ES2299497T3 - Compuestos en forma de profarmacos homodimericos o heterodimericos, procedimiento para obtenern estos profarmacos y sus sales farmaceuticamente aceptable y uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades o disfuncion mediadas por fosfodiesterasas. - Google Patents
Compuestos en forma de profarmacos homodimericos o heterodimericos, procedimiento para obtenern estos profarmacos y sus sales farmaceuticamente aceptable y uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades o disfuncion mediadas por fosfodiesterasas. Download PDFInfo
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Abstract
Profármacos homodiméricos o heterodiméricos en los que las unidades monoméricas son compuestos de 1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona de la fórmula: (Ver fórmula) donde R1 puede ser -H, -alquilo C1-C6, -C1-C6-OH, o -C1-C6-NHR'', donde R'' puede ser -H, o -alquilo C1-C6; R2 puede ser -H, -alquilo C1-C6, -C1-C6-OH, o -C1-C6-NR'', donde R'' puede ser -H, o -alquilo C1-C6; en la que R3 es: (Ver fórmula) donde R4 puede ser -H, alquilo C1-C6, -C1-C6-OH o C1-C6-NHR'', donde R'' puede ser-H, o alquilo C1-C6-; y R5 puede ser -H, -OH, -NHR'', -alquilo C1-C6, -C1-C6-OH o C1-C6-NHR'', donde R'' puede ser -H o alquilo C1-C6-; o R5 puede ser: (Ver fórmula) donde R6, puede ser H, morfolina, piperidina, hidroxialquilpiperazina, aminoalquilpiperazina, donde alquilo puede ser de C1 a C6; en los que las unidades monoméricas están unidas entre sí mediante puentes que se seleccionan del grupo constituido por carbonato (-O-COO-), carbamato (-O-CO-N-), urea (-N-CO-N-) o fosfato (-O-POO-O-), y en los que el fármaco activo se genera tras la escisión "in vivo" de los puentes.
Description
Compuestos en forma de profármacos homodiméricos
o heterodiméricos, procedimiento para obtener estos profármacos y
sus sales farmacéuticamente aceptables y uso de los compuestos en el
tratamiento de enfermedades o disfunción mediadas por
fosfodiesterasas.
La presente invención describe la síntesis y
aplicación farmacéutica de compuestos en forma de profármacos
homodiméricos o heterodiméricos y sus sales, eficaces en el
tratamiento de enfermedades y disfunción mediadas por
fosfodiesterasas, o estudios terapéuticos inducidos por la
inhibición de estas enzimas.
Estos compuestos son particularmente útiles en
el tratamiento de la disfunción eréctil, alteración que sufre del
cinco al diez por ciento de la población mundial.
La disfunción eréctil se define como la
incapacidad persistente de lograr o mantener la erección del pene
con una tumescencia suficiente para permitir una relación sexual
satisfactoria.
Aunque no es una afección mortal, la incapacidad
de mantener relaciones sexuales satisfactorias afecta profundamente
a la calidad de vida de los pacientes, así como la vida de su
pareja, provocando una considerable morbilidad emocional y
psicológica a las partes afectadas. (Lawless C; Cree J - J. Am.
Board Fam. Pract., 11 (4): 307-314 - Oral
medications in the management of erectile dysfunction).
Diversas causas pueden provocar la disfunción
eréctil. Están implicados diferentes mecanismos, que incluyen
afecciones orgánicas y psicológicas. Básicamente, pueden referirse a
tres grupos principales:
Grupo 1 - Disfunción eréctil provocada por
factores orgánicos.
Provocada por una afección fisiológica aguda o
crónica, que incluye etiologías endocrinas, neurológicas o
vasculares. Aproximadamente el 80% de los casos son secundarios a
enfermedades orgánicas, siendo un 70% de esos casos debidos a
anormalidades arteriales o venosas.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 2 - Disfunción eréctil producida por
factores psicógenos:
Las causas más habituales asociadas a la
disfunción eréctil de causa psicógena están relacionados con la
ansiedad por temor al fracaso, conflictos en la relación e
inhibiciones sexuales, entre otras. Los factores psicógenos a
menudo coexisten con las causas orgánicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 3 - Disfunción eréctil producida por
factores yatrógenos:
La disfunción eréctil por causa yatrógena se
produce por el tratamiento médico o quirúrgico para curar otros
trastornos. La causa quirúrgica más frecuente es la extirpación de
la próstata en los casos de cáncer.
Las posibilidades de tratamiento de la
disfunción eréctil están interrelacionadas con el mecanismo
implicado en el proceso de la erección del pene.
El proceso que desencadena la erección es un
evento neurógeno. Los impulsos pueden originarse en el cerebro o
pueden derivarse de reflejos sacros (como los que pueden verse en
pacientes parapléjicos). En circunstancias normales, la combinación
de ambos promueve el efecto desencadenante.
La dilatación de las arterias cavernosas y de
las arterias helicinales está controlada por un mecanismo de
regulación neuronal muy conocido. Sin embargo, no es suficiente para
conseguir una erección rígida, debido a los escapes hacia la
circulación venosa y debido al hecho de que la resistencia de los
espacios lacunales depende del tono de la musculatura lisa. Es
necesaria la relajación de los músculos lisos para permitir la
expansión de los cuerpos cavernosos. Los pulsos parasimpáticos
inician esta relajación. Así debe reducirse el tono simpático que
contrae la musculatura lisa.
Después de los primeros impulsos, la red de
células endoteliales y de la musculatura lisa con escasa inervación,
consiguen su propia coordinación, para relajar todas las células al
mismo tiempo. Se considera que el óxido nítrico desempeña un papel
fundamental para desencadenar estos eventos. Esta relajación permite
que penetre libremente una corriente de sangre a las lagunas,
provocando finalmente una tumescencia tal que el flujo sanguíneo de
salida se ve bloqueado por la compresión de los canales venosos
presentes entre el tejido distendido de los cuerpos y la túnica
albugínea. Esto provoca la rigidez del pene que también puede
provocarse mediante la contracción de los músculos del suelo
pélvico, que comprime los crurales de los cuerpos cavernosos,
alcanzando una presión mayor que la presión sanguínea. En este
momento, la salida de sangre de los cuerpos cavernosos es
mínima.
El final de la erección se produce mediante otra
contracción de la musculatura lisa, iniciada por impulsos
simpáticos y por la producción de sustancias tales como
endotelina-1, la prostaglandina F_{2\alpha} y
tromboxano A_{2} por las células endoteliales. Esto permite la
salida de la sangre venosa del pene debido a la descompresión del
plexo venoso subtúnico.
Las células endoteliales producen tanto
sustancias vasodilatadoras, entre ellas la prostaciclina y el óxido
nítrico, como sustancias vasoconstrictoras. El ácido nítrico se ha
descrito como propagador de una serie de eventos que provocan la
relajación de todas las células la musculatura lisa de los cuerpos
cavernosos. Se sintetiza a partir de arginina mediante un número
variable de óxido nítrico sintasas. Una isoforma que normalmente se
expresa en las células endoteliales es la dependiente de calcio y
puede activarse mediante diversos estímulos, hormonas y mediante
agonistas que actúan sobre receptores tales como acetilcolina y
bradicinina. El óxido nítrico ejerce su efecto en las células de la
vasculatura lisa, en las que se difunde, uniéndose a la enzima
guanilato ciclasa, que está presente en el citoplasma de estas
células. Esta enzima, al ser activada, convierte el nucleótido
guanosin trifosfato en guanosin monofosfato cíclico (cGMP). Al
aumentar los niveles intracelulares de cGMP, disminuyen los niveles
de calcio intracelular, provocando la relajación de las células, lo
que produce la dilatación de la musculatura. El final de la acción
del cGPM se produce mediante la actuación de la enzima denominada
fosfodiesterasa de tipo V (PDE-V) presente en los
cuerpos cavernosos, que convierte cGMP en GMP (guanosin
monofosfato).
La prostaciclina es otra sustancia
vasodilatadora del endotelio, que actúa con el fin de aumentar la
concentración de adenosin monofosfato cíclico (cAMP) a partir de
adenosin trifosfato. El cAMP también puede provocar la relajación
de la musculatura lisa del mismo modo que el cGMP.
Actualmente, los pacientes con disfunción
eréctil cuentan con diversas opciones para su tratamiento. Incluyen
terapia psicológica para las causas emocionales, el uso de
dispositivos de vacío mecánico, el implante quirúrgico,
tratamientos mediante la administración de fármacos inyectables en
los cuerpos cavernosos del pene, el tratamiento intrauretral,
tópico y también oral para las causas orgánicas, emocionales y
asociadas.
Los dispositivos de vacío mecánico están
formados por un cilindro de plástico que se coloca en el pene, que
produce la erección cuando se elimina el aire del interior mediante
una bomba de vacío. Estas máquinas son fiables y seguras. Sin
embargo, los pacientes restringen el uso de estos dispositivos,
debido a la necesidad de interrumpir el acto sexual, además de la
falta de espontaneidad de la erección.
Los fármacos que se aplican directamente a los
cuerpos cavernosos están constituidos por sustancias vasoactivas
inyectables, que actúan expandiendo las arterias y relajando los
tejidos de los cuerpos cavernosos. Estos fármacos producen una
erección firme de 5 a 15 minutos después de la inyección. Dado que
el paciente ha aprendido correctamente la técnica, la inyección de
estas sustancias es simple y generalmente no provoca dolor. Sin
embargo, con frecuencia se observan casos de erecciones prolongadas
y dolorosas, y el paciente tiene que buscar ayuda médica para
revertirlas. Entre otros problemas asociados a los tratamientos
inyectables están el miedo, el dolor y la aparición de fibrosis en
los tejidos del pene, factores que hacen necesaria la interrupción
del tratamiento.
Otra opción para el tratamiento de la disfunción
eréctil consiste en la implantación de una prótesis implantada
quirúrgicamente. El implante de estas prótesis no interfiere con las
funciones orgánicas normales y presenta la ventaja de que el
paciente es capaz de tener erecciones inmediatas, cuando sea
necesario. Sin embargo, siempre existe el riesgo asociado a
complicaciones que puede hacer necesario extraer el implante.
También existe un factor psicológico negativo asociado a los
implantes, de nuevo debido al hecho de que el fenómeno de la
erección no es natural ni espontáneo. Debido al carácter altamente
invasivo e irreversible de estos implantes, se recomiendan como
última opción para el tratamiento de la disfunción eréctil.
El tratamiento mediante la administración de
fármacos por vía oral es una forma de tratamiento que no es muy
invasiva y que los pacientes toleran bien. Además, la mayoría de las
veces, presentan efectos secundarios transitorios cuando las
medicaciones se usan correctamente. Debido a la amplia aceptación
por los pacientes de este tipo de tratamiento, los investigadores
han intentado desarrollar fármacos cada vez más eficaces para el
tratamiento de la disfunción eréctil que usan esta vía de
administración.
