95%, producido análogamente al Ejemplo 1 a partir de
2-hexanol con ee 95%, en 120 ml de
n-hexano a reflujo. La solución clara se enfrió en
el transcurso de 6 h a 18ºC. El precipitado formado se separó por
filtración, se lavó con 50 ml de n-hexano frío y se
secó a vacío. Se obtuvieron 22 g de ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
con un rendimiento de 89% de la teoría con ee > 99%.
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 a.
Se cargaron inicialmente a la temperatura
ambiente en un matraz de tres bocas con termómetro interno, embudo
de goteo y agitador bajo nitrógeno como gas de protección 14,7 g de
hidruro de sodio (al 95%, 0,583 mol) en 290 ml de
1,2-dimetoxietano seco y 50 ml de dimetilformamida
seca. A continuación se añadieron gota a gota a 25 hasta 30ºC, con
desprendimiento de hidrógeno 97,5 g de malonato de dietilo (0,609
mol). Se agitó la mezcla clara durante 30 min a 95ºC y se añadieron
93 g de éster 1-metilpentílico del ácido
(S)-metanosulfónico (0,516 mol) sin diluir. La
mezcla se calentó a 80ºC y se agitó durante 5 h. Después de
enfriamiento a 25ºC, se trató la suspensión con 600 ml de éter y
500 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Después de la
separación de las fases, la fase orgánica se lavó con 250 ml de
agua y se secó luego sobre sulfato de sodio. Después de destilación
del disolvente se obtuvo el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
con un rendimiento de 119 g (94% de la teoría) y una pureza química
de 95% (GC).
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 c.
Análogamente al Ejemplo 1 d. Se obtuvo el ácido
(R)-3-metilheptanoico con un
rendimiento de 64% de la teoría después de todas las etapas con ee
> 99% y > 91% de pureza química. No se observó racemización en
el paso 9b.
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 a.
Se cargaron inicialmente a la temperatura
ambiente en un matraz de tres bocas con termómetro interno, embudo
de goteo y agitador bajo nitrógeno como gas de protección 41,8 g de
etanolato de sodio (al 95%, 0,583 mol) en 250 ml de
1,2-dimetoxietano seco y 30 ml de etanol seco. Se
añadieron a continuación añadieron gota a gota a 20 hasta 40ºC 97,5
g de malonato de dietilo (0,609 mol), con lo cual se formó una
solución clara. Se agitó la mezcla clara durante 30 min a 40ºC y se
añadieron 85,7 g de éster 1-metilbutílico del ácido
(S)-metanosulfónico (0,516 mol). La mezcla se
calentó a 80ºC y se agitó durante 6 h. Después de enfriamiento a
25ºC, la suspensión se trató con 800 ml de cloruro de metileno y
500 ml de solución de cloruro de amonio al 5% en peso. Después de
la separación de las fases, la fase orgánica se lavó con 200 ml de
agua y se secó luego sobre sulfato de sodio. Después de destilación
del disolvente, se obtuvo éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
con un rendimiento de 113 g (95% de la teoría) y una pureza química
de 96% (GC).
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 c.
Análogamente al Ejemplo 1 d. Se obtuvo el ácido
(R)-3-metilhexanoico con un
rendimiento de 62% de la teoría en todas las etapas con ee > 99%
y > 99% de pureza química. No se observó racemización en el paso
10 b.
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 a.
Se cargaron inicialmente a la temperatura
ambiente en un matraz de tres bocas con termómetro interno, embudo
de goteo y agitador bajo nitrógeno como gas de protección 33,1 g de
metóxido de sodio (al 95%, 0,583 mol) en 250 ml de acetato de etilo
seco. A continuación se añadieron gota a gota a 20 hasta 30ºC 97,5 g
de malonato de dietilo (0,609 mol). Se agitó la mezcla clara 30 min
a 25ºC y se añadieron 85,7 g de éster
1-metilbutílico del ácido
(S)-metanosulfónico (0,516 mol). La mezcla se
calentó a 79ºC y se agitó durante 7 h. Después de enfriamiento a
25ºC, la suspensión se trató con 800 ml de cloruro de metileno y 500
ml de solución de cloruro de amonio al 5% en peso. Después de la
separación de las fases, la fase orgánica se lavó con 150 ml de agua
y se secó luego sobre sulfato de sodio. Después de destilación del
disolvente se obtuvo el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilbutil]malónico
con un rendimiento de 105 g. El producto contiene dimetil- y
etilmetiléster, formados por transesterificación (pureza GC: suma
de Me/Me, Me/Et, Et/Et: 96%). El rendimiento corregido es el 96% de
la teoría.
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 c.
Análogamente al Ejemplo 1 d. Se obtuvo el ácido
(R)-3-metilhexanoico con un
rendimiento de 62% de la teoría después de todas las etapas con ee
98,8% y > 99% de pureza química (la pureza óptica disminuye desde
ee > 99% hasta ee 98,8%).
