ES2299703T3 - Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina. - Google Patents

Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en donde n es 0, 1 ó 2; R1 representa halo, un grupo alquilo C1-4 que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C1-4 que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro y en donde si n es 2, los sustituyentes R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 representa un grupo alquilo C2-7 no ramificado; R3 representa H u OCH3; y W representa O o S; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de ácido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados nuevos de ácido benzoico, a procesos para preparar tales compuestos, a su utilidad en el tratamiento de condiciones clínicas asociadas con resistencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Antecedentes de la invención
El Síndrome de Resistencia a la Insulina (IRS) con inclusión de la diabetes mellitus tipo 2, que hace referencia a un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia acompañante, posible diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles alterados de lipoproteínas caracterizados típicamente por VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) elevadas, pequeñas partículas LDL densas y concentraciones reducidas de HDL (lipoproteínas de alta densidad) y fibrinólisis
reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo muy alto de morbilidad y mortalidad cardiovascular, sufriendo especialmente infarto de miocardio y derrame cerebral. En la diabetes mellitus tipo 2, las condiciones asociadas con la ateroesclerosis causan hasta 80% de todos los fallecimientos.
En la medicina clínica se tiene la consciencia de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en los pacientes que sufren IRS y corregir así la dislipidemia que está considerada como la causa del progreso acelerado de la ateroesclerosis. Sin embargo, actualmente ésta no es una enfermedad bien definida universalmente.
El enantiómero S del compuesto de fórmula C siguiente
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1 
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ácido 2-etoxi-3[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico, se describe en la Publicación PCT Número WO99/62872. Se ha comunicado que este compuesto es un modulador de receptores activados por proliferadotes de peroxisomas (PPAR, para una revisión de los PPARs véase T.M. Willson et al, J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, 527) y tiene actividad agonista combinada PPAR\alpha/PPAR\gamma (Structure, 2001, Vol. 9, 699, P. Cronet et al). Este compuesto es eficaz en el tratamiento de afecciones asociadas con la resistencia a la insulina.
El documento EP 1 184 366 A se refiere a derivados sustituidos del ácido fenilpropanoico, eficaces para la terapia de la anormalidad del metabolismo de los lípidos.
El documento US 2002/022656A1 se refiere a compuestos que tienen dos grupos terminales ácido y/o éster carboxílicos que pueden utilizarse como medicamentos.
El documento US 6 258 850 B1 describe un nuevo derivado de ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico, que puede utilizarse en condiciones clínicas asociadas con resistencia a la insulina.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora una serie de compuestos que son moduladores selectivos de PPAR\alpha.
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Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
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2 
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en donde n es 0, 1 ó 2;
R^{1} representa halo, un grupo alquilo C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro y en donde si n es 2, los sustituyentes R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} representa un grupo alquilo C_{2-7} no ramificado;
R^{3} representa H u OCH_{3}; y
W representa O o S
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Valores adicionales de R^{1}, R^{2}, R^{3} y W en los compuestos de fórmula I siguen a continuación. Se entenderá que tales valores pueden utilizarse con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en esta memoria o más adelante.
En un primer aspecto, R^{1} es halo, un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alcoxi C_{1-4} y n es 0, 1 ó 2. Particularmente, R^{1} es fluoro, cloro o trifluorometilo cuando n es 1. Particularmente R^{1} es fluoro cuando n es 2.
En un segundo aspecto, R^{2} representa etilo o hexilo.
En un tercer aspecto, R^{3} representa H.
En un cuarto aspecto R^{3} representa OMe.
En un quinto aspecto, W representa O.
En un sexto aspecto, W representa S.
El término alquilo C_{2-7} no ramificado denota un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquilo incluyen etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n-heptilo.
Se comprenderá por los expertos en la técnica que el término interrumpido como se utiliza anteriormente significa que el átomo de oxígeno está situado dentro de la cadena alquilo y no es el átomo terminal.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad como medicamentos, y en particular los compuestos de fórmula I son agonistas selectivos de PPAR\alpha, es decir, su valor CE_{50} para PPAR\alpha es al menos cuatro veces menor y preferiblemente al menos 10 ó 50 veces menor que su CE_{50} respectivo para PPAR\gamma, en donde los CE_{50}s se miden y se calculan como se describe en los ensayos posteriores de este documento. Los compuestos de fórmula I son potentes y
selectivos.
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)-etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etiltio]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[etil(4-trifluorometilbencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[etil(4-trifluorometilbencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etiltio]benzoico y
\quad
ácido 2-{2-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)-bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]etoxi}benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-{[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[(4-terc-butilbencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[etil(4-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-{[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoico; o
\quad
ácido 2-{[2-(4-{2-[(2-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoico,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Particularmente, el compuesto se selecciona de:
\quad
ácido 2-[2-(4-(2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetiloxi)fenil)-etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etiltio]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)etoxi]benzoico;
\quad
o ácido 2-[2-(4-{2-[etil(4-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico.
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Se entenderá también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de dichos tautómeros.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dada(o) abarcará todos los isómeros estéricos y ópticos y racematos de los mismos así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, en los casos en que existen tales isómeros y enantiómeros, así como sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos. Los isómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, v.g. cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación del racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación de mezclas de isómeros, por ejemplo por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía súbita. Alternativamente, los estereoisómeros pueden producirse por síntesis quiral a partir de materias primas quirales en condiciones que no causen racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
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Métodos de preparación
Los compuestos de la invención pueden prepararse como se reseña a continuación. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, pudiendo prepararse también los compuestos como se describe para compuestos estructuralmente afines en la técnica anterior. Las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos estándar o como se describe en la sección experimental.
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula II
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en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, W y n son como se define previamente, y PG representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico como se describe en el texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts, con un agente de des-protección. El grupo protector puede ser también una resina, tal como una resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores pueden seleccionarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Un grupo protector de este tipo es aquél en el que PG representa un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo arilalcoxi, v.g. bencilo, tal que COPG representa un éster. Tales ésteres pueden hacerse reaccionar con un agente de hidrólisis, por ejemplo hidróxido de litio en presencia de un disolvente, por ejemplo una mezcla de THF y agua o hidróxido de potasio en un alcohol C_{1-3}, por ejemplo metanol, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0-200ºC o por radiación microondas para dar compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula III
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o una sal del mismo, por ejemplo una sal hidrocloruro, en la cual R^{1}, R^{2} y n son como se define previamente, con un compuesto de fórmula IV
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o el cloruro de ácido del mismo en el cual R^{3}, W y PG son como se define previamente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo 4-dimetilamino-piridina o hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida, a una temperatura comprendida en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar también por reacción de un compuesto de fórmula V
6
en la cual PG es como se define previamente con un compuesto de fórmula VI
7
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, W y n son como se define previamente y L representa un grupo lábil, por ejemplo metilsulfoniloxi o halo, v.g. bromo, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0 a 150ºC.
Los compuestos de fórmula III, IV, V y VI se pueden preparar por métodos descritos en los ejemplos o por métodos análogos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II, III, IV y V son compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I. Nuevos compuestos de fórmula II se reivindican en esta memoria como un aspecto adicional de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con objeto de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos de proceso individuales mencionados anteriormente en esta memoria pueden realizarse en orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en una etapa diferente a lo largo de la ruta global (es decir, las transformaciones químicas pueden realizarse sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados anteriormente en esta memoria con una reacción particular).