La yohimbina es la primera medicación que se usó
para el tratamiento de la disfunción eréctil, mediante
administración oral. Desde que se empezó a usar, ha demostrado
resultados contradictorios referidos a su eficacia. La investigación
más reciente demuestra que su eficacia es baja en el tratamiento de
pacientes con disfunción eréctil orgánica.
Recientemente, se comercializaron otras
medicaciones para el tratamiento de la disfunción eréctil por vía
oral. Entre ellos, están los inhibidores específicos de
fosfodiesterasas de tipo V, que es la isoforma de la clase de
enzimas denominada fosfodiesterasas, principalmente en el pene. El
ejemplo más conocido entre los fármacos que actúan de este modo
está el sildenafilo.
La Figura 1 representa de forma esquemática el
mecanismo bioquímico de la erección descrito anteriormente. De
acuerdo con el esquema que se representa en él, el estímulo sexual
normalmente inducirá el aumento de los niveles de óxido nítrico,
que activarán la enzima guanilato ciclasa, que convierte el GTP en
cGMP. El cGMP, a su vez, se convierte en GMP mediante la acción de
las enzimas fosfodiesterasas de tipo V. Sin embargo, la inhibición
de las fosfodiesterasas de tipo V, disminuye la conversión de cGMP
en GMP, provocando un aumento de su concentración. Este aumento de
la concentración de cGMP interferirá disminuyendo la concentración
de iones de calcio intracelular, provocando la relajación de la
musculatura lisa y de los cuerpos cavernosos y arterias,
produciendo un aumento del flujo sanguíneo al interior del pene,
provocando su intumescencia.
Otro fármaco recientemente comercializado para
el tratamiento de la disfunción eréctil es la fentolamina, un
bloqueante \alpha1 y \alpha2 adrenérgico que actúa directamente
bloqueando los receptores de adrenalina y noradrenalina existentes
en la musculatura lisa, que son los agentes responsables de su
contracción. La fentolamina, al unirse a estos receptores, evita el
acoplamiento de estas hormonas, provocando la relajación muscular.
Este fármaco se comercializó recientemente en formulación oral.
Anteriormente, se usaba en formulación inyectable junto con otros
fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Al contrario que el sildenafilo, la fentolamina
es un fármaco no específico, que ejerce su actividad en todo el
organismo y puede interferir en otros mecanismos naturales,
provocando la manifestación de diversos efectos secundarios.
En la bibliografía pueden encontrarse
referencias que describen la administración de verdaderos cócteles
de fármacos a los pacientes con disfunción eréctil. Muchos de ellos
se refieren a la administración de estos cócteles por vía
intracavernosa o intrauretral, que es invasiva y los pacientes no
toleran bien.
Entre los tratamientos disponibles en los que la
vía oral es la preferida, los inhibidores de fosfodiesterasas, en
especial los inhibidores específicos de fosfodiesterasas de tipo V,
presentan una actividad mejor que otros tratamientos existentes. El
hecho de que estas medicaciones presenten una actividad mejor se
relaciona con la especificidad de su función comparada con la de
otras medicaciones orales. Los tejidos penianos presentan una
concentración elevada de esta enzima cuya actividad, al ser
bloqueada o inhibida, provoca el aumento de los niveles locales de
cGPM, lo que desencadena el proceso de relajación de la musculatura
lisa localizada en estos tejidos, y su relajación posibilita la
erección del pene.
El documento WO 94/28902 describe el uso de una
serie de compuestos de pirazolopirimidinonas para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la
disfunción eréctil en un animal macho, incluido el hombre, que
reivindica nueve compuestos de pirazolopirimidinona, entre ellos el
Sildenafilo que se conoce como VIAGRA®.
El sildenafilo es un inhibidor de la
fosfodiesterasa de tipo V, actuando así como medicación específica
en el tratamiento de la disfunción eréctil, ya que actúa inhibiendo
esta enzima, abundante en los tejidos penianos.
Los estudios sobre la absorción y
biodisponibilidad del sildenafilo demostraron que después de su
administración, este compuesto es absorbido rápidamente por el
organismo, presentando una biodisponibilidad absoluta de sólo el
40%, debido a una importante degradación promovida por el
metabolismo presistémico. Esto quiere decir que del 100% del
fármaco que se administra y se absorbe, el 60% se convierte en
metabolitos, y sólo el 40% del fármaco activo inicial alcanza la
circulación sistémica, siendo esta fracción la responsable efectiva
del efecto real del fármaco.
Estos resultados otorgan al sildenafilo la
clasificación de un fármaco con intervalos de metabolización
presistémica de intermedios a elevados, presentando así una
biodisponibilidad oral de intermedia a baja. Como consecuencia de
estos factores, son necesarias dosis más elevadas de estos fármacos
para lograr el efecto deseado, lo que puede desencadenar efectos
secundarios más graves.
La biodisponibilidad es un parámetro que tiene
una importancia esencial al evaluar la actividad de un fármaco.
Este parámetro está relacionado con la absorción del fármaco en el
organismo y con el tipo de procesos químicos y enzimáticos a los
que se someterá este fármaco en el entorno biológico, que actuarán
sobre el fármaco original, degradándolo o convirtiéndolo en sus
derivados menos activos, derivados tóxicos o incluso completamente
inactivos para el organismo.
Con el fin de desarrollar fármacos más eficaces
y más específicos que presentan una actividad mayor debido a la
menor interferencia del metabolismo presistémico, se están
realizando muchos estudios en diversas áreas, que están generando
resultados muy prometedores respecto al desarrollo de fármacos
especiales.
Christiaans, J. y Timmermann H., (1996) Europ.
J. Pharm. Sci., vol. 4, n.º 1, páginas 1-22,
describen fármacos en los que los fármacos activos independientes
se combinan en una molécula, denominada molécula híbrida. Estas
moléculas híbridas a menudo están formadas por diferentes grupos
farmacóforos que se unen entre sí mediante espaciadores. Esta
referencia enumera tres restricciones que debe cumplir una molécula
híbrida: 1) debe contener dos o más grupos farmacóforos que ejerzan
acciones biológicas mediante diferentes receptores; 2) para tener
valor clínico, las propiedades biológicas deben estar presentes en
el mismo intervalo de concentración; y 3) deben ser resistentes a
los procesos metabólicos que, después de la administración,
provocarían la regeneración de los fármacos originales. Lo que
estas condiciones quieren decir es que los profármacos no son
fármacos híbridos.
Más recientemente, se está desarrollando
completamente una nueva clase de fármacos, que implica obtener
profármacos diméricos o multiméricos, que muestran ventajas con
respecto a los fármacos originales, principalmente cuando éstos
presentan desventajas debido a la baja absorción y/o la alta
actividad del metabolismo presistémico en su inactivación,
provocando así una baja biodisponibilidad.
El uso de profármacos diméricos en la
administración de fármacos idénticos, equivalentes o complementarios
todavía es una práctica en desarrollo en el campo farmacéutico.
De forma invariable, estos profármacos diméricos
presentan sus unidades monoméricas unidas entre sí mediante enlaces
fácilmente escindibles en el entorno biológico. Una vez introducidos
en los entornos biológicos, los enlaces lábiles de estos
profármacos se escinden, liberando las unidades monoméricas activas,
los fármacos en si.
Un ejemplo de uso para diferentes compuestos
unidos entre sí mediante un enlace fácilmente escindible es el caso
del Scriptene (Clinical Pharmacology and Therapeutics, 59, 184,
1996; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 34,
1061-1067, 1990; J. Clin. Pharmacol., 37 (3),
201-213, 1997; Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 41(11), 2502-2510, 1997). En
este compuesto, se unieron zidovudina (AZT) y didanosina (DDI)
mediante sus enlaces 5' con un puente fosfato, generando el
heterodímero AZT-P-DDI. Este
heterodímero demostró ser más poderoso y menos tóxico que el AZT.
Los ensayos mostraron que, después de la administración intravenosa
de AZT-P-DDI (50 ó 100 mg), su
concentración plasmática disminuyó de forma espectacular, no siendo
posible su detección después de 30 minutos. Después de la
administración oral (100 a 200 mg), el dímero no se detectaba, lo
que sugiere un intenso metabolismo gastrointestinal y/o
presistémico. De forma específica en este caso, el
AZT-P-DDI presenta una toxicidad 10
veces menor para las células progenitoras granulocíticas y los
macrófagos y también es más activo, CE_{50} de 0,14 nmol/l,
comparado con los monómeros aislados (3,9 y 460 nmol/l
respectivamente). Así, se observó una marcada mejora relacionada
tanto con la toxicidad como con el aumento de la actividad del
dímero comparada con los fármacos administrados por separado. Sin
embargo, la biodisponibilidad oral de AZT
(64,7-67,3%) y DDI (33,6-42,9%) y
otros parámetros farmacocinéticos eran consistentes con otros
estudios reseñados sobre la administración de otros fármacos por
separado o combinados.
Estos datos demostraron el beneficio que puede
lograrse mediante el uso de esta estrategia de planificación de la
medicación, con el objetivo de obtener los compuestos más eficaces y
que presenten efectos secundarios menores que los compuestos
originales, debido a la menor toxicidad de estas sustancias químicas
novedosas.
En la bibliografía se pueden encontrar una gran
variedad de patentes, que describen el tratamiento de la disfunción
eréctil usando inhibidores de fosfodiesterasas de tipo V, ya sea
conjuntamente o no con otros compuestos.
Las patentes WO 99/66933 y WO 00/00199 tienen el
objetivo de aumentar la biodisponibilidad del sildenafilo,
proponiendo su administración en compuestos por vía nasal. En la
patente WO 99/66933, se propone la liberación de sildenafilo, sus
sales o derivados, solos o combinados con otros compuestos, para la
circulación sistémica mediante una composición a administrar por
vía intranasal. En la patente WO 00/00199 se describe el uso de
inhibidores de cGMP fosfodiesterasa, preferiblemente sildenafilo,
sus sales o derivados, también mediante composiciones para vía
intranasal. Los autores de ambas patentes reseñaban que esta vía es
la más ventajosa, ya que evita la actuación de la acción del
metabolismo presistémico, posibilitando la instauración del efecto
deseado en un periodo de tiempo más corto que el que se observa con
las composiciones orales. Los autores mencionan que estas
composiciones presentan el efecto en aproximadamente 15 minutos,
comparado con el intervalo de 30 minutos a 2 horas que se observa
con las composiciones orales. Los autores también reseñan que,
debido a que se evita el metabolismo presistémico, pueden
administrarse dosis menores que las de sildenafilo oral para lograr
el efecto deseado. De acuerdo con estos autores, pueden
administrarse dosis que varían en el intervalo de 30 mg a 400 mg de
sildenafilo para obtener el efecto ideal. Considerando el hecho de
que las dosis recomendadas para sildenafilo administrado por vía
oral varían entre 40 mg y 100 mg, puede observarse que las dosis
recomendadas en las patentes mencionadas anteriormente en una
administración intranasal son mucho más elevadas que las empleadas
actualmente en el tratamiento por vía oral, presentando un riesgo
mayor de efectos secundarios. Otro punto de gran relevancia se
refiere a la ventaja que enfatizan los autores de que el paciente
sería capaz de "ajustar" el efecto que quiere lograr,
repitiendo las dosis según sea necesario. Una posible distracción
del paciente sobre el número de veces que se ha autoadministrado la
formulación provocaría una sobredosis de medicación, si el fármaco
no presentara inmediatamente el efecto esperado. Esta posibilidad
sería menos probable con el uso de medicación oral, ya que el
control de la cantidad de pastillas consumidas es más eficaz.