Ejemplo Comparativo
1
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 a ((S)-2-hexanol: ee >
99,9%).
Se cargaron inicialmente a la temperatura
ambiente en un matraz de tres bocas con termómetro interno, embudo
de goteo y agitador bajo nitrógeno como gas de protección 14,7 g de
hidruro de sodio (al 95%, 0,583 mol) en 300 ml de dimetilformamida
seca. A continuación se añadieron gota a gota a 25 hasta 30ºC con
desprendimiento de hidrógeno 97,5 g de malonato de dietilo (0,609
mol). Se agitó la mezcla clara durante 30 min a 25ºC y se añadieron
93 g de éster 1-metilpentílico del ácido
(S)-metanosulfónico (0,516 mol) sin diluir. La
mezcla se calentó a 85ºC y se agitó durante 5 h. Después de
enfriamiento a 25ºC se trató la suspensión con 1000 ml de cloruro
de metileno y 600 ml de solución de cloruro de amonio al 5% en peso.
Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó con
200 ml de agua y se secó luego sobre sulfato de sodio. Después de
destilación del disolvente, se destiló el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
(85ºC, 0,6 mbar) y se obtuvo un rendimiento de 48 g (38% de la
teoría).
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 c.
Análogamente al Ejemplo 1 d. Se obtuvo ácido
(R)-3-metilheptanoico con un
rendimiento de 26% de la teoría a lo largo de todas las etapas con
ee 96,3% y 97% de pureza química (racemizacion).
Ejemplo Comparativo
2
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 a ((S)-2-hexanol: ee >
99,9%).
Se disolvieron a la temperatura ambiente en un
matraz de tres bocas con termómetro interno, embudo de goteo y
agitador bajo nitrógeno como gas de protección 28,9 g de metanolato
de sodio (al 95%, 0,51 mol) en 150 ml de metanol seco. A
continuación se añadieron gota a gota a 30 hasta 35ºC 85,3 g de
malonato de dietilo (0,533 mol), con lo que se formó inicialmente
una suspensión, que se disolvió hacia el final de la adición. Se
agitó la mezcla clara durante 60 min a 50ºC y se añadieron 80 g de
éster 1-metilpentílico del ácido
(S)-metanosulfónico (0,444 mol) sin diluir. La
mezcla se calentó a 66ºC y se agitó durante 6 h. Después de
enfriamiento a 25ºC, la suspensión se trató con 400 ml de cloruro
de metileno y 300 ml de solución de cloruro de amonio al 5% en
peso. Después de separación de las fases, la fase orgánica se lavó
con 100 ml de agua y se secó luego sobre sulfato de sodio. Después
de destilación del disolvente se obtuvo el éster dietílico del ácido
[(R)-1-metilpentil]malónico
con un rendimiento de 94 g. El producto contiene dimetil- y
etilmetiléster, formados por transesterificación, así como éster
malónico no transformado. El rendimiento corregido es 84% de la
teoría.
La producción se realiza análogamente al Ejemplo
1 c.
Análogamente al Ejemplo 1 d. Se obtuvo ácido
(R)-3-metilheptanoico con un
rendimiento de 56% de la teoría después de todas las etapas con ee
97,3% y 97% de pureza química (racemización).
La realización análoga con utilización de etanol
e isopropanol como disolvente para la alquilación de malonato en
V2b proporciona ácido
(R)-3-metilheptanoico con 97,4 y ee
98,0% (racemización).
Claims (12)
1. Proceso para la producción de ácidos
3-alquilcarboxílicos ópticamente activos que
comprende los pasos siguientes:
- A)
- transformación de un alcohol secundario ópticamente activo en un compuesto activado ópticamente activo por incorporación de un grupo de partida,
- B)
- transformación del compuesto activado con un derivado de ácido malónico en un compuesto de ácido malónico alquilado ópticamente activo, donde la transformación tiene lugar exclusivamente en presencia de uno o más disolventes seleccionados de la clase de los éteres o de los ésteres de ácidos carboxílicos, pudiendo realizarse opcionalmente una adición de uno o más disolventes polares apróticos o alcoholes como codisolvente, y ascendiendo esta adición como máximo al 30% del volumen total de disolvente añadido, con la reserva de que en el caso del codisolvente añadido no se trata de la triamida del ácido hexametilfosfórico,
- C)
- opcionalmente, saponificación del compuesto de ácido malónico para dar el ácido correspondiente y
- D)
- descarboxilación final del ácido correspondiente.