En cualquiera de los métodos de preparación precedentes, en caso necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo protector, R^{p} como se describe en el texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector puede ser también una resina, tal como una resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La protección y desprotección de grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en esta memoria. Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo 
\hbox{con métodos que son bien  conocidos
por los expertos en la técnica.}
La expresión "disolvente inerte" hace referencia a un disolvente que no reacciona con las materias primas, los reactivos, los compuestos intermedios o los productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por las vías oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras vías inyectables, por ruta bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o por inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo sea como un ácido libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptables. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar así como de la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,001-10 mg/kg de peso corporal.
Las formulaciones orales son de modo particularmente preferido tabletas o cápsulas que pueden formularse por métodos conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar dosis del compuesto activo comprendidas en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona por tanto una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
Los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles para profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina) inherente o inducida y trastornos metabólicos asociados (conocidos también como síndrome metabólico). Estas condiciones clínicas incluirán, pero sin carácter limitante, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y la dislipidemia que aparece característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, conocida también como el perfil de lipoproteínas aterogénico, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas elevadas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, niveles altos de Apo B, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) asociados con niveles bajos de partículas apoAI y niveles elevados de Apo B en presencia de pequeñas partículas densas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), fenotipo
B.
Los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de pacientes con hiperlipidemias combinadas o mixtas o diversos grados de hipertrigliceridemias y dislipidemia postprandial con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico.
El tratamiento con los presentes compuestos se espera que reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociada con ateroesclerosis debido a sus propiedades antidislipidémicas y antiinflamatorias. Las condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías de diversos órganos internos causantes de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador de la insulina, los compuestos de fórmula I se espera también que prevengan o retarden el desarrollo de la diabetes tipo 2 por el síndrome metabólico y la diabetes del embarazo. Por consiguiente, se espera que se retarde el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglicemia crónica en la diabetes mellitus tales como las micro-angiopatías causantes de enfermedad renal, lesión retinal y enfermedad vascular periférica de las extremidades inferiores. Adicionalmente, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de diversas afecciones ajenas al sistema cardiovascular, estén o no asociadas con la resistencia a la insulina, como síndrome de ovario poliquístico, obesidad, cáncer y estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como deterioro cognitivo moderado, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis
múltiple.
Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el control de los niveles de glucosa en pacientes que sufren diabetes tipo 2.
Los compuestos pueden utilizarse para tratamiento o prevención de las dislipidemias, el síndrome de resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos (como se han definido arriba) por administración de un compuesto de fórmula I a un mamífero (particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de ello.
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo 2 por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de ello.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos.
Terapia de Combinación
Los compuestos de la invención pueden combinarse con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el progreso de la ateroesclerosis, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad. Los compuestos de la invención pueden combinarse con otro agente terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL o un agente que cause una disminución en los niveles circulantes de LDL-colesterol. En pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la invención pueden combinarse también con agentes terapéuticos utilizados para tratar las complicaciones relacionadas con micro-angiopatías.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse junto con otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas. Éstas incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) y antihiperglucémicos orales (éstos se dividen en reguladores prandiales de glucosa e inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador prandial de la glucosa es repaglinida o nateglinida.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, se puede administrar en asociación con otro agente modulador de PPAR. Agentes moduladores de PPAR incluyen, pero sin carácter limitante, un agonista de PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma, sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, son bien conocidos en la técnica. Éstos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents 10(5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente enumeradas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma hace referencia a BMS 298585, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato; GW 9578, pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona, balaglitazona, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma hace referencia a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la combinación de la invención puede utilizarse en asociación con una sulfonilurea, por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida. Preferiblemente, la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente, la sulfonilurea es glimepirida. Por tanto, la presente invención incluye administración de un compuesto de la presente invención en asociación con una, dos o más terapias existentes descritas en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán las conocidas en la técnica y aprobadas para uso por los organismos reguladores, por ejemplo la FDA, y pueden encontrarse en el Libro Naranja publicado por la FDA. Alternativamente, pueden utilizarse dosis menores como resultado de los beneficios derivados de la combinación. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores de colesterol a que se hace referencia en esta solicitud incluyen, pero sin carácter limitante, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa). Convenientemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo constituido por atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o calcio, o un solvato de la misma, o un solvato de una de dichas sales. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma. Una estatina más particular es la sal cálcica de atorvastatina. Una estatina particularmente preferida es, sin embargo, un compuesto con el nombre químico ácido (E)-7-[4-(4-fluoro-fenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, [conocido también como ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,-5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico] o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y sodio se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación No. EP-A-0521471 y en Bioorganic y Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina se conoce ahora bajo su nombre genérico
rosuvastatina.
En la presente solicitud, el término "agente reductor del colesterol" incluye también modificaciones químicas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, sean activos o inactivos.
La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrante de los ácidos biliares, por ejemplo colestipol o colestiramina o colestagel.
La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema ileal de transporte de los ácidos biliares (inhibidor IBAT).
Compuestos adecuados que poseen actividad inhibidora IBAT han sido descritos, véanse por ejemplo los compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582, y EP 1 070 703.
Clases particulares de inhibidores IBAT adecuadas para uso en la presente invención son las benzotiepinas, y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1, de los documentos WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las 1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepinas. Una clase adecuada adicional de inhibidores IBAT es la clase de las 1,2,5-benzotiadiazepinas.
Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibidora IBAT es el ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il-\beta-D-glucopiranosidurónico (EP 864 582). Otros inhibidores IBAT adecuados incluyen uno de:
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba- moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}-carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R/S)-\alpha-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)-prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
\quad
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma, farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la misma farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables, con la administración simultánea, sucesiva o separada de uno o más de los agentes siguientes seleccionados de
\quad
un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de colesterilésteres), por ejemplo los citados y descritos en WO 00/38725 página 7 línea 22 - página 10, línea 17;
\quad
un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y las descritas en US 5.767.115;
\quad
un inhibidor de MTP (proteína de transferencia de microsomas), por ejemplo los descritos en Science, 282, 751-54, 1998;
\quad
un derivado de ácido nicotínico, con inclusión de productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol;
\quad
un compuesto de fitosterol, por ejemplo estanoles;
\quad
probucol;
\quad
un compuesto anti-obesidad, por ejemplo orlistat (EP 129.748) y sibutramina (GB 2.184.122 y US 4.929.629);
\quad
un ácido graso omega-3, por ejemplo Omacor^{TM};
\quad
un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima convertidora de las angiotensinas (ACE), un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante alfa-adrenérgico, un bloqueante beta-adrenérgico, por ejemplo metoprolol, un bloqueante alfa/beta adrenérgico mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueador AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador;
\quad
un antagonista o agonista inverso CB 1, por ejemplo como se describe en WO 01/70700 y EP 65635;
\quad
aspirina;
\quad
un antagonista de la hormona de concentración de melanina (MCH);
\quad
un inhibidor PDK; o
\quad
moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables, a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Inhibidores particulares de la ACE o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, con inclusión de metabolitos activos, que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos siguientes: alacepril, alatriopril, altiopril-calcio, ancovenin, benazepril, benazepril hidrocloruro, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutatión, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril-sodio, fosinopril, fosinopril-sodio, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hidrocloruro, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, espirapril hidrocloruro, espiraprilat, espiropril, espiropril hidrocloruro, temocapril, temocapril hidrocloruro, teprotida, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. Inhibidores preferidos de la ACE para uso en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Inhibidores más preferidos de la ACE para uso en la presente invención son ramipril y ramiprilat.
