ES2299616T3 - Procedimiento para producir 4'-bromometil-2-cianobifelino. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar 4¿-bromometil-2-cianobifenilo, que comprende hacer reaccionar 4¿-metil-2-cianobifenilo con bromo, en presencia de un iniciador de radicales y un oxidante, en el que el oxidante es bromato o clorato.
Description
Procedimiento para producir
4'-bromometil-2-cianobifenilo.
La presente invención se refiere a un método
para preparar
4'-bromometil-2-cianobifenilo,
que es útil como producto intermedio sintético para un producto
farmacéutico, industrialmente de manera ventajosa.
El
4'-bromometil-2-cianobifenilo
es útil como producto intermedio sintético para un producto
farmacéutico, tal como un compuesto que tiene una acción
antagonista de angiotensina II, como se describe en el documento
JP-A-63-23868. Hay
diversos métodos de preparación de
4'-bromometil-2-cianobifenilo,
que se han descrito hasta ahora.
El documento
JP-A-6-192170
describe un método para la bromación de un compuesto de
4-metilbifenilo, usando un agente de bromación tal
como N-bromosuccinimida, en un disolvente
hidrocarbonado halogenado, en presencia de un compuesto azobis. Sin
embargo, este método usa la costosa
N-bromosuccinimida como agente de bromación, y es
desfavorable industrialmente.
El documento
JP-A-8-127562
describe un método para la preparación de
4'-bromometil-2-cianobifenilo,
por medio de una reacción con el económico bromo como agente de
bromación, en presencia de un iniciador de radicales. Sin embargo,
este método usa una cantidad equimolecular de bromo, y produce como
subproducto bromuro de hidrógeno. Ya que el subproducto bromuro de
hidrógeno inhibe la reacción, se necesita un iniciador de radicales
como complemento para completar la reacción. Además, el método es
incompleto por cuanto es necesaria una purificación adicional para
uso industrial, porque el bromo que queda en el sistema de reacción
causa la coloración del producto resultante.
El documento
JP-A-2002-88044
describe un método para retirar del sistema el bromuro de hidrógeno
producido como subproducto, llevando a cabo la reacción descrita en
el documento de
JP-A-8-127562
mencionado anteriormente a presión reducida. Sin embargo, este
método necesita llevarse a cabo a presión reducida, y necesita una
instalación especial. Además, ya que es necesaria una instalación
para tratar el bromuro de hidrógeno, que es un gas fuertemente
ácido, no es un método ventajoso industrialmente. Además, ya que la
mitad de los átomos de bromo contenidos en el bromo no contribuyen
a la reacción, este método es también desfavorable
económicamente.
El documento WO 99/33788 describe un método que
comprende el uso de bromo producido por reacción de una disolución
acuosa de ácido bromhídrico con peróxido de hidrógeno como agente de
bromación, y que vuelve a producir bromo a partir del bromuro de
hidrógeno producido como subproducto de la bromación, por la acción
de peróxido de hidrógeno. Sin embargo, ya que este método necesita
el uso una disolución acuosa de ácido bromhídrico al 48% y una
disolución acuosa de peróxido de hidrógeno al 50%, el contenido de
agua en el sistema aumenta, y se degrada la eficiencia volumétrica.
Además, ya que necesita usarse una disolución acuosa de peróxido de
hidrógeno altamente concentrada, que es peligrosa de manejar, este
método no es un método ventajoso industrialmente.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método capaz de preparar
4'-bromometil-2-cianobifenilo
industrialmente de manera ventajosa.
Los inventores de la presente invención han
llevado a cabo estudios intensivos en un intento de solucionar los
problemas mencionados anteriormente, y han encontrado que la
coexistencia de un oxidante en la reacción de
4'-metil-2-cianobifenilo
con bromo, en presencia de un iniciador de radicales, permite el
progreso de la reacción sin la inhibición por el bromuro de
hidrógeno, porque el bromuro de hidrógeno producido como subproducto
es convertido en bromo. Además, se ha encontrado que la reacción se
completa con una cantidad de 0,5 equivalentes de bromo, y puede
prepararse
4'-bromometil-2-cianobifenilo
de manera económica, lo que da como resultado la compleción de la
presente invención. Por consiguiente, la presente invención
proporciona lo siguiente:
- (1)
- Un método para preparar 4'-bromometil-2-cianobifenilo, que comprende hacer reaccionar 4'-metil-2-cianobifenilo con bromo, en presencia de un iniciador de radicales y un oxidante, en el que el oxidante es bromato o clorato.