2. Proceso según la reivindicación 1 para la
producción de ácidos 3-alquilcarboxílicos
ópticamente activos de la fórmula general (Ia) o (Ib),
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, representan un resto hidrocarbonado
C_{1}-C_{15} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, cíclico o que contiene grupos cíclicos, opcionalmente
sustituido con
Q
y Q se selecciona del grupo que comprende
halógeno, amino, amido, ftalimido, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi,
ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, acilo, sililo, sililoxi, arilo y
heteroarilo,
que comprende los pasos siguientes:
A) reacción de un compuesto de la fórmula
general (IIa) o (IIb)
\vskip1.000000\baselineskip
para dar compuestos activados de la
fórmula general (IIIa) o
(IIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X se selecciona del grupo que comprende
halógeno, OSO_{2}R, OSO_{2}OR u OCOR y
R representa un resto hidrocarbonado
C_{1}-C_{15} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, cíclico o que contiene grupos cíclicos, opcionalmente
sustituido con Q, o flúor
B) reacción de los compuestos de la fórmula
general (IIIa) o (IIIb) obtenidos según el paso A) con un derivado
de ácido malónico con obtención de compuestos de la fórmula general
(IVa) o (IVb), donde la reacción se realiza exclusivamente en
presencia de uno o más disolventes seleccionados de la clase de los
éteres o de los ésteres de ácidos carboxílicos, pudiendo realizarse
opcionalmente una adición de uno o más disolventes polares apróticos
o alcoholes como codisolvente, siendo esta adición como máximo 30%
del volumen de disolvente total añadido, con la reserva de que en
el caso del codisolvente añadido no se trata de la triamida del
ácido hexametilfosfórico y
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{3} representa en la fórmula general (IVa) o
(IVb) en cada caso, independientemente uno de otro, hidrógeno o un
resto hidrocarbonado C_{1}-C_{15} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, cíclico o que contiene grupos
cíclicos, un resto trialquil C_{1}-C_{20}- o
triaril C_{1}-C_{20}-sililo
[sic],
C) opcionalmente, saponificación de los
compuestos de la fórmula general (IVa) o (IVb) obtenidos según el
paso B) con obtención de ácidos dicarboxílicos de la fórmula general
(Va) o (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
D) y descarboxilación final del ácido
dicarboxílico de la fórmula general (Va) o (Vb) obtenido según el
paso C).
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en la reacción según el paso B) en el
caso de una adición opcional de uno o más disolventes polares
apróticos como codisolventes, éstos se seleccionan de la clase de
los disolventes que comprenden nitrilos, amidas de ácido
carboxílico, derivados de urea y sulfóxidos.
4. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque, en la reacción según el paso B) en el
caso de una adición opcional de uno o más disolventes polares
apróticos como codisolventes, éstos se seleccionan del grupo que
comprende acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, formamida,
N-metilformamida, dimetilformamida,
dietilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
y dimetilsulfóxido.
5. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en el caso de la reacción según el paso
B) en el caso de una adición opcional de alcohol como codisolvente,
éste se selecciona del grupo que comprende metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, isobutanol,
terc-butanol, pentanol y alcohol amílico.
6. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la adición de
uno o más disolventes polares apróticos o alcoholes como
codisolventes es como máximo 20% del volumen de disolvente total
añadido.
7. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la reacción según el paso B) se lleva a
cabo exclusivamente en presencia de uno o más disolventes de la
clase de los éteres o de los ésteres de ácido carboxílico.
8. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la reacción según el paso B) se lleva a
cabo exclusivamente en presencia de uno o más disolventes de la
clase de los éteres.
9. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque los compuestos
obtenidos según el paso C) se purifican en un paso adicional antes
de la descarboxilación.
10. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el paso B) se
lleva a cabo en presencia de uno o varios disolventes seleccionados
del grupo que comprende tetrahidrofurano,
2-metiltetrahidrofurano,
2,5-dimetiltetrahidrofurano,
2,5-dimetoxitetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetoxietano, dietoxietano,
dietilenglicol-dimetiléter,
dietilenglicol-dietiléter,
dietilenglicol-dipropiléter,
dietilenglicol-dibutiléter,
trietilenglicol-dimetiléter,
trietilenglicol-dietiléter y
trietilenglicol-dibutiléter.
11. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el paso B) se
lleva a cabo exclusivamente en presencia de uno o varios
disolventes seleccionados del grupo que comprende tetrahidrofurano,
2-metiltetrahidrofurano,
2,5-dimetiltetrahidrofurano,
2,5-dimetoxitetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetoxietano, dietoxietano,
dietilenglicol-dimetiléter,
dietilenglicol-dietiléter,
dietilenglicol-dipropiléter,
dietilenglicol-dibutiléter,
trietilenglicol-dimetiléter,
trietilenglicol-dietiléter y
trietilenglicol-dibutiléter y los ésteres acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo y acetato de
butilo.
12. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 11 caracterizado porque, para el
enriquecimiento enantiomérico, los compuestos de la fórmula general
(Va) o (Vb) se cristalizan o se recristalizan en un paso
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
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