Antagonistas preferidos de la angiotensina II, particularmente sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para uso en combinación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos: candesartán, candesartáncilexetil, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Antagonistas de la angiotensina II particularmente preferidos o derivados farmacéuticamente aceptables, de los mismos para uso en la presente invención son candesartán y candesartáncilexetil.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables, en administración simultánea, sucesiva o separada con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos pueden utilizarse también para el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento por administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables, en administración simultánea, sucesiva o separada con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, o solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato o solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, o solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
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Ejemplos prácticos
Las medidas ^{1}H NMR y ^{13}C NMR se realizaron en un espectrómetro Varian Mercury 300 o Varian UNITY plus 400, 500 ó 600, que operaban a frecuencias ^{1}H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias ^{13}C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Las medidas se realizaron en la escala delta (\delta).
A no ser que se indique otra cosa, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón interno.
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Abreviaturas
IRS
Síndrome de resistencia a la insulina
TLC
Cromatografía en capa delgada
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol-hidrato
DIBAH
Hidruro de diisobutilaluminio
DMSO
Dimetil-sulfóxido
EtOAc
Acetato de etilo
DMF
N,N-dimetilformamida
THF
Tetrahidrofurano
HPLC
Cromatografía líquida de alta resolución
MeCN
Acetonitrilo
TFA
Ácido trifluoroacético
Pd/C
Paladio sobre carbón vegetal
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazolil-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DCM
Diclorometano
TBTU
Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMAP
4-Dimetilaminopiridina
Trisamina
Tris(hidroximetil)aminometano
ISOLUTE® FLASH Si es una columna de sílice adecuada para cromatografía. Borohidruro sobre soporte polímero es borohidruro sobre Amberlite IRA-400, disponible de Aldrich.
LC-MS
Cromatografía líquida-espectrometría de masas
TA
Temperatura ambiente
t
Triplete
s
Singulete
d
Doblete
q
Cuartete
quint
Quintete
m
Multiplete
br
Ancho
bs
Singulete ancho
dm
Doblete de multipletes
bt
Triplete ancho
dd
Doblete de dobletes
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Ejemplo 1
a) [4-(2-Hidroxietil)fenoxi]acetato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(2-hidroxietil)fenol (3,8 ml, 25,834 mmol) se disolvió en acetonitrilo (25 ml), carbonato de potasio (7,085 g, 51,267 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (5,000 g, 25,834 mmol) se hirvió a reflujo durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera y agua, se secó con MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado, del que se obtuvieron 6,00 g (rendimiento 92,8%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,52 (s, 9H), 2,98 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,89-6,97 (m, 4H).
b) (4-{2-[(Metilsulfonil)oxi]etil}fenoxi)acetato de terc-butilo
Se disolvieron [4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de terc-butilo (6,000 g, 23,781 mmol) y trietilamina (9,9 ml, 71,341 mmol) en DCM. La mezcla se enfrió a -10ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,8 ml, 35,671 mmol) gota a gota a la mezcla. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y KHSO_{4} 0,3M, se secó con MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 7,5 g de cristales de color amarillo claro (rendimiento 95,5%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,52 (s, 9H), 2,98 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,89-6,97 (m, 4H).
c) 2-{2-[4-(2-terc-Butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etoxi}benzoato de metilo
Se disolvió salicilato de metilo (2,7 ml, 21,187 mmol) en acetonitrilo, y se añadió carbonato de potasio (5,856 g, 42,373 mmol). La mezcla se enfrió a -10ºC y se añadió (4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}fenoxi)acetato de terc-butilo. La mezcla se hirvió a reflujo durante 16 horas, y el disolvente se evaporó luego a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó luego la capa orgánica con MgSO_{4}, y se eliminó el disolvente por evaporación. El material bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm) utilizando EtOAc:tolueno 50:50 como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon, y se evaporó el disolvente. Esto dio 5,0 g de producto puro (rendimiento 61,1%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,48 (s, 9H), 3,08 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,7 (dd, 1H).
d) Ácido (4-{2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]etil}fenoxi)-acético
Se disolvió 2-{2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]-etoxi}benzoato de metilo (0,400 g, 1,0351 mmol) en DCM y se añadió ácido trifluoroacético (0,8 ml, 8,281 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente para dar 325 mg de un polvo blanco.
^{1}H-NMR (600 MHz, CDCl_{3}): 3,08 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,84-6,96 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H).
e) 2-[2-(4-{2-[Etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)etoxi]-benzoato de metilo
Se disolvió ácido (4-{2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]-etil}fenoxi)acético (0,200 mg, 0,605 mmol) en DMF y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron N-(2-fluorobencil)-etanamina (0,102 g, 0,666 mmol), TBTU (0,214 g, 0,666 mmol) y DIPEA (0,22 ml, 1,271 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó con dos porciones de 20 ml de NaCO_{3} (sat). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (comenzando con acetonitrilo/tampón 60/40 y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta el 100% de acetonitrilo en 25 min, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1M), columna KR-100-7-C8, 50*500, flujo 80 ml/min). Se obtuvieron 145 mg del producto deseado después de liofilización (rendimiento 71,1%).
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}CO) (rotámeros); 1,08, 1,17 (t, t, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,31, 3,36 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,56-4,82 (m, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,88-7,06 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,70 (d, 1H).
f) Ácido 2-[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico
Se disolvió 2-[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]-benzoato de metilo (0,200 g, 0,115 mmol) en 3 ml de THF en un vial de sintetizador Smith y se añadieron luego al vial 1,5 ml de agua e hidróxido de litio (0,032 g, 1,335 mmol). Se tapó el vial y se puso en el horno microondas (sintetizador Smith). La mezcla de reacción se calentó luego a 150ºC durante 6 minutos. De acuerdo con LC-MS, la reacción era completa. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dietiléter (30 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat) (2 X 20 ml). La capa básica de agua se acidificó a pH 1 con HCl 2M. La capa de agua se extrajo con 3 porciones de 20 ml de DCM que se reunieron, secaron y evaporaron para dar 160 mg del producto puro deseado.
^{1}H-NMR (400MHz, CD_{3}CO) (rotámeros); 1,07, 1,15 (t, t, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,30, 3,36 (m, m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,55-4,67 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,20 (d,1H), 6,87-7,06 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 6H), 7,40 (m, 1H), 7,70 (d, 1H)
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Ejemplo 2
a) 2-Bromo-N-(2,4-difluorobencil)-N-heptilacetamida
Se disolvió N-(2,4-difluorobencil)-N-heptilamina (2,004 g, 8,304 mmol) en DCM (30 ml). Se enfrió luego en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (1,092 g, 10,796 mmol) y se añadió luego gota a gota cloruro de bromoacetilo (1,438 g, 9,135 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas (baño de hielo). Se lavó luego con agua (con adición de ácido clorhídrico al 1%, pH = 3), agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El producto aceitoso bruto se disolvió en DCM, se cargó luego en una columna (ISOLUTE® SI 5 g/25 ml) y se eluyó con más DCM. Se obtuvieron 2,412 g de un producto aceitoso, rendimiento 80%.