La patente WO 99/66924 presenta la propuesta de
controlar la cantidad de óxido nítrico del organismo mediante
donantes y secuestradores de esta sustancia. La estrategia del plan
que se describe en esta patente sigue el razonamiento de intervenir
en el mecanismo de erección, en el sentido de poner a disposición
una mayor cantidad de óxido nítrico para la activación de la
guanilato ciclasa, sin embargo, sin actuar directamente sobre la
acción de la enzima, no actuando así como medicaciones específicas.
Esta patente propone mantener el equilibrio de óxido nítrico en
todo el organismo, buscando otros tipos de actividad al actuar sobre
órganos específicos para obtener una respuesta farmacológica de
interés, sin presentar en ningún momento una propuesta para el
tratamiento de la disfunción eréctil.
La patente WO 99/60985 describe compuestos en
forma de sales ionicas formadas por un catión, preferiblemente el
alprostadilo, y un anión, preferiblemente fentolamina y papaverina,
entre otros varios aniones posibles, que incluyen sildenafilo. Las
sales formadas preferidas son la fentolamina alprostadilato y la
papaverina alprostadilato. Se describe el procedimiento para
obtener las sales respectivas, así como las composiciones
farmacéuticas en vehículos para la administración intrauretral.
Además, puede añadirse un agente anestésico a la composición
farmacéutica, por ejemplo, lidocaína, que se emplea con el fin de
disminuir la sensibilidad en el área de contacto del órgano con el
instrumento de aplicación. Aunque los autores subrayan la
posibilidad de "ajustar la dosis uno mismo" para la
administración de la medicación, buscando el efecto ideal que se
desee, repitiendo la administración de la medicación según sea
necesario, puede verse el inconveniente de que la vía intrauretral
tiene poca aceptación entre los pacientes en el tratamiento de la
disfunción eréctil, ya que los pacientes que se someten a este tipo
de terapia se quejan de incomodidad y dolor con este tipo de
administración. El uso de anestésico local combinado con la
composición no evitará la incomodidad inicial de la administración
de la medicación, y las posibles dosis posteriores, buscando el
efecto deseado mediante el ajuste de la dosis por el usuario,
representarán un mayor riesgo de lesión para los tejidos
anestesiados, con la posibilidad de iniciar un cuadro de
inflamación e infección indeseable.
La patente US 6.037.346 describe procedimientos
y formulaciones para el tratamiento de la disfunción eréctil, donde
el principio activo, especialmente los inhibidores de
fosfodiesterasa de tipo V, se formulan con el fin de evitar los
efectos secundarios que se observan con la administración sistémica.
Los principios activos, entre ellos el sildenafilo, pueden
formularse en forma de composiciones de aplicación intrauretral,
aplicación tópica, aplicación intracavernosa y aplicación
transdérmica, siendo la aplicación intrauretral el procedimiento
preferido. De acuerdo con los autores, la medicación puede estar
disponible en forma de un kit que contiene la composición y un
dispositivo para la administración intrauretral. Tal como se
describe en la patente anterior, la vía intrauretral tiene una baja
aceptación entre los pacientes en el tratamiento de la disfunción
eréctil, debido a la incomodidad y el dolor asociado a este tipo de
administración.
En la patente US 4.863.911 se describe un
procedimiento para el tratamiento de la disfunción eréctil en los
hombres, que comprende la administración de una cantidad realmente
eficaz de un compuesto de la fórmula [E-DHC] o una
sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, donde [E] es un
estrógeno y [DHC] es una sal reductora que porta, en forma de
lipoide, dihidropiridina\leftrightarrowpiridinio. La patente US
4.801.587 reivindica un procedimiento para tratar la impotencia que
comprende la aplicación de un ungüento a la piel alrededor del pene,
que comprende un agente vasodilatador que se selecciona del grupo
de papaverina, hidralazina, nitroprusinato sódico, fenoxibenzamina
o fentolamina, asociados al sulfóxido de dimetilo y a una base. La
patente US 5.059.603 describe una composición para el tratamiento
de impotencia que comprende esencialmente una cantidad eficaz de
nitroglicerina, como vasodilatador, cafeína, como vasoconstrictor,
un agente potenciador de la absorción y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Estas referencias muestran el uso
tópico de varias sustancias que se describen junto con otros
adyuvantes para el tratamiento de la disfunción eréctil. En estas
patentes, la medicación se aplica directamente a la piel del pene y
los principios activos, tras la absorción, presentan su acción
farmacológica. Sin embargo, este modo de aplicación presenta
algunos riesgos dado que la permeabilidad de la piel varía mucho, lo
que dificulta la prescripción correcta y segura por el facultativo.
Además, la permeabilidad de la piel también puede variar en función
del tiempo en el mismo paciente. De forma que los cambios
relacionados con el estrés, la humedad relativa del aire, el uso de
cosméticos para la piel, así como las características de sudoración
de cada individuo pueden cambiar la permeabilidad a la medicación,
lo que dificulta la prescripción segura. El modo de aplicación que
se presenta en las patentes mencionadas anteriormente también podría
aumentar notablemente el riesgo de la presencia de sustancias de
forma incontrolada, en el organismo de la pareja, presentando así
un riesgo para su salud. Entre estos compuestos, la nitroglicerina,
por ejemplo se absorbe rápidamente a través de la mucosa vaginal, y
no es posible controlar o medir los efectos que pueden surgir por la
contaminación mediante las relaciones sexuales.
La patente U.S. 4.127.118 describe un
tratamiento para la impotencia masculina mediante la administración
por vía inyectable de fármacos vasodilatadores directamente a los
cuerpos cavernosos y el cuerpo poroso del pene, usando una
jeringuilla y una o más agujas hipodérmicas. Esta patente sugiere,
particularmente, la aplicación de agentes simpaticomiméticos tales
como nilidrina, agentes bloqueantes adrenérgicos, tales como
tolazolina clorhidrato, y vasodilatadores tales como la
isoxisuprina clorhidrato y el alcohol de nicotinilo. Incluso aunque
la inyección de principios vasoactivos directamente en el pene puede
producir una respuesta rápida en los pacientes con disfunción
eréctil, se pueden encontrar innumerables informes de alteraciones
psicológicas, dolor agudo, traumatismo o molestias durante las
relaciones sexuales. En la bibliografía médica hay extensas
referencias a otros efectos secundarios que incluyen priapismo,
nódulos en los tejidos cavernosos, fibrosis, tolerancia a los
fármacos que se emplean, hematomas, ulceraciones en la piel próxima
al lugar de aplicación de la inyección, entre otros, que son causas
frecuentes del abandono de los tratamientos inyectables.
La patente WO 99/59584 presenta composiciones y
procedimientos para el tratamiento de la disfunción eréctil en
seres humanos. El tratamiento de la disfunción eréctil se realiza
mediante la administración simultánea o secuencial de dos
sustancias activas, siendo una de ellas un vasodilatador,
fentolamina y la otra un inhibidor de cGMP fosfodiesterasa de tipo
V, sildenafilo. Estas sustancias pueden usarse en sus formas básicas
o en forma de sus sales respectivas, tales como citrato, mesilato,
clorhidrato, etc. La medicación se presenta en forma de un kit, que
tiene dos compartimentos o envases, uno de ellos incluye el
vasodilatador, fentolamina, o una de sus sales, o un éster que se
deriva de ella, y el otro compartimiento incluye el inhibidor de
cGPM fosfodiesterasa de tipo V, sildenafilo o una forma salina
farmacéuticamente aceptable del mismo. Los diferentes fármacos de
este kit pueden administrarse de forma simultánea o secuencial, de
forma que se alcance un posible efecto sinérgico entre ellos. Esta
patente se restringe únicamente a la combinación de estos dos
principios activos en un kit compuesto por ambas medicaciones
separadas y no presenta ninguna evolución, ya que ambas
medicaciones están disponibles en el mercado. No resuelve los
problemas relacionados con la falta de especificidad de la
fentolamina y la baja biodisponibilidad del sildenafilo y, al
contrario de lo que se preconiza, este tipo de combinación puede
provocar una mayor manifestación de efectos secundarios que los que
se observan en el uso de ambos fármacos por separado, ya que los
diferentes fármacos presentan diferentes perfiles farmacocinéticos
y farmacodinámicos, provocando diferentes velocidades de
manifestación de sus efectos.
La patente US 5.981.563 presenta composiciones
que tienen sustancias vasodilatadoras, preferiblemente fentolamina,
y sus sales respectivas, para la administración oral. Estas se
formulan en forma de píldoras de disolución rápida, de forma que se
produzcan mejoras en su biodisponibilidad. Los agentes que se
emplean en esta patente son sustancias no específicas para el
tratamiento de la disfunción eréctil, que ejercen su efecto de forma
generalizada en el organismo, lo que provoca unos resultados
deficientes de estos fármacos y diversos efectos secundarios.
La patente WO 99/64033 describe compuestos
multiligando que se unen a una enzima fosfodiesterasa de tipo V de
forma que se modula su actividad. Los compuestos que se describen en
esta patente son útiles para el tratamiento de enfermedades y
afecciones en mamíferos que son mediadas por fosfodiesterasa de tipo
V. Estos compuestos se obtienen mediante reacciones químicas
combinatorias y también se describen procedimientos para generar la
colección de compuestos. Los multiligandos se obtienen en forma de
dímeros o multímeros, unidos sin embargo mediante enlaces rígidos y
no bioescindibles. Los autores describen que, siendo la
fosfodiesterasa una enzima que contiene dos sitios activos, estos
compuestos, cuando se unen a las fosfodiesterasas de tipo V y ocupan
los dos sitios activos de una misma molécula enzimática, podrían
provocar una deformación en su estructura que podría conllevar una
inhibición alostérica complementaria. Esta patente, a pesar de
presentar compuestos diméricos y multiméricos para el tratamiento
de la disfunción eréctil, busca alcanzar otro tipo de actividad con
su uso. Estos compuestos se sintetizan y emplean en las formas
diméricas y multiméricas, pero no actúan como profármacos que
pueden regenerarse en forma de unidades activas mediante procesos
bioquímicos naturales. El efecto y actividad que buscan los autores
ciertamente afrontará problemas asociados a la absorción y
biodisponibilidad de estos compuestos, ya que son moléculas con un
peso molecular elevado, y continúan así, sin ser modificados por el
organismo, de forma que puedan ejercer esta actividad. Las
macromoléculas de este tipo invariablemente no se difunden por los
tejidos en grandes cantidades y, por lo tanto, las dosis de este
tipo de compuestos debe ser muy elevada para que puedan ejercer una
actividad terapéutica, lo que podría provocar efectos secundarios
graves.