- (2)
- El método de preparación del punto (1) mencionado anteriormente, en el que el oxidante es bromato sódico.
- (3)
- El método de preparación de los puntos (1) o (2) mencionados anteriormente, en el que el sistema de reacción contiene agua.
- (4)
- El método de preparación del punto (3) mencionado anteriormente, en el que la cantidad de agua contenida es una cantidad catalítica.
La presente invención se explica en detalle en
lo siguiente. El esquema sintético del método de preparación de la
presente invención se muestra a continuación.
La presente invención puede lograrse mediante,
por ejemplo, la reacción de
4'-metil-2-cianobifenilo,
representado por la fórmula (I) con bromo, en un disolvente, en
presencia de un iniciador de radicales y un oxidante. Aunque el
orden de adición de los reactivos no está limitado particularmente,
es preferible, desde el aspecto de viabilidad, añadir bromo o una
disolución del mismo a una mezcla de
4'-metil-2-cianobifenilo,
un iniciador de radicales y un oxidante, que ha sido cargado por
adelantado en un disolvente. Alternativamente, pueden añadirse
simultáneamente bromo y un iniciador de radicales o una disolución
de los mismos. Para un progreso suave de la reacción, la mezcla de
reacción se agita preferiblemente durante la reacción.
En la presente invención, la cantidad usada de
bromo es de 0,4-0,7 moles, preferiblemente de
0,45-0,60 moles, más preferiblemente de
0,52-0,58 moles, por 1 mol de
4'-metil-2-cianobifenilo,
que es el material de partida. Cuando la cantidad usada de bromo es
inferior a 0,4 moles por 1 mol de
4'-metil-2-cianobifenilo,
el material de partida sin reaccionar tiende fácilmente a
permanecer, y cuando sobrepasa 0,7 moles, la forma dibromada
producida como subproducto tiende a aumentar.
El
4'-metil-2-cianobifenilo,
que es un material de partida en la presente invención, puede
prepararse por un método conocido, tal como los métodos descritos
en J. Med. Chem. 1991, 34, 2525-2547, el documento
JP-A-4-244080, el
documento
JP-A-4-253949 y el
documento
JP-A-6-9536.
Como iniciador de radicales, pueden usarse
compuestos azobis y peróxido. Específicamente, el compuesto azobis
incluye
2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo),
2,2'-azobisisobutironitrilo),
2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo),
2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo);
el peróxido incluye peróxido de dibenzoílo, peróxido de
di-t-butilo, y similares,
preferiblemente
2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo),
2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo),
particularmente de manera preferida
2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo).
La cantidad del iniciador de radicales que ha de
usarse es de 0,1-10% en moles, preferiblemente de
1-4% en moles, con relación al
4'-metil-2-cianobifenilo,
que es el material de partida. Cuando la cantidad del iniciador de
radicales que ha de usarse es inferior a 0,1% en moles con relación
al
4'-metil-2-cianobifenilo,
la reacción tiende a ser lenta, y cuando sobrepasa 10% en moles, el
efecto comparable a esto se hace pequeño, lo cual es desfavorable
industrialmente.
Como oxidantes, se usan oxidantes
comparativamente seguros de manejar, esto es, bromatos (por ejemplo,
bromato sódico, bromato potásico), y cloratos (por ejemplo, clorato
sódico, clorato potásico), dando preferencia al bromato sódico.
La cantidad del oxidante que ha de usarse
solamente necesita ser una cantidad teórica necesaria para volver a
producir bromo a partir de bromuro de hidrógeno producido como
subproducto, o una cantidad ligeramente en exceso del mismo, que es
de 9-20% en moles, preferiblemente de
12-17% en moles, con relación al
4'-metil-2-cianobifenilo,
que es el material de partida. Cuando la cantidad del oxidante que
ha de usarse es inferior a 9% en moles con relación al
4'-metil-2-cianobifenilo,
el bromo no es producido de manera suficiente, y el rendimiento
tiende a disminuir, y cuando sobrepasa 20% en moles, el efecto
comparable a esto se hace pequeño, lo cual es desfavorable
industrialmente.