^{1}HNMR (rotámero, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,88-0,93 (m, 3H), 1,27-1,34 (m, 8H), 1,52-1,68 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,61, 4,63 (s, s, 2H), 6,81-6,94 (m, 2H) y 7,15-7,20, 7,34-7,39 (m, 1H).
b)N-(2,4-Difluorobencil)-N-heptil-2-[4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxi]acetamida
Se mezclaron 2-bromo-N-(2,4-difluorobencil)-N-heptil-acetamida (135 mg, 0,373 mmol), alcohol homovanillílico (63 mg, 0,373 mmol) y carbonato de potasio anhidro (77 mg, 0,559 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y se evaporó luego a sequedad. El residuo (con DCM adicional, 1 ml x 2) se cargó en una columna (ISOLUTE® SI, 1 g/6 ml). Se eluyó luego con DCM y a continuación con MeOH/DCM (0,5:99,5, luego 1:99). Las fracciones de producto se reunieron y evaporaron. Se obtuvieron 132 mg de un producto aceitoso, rendimiento 79%.
^{1}HNMR (rotámero, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82-0,87 (m, 3H), 1,17-1,28 (m, 8H), 1,43-1,68 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,73-3,84 (m, 5H), 4,58, 4,66 (s, s, 2H), 4,74, 4,76 (s, s, 2H), 6,67-6,86 (m, 5H) y 7,08-7,14, 7,23-7,29 (m, 1H).
c) Metanosulfonato de 2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)-(heptil)amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)etilo
Se disolvió N-(2,4-difluorobencil)-N-heptil-2-[4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxi]acetamida (A) (132 mg, 0,294 mmol) en DCM (10 ml). Se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,05 ml, 0,352 mmol) y a continuación se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (37 mg, 0,323 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento después de 30 minutos. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una noche. La LS-MS demostró que no había reaccionado aproximadamente el 50% de A. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 0,05 ml de trietilamina, seguidos por 0,025 ml de cloruro de metanosulfonilo. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 5 horas más. Se lavó luego con agua (x2) y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Quedaron 138 mg de producto aceitoso, que se utilizaron para el paso siguiente sin purificación ulterior.
d) 2-[2-(4-{2-[(2,4-Difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)etoxi]benzoato de metilo
Se disolvió metanosulfonato de 2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)-etilo (138 mg, 0,262 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se añadió éster metílico del ácido 2-hidroxibenzoico (40 mg, 0,262 mmol) y se añadió a continuación carbonato de potasio anhidro (54 mg, 0,392 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se evaporó luego a sequedad. Se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 2 g/6 ml) utilizando DCM, MeOH/DCM (1:99) como eluyente dio 78 mg del producto deseado, rendimiento 45% (dos pasos).
^{1}HNMR (rotámero, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,87-0,91 (m, 3H), 1,22-1,32 (m, 8H), 1,48-1,63 (m, 2H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 3,80, 3,89 (s, s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,21-4,25 (m, 2H), 4,62, 4,71 (s, s, 2H), 4,79, 4,81 (s, s, 2H), 6,77-7,01 (m, 7H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,13-7,18, 7,28-7,33 (m, m, 1H), 7,45 (t, 1H) y 7,81 (d, 1H).
e) Ácido 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)etoxi]benzoico
Se mezcló 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)-amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)etoxi]benzoato de metilo (74 mg, 0,127 mmol) disuelto en THF (2 ml) con hidróxido de litio (6,1 mg, 0,254 mmol) disuelto en agua (1 ml). La mezcla se irradió en un horno microondas (Sintetizador Smith) a 150ºC durante 8 minutos. La LC-MS demostró que la reacción no era completa. Se dejó en el horno durante 10 minutos más, y la LC-MS no demostró prácticamente cambio alguno. Se añadieron 3 mg más de hidróxido de litio y después de ello se dejó la mezcla en el horno a 150ºC durante 8 minutos. La LC-MS demostró que la mezcla se mantenía todavía igual que antes. Se añadieron 3 mg más de hidróxido de litio y 1 ml de agua. La mezcla resultante se dejó en el horno a 150ºC durante 10 minutos y la LC-MS demostró que la reacción era completa. Se evaporó para eliminar el THF. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico al 1%, pH \sim 5, y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). El extracto se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 1 g/6 ml) utilizando DCM y luego MeOH/DCM (1:99) como eluyente dio 60 mg del producto deseado, rendimiento 83%.
^{1}H NMR (rotámero, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82-0,87 (m, 3H), 1,18-1,28 (m, 8H), 1,43-1,61 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,77, 3,85 (s, s, 3H), 4,39-4,44 (m, 2H), 4,59, 4,66 (s, s, 2H), 4,77, 4,75 (s, s, 2H), 6,72-6,91 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,10-7,17, 7,26-7,32 (m, m, 1H), 7,51 (t, 1H) y 8,13 (d, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 75 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,07, 22,55, 26,79, 27,02, 28,57, 28,93, 31,70, 35,18, 41,30, 41,34, 44,02, 45,89, 46,99, 55,71, 55,82, 68,19, 68,94, 70,66, 103,38(t), 103,88(t), 111,35(d), 111,39(d), 112,32, 112,41, 112,46, 114,76, 117,64, 119,60(dd), 120,07(dd), 120,53, 122,06, 129,50(dd), 130,54, 130,59, 131,55(dd), 133,60, 134,78, 146,26, 146,39, 149,67, 157,10, 161,60(dd), 160,68(dd), 161,97(dd), 162,24(dd), 165,12, 167,75 y 167,93.
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Ejemplo 3
a)N-(4-Clorobencil)acetamida
Se disolvió ácido acético (1,321 g, 22,000 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 1-(4-clorofenil)metanamina (2,804 g, 19,800 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (7,770 g, 24,200 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (5,971 g, 46,200 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por HPLC preparativa (la fase móvil inicial era acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y luego se aumentó la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se eliminó el acetonitrilo por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación y dio 2,337 g de N-(4-clorobencil)acetamida (rendimiento 57,8%).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,96 (s, 3H), 4,31 (d, 2H), 6,46 (bs, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
b)N-(4-Clorobencil)-N-etilamina
Se disolvió N-(4-clorobencil)acetamida (2,337 g, 12,726 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió a 0º en atmósfera de argón. Se añadió el compuesto (metiltio)metano con borano (1:1) (2,417 g, 31,815 mmol) y la mezcla se dejó a reflujo durante una noche a TA. Se añadió cuidadosamente HCl (15 ml, 10%) y se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó por evaporación. Se añadió dietiléter (20 ml) y el producto se extrajo a la fase acuosa con K_{2}CO_{3} (3 x 15 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl (10 ml, 10%) y el producto se extrajo a la fase orgánica con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el sobrenadante se eliminó por evaporación para dar 0,938 g de N-(4-clorobencil)-N-etilamina (rendimiento 43,4%).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,11 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,23-7,28 (m, 4H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
c) 2-({2-[4-(2-terc-Butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)-benzoato de metilo
Se disolvió (4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}fenoxi)-acetato de terc-butilo (5,454 g, 17,347 mmol) en acetonitrilo (100 ml), y se añadieron 2-mercaptobenzoato de metilo (3,502 g, 20,816 mmol) y carbonato de potasio (4,795 g, 34,694 mmol). La solución de agitó durante 10 horas a 60ºC. Se añadió EtOAc (40 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera (2 X 40 ml, aq). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 6,931 g de 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo. Este material se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
d) Ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)-fenoxi]acético
Se absorbió 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-fenil]etil}tio)benzoato de metilo (4,630 g, 11,502 mmol) en DCM (50 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (44,40 g, 389,405 mmol) a TA durante 4 h. La mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (la fase móvil inicial era acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y se aumentó luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se diluyó por evaporación para dar 3,825 g de ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)-fenoxi]acético (rendimiento en dos pasos 63,9% global).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,93-2,98 (m, 2H), 3,12-3,17 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,13-7,21 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H).
e) 2-{[2-(4-{2-[(4-Clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)-etil]tio}benzoato de metilo
Se disolvió ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)fenoxi]acético (0,200 g, 0,577 mmol) en DMF (10 ml), se añadió N-(4-clorobencil)-N-etilamina (0,108 g, 0,635 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,204 g, 0,635 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,157 g, 1,212 mmol). La solución se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con di-etiléter (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía súbita (iniciada con heptano/EtOAc 30/70 isocrático y aumentando luego la concentración de EtOAc hasta 100% (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las soluciones que contenían el producto se agruparon y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,085 g de 2-{[2-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]-tio}benzoato de metilo (rendimiento 29,6%).