Con respecto a la búsqueda de una mejora en el
mecanismo de administración y la acción de la medicación, en la
bibliografía existen varias patentes que se refieren específicamente
al desarrollo de profármacos.
La patente U.S. 5.306.809 presenta un conjunto
de moléculas hidrolíticamente lábiles que permiten la administración
controlada de una sustancia biológicamente activa en medio neutro
y/o ligeramente ácido en tejidos cancerosos. Estos profármacos
permiten administrar sustancias citotóxicas, evitando innumerables
problemas asociados a ellos. Los puentes de unión entre los
homodímeros y heterodímeros que se presentan en esta patente se
derivan del anhídrido del ácido maleico. Los autores mencionan que
debido a la presencia de ciertos sustitutos, donantes o receptores
de electrones, puede obtenerse una mayor o menor labilidad del
enlace, lo que se reflejará en un mayor o menor tiempo de
administración del fármaco al organismo y por lo tanto un cambio de
la farmacodinámica y la farmacocinética de la medicación. En este
caso específico, es deseable que el enlace sea lábil en un entorno
ligeramente ácido, ya que los tejidos cancerosos presentan esta
propiedad, de forma que la presente sustitución puede cambiarse
para obtener la labilidad adecuada en función de la respuesta
deseada, es decir, en función del tiempo de administración deseado
y en función del lugar, es decir, en qué órgano, tejido o célula
deba liberarse la medicación. Esta patente no se centra en el uso de
medicaciones para el tratamiento de la disfunción eréctil,
refiriéndose específicamente al uso de fármacos en el tratamiento
del cáncer.
Las patentes U.S. 4.631.190, 4.997.913,
5.140.013 y 6.030.997 sugieren sustancias sensibles al entorno ácido
conjugadas con moléculas activas, de forma que el principio activo
pueda administrarse de forma selectiva a los órganos y tejidos que
presentan un pH ligeramente ácido, de alta eficacia en los
tratamientos quimioterapéuticos. Los autores sugieren enlazar
químicamente el fármaco a un biopolímero o a un anticuerpo. Este
enlace debe ser sensible al pH del entorno en el que debe liberarse
el fármaco. Los segmentos de anticuerpo, inmunoespecíficos para el
sistema orgánico, permiten la interacción específica de la
macromolécula que contiene la medicación con células del tejido
diana. Una vez en la región específica, debido a la elevada
especificidad del anticuerpo, se rompe el enlace sensible al pH y
el principio farmacológicamente activo se libera para que actúe,
obteniendo así la acción deseada con efectos secundarios
notablemente menores, ya que los agentes quimioterapéuticos
generalmente presentan una elevada citotoxicidad también para las
células sanas. En estas patentes, se observa que los autores se
restringen a emplear estos profármacos en el tratamiento de cáncer,
y no existe mención al posible uso del mismo tipo de estrategia en
el desarrollo de profármacos que afecten a inhibidores de
fosfodiesterasas.
La patente 6.040.297 presenta compuestos
administrados por vía oral, particularmente útiles como profármacos.
Una de las proposiciones de los autores es obtener homodímeros y
heterodímeros que presentan unidades monoméricas unidas a través de
puentes fosfato para explorar la labilidad que presenta este tipo de
enlace, es decir, la capacidad de su escisión en regiones
específicas del organismo. Estas sustancias diméricas actuarían con
el fin de minimizar el efecto del metabolismo presistémico sobre las
unidades monoméricas que cuando se usan como tales, se vuelven
metabolitos menos activos y algunas veces tóxicos incluso antes de
que puedan alcanzar el órgano o el tejido, en la concentración
necesaria para obtener la respuesta farmacológica deseada. Esta
patente describe la preparación de pirofosfatos de nucleósidos, un
procedimiento para encapsularlos en vehículos biológicos
(particularmente eritrocitos), de forma que alcancen dianas o
poblaciones de células específicas implicadas o responsables del
desarrollo de trastornos patológicos tales como tumores o
infecciones víricas. En esta patente no se hace referencia al uso
de este tipo de teoría para el uso en medicaciones para la
disfunción eréctil, ni del uso de este tipo de tecnología para la
preparación de sustancias diméricas compuestas por los inhibidores
de fosfodiesterasas.
La patente U.S. 6.031.096 describe una serie de
profármacos derivados de aciclovir, para la aplicación tópica como
agentes antivirales en el tratamiento de infecciones provocadas por
el virus herpes simplex. Una de la principales barreras para la
aplicación tópica de la medicación activa contra infecciones
provocadas por este virus es su baja permeabilidad a la dermis y
epidermis. Algunos fosfoésteres derivados del principio activo
presentan mejores resultados que el compuesto respectivo, ya que son
más permeables para la piel, alcanzando la región afectada del
organismo de una forma más eficaz. Cuando se alcanza la región
afectada, el derivado fosfoéster del compuesto, el profármaco en
sí, sufre conversión en el derivado hidroxi o amino respectivo de
la sustancia, que son los principios eficazmente activos. De este
modo, el profármaco puede superar la barrera de la permeabilidad y
se convierte en el principio activo en la región de interés, donde
después actúa. Esta patente es sólo sobre la preparación y el uso
de profármacos de aciclovir, y no se reseña ningún tipo de
estrategia referida al uso de este tipo de tecnología para la
preparación de fármacos que inhiben fosfodiesterasas.
La patente U.S. 6.051.576 describe una serie de
compuestos homodiméricos, heterodiméricos o multiméricos que
presentan sus unidades activas conectadas mediante enlaces lábiles.
Entre las unidades activas que componen estas sustancias, hay
varios fármacos que presentan las propiedades más dispares, como,
por ejemplo, anestésicos, analgésicos, antiinflamatorios,
antivirales, antifúngicos y moduladores de la respuesta
inmunológica, entre otros. Estos compuestos pueden sintetizarse de
forma que presenten unidades monoméricas activas idénticas, o con
actividades similares, sinérgicas o incluso diferentes. El enlace
puede establecerse mediante un enlace simple entre unidades activas
o la unidad activa puede enlazarse a una matriz polimérica. Sin
embargo, entre todos los compuestos y actividades que se
reivindican en la patente mencionada, no existe mención del uso de
la tecnología mencionada para el tratamiento de la disfunción
eréctil, o incluso para el uso de compuestos con actividad en la
inhibición de fosfodiesterasas.
También hay algunas referencias que contemplan
la posibilidad de usar mecanismos capaces de aumentar la
biodisponibilidad de sildenafilo mediante inhibición de la enzima
responsable de su importante degradación, el citocromo P450. Este
plan de estrategia de los fármacos se describe en las patentes
alemanas DE 19834505, DE 19834506 y DE 19834507, en las que se usa
el sildenafilo junto con sustancias capaces de inhibir esta clase de
enzimas tales como eritromicina, cimetidina, cetoconazol,
itraconazol o mibefradilo.
El citocromo P450 corresponde a una familia de
enzimas que son responsables de las transformaciones bioxidativas
de los xenobióticos y sustancias bioquímicas endógenas. La isoenzima
del citocromo P450, CYP3A4 es una de las enzimas humanas más
importantes debido al hecho de que aproximadamente el 60% de los
fármacos que se usan son biotransformados por él, al menos de forma
parcial. En el caso del sildenafilo, esta isoenzima es la principal
responsable de su metabolismo presistémico, y también del
metabolismo sistémico. Además de su importancia en la desactivación
del sildenafilo, esta isoenzima del citocromo P450 es responsable
por innumerables procesos metabólicos distintos, que incluyen el
metabolismo de una gran variedad de medicaciones, además de una
serie de otros procesos metabólicos endógenos del organismo humano.
Una estrategia de inhibición de esta familia de enzimas podría
cambiar los procesos metabólicos necesarios para otros fármacos,
además de interferir directamente en los procesos bioquímicos
naturales de nuestro organismo.
Se considera que la población diana para el
tratamiento de la disfunción eréctil corresponde a una población
especial, siendo la mayoría de ellos ancianos. Esta población
presenta una incidencia estadística mayor de otros problemas que,
muchas veces, se están siendo controlados con otros fármacos. Debido
a este hecho, ciertamente una estrategia que provocara la
inhibición de una enzima tal como CYP3A4, no podría considerarse
como una estrategia segura. Esta población necesita, para mantener
su calidad de vida, medicaciones especiales que pueden ser
metabolizadas por esta enzima en cuestión. Su inhibición podría
provocar interferencias en el sentido de aumentar la concentración
plasmática de ciertas medicinas, y podría provocar un aumento de sus
actividades de forma no controlada, provocando la insuficiencia de
funciones orgánicas esenciales.
Las patentes que se enumeran anteriormente
muestran la gran variedad de trabajo de investigación que se está
realizando con el fin de obtener medicaciones más eficaces, pero no
se refieren ni sugieren los medios que sigue la presente invención
destinada a resolver los problemas existentes en el estado de la
técnica.
Tal como se menciona anteriormente, una de las
medicaciones principales desarrollada para el tratamiento de la
disfunción eréctil es el sildenafilo, un inhibidor específico de la
fosfodiesterasa de tipo V. Este tipo de compuesto muestra su
ventaja debido al hecho de que es un fármaco específico, que
presenta poca actividad fuera de su sitio de actividad. Sin
embargo, se ha mencionado también que su uso se ve muy limitado por
la importante acción del metabolismo presistémico sobre esta
molécula, que conlleva una baja biodisponibilidad del fármaco. Esta
actuación del metabolismo presistémico es responsable de la
degradación de aproximadamente el 60% del fármaco eficazmente
activo, que se convierte en diversos metabolitos, entre los que el
principal se denomina UK 103.320, cuya estructura corresponde a la
forma N-desmetilada del sildenafilo, originándose
esta por la acción de la isoforma CYP3A4 de la enzima citocromo P450
.
La posibilidad de la inactivación o inhibición
de esta enzima para aumentar la biodisponibilidad de este fármaco
es una posibilidad remota, debido al proceso bioquímico endógeno o
xenobiótico en el que participa.
Por otra parte, las alternativas para superar la
baja biodisponibilidad de los fármacos tales como el sildenafilo,
hasta la fecha, no han presentado resultados realmente prometedores
respecto al aumento de la eficacia de su actividad y la disminución
de los efectos secundarios.
También puede observarse que estas alternativas
han buscado únicamente el cambio de administración de esta
molécula, o incluso han buscado una posible modulación alostérica de
la fosfodiesterasa de tipo V.