Como disolventes que han de usarse en la
presente invención, pueden mencionarse hidrocarburo halogenado,
alcano que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, y éster alifático. Los
ejemplos específicos de los mismos incluyen cloruro de metileno,
dicloruro de etileno, tetracloruro de carbono, monoclorobenceno,
o-diclorobenceno, bromobenceno, hexano, heptano,
ciclohexano, acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de
metilo, y propionato de etilo. De éstos, los preferidos son
monoclorobenceno y acetato de etilo.
La cantidad de disolvente que ha de usarse es
generalmente de 0,5 a 20 veces en peso, preferiblemente de 1 a 20
veces en peso, más preferiblemente de 1 a 15 veces en peso, aún más
preferiblemente de 3 a 15 veces en peso, con relación al
4'-metil-2-cianobifenilo,
que es el material de partida. Una cantidad más pequeña que este
intervalo es desfavorable industrialmente porque la eficacia de la
agitación tiende a ser mala, y una cantidad superior a este
intervalo es desfavorable industrialmente porque la reacción tiende
a ser lenta.
En la presente invención, es preferible que el
sistema de reacción contenga agua. La presencia de agua aumenta
notablemente la eficacia de la agitación, y permite un progreso
suave de la reacción. El contenido de agua es de
0,01-50% (p/p), preferiblemente de
0,05-30% (p/p), del disolvente que ha de usarse.
Incluso cuando la cantidad de agua contenida es aproximadamente una
cantidad catalítica (0,01-2,0% (p/p),
preferiblemente de 0,05-0,5% (p/p), del disolvente
usado), la reacción se desarrolla de manera suficiente. Un contenido
de agua inferior a 0,01% (p/p) del disolvente que ha de usarse no
es preferible para una producción industrial, porque la eficacia de
la agitación tiende a no aumentar de manera suficiente, y un
contenido de agua que sobrepase 50% (p/p) no es preferible para una
producción industrial, porque la productividad tiende a
disminuir.
Aunque la temperatura de la reacción varía
dependiendo del iniciador de radicales, es generalmente de
50-100ºC, preferiblemente de
50-85ºC, más preferiblemente de
60-85ºC, aún más preferiblemente de
60-70ºC. Una temperatura de reacción inferior a
este intervalo es insignificante industrialmente, porque la reacción
tiende a ser lenta, y una temperatura de reacción superior a este
intervalo es insignificante industrialmente, porque un iniciador de
radicales tiende a ser inestable. Los radicales pueden prepararse
también de por vía radicálica mediante fotoirradiación del
iniciador de radicales. En este caso, puede usarse una lámpara de
mercurio. El tiempo de reacción puede determinarse de manera
apropiada conforme a las diversas condiciones de reacción
mencionadas anteriormente (por ejemplo, aproximadamente
3-10 h).
El
4'-bromometil-2-cianobifenilo
obtenido por la reacción anterior se aísla y purifica a partir de
una mezcla de reacción. El método incluye, pero no está limitado a,
la retirada de la sal inorgánica por medio de filtración,
evaporación del disolvente cuando sea necesario, y recristalización
en un disolvente adecuado diferente, según un método
convencional.
El
4'-bromometil-2-cianobifenilo
obtenido mediante la presente invención puede conducir a un
compuesto que tenga una acción antagonista de angiotensina II, por
un método descrito en, por ejemplo, el documento
JP-A-63-23868 y el
documento
JP-A-6-298684.
La presente invención se explica específicamente
en lo siguiente, mediante referencia a Ejemplos, que no han de
interpretarse como limitativos.
Ejemplo
1
Se añadieron
4'-metil-2-cianobifenilo
(105 g, 0,54 moles) y bromato sódico (12,3 g, 0,082 moles) a
monoclorobenceno (300 g), y la temperatura interna se ajustó a
65ºC. Después de añadir
2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo)
(2,0 g, 0,010 moles), se añadió bromo (45,6 g, 0,29 moles) gota a
gota durante 5 h, y la mezcla de reacción se calentó durante 1 h.
Luego, la sal inorgánica resultante se retiró por filtración, y la
disolución de la reacción se enfrió a 5ºC. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, para proporcionar
4'-bromometil-2-cianobifenilo
(110 g, 0,405 moles) (rendimiento de 75%).
Ejemplo
2
Se llevaron a cabo reacciones y tratamientos
similares al Ejemplo 1, usando
2,2'-azobis(2,4-dimetil-valeronitrilo)
(2,5 g, 0,010 moles) en vez de
2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo),
para proporcionar
4'-bromometil-2-cianobifenilo
(113 g, 0,416 moles) (rendimiento de 77ºC).