^{1}HNMR (rotámeros, 300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,09-1,21 (m, 3H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,57-4,75 (m, 4H), 6,78, 6,92 (d, d, 2H), 7,12-7,46 (m, 9H), 7,96 (d, 1H).
f) Ácido 2-{[2-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoico
Se disolvió 2-{[2-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etil]tio}benzoato de metilo (0,085 g, 0,170 mmol) en una mezcla de acetonitrilo/agua (1/1,4 ml) y se añadió hidróxido de litio (0,008 g, 0,341 mmol). La reacción se llevó a cabo en un horno microondas de un solo nodo (5 ml, 150º). El disolvente se eliminó por evaporación y se añadió luego HCl (2 ml, 1M). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc (20 ml). La fase orgánica reunida se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación, obteniéndose 0,073 g de ácido 2-{[2-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etil]tio}benzoico (rendimiento 88,4%) como un aceite que solidificó por enfriamiento y reposo.
^{1}HNMR (rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,09-1,20 (m, 3H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 4,58-4,77 (m, 4H), 6,79, 6,92 (d, d, 2H), 7,11-7,49 (m, 9H), 8,10 (d, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 100 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,23, 13,77, 33,70, 33,82, 41,09, 41,30, 47,42, 49,64, 67,37, 67,91, 114,69, 114,81, 123,97-135,58 (multiplete complejo), 142,22, 156,45, 156,57, 168,20, 170,63.
Los dos ejemplos siguientes se prepararon de manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Ácido 2-[2-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Ácido 2-[2-(4-{2-[etil(4-trifluorometilbencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
a)
Se disolvió ácido acético (1,321 g, 22,000 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 1-[4-(trifluorometil)-fenil]metanamina (3,468 g, 19,800 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (7,770 g, 24,200 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (5,971 g, 46,200 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación y dio 3,085 g de N-[4-(trifluorometil)-bencil]acetamida (rendimiento 64,6%).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,0 (s, 3H), 4,42 (d, 2H), 6,58 (bs, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
b)
Se disolvió N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida (3,085 g, 14,204 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió a 0º en atmósfera de argón. Se añadió el compuesto (metiltio)metano con borano (1:1) (2,698 g, 35,511 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche a TA. Se añadió cuidadosamente HCl (15 ml, 10%) y se agitó durante una noche. Se eliminó el disolvente por evaporación. Se añadió dietiléter (20 ml) y el producto se extrajo en la fase acuosa con K_{2}CO_{3} (3 x 15 ml), se acidificó la fase acuosa con HCl (10 ml, 10%) y el producto se extrajo a la fase orgánica con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,809 g de N-[4-(trifluorometil)bencil]etanamina (rendimiento 28%)
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (t, 3H), 1,3 (s, 1H), 2,62 (q, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,3 (d, 2H).
c)
Se disolvió 4-{2-[(metilsulfonil)oxi)etil)fenoxi)-acetato de terc-butilo (5,454 g, 17,347 mmol) en acetonitrilo (100 ml), y se añadieron 2-mercaptobenzoato de metilo (3,502 g, 20,816 mmol) y carbonato dipotásico (4,795 g, 34,694 mmol). La solución se agitó durante 10 horas a 60ºC. Se añadió EtOAc (40 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera (2 X 40 ml, aq). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 6,931 g brutos de 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo. El producto bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
d)
Se absorbió 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-fenil]etil}tio)benzoato de metilo (4,630 g, 11,502 mmol) en DCM (50 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (44,40 g, 389,405 mmol) a TA durante 4 h. La mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por evaporación para dar 3,825 g de ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)fenoxi]-acético (rendimiento en dos pasos 63,9% global).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,82 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
e)
Se disolvió ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)-fenil]tio}etil)fenoxi]-acético (0,200 g, 0,577 mmol) en DMF (10 ml), se añadió N-[4-(trifluorometil)bencil]etanamina (0,129 g, 0,635 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,204 g, 0,635 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,157 g, 1,212 mmol). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (iniciada con heptano/EtOAc 30/70 isocrático y aumentando luego la concentración de EtOAc hasta 100% (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,085 g de 2-({2-[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo (rendimiento 27,7%).
^{1}HNMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1-1,23 (bm, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,82 (bm, 4H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H), 7,97 (d, 1H).
f)
Se disolvió 2-({2-[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)-bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-etil}tio)benzoato de metilo (0,085 g, 0,160 mmol) en una mezcla de acetonitrilo/agua (1/1, 4 ml), y se añadió luego hidróxido de litio (0,008 g, 0,320 mmol). La reacción se llevó a cabo en un horno microondas de un solo nodo (5 min, 150º). El tratamiento se acabó por eliminación del disolvente por evaporación y añadiendo HCl (2 ml, 1M). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación, obteniéndose 0,07773 g de ácido 2-({2-[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoico (rendimiento 93,0%).
^{1}HNMR (rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02-1,25 (bm, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,60-4,82 (bm, 4H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H), 7,97 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Se disolvió 2-{2-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]etoxi}benzoato de metilo (0,230 g, 0,410 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 4 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,015 g, 0,617 mmol). La reacción se efectuó en un horno microondas de un solo nodo (14 min, 150º). El tratamiento se acabó eliminando el disolvente por evaporación y añadiendo HCl (2 ml, 1M). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,212 g de ácido 2-{2-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]etoxi}benzoico (rendimiento 94,5%).
^{1}HNMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82-1,0 (bm, 3H), 1,2-1,4 (bm, 2H), 1,65-1,7 (bm, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,63-4,8 (m, 4H), 6,7-7,6 (bm, 10H), 8,1 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
a)
Se disolvió ácido (4-{2-[2-(metoxicarbonil)-fenoxi]etil}fenoxi)acético (0,150 g, 0,454 mmol) en DMF (10 ml), se añadió N-(2,4-difluorobencil)-N-propilanilina (0,084 g, 0,454 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,160 g, 0,499 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,123 g, 0,954 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,220 g de 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etoxi]benzoato de metilo (rendimiento 97,4%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-1,0 (bm, 3H), 1,45-1,7 (bm, 2H) 3,1 (m, 2H), 3,28 (bm, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,6-4,75 (m, 4H), 6,7-7,0 (bm, 6H), 7,1-7,3 (bm, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,78 (d, 1H).
b)
Se disolvió 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)-(propil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etoxi]benzoato de metilo (0,22 g, 0,442 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 4 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,021 g, 0,884 mmol). La reacción se efectuó en un horno microondas de un solo nodo (14 min, 150º). El tratamiento se acabó por eliminación del disolvente mediante evaporación y añadiendo HCl (2 ml, 1M). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación para dar 0,180 g de ácido 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(propil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico (rendimiento 84,2%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-1,0 (bm, 3H), 1,45-1,7 (bm, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,28 (bm, 2H), 4,4 (q, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,7-7,35 (bm, 9H), 7,52 (t, 1H), 8,12 (d, 1H).