Hasta la fecha, no hay referencias sobre el uso
de profármacos, más específicamente de profármacos diméricos o
multiméricos para el tratamiento de la disfunción eréctil usando
inhibidores específicos de fosfodiesterasas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Tal como se ha mencionado anteriormente, se está
desarrollando completamente una nueva clase de sustancias, que
corresponde a la síntesis de compuestos homodiméricos,
heterodiméricos y multiméricos, que presentan propiedades mejoradas
que actúan minimizando el efecto de la inactivación del metabolismo
presistémico de fármacos ampliamente degradados por él, lo que
influye positivamente en la biodisponibilidad de estos compuestos,
además de una disminución eficaz de sus perfiles tóxicos, lo que
conlleva una mayor actividad junto con una menor manifestación de
efectos secundarios.
Uno de los objetivos de la presente invención es
obtener los profármacos homodiméricos o heterodiméricos y las sales
farmacéuticamente aceptables de estos profármacos, que se
metabolizan rápidamente "in vivo", liberando sus
unidades monoméricas activas.
Particularmente, estos profármacos se sintetizan
usando unidades monoméricas que presentan actividad en la
inhibición de fosfodiesterasas, especialmente sobre la
fosfodiesterasa de tipo V, siendo otro objetivo de la presente
invención, el uso de estos tipos de sustancias especiales en el
tratamiento de enfermedades o disfunción que pueden ser mediadas
por esta clase de enzimas o que pueden tratarse indirectamente
mediante su inhibición.
En particular, estos compuestos presentan
actividad en el tratamiento de la disfunción eréctil.
Estos dímeros presentan las unidades monoméricas
enlazadas mediante un puente que, mediante procedimientos orgánicos
naturales, se escinde fácilmente regenerando las unidades
monoméricas activas. Debido al hecho de que el fármaco activo o los
fármacos activos se liberan a través de procesos orgánicos
naturales, factores tales como la absorción y la biodisponibilidad
se ven influenciados positivamente, evitando la actividad del
metabolismo presistémico referida a la inactivación de los fármacos
y la eliminación de las diferencias inherentes de absorción o
biodisponibilidad entre las diferentes sustancias.
Otro factor que tiene una relevancia importante
sobre estas sustancias diméricas se refiere a las molestias
gastrointestinales que se observan con el uso de los inhibidores
específicos de la fosfodiesterasa de tipo V. Las enzimas
fosfodiesterasas de tipo I y V se expresan también en esta región
del organismo y, dado que los inhibidores de las fosfodiesterasas
las inhiben, esta puede ser la principal causa responsable de estas
molestias gastrointestinales. El uso de estas sustancias diméricas
que contienen inhibidores de fosfodiesterasas se presenta como una
forma de evitar este efecto secundario, dado que no se producirá
concentración local de fármaco activo en los órganos afectados.
Estos profármacos diméricos, tal como se ha
explicado anteriormente pueden formularse de forma que las unidades
monoméricas presenten moléculas con el mismo perfil de actividad, y
en este caso los monómeros presentan actividad referida a la
inhibición de las fosfodiesterasas.
En estos casos, los monómeros que componen los
dímeros pueden elegirse de entre los inhibidores de la
fosfodiesterasa de tipo V, entre ellos diversos derivados de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
entre otros compuestos que presentan actividad selectiva para la
modulación de estas fosfodiesterasas.
Preferiblemente entre los inhibidores de las
fosfodiesterasas de tipo V, están los compuestos de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
de la fórmula:
donde R_{1} puede ser -H,
-alquilo C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH, o
-C_{1}-C_{6}-NHR', donde R'
puede ser -H, o -alquilo C_{1}-C_{6}; R_{2}
puede ser -H, -alquilo C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH, o
-C_{1}-C_{6}-NR', donde R' puede
ser -H, o -alquilo C_{1}-C_{6};
-C_{1}-C_{6}-OH, o
-C_{1}-C_{6}-NR', donde R'
puede ser -H,en la que R_{3}
es:
donde R_{4} puede ser -H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH o
C_{1}-C_{6}-NHR', donde R'
puede ser -H, o alquilo C_{1}-C_{6}-; y R_{5}
puede ser -H, -OH, -NHR', -alquilo C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH o
C_{1}-C_{6}-NHR', donde R' puede
ser -H o alquilo C_{1}-C_{6}-; o R_{5} puede
ser:
donde R_{5}, puede ser H,
morfolina, piperidina, hidroxialquilpiperazina,
aminoalquilpiperazina, donde alquilo puede ser de C_{1} a
C_{6}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Entre los puentes o enlaces a establecer como
punto de enlace entre las unidades monoméricas, se pueden poner
como ejemplos los puentes carbamato
(-O-CO-N-), carbonato
(-O-COO-), urea
(-N-CO-N-) y fosfato
(-O-POO-O-), entre otros que
presentan la capacidad de ser bioescindidos de forma natural por el
organismo mediante diferentes procesos referidos al metabolismo
presistémico, o incluso otros procesos químicos dentro de la
trayectoria de la medicación en el organismo.
La unión de estas unidades monoméricas mediante
estos puentes puede realizarse mediante un enlace simple entre dos
o más unidades monoméricas. Sin embargo, estas unidades monoméricas
pueden presentarse enlazadas mediante una matriz o sistema
reservorio polimérico natural o sintético, biológicamente compatible
con el entorno. Dichas matrices poliméricas incluyen, por ejemplo,
poli(acetato de vinilo), poli(alcohol de vinilo),
poli(butirato de vinilo) con enlaces cruzados, copolímero de
etileno y etil acrilato, polietil hexil acrilato,
poli(cloruro de vinilo), poli(vinilacetales),
copolímero de etileno y vinil acetato, copolímero de etileno y
cloruro de vinilo, poli(ésteres vínílicos), poli(butirato de
vinilo), poli(vinilpirrolidona), poliamidas,
poli(alquilmetacrilato), poli(dimetilsiloxanos) de
calidad farmacéutica, copolímeros de silicona y carbonato, entre
otros muchos.
Preferiblemente, las unidades monoméricas
presentes se enlazan entre sí mediante enlace químico simple
(puente), formando los dímeros. La figura 2 presenta algunos
ejemplos que ilustran estos compuestos.
Otro objetivo de la presente invención es el uso
de estas nuevas sustancias en sus formas con carácter ácido o
básico y sus sales farmacéuticamente aceptables en medicina y
veterinaria. Con este fin, los profármacos pueden usarse en forma
de sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato,
sulfato, fumarato, maleato, citrato, succinato, tartrato, acetato,
fosfato, bencenosulfonato (besilato), metanosulfonato (mesilato),
carbonato, bicarbonato, bitartrato, borato, oleato, lactato,
clorhidrato, gluconato, palmitato, pamoato, glutamato, salicilato,
estearato y nitrato, entre otros, cuando los compuestos presentan un
carácter básico. Cuando están en forma de ácido, las sales
farmacéuticamente aceptables comprenden las sales que se derivan de
metales alcalinos, tales como sodio y potasio, sales que se derivan
de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, y sales
que se forman con ligandos orgánicos adecuados, tales como sales de
amonio cuaternario.
La formación de estas sales puede realizarse,
por ejemplo, mediante la disolución de la sustancia dimérica en
disolventes adecuados, junto con la adición del ácido o solución de
ácido respectivo, para formar la sal de adición de ácidos con los
compuestos que tienen carácter básico. El mismo tipo de
procedimiento puede realizarse con los compuestos con carácter
ácido, para obtener la sal de adición básica.
Debe entenderse que algunas de las formas
cristalinas de estos compuestos todavía pueden existir en forma
polimorfa y como tal están incluidas en el alcance de la presente
invención. Además, algunos de estos compuestos pueden formar
solvatos en agua (por ejemplo, hidratos), o en disolventes orgánicos
normales, y dichos solvatos también están incluidos en el alcance
de esta invención.
De forma similar, están incluidas en el alcance
de la presente invención todas las formas tautómeras existentes de
estos compuestos.
Los compuestos diméricos que se describen en la
presente invención pueden administrarse a los individuos con
disfunción eréctil, en cantidades terapéuticamente eficaces para su
tratamiento. El término individuos se refiere preferiblemente a
seres humanos, sin embargo también puede referirse a animales,
preferiblemente mamíferos, que son objeto de tratamiento,
observación o ensayo. El término cantidad terapéuticamente eficaz se
usa en la presente invención con el significado de la cantidad de
profármaco dimérico que provoca la respuesta médica o biológica en
sistemas de tejidos animales o humanos, siendo esta respuesta la que
buscan los investigadores, veterinarios, facultativos u otros
profesionales sanitarios, que incluye el alivio o evitación de
síntomas para las enfermedades o trastornos tratados.
Estos compuestos pueden administrarse a los
individuos por cualquier vía de administración convencional, que
incluye, pero sin limitación oral, intravenosa, subcutánea,
intrauretral, intramuscular, nasal, transdérmica, tópica, entre
otras. Preferiblemente, la vía de administración es oral, para
aumentar la predisposición de los individuos al tratamiento.
Estos profármacos diméricos pueden formularse en
forma de composiciones farmacéuticas adecuadas para la vía de
administración. De forma que estos compuestos pueden formularse en
forma de píldoras, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
soluciones, polvos, gránulos, aerosoles, etc.
Para la preparación de composiciones sólidas,
tales como píldoras, el profármaco dimérico se mezcla con
excipientes farmacéuticos tales como, por ejemplo, ingredientes
convencionales para la preparación de píldoras, tales como almidón,
lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de
magnesio, fosfato dicálcico o gomas, entre otros innumerables,
además de otros diluyentes farmacéuticos tales como agua o un
disolvente orgánico, con objeto de formar una composición homogénea
mezclada de los compuestos que se describen en la presente
invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas píldoras o
cápsulas además pueden presentar recubrimientos especiales para
protegerlas de las acciones tempranas en el recorrido de la
medicación por el tubo digestivo. Entre los recubrimientos, se
pueden mencionar los recubrimientos entéricos, que protegen estas
medicaciones de una acción de degradación en el estómago,
permitiendo su liberación directa en el duodeno. Entre estos
recubrimientos especiales, se puede mencionar como ejemplo diversos
ácidos poliméricos, tales como goma laca, acetato de celulosa y
alcohol cetílico.
Para la preparación de la solución a la que
pueden incorporarse estos compuestos mediante administración oral o
inyectable, se encuentran las soluciones acuosas, los jarabes
aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones
aromatizadas que contienen aceite de algodón, almendra, coco y
sésamo, además de elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los
agentes dispersantes adecuados para las suspensiones incluyen gomas
naturales y sintéticas, tales como tragacanto, acacia, alginato,
dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina, entre otros.
Convencionalmente, para la administración por
vía oral, la formulación farmacéutica puede añadirse mediante
excipientes farmacéuticos no tóxicos adecuados tales como agua,
etanol, glicerol, aglutinantes, agentes lubricantes, agentes
desintegrantes y tintes. Entre los agentes aglutinantes, se puede
encontrar almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa
o beta-lactosa, sirope de maíz, gomas sintéticas y
naturales tales como goma arábiga, tragacanto, oleato sódico,
estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato
sódico, cloruro sódico y material relacionado. Entre los agentes
disgregantes, están el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita,
goma xantana y otros.
