ES2299710T3 - Preparacion farmaceutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un metodo para su preparacion. - Google Patents

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Abstract

Preparación farmacéutica oral en la forma de gránulos que contienen un compuesto de bencimidazol de la fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R2 es hidrógeno, metilo o metoxi, R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-metoxipropoxi y R4 es hidrógeno, metilo o metoxi, que comprende (a) un núcleo inerte (b) al cual se le aplica una capa que contiene un ingrediente activo que contiene el compuesto de bencimidazol de la fórmula I (c) una o más capas separadoras opcionales, y (d) una capa externa que comprende un revestimiento entérico, caracterizada porque el compuesto de bencimidazol de la fórmula I se mezcla con celulosa microcristalina que está compuesta de partículas que tienen un tamaño medio de partícula de 100 µm o menos.

Description

Preparación farmacéutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un método para su preparación.
La presente invención se refiere a una nueva formulación galénica de un compuesto de bencimidazol, en particular de omeprazol, pero también lansoprazol, rabeprazol o pantoprazol, que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento. La estabilidad se consigue combinando el compuesto de bencimidazol en una mezcla con celulosa microcristalina en la forma de una capa que contiene un ingrediente activo sobre un núcleo inerte (un gránulo neutro). La invención también se refiere a un método para preparar una formulación del tipo mencionado anteriormente y al uso de celulosa microcristalina para estabilizar un compuesto de bencimidazol de este tipo.
Los compuestos de bencimidazol de la fórmula I
1
en la que R_{1} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R_{2} es hidrógeno, metilo o metoxi, R_{3} es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi ó 3-metoxipropoxi y R_{4} es hidrógeno, metilo o metoxi, son sustancias medicinales bien conocidas y muy eficaces, ampliamente usadas en el tratamiento de trastornos gástricos. Entre estos compuestos están en particular el omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Sin embargo, los compuestos de bencimidazol de la fórmula I tienen tendencia a desintegrarse, y es difícil proporcionar preparaciones farmacéuticas suficientemente estables que contengan estos compuestos.
Así, los compuestos de bencimidazol de la fórmula I, en particular el omeprazol, son lábiles en una disolución acuosa ácida, y por esa razón los compuestos de bencimidazol se combinaron primero en formulaciones galénicas con un amortiguador alcalino. Se describe un ejemplo de una formulación de este tipo en la publicación de patente europea EP-A 0 247 983.
Combinar compuestos de bencimidazol con un amortiguador alcalino puede producir formulaciones galénicas que tienen un grado muy alto de estabilidad. Hay, sin embargo, problemas inherentes a tales formulaciones galénicas; por ejemplo, los grupos ácidos presentes en el revestimiento entérico de las formulaciones pueden reaccionar con el compuesto alcalino reactivo del núcleo. Aunque es bien conocido el separar el núcleo alcalino reactivo del revestimiento entérico por medio de una capa separadora, en la preparación de formulaciones galénicas de este tipo se debe tener gran cuidado en ajustar el grosor y tipo de capa separadora y el tipo de revestimiento entérico a la alcalinidad del núcleo, para obtener una formulación galénica con un grado suficientemente alto de estabilidad y biodisponibilidad. Estos problemas se discuten, por ejemplo, en el Ejemplo 1 de la publicación de patente europea EP-A 0 247 983.
Mientras tanto, también se han desarrollado formulaciones en las que el compuesto de bencimidazol no se combina con un amortiguador alcalino. Un ejemplo de este tipo de formulación se describe en la patente de EE.UU. 5.626.875, correspondiente a la publicación de patente europea EP-A 0 773 025. Esta publicación describe una formulación que comprende un núcleo inerte revestido con una primera capa que contiene el compuesto de bencimidazol junto con un polímero soluble en agua, además de una segunda capa que contiene un polímero soluble en agua y una tercera capa que consiste en un revestimiento entérico. Todas las preparaciones farmacéuticas descritas en términos concretos anteriormente contienen un compuesto de bencimidazol mezclado con talco.
Además, también se han desarrollado preparaciones farmacéuticas que contienen omeprazol en las que el omeprazol está combinado con un estabilizador específico para aumentar la estabilidad del omeprazol. Los estabilizadores conocidos son, por ejemplo, manitol (publicación de patente europea EP-A 0 646 006), TiO_{2} (solicitud de patente internacional WO 96/37195) o ciclodextrina (solicitud de patente internacional WO 98/40069), así como aminoácidos.