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Ejemplo 9
a)
Se disolvió ácido (4-{2-[2-(metoxicarbonil)-fenoxi]etil}fenoxi)acético (0,150 g, 0,454 mmol) en DMF (10 ml), se añadió N-bencil-N-etilamina (0,061 g, 0,454 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,160 g, 0,499 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,123 g, 0,954 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 X 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,138 g de 2-[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoato de metilo (rendimiento 67,9%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,07-1,22 (bm, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,20 (bm, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,6-4,8 (m, 4H), 6,8-7,02 (bm, 4H), 6,18-7,5 (bm, 8H), 7,78 (d, 1H).
b)
Se disolvió 2-[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoato de metilo (0,138 g, 0,308 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 4 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,015 g, 0,617 mmol). La reacción se efectuó en un horno microondas de un solo nodo (14 min, 150º). El tratamiento se acabó eliminando el disolvente por evaporación y añadiendo HCl (2 ml, 1M). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,146 g de ácido 2-[2-(4-{2-[bencil(etil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico.
^{1}HNMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02-1,22 (bm, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,25-3,5 (bm, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,55-4,8 (m, 4H), 6,8-7,4 (bm, 11H), 7,5 (m, 1H), 8,1 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
a)
Se disolvió (4-{2-{(metilsulfonil)oxi}etil}-fenoxi)acetato de terc-butilo (5,454 g, 17,347 mmol) en acetonitrilo (100 ml), y se añadieron 2-mercaptobenzoato de metilo (3,502 g, 20,816 mmol) y carbonato dipotásico (4,795 g, 34,694 mmol). La solución se agitó durante 10 horas a 60ºC. Se añadió EtOAc (40 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera (2 X 40 ml, aq). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación para dar 6,931 g brutos de 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo. El producto bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
b)
Se absorbió 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-fenil]etil}tio)benzoato de metilo (4,630 g, 11,502 mmol) en DCM (50 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (44,40 g, 389,405 mmol) a TA durante 4 h. La mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (que se inició con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por evaporación para dar 3,825 g de ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)-fenoxi]acético (rendimiento en dos pasos 63,9% global).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,82 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
c)
Se disolvió ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)-fenil]tio}etil)fenoxi]acético (0,200 g, 0,577 mmol) en DMF (10 ml), se añadió N-bencil-N-etilamina (0,086 g, 0,635 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,204 g, 0,635 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,157 g, 1,212 mmol). La solución se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con dietil-éter (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (iniciada con heptano/EtOAc 30/70 isocrático y aumentando luego la concentración de EtOAc hasta 100%) (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,137 g de 2-{[2-(4-{2-[bencil-(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etil]tio}benzoato de metilo (rendimiento 51,2%).
d)
Se disolvió 2-{[2-(4-[{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil]etil)tio]benzoato de metilo (0,137 g, 0,296 mmol) en una mezcla de acetonitrilo/agua (1/1, 4 ml), y se añadió hidróxido de litio (0,014 g, 0,591 mmol). La reacción se efectuó en un horno microondas de un solo nodo (5 min, 150º). Se continuó el tratamiento eliminando el disolvente por evaporación y añadiendo HCl (2 ml, 1 M). Se extrajo la fase acuosa con dos porciones de EtOAc (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación y dio 0,111 g de ácido 2-{[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil]etil)tio]benzoico (rendimiento 83,5%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02-1,30 (bm, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,63-4,92 (bm, 4H), 6,85-7,0 (bm, 2H), 7,0-7,53 (m, 10H), 7,97 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
a)
Se disolvió N-(4-terc-butilbencil)-N-etilamina (0,143 g, 0,746 mmol) en acetonitrilo bajo N_{2} y se añadió N-etil-N,N-diisopropilamina (0,371 g, 2,867 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió 2-{2-[4-(2-cloro-2-oxoetoxi)fenil]etoxi}benzoato de metilo (0,200 g, 0,573 mmol). La solución se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se purificó el producto bruto por cromatografía súbita (iniciada con heptano/EtOAc 50/50 isocrático y aumentando luego la concentración de EtOAc hasta 100% (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el EtOAc se eliminó por evaporación para dar 0,229 g de 2-[2-(4-{2-[(4-terc-butil-bencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etoxi]-benzoato de metilo (rendimiento 79,3%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,07-1,23 (bm, 3H), 2,23 (m, 9H), 3,08 (m, 2H), 3,30-3,5 (bm, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,58 (d, 2H), 4,63-4,8 (m, 2H) 6,77-7,43 (m, 11H), 7,78 (d, 1H).
b)
Se disolvió 2-[2-(4-{2-[(4-terc-butil-bencil)-(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-etoxi]benzoato de metilo (0,2290 g, 0,455 mmol) en una mezcla de THF (recién destilado/agua (2/1, 3 ml), y se añadió hidróxido de litio (0,218 g, 0,909 mmol). La reacción se efectuó en un horno microondas de un solo nodo (5 min, 150º). Se eliminó el THF por evaporación. Se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa básica se lavó con dietil-éter (2 x 10 ml). Se añadió HCl (2 ml), 1 M, pH 1). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de DCM (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se diluyó por evaporación para dar 0,163 g de ácido 2-[2-(4-{2-[(4-terc-butil-bencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico (rendimiento 73,2%).
^{1}HNMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,07-1,21 (bm, 3H), 2,28 (m, 9H), 3,12 (m, 2H), 3,28-3,5 (bm, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,58 (d, 2H), 4,63-4,78 (m, 2H), 6,80-7,55 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).
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Ejemplo 12
a)
Se disolvió ácido acético (1,321 g, 22,000 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 1-(4-fluorofenil)metanamina (2,478 g, 19,800 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metil-metanaminio (7,770 g, 24,200 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (5,971 g, 46,200 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3 x 20 ml, aq) y HCl (0,5 M, 2 X, 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}), después de lo cual se eliminó el disolvente por evaporación y dio 1,344 g de N-(4-fluorobencil)acetamida (rendimiento 36,5%).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,98 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 6,25 (bs, 1H), 6,95-7,25 (bm, 4H).
b)
Se disolvió N-(4-fluorobencil)acetamida (1,344 g, 8,039 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió a cero grados en atmósfera de argón. Se añadió el compuesto (metiltio)metano con borano (1:1) (1,527 g, 20,098 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche a TA. Se añadió cuidadosamente HCl (15 ml, 10%) y se agitó durante una noche. Se eliminó el disolvente por evaporación. Se añadió dietil-éter (20 ml) y el producto se extrajo a la fase acuosa con K_{2}CO_{3} (3 x 15 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl (10 ml, 10%) y el producto se extrajo a la fase orgánica con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,309 g de N-(4-fluorobencil)etanamina (rendimiento 25,1%).