Las formulaciones líquidas pueden incluir
agentes de suspensión o agentes dispersantes aromatizantes, tales
como gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma
arábiga y metilcelulosa, entre otros.
Para la administración inyectable se emplean
soluciones o agentes de suspensión estériles. Si la administración
es intravenosa, se preparan soluciones isotónicas, con o sin la
adición de agentes conservantes.
Las dosis recomendadas para la administración de
estos profármacos diméricos variarán dependiendo de la vía de
administración que se adopte. Los profesionales sanitarios evaluarán
caso por caso las necesidades de los pacientes, así como la calidad
del efecto que se alcanza, estableciendo dosis apropiadas para la
vía de administración que se elija.
Para obtener los profármacos que se describen en
la presente invención, los compuestos de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
presentarán funciones químicas adecuadas para el acoplamiento
mediante un puente que se escinda fácilmente. Entre las funciones
orgánicas que se demuestra que son adecuadas para este tipo de
acoplamiento, preferiblemente hay alcoholes y aminas, es decir,
moléculas que presentan, entre sus sustituyentes funciones alcohol y
amina.
La síntesis de algunos de estos compuestos de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
se presenta ejemplificada en la parte de ensayo de la presente
invención, representando algunos de los posibles compuestos que
comprenden este tipo de funciones, que pueden sintetizarse en las
mismas condiciones que se describen en la presente invención,
originando compuestos activos que se dimerizarán o condensarán
formando los profármacos diméricos que son el objeto de la presente
invención.
La síntesis de estos profármacos diméricos puede
lograrse mediante los procedimientos habituales para formar enlaces
de fosfato, carbonato, carbamato o urea, que se describen en
referencias o en compendios de síntesis orgánica.
Para la síntesis de los profármacos que se
describen en la presente invención, preferiblemente se adoptan los
procedimientos que usan la reacción con oxicloruros de fósforo o
alquilos derivados de ellos, diversos cloroformiatos, o incluso
fosgeno, un reactivo capaz de generan nuevos cloroformiatos, estos
ya derivados de intermedios activos que formarán los profármacos
diméricos.
La estrategia de síntesis se usa ampliamente en
la síntesis peptídica, ofreciendo un medio de reacción generalmente
suave para obtener estos compuestos.
En el caso específico de la presente invención,
los profármacos sintetizados presentan la particularidad de tener
puentes de enlace que se escinden muy fácilmente entre las unidades
monoméricas. Estos puentes, si se someten a condiciones de reacción
rigurosas, pueden romperse durante la reacción de acoplamiento,
produciéndose el consumo del reactivo, pero sin formar estos
profármacos.
Estas reacciones de dimerización preferiblemente
se realizan a temperaturas que pueden variar en el intervalo de
-10ºC a 100ºC, eligiéndose la temperatura ideal basándose en la
estabilidad del puente que se forma en el medio de reacción
empleado, así como en la velocidad de reacción relativa.
Las reacciones con cloroformiatos habitualmente
se continúan usando un equivalente de una amina, para consumir el
HCl generado durante la reacción. Habitualmente se usan aminas
secundarias y terciarias con este fin, por ejemplo la trietilamina
y la piridina.
Entre los cloroformiatos que pueden emplearse
para la síntesis de estos compuestos, se puede mencionar el
cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloroformiato de
bencilo, cloroformiato de 4-nitrobencilo,
cloroformiato de vinilo, cloroformiato de
4-fluorofenilo, cloroformiato de
4-metoxifenilo, cloroformiato de alilo,
cloroformiato de 2-tricloroetilo, cloroformiato de
2-bromoetilo, entre otros. Preferiblemente, para
estas reacciones se emplea el cloroformiato de
4-nitrofenilo.
Las reacciones de formación de profármacos que
se realizan en presencia de fosgeno, normalmente se realizan a una
temperatura que varía en el intervalo de -10ºC a +10ºC,
preferiblemente a temperaturas que varían en el intervalo de -5ºC a
+5ºC, en su fase de formación inicial del derivado de cloroformiato
a partir del intermedio activo de estos profármacos. Para la
formación de los profármacos mediante las reacciones de estos
cloroformiatos formados de forma intermedia, se emplean temperaturas
que varían en el intervalo de -10º a 100ºC. En estas reacciones con
fosgeno también se emplean aminas terciarias para capturar el HCl
formado durante la reacción.
Los tiempos de reacción se definen mediante el
control analítico del medio de reacción. Dado que puede depender de
factores tales como la concentración, las cantidades de disolvente
empleadas, las materias primas y los intermedios, los tipos de
sistema de agitación, los sistemas de refrigeración y calefacción,
los reactores, etc., estas reacciones pueden desarrollarse de una
forma más acelerada o más lenta. Usualmente, para definir el tiempo
de reacción, se adoptan procedimientos analíticos fiables tales como
el procedimiento cromatográfico, que puede indicar con gran
fiabilidad si la reacción se ha completado o no, dado que las
muestras del medio de reacción, que se someten a estos
procedimientos analíticos, indican si la reacción se ha completado
ya, en función del consumo de los intermedios, o de la formación de
los compuestos deseados, o incluso por la aparición pequeñas
cantidades de subproductos.
Generalmente, los parámetros de estas reacciones
se ajustan para que el tiempo de reacción no supere las 48 horas,
evitando un retraso en el procedimiento de producción.
En la formación de estos profármacos,
generalmente se usan intermedios activos en una proporción
aproximada de un equivalente molar, cuando se desea obtener formas
heterodiméricas.
Para obtener los homodímeros, es decir, los
profármacos compuestos por dos unidades monoméricas idénticas, se
usan los principios activos en una proporción molar relativa de
aproximadamente el doble de la del agente de condensación, es
decir, los cloroformiatos de fosgeno.
Entre los agentes disolventes que se usan para
la síntesis de estos profármacos, habitualmente se usan disolventes
inertes en el medio de reacción, con la propiedad de solubilizar de
forma total o parcial las sustancias intermedias activas. Entre los
disolventes que pueden emplearse, se pueden encontrar los
hidrocarburos C_{5}-C_{12} o mezclas de ellos,
disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, los
éteres tales como dietiléter, metil terc-butiléter,
metil isopropil éter, éter butílico, tetrahidrofurano, entre otros,
los disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo,
entre otros, cetonas, tales como, por ejemplo, acetona, metil
isobutil cetona, entre otros, dimetilformamida, aminas terciarias
tales como trietilamina y la piridina, además de mezclas de estos
disolventes.
En los procedimientos de purificación de estos
profármacos generalmente se usan los disolventes mencionados
anteriormente, además de disolventes tales como alcoholes
C_{1}-C_{8}, dimetilformamida, dimetilacetamida,
sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, o incluso empleando soluciones
acuosas con control de pH y temperatura adecuados para efectuar sus
precipitaciones.
Para obtener las sales farmacéuticamente
aceptables de estos profármacos, se emplean procedimientos
habitualmente con un control de temperatura para evitar la escisión
térmica de estas sustancias. Habitualmente, estas reacciones se
realizan a una temperatura que varía en el intervalo de -10ºC a
100ºC añadiendo alcohol, esté o no en solución, y con control del
pH del entorno. Los disolventes que se emplean pueden ser los mismos
disolventes que se describen anteriormente, es decir, hidrocarburos
C_{5}-C_{12}, o sus mezclas, éteres, cetonas,
alcoholes, disolventes aromáticos, disolventes clorados,
dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, sulfóxido de
dimetilo, alcoholes de C_{1}-C_{8} y mezclas de
estos disolventes.
Tal como se ha descrito anteriormente, el
procedimiento de la obtención de profármacos homodiméricos o
heterodiméricos puede resumirse así: a un reactor equipado con
sistemas de agitación, calefacción y refrigeración, se añade un
compuesto de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
como unidad monomérica, un disolvente adecuado, agitando y a una
temperatura que varía en el intervalo de -10ºC a + 100ºC. Después de
eso, se añade el agente formador de puentes en su estado sólido,
líquido o gaseoso, diluido en disolventes o directamente en su
estado natural. Al medio de reacción se añade un agente de captura
de HCl y la reacción se controla a través de procedimientos
cromatográficos referidos a la formación de compuesto intermedio que
tiene el puente lábil. Tras verificar la formación del compuesto
intermedio, se añade la segunda unidad monomérica, que puede ser
idéntica o no a la empleada al principio de la reacción. Se ajustan
las condiciones de la reacción y la reacción progresa, siendo
controlada mediante procedimientos analíticos fiables, tales como,
por ejemplo, los cromatográficos, referidos a la formación del
profármaco. Cuando se completa la reacción, el medio de reacción se
trata para aislar el dímero formado, que se purifica usando los
procedimientos usuales de purificación, tales como la
recristalización en disolventes adecuados o la purificación mediante
procedimientos cromatográficos.
Los disolventes que se emplean preferiblemente
en la solubilización de la unidad monomérica son los hidrocarburos
C_{5}-C_{12} o mezclas de ellos, disolventes
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, los éteres tales
como dietiléter, metil terc-butiléter, metil
isopropil éter, éter butílico, tetrahidrofurano, entre otros, los
disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, entre
otros, cetonas, tales como, por ejemplo, acetona, metil isobutil
cetona, entre otros, dimetilformamida, aminas terciarias tales como
trietilamina y piridina, además de mezclas de estos
disolventes.
Como agentes de formación de puentes lábiles,
preferiblemente se pueden usar los oxicloruros de fósforo y sus
derivados de alquilo, fosgeno y diversos cloroformiatos, tales como
cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloroformiato de
bencilo, cloroformiato de 4-nitrobencilo,
cloroformiato de vinilo, cloroformiato de
4-fluorofenilo, cloroformiato de
4-metoxifenilo, cloroformiato de alquilo,
cloroformiato de 2-tricloroetilo, cloroformiato de
2-bromoetilo, entre
otros.
otros.
El agente de captura de HCl que se añade al
medio de reacción preferiblemente es una amina secundaria o
terciaria. Los disolventes que se emplean en la purificación de
profármacos pueden ser los hidrocarburos
C_{5}-C_{12} o mezclas de ellos, disolventes
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, éteres tales como
dietiléter, metil terc-butiléter, metil isopropil
éter, éter butílico, tetrahidrofurano, entre otros, los disolventes
clorados tales como diclorometano y cloroformo, entre otros,
cetonas, tales como, por ejemplo, acetona, metil isobutil cetona,
entre otros, aminas terciarias tales como trietilamina y la
piridina, alcoholes de C_{1}-C_{6},
dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo,
acetonitrilo o incluso empleando soluciones acuosas con control
apropiado del pH, además de mezclas de estos disolventes.
Los experimentos que se presentan a continuación
muestran, de forma muy simplificada, la obtención de estos
profármacos, y representan la clase de procedimientos que se usa
para obtener innumerables compuestos comprendidos en la presente
invención.