Ejemplo
3
Se llevaron a cabo reacciones y tratamientos
similares al Ejemplo 1, añadiendo agua (0,3 g) a monoclorobenceno
(300 g), para proporcionar
4'-bromometil-2-cianobifenilo
(114 g, 0,421 moles) (rendimiento de 78ºC).
Ejemplo
4
Se añadieron
4'-metil-2-cianobifenilo
(105 g, 0,540 moles) y bromato sódico (12,1 g, 0,080 moles),
disueltos en agua (22,9 g), a monoclorobenceno (157,5 g), y la
temperatura interna se ajustó a 80ºC. Se añadió una cantidad de 1/6
parte de una disolución de
2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo)
(2,0 g, 0,010 moles) en monoclorobenceno (21 g) (de ahora en
adelante disolución A). Luego, se añadieron al mismo tiempo una
cantidad de 5/6 partes de disolución A y bromo (45,6 g, 0,287
moles), gota a gota durante 5 h, y la mezcla de reacción se calentó
a 70ºC durante 1 h. La capa acuosa se separó y se retiró, y la
mezcla de reacción se enfrió a 5ºC. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración, para proporcionar
4'-bromometil-2-cianobifenilo
(114 g, 0,416 moles) (rendimiento de 78%).
Ejemplo
5
Se añadieron
4'-metil-2-cianobifenilo
(105 g, 0,540 moles) y bromato sódico (12,1 g, 0,080 moles),
disueltos en agua (25,4 g), a monoclorobenceno (105,0 g), y la
temperatura interna se ajustó a 80ºC. Se añadió una cantidad de 1/6
parte de disolución A. Luego, se añadieron al mismo tiempo una
cantidad de 5/6 partes de disolución A y bromo (45,6 g, 0,287
moles), gota a gota durante 5 h, y la mezcla de reacción se calentó
a 70ºC durante 1 h. La capa acuosa se separó y se retiró, y la
mezcla de reacción se enfrió a 5ºC. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración, para proporcionar
4'-bromometil-2-cianobifenilo
(114 g, 0,416 moles) (rendimiento de 78%).
Como se muestra en los resultados anteriores, se
ha encontrado que, en los Ejemplos de la presente invención, la
bromación puede llevarse a cabo usando bromo en una cantidad
ligeramente en exceso sobre 0,5 equivalentes de
4'-metil-2-cianobifenilo,
que es el material de partida, por la presencia de bromato de sodio
como oxidante.
Conforme al método de preparación de la presente
invención, el
4'-bromometil-2-cianobifenilo
útil como material de partida de un producto farmacéutico puede
prepararse industrialmente de manera ventajosa.
Conforme al método de preparación de la presente
invención, ya que la reacción no es inhibida por el bromuro de
hidrógeno producido como subproducto con el progreso de la reacción
de bromación, se promueve la reacción, y puede completarse sin el
complemento de un iniciador de radicales. Como resultado, solamente
quedan ultratrazas de bromo en el sistema de reacción, lo que al
final proporciona una ventaja por cuanto el producto resultante no
está coloreado.
Además, ya que el bromuro de hidrógeno, que es
un gas fuertemente ácido, no tiene que retirarse del sistema de
reacción o ser tratado, no necesita instalarse una instalación
especial para ello. Además, ya que ambos átomos de bromo contenidos
en el bromo pueden usarse de manera eficaz, lo cual es también
ventajoso económicamente. Además, ya que la cantidad de agua
añadida cuando es necesario al sistema de reacción es
comparativamente pequeña, la eficiencia volumétrica puede
mejorarse, y no necesita usarse una peligrosa disolución acuosa de
peróxido de hidrógeno altamente concentrada.
Claims (4)
1. Un método para preparar
4'-bromometil-2-cianobifenilo,
que comprende hacer reaccionar
4'-metil-2-cianobifenilo
con bromo, en presencia de un iniciador de radicales y un oxidante,
en el que el oxidante es bromato o clorato.
2. El método de preparación de la reivindicación
1, en el que el oxidante es bromato sódico.
3. El método de preparación de la reivindicación
1 ó 2, en el que el sistema de reacción contiene agua.
4. El método de preparación de la reivindicación
3, en el que la cantidad de agua contenida es una cantidad
catalítica.
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