^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,05 (t, 3H), 1,1 (s, 1H), 2,58 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,9 (t, 2H), 7,2 (t, 2H).
c)
Se disolvió N-(4-fluorobencil)etanamina (0,114 g, 0,745 mmol) en acetonitrilo seco bajo N_{2} y se añadió N-etil-N,N-diisopropilamina (0,371 g, 2,867 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió 2-{2-[4-(2-cloro-2-oxoetoxi)fenil]-etoxi}benzoato de metilo (0,200 g, 0,573 mmol). La solución se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (iniciada con heptano/EtOAc 50/50 isocrático y aumentando luego la concentración de EtOAc hasta 100% (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el EtOAc se eliminó por evaporación para dar 0,223 g de 2-[2-(4-{2-[etil(4-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoato de metilo (rendimiento 83,5%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,07-1,23 (bm, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,30-3,45 (bm, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,63-4,8 (m, 2H) 6,77-7,45 (m, 11H), 7,78 (d, 1H).
d)
Se disolvió 2-[2-(4-{2-[etil(4-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoato de metilo (0,223 g, 0,479 mmol) en una mezcla de THF (recién destilado)/agua (2/1, 3 ml), y se añadió hidróxido de litio (0,229 g, 0,958 mmol). La reacción se realizó en un horno microondas de un solo nodo (5 min, 150º). Se eliminó el THF por evaporación. Se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa básica se lavó con dietil-éter (2 x 10 ml). Se añadió HCl (2 ml, 1 M, pH 1). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de DCM (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación para dar 0,196 g de ácido 2-[2-(4-{2-[etil(4-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)etoxi]benzoico (rendimiento 90,6%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,03-1,21 (bm, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,23-3,4 (bm, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,63-4,78 (m, 2H), 6,75-7,22 (m, 10H), 7,47 (t, 1H), 8,07 (d, 1H).
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Ejemplo 13
a)
Se disolvió (4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}fenoxi)acetato de terc-butilo (5,454 g, 17,347 mmol) en acetonitrilo (100 ml), y se añadieron 2-mercaptobenzoato de metilo (3,502 g, 20,816 mmol) y carbonato dipotásico (4,795 g, 34,694 mmol). La solución se agitó durante 10 horas a 60ºC. Se añadió EtOAc (40 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera (2 x 40 ml, aq). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 6,931 g brutos de 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo. El producto bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
b)
Se absorbió 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-fenil]etil}tio)benzoato de metilo (4,630 g, 11,502 mmol) en DCM (50 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (44,40 g, 389,405 mmol) a TA durante 4 h. la mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por evaporación para dar 3,825 g de ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)fenoxi]-acético (rendimiento en dos pasos 63,9% global).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,82 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
c)
Se disolvió ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)-fenil]tio}etil)fenoxi]acético (0,250 g, 0,722 mmol) en DCM (10 ml), y se añadió N-(2-fluorobencil)etanamina (0,105 g, 0,686 mmol). Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,255 g, 0,0794 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,187 g, 1,443 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (iniciada con DCM 100% isocrático y aumentando luego la concentración de MeOH 0,5% a 20% (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se eliminó el EtOAc por evaporación. La sustancia necesitó ser purificada una vez más y se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático, y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. El acetato de amonio se eliminó por liofilización del producto durante una noche para dar 0,1 g de (2-{[2-(4-[{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil]etil)tio}benzoato de metilo (rendimiento 29,1%).
^{1}HNMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,03-1,23 (bm, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6-4,8 (bm, 4H), 6,75-6,95 (m, 2H), 6,97-7,5 (m, 9H), 7,97 (d, 1H).
d)
Se disolvió 2-{[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}-benzoato de metilo en una mezcla de THF (recién destilado)/agua (2/1, 3 ml), y se añadió hidróxido de litio (0,015 g, 0,629 mmol). La reacción se efectuó en un horno microondas de un solo nodo (5 min, 150º). Se eliminó el THF por evaporación. Se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa básica se lavó con dietil-éter (2 x 100 ml), con adición de HCl (2 ml, 1 M, pH 1). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de DCM (20 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente por evaporación para dar 0,095 g de ácido 2-{[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]-tio}-benzoico (rendimiento 96,9%).
^{1}HNMR (rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,02-1,25 (bm, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,60-4,80 (bm, 4H), 6,75-6,95 (m, 2H), 6,95-7,5 (m, 9H), 8,1 (d, 1H).
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Ejemplo 14
a)
Se disolvió (4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-fenoxi)acetato de terc-butilo (5,454 g, 17,347 mmol) en acetonitrilo (100 ml), y se añadieron 2-mercaptobenzoato de metilo (3,502 g, 20,816 mmol) y carbonato dipotásico (4,795 g, 34,694 mmol). La solución se agitó durante 10 horas a 60ºC. Se añadió EtOAc (40 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera (2 x 40 ml, aq). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 6,931 g brutos de 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo. El producto bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
b)
Se absorbió 2-({2-[4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]etil}tio)benzoato de metilo (4,630 g, 11,502 mmol) en DCM (50 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (44,40 g, 389,405 mmol) a TA durante 4 h. La mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por evaporación para dar 3,825 g de ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]-tio}etil)-fenoxi]acético (rendimiento en dos pasos 63,9% global).
^{1}HNMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,82 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
c)
Se disolvió ácido [4-(2-{[2-(metoxicarbonil)-fenil]tio}etil)fenoxi]acético (0,250 g, 0,722 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió N-(2-clorobencil)-N-etilamina (0,116 g, 0,686 mmol). Se añadieron tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,255 g, 0,0794 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,187 g, 1,443 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (iniciada con DCM al 100% isocrático y aumentando luego la concentración de MeOH desde 0,5% hasta 20% (gel de sílice 60, 0,004-0,063 mm). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se eliminó el EtOAc por evaporación. La sustancia necesitó purificarse una vez más y se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático, y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. El acetato de amonio se eliminó por liofilización del producto durante una noche para dar 0,111 g de 2-{[2-(4-{2-[(2-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoato de metilo (rendimiento 30,9%).
^{1}HNMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,10-1,25 (bm, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6-4,8 (bm, 4H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,02-7,5 (m, 9H), 7,95 (d, 1H).
d)
Se disolvió 2-{[2-(4-{2-[(2-clorobencil)(etil)-amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}-benzoato de metilo en una mezcla de THF (recién destilado)/agua (2/1, 3 ml), y se añadió hidróxido de litio (0,015 g, 0,629 mmol). La reacción se efectuó en un microondas de un solo nodo (5 min, 150º). Se eliminó el THF por evaporación. Se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa básica se lavó con dietil-éter (2 x 10 ml), y añadiendo HCl (2 ml, 1 M, pH 1). La fase acuosa se extrajo con dos porciones de DCM (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 0,103 g de ácido 2-{[2-(4-{2-[(2-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}-benzoico (rendimiento 95,5%).
^{1}HNMR (rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,07-1,25 (bm, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,62-4,85 (bm, 4H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,02-7,5 (m, 9H), 8,1 (d, 1H).
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Actividad biológica Formulaciones
Los compuestos se disolvieron en DMSO para obtener soluciones stock 16 mM. Antes de los ensayos, las soluciones stock se diluyeron ulteriormente en DMSO y medios de cultivo.
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Productos químicos y reactivos generales
El reactivo de ensayo luciferasa se adquirió de Packard, EE.UU. Las enzimas de restricción eran de Boehringer y la polimerasa Vent de New England Biolabs.