En las reacciones 1 a 9 se muestran ejemplos de
la obtención de algunos intermedios (identificados como tales), que
corresponden a algunas de entre las posibles unidades monoméricas de
uso en la formación de estas sustancias nuevas, que se sintetizan
en forma de profármacos diméricos o sus sales, cuyas reacciones
ejemplares se describen en los Ejemplos 1 a 7.
La preparación de estos intermedios y
profármacos que se describe más adelante son un ejemplo ilustrativo,
pero no exhaustivo, de las innumerables posibilidades de obtención
de los diversos profármacos diméricos que se describen en la
presente invención.
Reacción
1
A una mezcla de reacción que contiene piperazina
(100 g, 3 eq, 0,515 mol), trietilamina (26,3 ml, 1,1 eq, 0,189 mol)
en isopropanol (200 ml), añadir una solución preparada previamente
de cloroacetato de etilo (18,4 ml, 1 eq, 0,172 mol) en isopropanol
(140 ml) agitando, a temperatura ambiente. Mantener el medio de
reacción agitando, controlando la terminación de la reacción
mediante cromatografía en capa fina (aproximadamente
2-3 horas). Añadir una solución de ácido succínico
(40,6 g, 0,344 mol) en isopropanol (140 ml). Mantener el sistema
agitando durante aproximadamente 30 minutos para asegurar la total
precipitación del succinato de piperazina. Filtrar esta sal y
concentrar el filtrado que contiene los derivados monoalquilados y
dialquilados. Se obtiene un aceite ligeramente amarillento (33 g),
que se usa en fases posteriores sin purificación. CG/EM: Derivado
monoalquilado 72%, y dialquilado 22%.
Reacción
2
En un reactor de 2 litros, suspender de
piperazina hidratada (200 g, 1,03 mol, 3 eq) en isopropanol (400
ml). Mantener el sistema agitando a temperatura ambiente, y
lentamente añadir una solución de bicarbonato de
diterc-butilo (74,9 g, 0,34 mol, 1 eq) en
isopropanol (280 ml). Dejar el sistema agitando, controlando la
terminación de la reacción mediante TLC. Al final de la reacción, a
la solución homogénea, añadir una solución de ácido succínico (81,1
g, 0,69 mol) en isopropanol (280 ml). Mantener la agitación durante
aproximadamente 30 minutos para la precipitación del succinato de
piperazina. Esta sal se filtra y el líquido se concentra a vacío
obteniendo un aceite, que se disuelve en diclorometano (300 ml), se
lava con solución al 10% de carbonato (200 ml) y la fase orgánica
se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se concentra a
vacío, proporcionando un sólido pastoso blanco (62 g, 97%).
Reacción
3
Este compuesto puede sintetizarse mediante el
procedimiento que se describe para la obtención de
piperazin-1-ilacetato de etilo
(Reacción 1), usando, en lugar de cloroacetato de etilo, el
cloroformiato de etilo. En las mismas proporciones molares que se
usan en la síntesis de
piperazin-1-ilacetato de etilo, se
obtienen 38 g de aceite ligeramente amarillo, que se muestra
mediante CG/EM que es una mezcla de los derivados monoalquilado y
dialquilado (77% y 22% respectivamente). Este compuesto se usa
directamente en fases posteriores sin purificar.
Reacción
4
Suspender
5-(5-clorosulfonil-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(24,6 g, 60 mmol) en etanol absoluto (900 ml). Agitando y a
temperatura ambiente, añadir rápidamente una solución que contiene
piperazin-1-ilacetato de etilo (31,0
g, 3 eq., 180 mmol) (Reacción 1) en etanol absoluto (150 ml). Todo
el sólido se consume después de 2-10 minutos,
formando una solución limpia y homogénea, y después de eso comienza
la precipitación del producto esperado. Al final de la reacción, que
dura 2-3 horas (controlada por cromatografía en
capa fina), el producto se filtra a vacío y el sólido se lava con
dos porciones de etanol absoluto frío (50 ml). Se obtiene un sólido
blanco (29 g, 89%), p.f. 165,5-166,5ºC.
Reacción
5
Suspender
5-(5-clorosulfonil-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(9 g, 21,9 mmol) en etanol (390 ml). Añadir a esta suspensión una
solución de
N-terc-butoxicarbonilpiperazina
(5,4 g, 29 mmol; Reacción 2) en etanol (45 ml) y trietilamina (18
ml) agitando a temperatura ambiente. Después de
8-12 horas filtrar a vacío el sólido formado. El
producto se obtiene en forma de un sólido blanco (12,1 g, 98,5%),
p.f. 207-210ºC.
Reacción
6
El compuesto del título se prepara a partir de
5-(5-clorosulfonil-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(24,6 g, 60 mmol) y
piperazin-1-carboxilato de etilo
(28,5 g, 180 mmol) siguiendo el procedimiento de la Reacción 4 y se
obtiene en forma de un sólido blanco (23,9 g, 75%), p.f.
149-152ºC.
Reacción 7: Intermedio
1
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0,74 g, 2,2 eq) en THF (25 ml) añadir gota a gota agitando y a
temperatura ambiente, una suspensión de
5-{2-etoxi-5-[(4-etilacetato-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(5,0 g, 9,1 mmol) en THF (50 ml). Mantener el sistema agitando,
controlando el consumo del reactivo mediante cromatografía en capa
fina (aproximadamente 5-6 horas). Añadir gota a gota
agua al medio de reacción hasta que no se produzca más liberación
de H_{2}, y después añadir HCl 1 M hasta pH = 7. Extraer el
producto con cloroformo (3 x 200 ml), secar con sulfato sódico
anhidro y concentrar a vacío el producto. El producto se obtiene en
forma de un sólido crema. La cristalización a partir de
metanol-DMF proporciona el producto en forma de un
sólido ligeramente amarillo (3,8 g, 83%), p.f.
189-192ºC.
Reacción 8: Intermedio
2
Suspender
5-{2-etoxi-5-[(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(12 g, 21,4 mmol) en etiléter (100 ml). Saturar el medio de
reacción con gas HCl manteniendo la temperatura entre
20-25ºC. Después de saturar el medio, añadir una
solución de carbonato potásico al 10% hasta pH = 10. Se forma un
sólido blanco en copos, que se separa mediante filtración, se lava
con porciones de agua y se seca en un horno (8,6 g, 87%), p.f.
148-154ºC (bibliografía
161-162ºC).
\newpage
Reacción 9: Intermedio
3
El compuesto del título se prepara a partir de
5-{2-etoxi-5-[(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(5,0 g, 9,3 mmol) siguiendo el procedimiento de la Reacción 7 y se
obtiene en forma de un sólido ligeramente amarillo (3,3 g, 72%),
p.f. 176-178ºC.
Bis-(2-{4-[4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-bencenosulfonil]piperazin-1-il}-etil)carbonato
Una solución de
5-{2-etoxi-5-[(4-hidroxietil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(3,0 g, 5,92 mmol, 2 eq.) en diclorometano (10 ml) se añade gota a
gota a una solución fría de cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,6 g, 2,96 mmol, 1 eq.) en
diclorometano (10 ml), manteniendo la temperatura del medio de
reacción a 0ºC. Después de haber añadido aproximadamente el 90% del
volumen de la solución, añadir trietilamina (0,22 g, 2,18 mmol). La
formación del cloroformiato intermedio se controla mediante
cromatografía en capa fina, y después se añade al medio de reacción
dimetilaminopiridina (0,029 g, 0,24 mmol) y trietilamina (0,22 g,
2,18 mmol). La mezcla se calienta a reflujo y la reacción se
controla mediante cromatografía en capa fina. El medio de reacción
se lava con solución de carbonato potásico al 10%, hasta que la fase
acuosa ya no presenta color. La fase orgánica se separa y se lava
sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. La
fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a
vacío. La trituración del producto en bruto con acetona proporcionó
un sólido blanco claro (2,6 g, 85%), p.f. 250-253ºC.
Hallado: C, 54,68; H, 5,84; N, 16,43.
C_{47}H_{62}N_{12}O_{11}S_{2} requiere C, 54,53; H, 6,04;
N, 16,24. EM (IES, m/z): 1036 (M+H).
RMN de ^{1}H (500 KHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (t, 6H, J = 7,4 Hz);
1,32 (t, 6H, J = 6,9 Hz), 1,72 (m, 4H, J = 7,4 Hz),
2,42-2,48 (m, 4H), 2,48-2,54 (m,
ancho, 10H), 2,76 (t, 4H, J = 7,4 Hz), 2,8-2,9 (m,
6H), 4,05 (t, 4H, J = 5,5 Hz), 4,15 (s, 6H), 4,20 (q, 4H, J = 6,9
Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 2,5 y 8,7 Hz),
7,84 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 12,18 (s, 2H).
RMN de ^{13}C (125 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,7, 14,2, 21,6, 27,0,
37,8, 45,8, 51,5, 55,3, 64,4, 64,8, 113,1, 123,6, 124,3, 125,8,
129,9, 131,4, 137,7, 144,9, 148,0, 153,6, 154,4, 159,8.
Una solución de fosgeno (3,5 g, 35 mmol) en
tolueno (20 ml) se añade gota a gota a una mezcla de
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(2,02 g, 4 mmol) en tolueno (44 ml). La mezcla de reacción se agita
y se controla mediante cromatografía en capa fina. Cuando el
análisis indica que el reactivo se ha consumido completamente, los
compuestos volátiles de la reacción se eliminan a vacío
(disolventes y fosgeno), proporcionando el derivado éster de
cloroformiato.
A una solución del éster de cloroformiato (2,27
g, 4,0 mmol), obtenido anteriormente, en diclorometano (30 ml)
añadir
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(2,07 g, 4,1 mmol) y una solución de trietilamina (0,45 g, 4,45
mmol) en diclorometano (4,0 ml). La mezcla de reacción se agita y
se controla mediante cromatografía en capa fina. Al final, la mezcla
de reacción se diluye después con diclorometano (60 ml), se lava
con solución saturada de cloruro sódico, con solución saturada de
bicarbonato sódico y de nuevo con solución saturada de cloruro
sódico. La fase orgánica se separa y se seca con sulfato sódico
anhidro. El disolvente después se evapora, proporcionando el dímero
con carbonato en forma de un sólido ligeramente amarillo. La
trituración del producto en bruto con acetona proporcionó un sólido
blanco claro (3,2 g, 76%).
El compuesto del título se prepara a partir de
Intermedio 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1A y se obtiene
en forma de sólido blanco claro (2,49 g, 89%), p.f.
186-190ºC. Hallada: C, 53,50; H, 5,76; N, 17,72,
C_{43}H_{54}N_{12}O_{9}S_{2} requiere C, 53,57; H, 5,75;
N, 17,75.
El compuesto del título también puede prepararse
a partir del Intermedio 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1B
y se obtiene en forma de sólido blanco claro (2,66 g, 69%).