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Líneas de células y condiciones de cultivo de las células
Se adquirió U2-OS (sarcoma osteogénico, humano) de ATCC, EE.UU. Las células se expandieron y congelaron de nuevo en lotes a partir del número de pasada 6. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con glucosa 25 mM, glutamina 2 mM o L-alanil-L-glutamina 4 mM, suero de ternero fetal al 10%, con 5% de CO_{2}. Se utilizó solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin adición de calcio o magnesio. Todos los reactivos de cultivo de células eran de Gibco (EE.UU.) y las placas de cultivo de células de 96 pocillos se adquirieron de Wallach.
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Constructos de plásmidos para expresión heteróloga
Se utilizaron técnicas estándar de DNA recombinante como ha sido descrito por Ausubel (7). El vector informador luciferasa, pGL5UAS (el clon está constituido por 5 copias de la secuencia de fijación de DNA GAL4, 5'-CGACG
GAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', clonada en los sitios SacI/XhoI del promotor pGL-3 (Promega). El fragmento SacI/XhoI que llevaba los sitios UAS se construyó utilizando oligonucleótidos reasociados solapantes.
Los vectores de expresión utilizados están basados en pSG5 (Stratagene). Todos los vectores contienen un fragmento EcoRI/NheI que codifica el dominio de fijación de DNA de GAL4 (que codifica las posiciones de aminoácidos 1-145 del número de acceso en la base de datos P04386) seguido por una fusión en marco a un fragmento codificante de la secuencia de localización nuclear del antígeno T del Virus Polioma. La secuencia de localización nuclear se construyó utilizando oligonucleótidos reasociados solapantes, creando extremos cohesivos NheI/KpnI (5'-CTAGCGCTCCTA
GAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Los dominios de fijación de ligandos de PPAR\alpha humana y de ratón y PPAR\gamma humana y de ratón se amplificaron por PCR como fragmentos KpnI/BamHI y se clonaron en marco al dominio de fijación de DNA GAL4 y la secuencia de localización nuclear. Las secuencias de todos los constructos plasmídicos utilizadas se confirmaron por secuenciación.
Se utilizaron los vectores de expresión siguientes para las transfecciones transitorias:
8
Transfecciones transitorias
Stocks congelados de las células del número de pasada 6 se descongelaron y se expandieron hasta el número de pasada 8 antes de las transfecciones. Las células confluentes se tripsinizaron, se lavaron y redujeron a un sedimento por centrifugación a 270 x g durante 2 minutos. El sedimento de células se resuspendió en PBS fría hasta una concentración de células de aproximadamente 18 x 10^{6} células/ml. Después de adición de DNA, la suspensión de células se incubó en hielo durante aproximadamente 5 minutos antes de electroporación a 230 V, 960 \muF en el Pulsador de Genes^{TM} Biorad en lotes de 0,5 ml. Se añadió un total de 50 \mug de DNA a cada lote de 0,5 ml de células, incluyendo 2,5 \mug de vector de expresión, 25 \mug de vector informador y 22,5 \mug de DNA inespecífico (pBluescript, Stratagene).
Después de la electroporación, las células se diluyeron a una concentración de 320.000 células/ml en DMEM sin rojo de fenol, y se sembraron aproximadamente 25.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. Con objeto de dejar que se recuperasen las células, las placas de siembra se incubaron a 37ºC durante 3-4 horas antes de la adición de los compuestos de ensayo. En los ensayos para PPAR\alpha, el medio de células se complementó con suero de ternero fetal (FCS) liberado de materias volátiles con resina-carbón vegetal con objeto de evitar la activación del sustrato por los componentes ácidos grasos del FCS. El FCS liberado de materias volátiles con resina-carbón vegetal se produjo como sigue; para 500 ml de FCS desactivado por calentamiento, se añadieron 10 g de carbón vegetal y 25 g de Resina de Intercambio Aniónico del Grado Analítico Bio-Rad, de mallas 200-400, y la solución se mantuvo en un agitador magnético a la temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, se centrifugó el FCS y el se repitió el procedimiento de liberación de materias volátiles durante 4-6 horas. Después del segundo tratamiento, se centrifugó el FCS y se esterilizó por filtración a fin de eliminar los residuos de carbón vegetal y
resina.
Procedimiento de ensayo
Se diluyeron soluciones stock de los compuestos en DMSO en intervalos de concentración apropiados en placas maestras. A partir de las placas maestras, se diluyeron los compuestos en medios de cultivo para obtener soluciones de los compuestos de ensayo para las dosificaciones finales.
Después de ajustar la cantidad de medio celular a 75 \mul en cada pocillo, se añadieron 50 \mul de la solución del compuesto de ensayo. Las células transfectadas transitoriamente se expusieron a los compuestos durante aproximadamente 24 horas antes de la realización del ensayo de detección de luciferasa. Para los ensayos con luciferasa, se añadieron manualmente 100 \mul del reactivo de ensayo a cada pocillo y las placas se dejaron aparte durante aproximadamente 20 minutos a fin de permitir la lisis de las células. Después de la lisis, se midió la actividad de luciferasa en un contador Multiwell 1420, Victor, de Wallach.
Compuestos de referencia
Se utilizó la pioglitazona TZD como sustancia de referencia por activación de PPAR\gamma tanto humana como murina. Se utilizó como sustancia de referencia ácido 5,8,11,14-eicosatetraiónico (ETYA) para PPAR\alpha humana.
Cálculos y análisis
Para el cálculo de los valores CE_{50}, se construyó una curva concentración-efecto. Los valores utilizados se derivaban de la media de dos o tres medidas independientes (después de sustracción del valor medio de ruido de fondo) y se expresaron como el porcentaje de la activación máxima obtenida por el compuesto de referencia. Los valores se representaron gráficamente contra el logaritmo de la concentración del compuesto de ensayo. Los valores CE_{50} se estimaron por intercalación lineal entre los puntos de datos y calculando la concentración requerida para conseguir el 50% de la activación máxima obtenida por el compuesto de referencia.
Los compuestos de fórmula I tienen un valor CE_{50} menor que 50 \mumol/l para PPAR\alpha y los compuestos preferidos tienen un calor CE_{50} inferior a 5 \mumol/l. Por ejemplo, los valores CE_{50} de algunos de los ejemplos dados para PPAR alfa humana son:
Ejemplo 3, 0,499 \mumol/l; y
Ejemplo 5, 0,048 \mumol/l.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
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9 
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en donde n es 0, 1 ó 2;
R^{1} representa halo, un grupo alquilo C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro y en donde si n es 2, los sustituyentes R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} representa un grupo alquilo C_{2-7} no ramificado;
R^{3} representa H u OCH_{3}; y
W representa O o S;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es O.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es S.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetoxi}-3-metoxifenil)-etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etiltio]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[etil(4-trifluorometilbencil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)etiltio]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-[4-{2-[etil(4-trifluorometilbencil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-{2-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)-bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-etoxi}benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-{[2-(4-{2-[bencil(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}-benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[(4-terc-butilbencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-[2-(4-{2-[etil(4-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etoxi]benzoico;
\quad
ácido 2-{[2-(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoico; o
\quad
ácido 2-{[2-(4-{2-[(2-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)etil]tio}benzoico
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
10
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, W y n son como se ha definido previamente y PG representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico con un agente de desprotección.
8. Un compuesto de fórmula II como se describe en la reivindicación 7.
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