El compuesto del título se prepara a partir de
Intermedio 3 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1A y se obtiene
en forma de sólido blanco (2,50 g, 84%). Hallada: C, 53,58; H, 5,73;
N, 16,64. C_{45}H_{58}N_{12}O_{11}S_{2} requiere C,
53,66; H, 5,80; N, 16,69.
El compuesto del título también puede prepararse
a partir del Intermedio 3 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1B
y se obtiene en forma de sólido blanco claro (3,00 g, 73%).
Una solución de
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(1,5 g, 2,96 mmol, 1 eq., Intermedio 1) y trietilamina (3,0 g, 3,0
mmol) en diclorometano (10 ml) se añade gota a gota a una solución
fría de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,6 g, 2,96
mmol, 1 eq.) en diclorometano (10 ml), manteniendo la temperatura
del medio de reacción a 0ºC. La formación del cloroformiato
intermedio se controla mediante cromatografía en capa fina, y
después se añade al medio de reacción una solución de
5-[2-Etoxi-5-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(1,37 g, 2,96 mmol; Intermedio 2) en diclorometano (10 ml). La
mezcla se calienta (aproximadamente 35ºC) y la reacción se controla
mediante cromatografía en capa fina. Al final, el medio de reacción
se lava con solución de carbonato potásico al 10% (4 x 10 ml),
solución saturada de cloruro sódico y agua. La fase orgánica se
seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a vacío. La
cristalización del producto en bruto de etanol proporcionó un
sólido blanco (2,3 g, 78%), p.f. 235-240ºC. Hallada:
C, 54,48; H, 5,88; N 16,92. C_{45}H_{58}N_{12}O_{10}S_{2}
requiere C, 54,53; H, 5,90; N, 16,96. EM (IES, m/z): 991
(M^{+}).
Una solución de fosgeno (3,5 g, 35 mmol) en
diclorometano (20 ml) se añade gota a gota a una solución de
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(2,02 g, 4 mmol; Intermedio 1) en diclorometano (44 ml). La mezcla
de reacción se agita y se controla mediante cromatografía en capa
fina. Cuando el análisis indica que el reactivo se ha consumido
completamente, los compuestos volátiles de la reacción se eliminan
a vacío (disolventes y fosgeno) proporcionando el derivado de éster
del cloroformiato.
A una solución del éster del cloroformiato (2,27
g, 4,0 mmol), obtenido anteriormente, en diclorometano (30 ml)
añadir
5-[2-etoxi-5-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(1,84 g, 4,0 mmol; Intermedio 2) y trietilamina (0,45 g, 4,45
mmol). La mezcla de reacción se agita y se controla mediante
cromatografía en capa fina. Al final, la mezcla de reacción se
diluye después con diclorometano (60 ml), se lava con solución
saturada de cloruro sódico, con solución saturada de bicarbonato
sódico y de nuevo con solución saturada de cloruro sódico. La fase
orgánica se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. El
disolvente se evapora después, proporcionando el heterodímero con
carbamato en forma de un sólido ligeramente amarillo. La
cristalización del producto en bruto a partir de etanol proporcionó
un sólido blanco (3,1 g, 78%).
El compuesto del título se prepara siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4A sustituyendo el Intermedio 1 por el
Intermedio 3 y se obtiene en forma de sólido blanco claro (2,55 g,
88%). Hallada: C, 54,01, H, 5,76, N, 16,15.
C_{44}H_{56}N_{12}O_{10}S_{2} requiere C, 54,08, H, 5,78,
N, 17,20.
El compuesto del título se prepara siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4B sustituyendo el Intermedio 1 por el
Intermedio 3 y se obtiene en forma de sólido blanco (2,74 g,
70%).
El compuesto del título se prepara siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4A sustituyendo el Intermedio 2 por el
Intermedio 3 y se obtiene en forma de sólido blanco (2,75 g, 91%).
Hallada: C, 54,08, H, 5,89, N, 16,44.
C_{46}H_{60}N_{12}O_{11}S_{2} requiere C, 54,10, H, 5,92,
N , 16,46.
El compuesto del título se prepara siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4B sustituyendo el Intermedio 2 por el
Intermedio 3 y se obtiene en forma de sólido blanco (3,39 g,
83%).
Añadir gota a gota a una suspensión del dímero
obtenido en el Ejemplo 2 (1,1 g, 1,06 mmol) en etanol absoluto (12
ml) una solución de ácido cítrico (0,42 g, 2,2 mmol) en 30 ml de
etanol absoluto, con calentamiento suave. Después de la disolución
completa de los sólidos, el medio de reacción se enfría en un baño
de hielo y sal (aproximadamente -5ºC). Después de aproximadamente
media hora, el precipitado se filtra a vacío, se lava con etanol
absoluto (2 x 10 ml) y se seca en un horno. La sal citrato de este
dímero se obtiene en forma de un sólido blanco (1,34 g, 89%).
Claims (28)
1. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
en los que las unidades monoméricas son compuestos de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
de la fórmula:
donde R_{1} puede ser -H,
-alquilo C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH, o
-C_{1}-C_{6}-NHR', donde R'
puede ser -H, o -alquilo C_{1}-C_{6}; R_{2}
puede ser -H, -alquilo C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH, o
-C_{1}-C_{6}-NR', donde R' puede
ser -H, o -alquilo C_{1}-C_{6}; en la que
R_{3}
es:
donde R_{4} puede ser -H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH o
C_{1}-C_{6}-NHR', donde R'
puede ser-H, o alquilo
C_{1}-C_{6}-; y R_{5} puede ser -H, -OH,
-NHR', -alquilo C_{1}-C_{6},
-C_{1}-C_{6}-OH o
C_{1}-C_{6}-NHR', donde R' puede
ser -H o alquilo C_{1}-C_{6}-; o R_{5} puede
ser:
donde R_{6}, puede ser H,
morfolina, piperidina, hidroxialquilpiperazina,
aminoalquilpiperazina, donde alquilo puede ser de C_{1} a
C_{6}; en los que las unidades monoméricas están unidas entre sí
mediante puentes que se seleccionan del grupo constituido por
carbonato (-O-COO-), carbamato
(-O-CO-N-), urea
(-N-CO-N-) o fosfato
(-O-POO-O-), y en los que el fármaco
activo se genera tras la escisión "in vivo" de los
puentes.
2. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso en la fabricación
de composiciones farmacéuticas y formulaciones en su forma libre o
en forma de su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
de acuerdo con la reivindicación 2, en los que la sal
farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo constituido por
las sales clorhidrato, sulfato, fumarato, maleato, citrato,
succinato, tartrato, acetato, fosfato, bencenosulfonato (besilato),
metanosulfonato (mesilato), carbonato, bicarbonato, bitartrato,
borato, oleato, lactato, diclorhidrato, gluconato, palmitato,
palmoato, glutamato, salicilato, estearato y nitrato.
4. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
de acuerdo con la reivindicación 2, en los que la sal
farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo constituido por
sales derivadas de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y
sales formadas con ligando orgánicos adecuados.
5. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso como medicamento
para tratar las disfunciones o enfermedades mediadas por
fosfodiesterasas.
\newpage
6. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en la fabricación de
un medicamento para tratar disfunciones o enfermedades mediadas por
fosfodiesterasa de tipo V.
7. Profármacos homodiméricos o heterodiméricos
de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en la fabricación de
un medicamento para tratar disfunción eréctil.
8. Procedimiento para obtener profármacos
homodiméricos o heterodiméricos de la reivindicación 1 que
comprenden una primera unidad monomérica y una segunda unidad
monomérica en el que dicho procedimiento comprende las etapas
de:
(a) Añadir a un reactor con sistemas de
agitación, refrigeración y calefacción, la primera unidad monomérica
y un disolvente, agitando en un intervalo de temperatura de -10ºC a
+100ºC;
(b) Añadir un agente que forma puentes en su
estado sólido, liquido o gaseoso, diluido en disolventes o
directamente en sus estados naturales al medio de reacción, seguido
de un agente que captura HCl;
(c) Mantener el sistema agitando tras la
formación del compuesto intermedio, que incluye el puente, por medio
de procedimientos cromatográficos;
(d) Añadir al medio de reacción una cantidad
definida de una segunda unidad monomérica;
(e) Mantener el medio de reacción obtenido en
(d) agitando en un intervalo de temperatura de -10ºC a +100ºC,
controlando la formación de profármaco por medio de procedimientos
analíticos fiables;
(f) Obtener el profármaco mediante tratamiento
adecuado del medio de reacción;
(g) Purificar el profármaco.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que en las etapas (a) y (d) las unidades
monoméricas son compuestos de
1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
tal como se define en la reivindicación 1.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que en la etapa (a), el disolvente que se
emplea se selecciona del grupo constituido por hidrocarburos,
disolventes aromáticos, éteres, disolventes clorados, cetonas,
dimetilformamida, aminas terciarias y mezclas de estos
disolventes.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos disolventes hidrocarburos son
los constituidos por C_{5}-C_{12}.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos disolventes aromáticos son
benceno, tolueno o xileno.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos disolventes de éter son
dietiléter, metil-terc-butiléter,
metil isopropil éter, butiléter o tetrahidrofurano.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos disolventes clorados son
diclorometano o cloroformo.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos disolventes cetónicos son
acetona o metil isobutil cetona.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos disolventes de amina terciaria
son trietilamina o piridina.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que en la etapa (b) el agente que forma
puentes es fosgeno, oxicloruro de fósforo o un derivado alquílico
de oxicloruro de fósforo o un cloroformiato.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que en la etapa (b) el agente que se emplea
para capturar el HCl es una amina secundaria o terciaria.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que en la etapa (g), se emplea un disolvente
en la purificación del profármaco y dicho disolvente se selecciona
del grupo constituido por hidrocarburos, disolventes aromáticos,
éteres, disolventes clorados, cetonas, dimetilformamida, aminas
terciarias, alcoholes, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo,
acetonitrilo, soluciones acuosas con control de pH adecuado, y
mezclas de estos disolventes.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes hidrocarburos son
los constituidos por C_{5}-C_{12}.
\newpage
21. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes aromáticos son
benceno, tolueno o xileno.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes de éter son
dietiléter, metil-terc-butiléter,
metil isopropil éter, butiléter o tetrahidrofurano.
23. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes clorados son
diclorometano o cloroformo.
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes cetónicos son
acetona o metil isobutil cetona.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes de amina terciaria
son trietilamina o piridina.
26. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que dichos disolventes alcohólicos son los
formados por C_{1}-C_{8}.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el cloroformiato se selecciona del
grupo constituido por cloroformiato de
4-nitrofenilo, cloroformiato de bencilo,
cloroformiato de 4-nitrobencilo, cloroformiato de
vinilo, cloroformiato de 4-fluorofenilo,
cloroformiato de 4-metoxifenilo, cloroformiato de
alquilo, cloroformiato de 2-tricloroetilo,
cloroformiato de 2-bromoetilo.
28. Profármacos de acuerdo con la reivindicación
4, en los que la sal que se forma con ligandos orgánicos adecuados
es una sal de amonio cuaternario.
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