Finalmente, la publicación de patente alemana DE-A 199 59 419 (correspondiente a la solicitud de patente internacional WO 01/41734) describe la estabilización de compuestos de bencimidazol de la fórmula I combinándolos con un compuesto que proporciona un valor de pH específico por debajo de pH 7, preferiblemente con dihidrogenofosfato de sodio (NaH_{2}PO_{4}). Los productos farmacéuticos descritos en la publicación de patente alemana DE-A 199 59 419 exhiben un alto grado de estabilidad, pero tales productos farmacéuticos son un tanto difíciles y laboriosos de producir, dado que el intervalo de pH dentro del cual se consigue la estabilidad óptima es relativamente estrecho, y los materiales de partida usados en la preparación de tales formulaciones deben ser verificados de manera cuidadosa y constante para asegurar el intervalo de pH deseado.
Las publicaciones de patente US-A 6.096.340, EP-A 1 010 423 y EP-A 1 108 425 describen la celulosa microcristalina como un material de carga o de núcleo en relación con formulaciones de bencimidazol. No se describe un efecto estabilizador de la celulosa microcristalina, ni una celulosa microcristalina con un cierto tamaño de partícula.
Existe aún la necesidad de formulaciones galénicas para los compuestos de bencimidazol de la fórmula I que tengan una estabilidad excelente. Tales formulaciones deben ser de estructura mínima y no deben ser estabilizadas por medio de un ajuste a un valor de pH específico. Los expedientes usados para tales formulaciones deben ser los conocidos en la técnica anterior galénica. Finalmente, las formulaciones de este tipo deben tener al menos tanta estabilidad como los productos farmacéuticos ya comercializados, y preferiblemente mayor estabilidad.
De manera inesperada, se encontró que la celulosa microcristalina es capaz de estabilizar los compuestos de bencimidazol de la fórmula I, en particular omeprazol, pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol. La celulosa microcristalina es conocida por sus diversas aplicaciones farmacéuticas, en particular como carga y agente aglutinante, en granulación, para formación directa de comprimidos, como un potenciador de la descomposición de los comprimidos y como una carga usada en la producción de cápsulas, pero no es convencional su uso en la fabricación de gránulos preparados mediante un procedimiento de revestimiento, tal como, por ejemplo, revestimiento en polvo o revestimiento en suspensión, esto es, gránulos que tienen un núcleo inerte al cual se le aplican capas revestidas (p.ej., desde una disolución o una dispersión).
Cuando se usa de acuerdo con la presente invención para estabilizar un compuesto de bencimidazol de la fórmula I en una capa de un gránulo que contiene el ingrediente activo, es especialmente ventajoso el que las partículas de celulosa microcristalina sean de un tamaño tan pequeño como sea posible, y se presume que la estabilización se produce mediante una interacción con las extensas superficies de la celulosa microcristalina. Así, de acuerdo con la presente invención, se prefiere especialmente una celulosa microcristalina con un tamaño de partícula mínimo. Además, la distribución de tamaños de partícula debe ser tal que se minimice el número de partículas grandes.
A menos que sea evidente de otro modo en la presente memoria, la celulosa microcristalina se refiere en la presente memoria al tipo que cumple los patrones expuestos en la Farmacopea de los Estados Unidos y/o la Farmacopea europea y/o la Farmacopea alemana o sus correspondientes monografías.
Hay diversos métodos para medir el tamaño de las partículas o determinar la distribución de tamaños de partícula de la celulosa microcristalina, tales como, por ejemplo, la técnica de dispersión de la luz que es empleada por dispositivos de Malvern Istruments, p.ej., los agitadores mecánicos de tamices "Malvern MasterSizer X", usados por FMC para determinar la distribución de tamaños granulares de sus productos AVICEL PH®, o también los análisis por tamices de "chorro de aire", que pueden ser llevados a cabo, por ejemplo, con un tamiz de "chorro de aire" ALPINA® modelo 200.
A menos que se indique o sea evidente de otro modo en la presente memoria, los datos sobre el tamaño medio de partícula o la distribución de tamaños de partícula se refieren, dentro del alcance de la presente memoria descriptiva, a valores que fueron obtenidos usando un agitador mecánico de tamices. Para este fin se tamizó una muestra de 100 g durante un periodo de 20 minutos en un agitador mecánico de tamices dotado con aberturas de tamiz de tamaño adecuado. Este método corresponde a la determinación del tamaño medio de partícula y/o la distribución de tamaños de partícula, como se indica para los productos AVICEL PH® en las especificaciones del producto, y, p.ej., para los productos AVICEL PH® descritos en la bibliografía, p.ej. en Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik angrenzende Gebiete, 5ª ed., 2002. (Fiedler's Encyclopedia of Excipients Used in the Pharmaceutical, Cosmetic and Related Fields).
En la medida en que una determinación de esta manera sea técnicamente impracticable con respecto a un producto dado, se hace una determinación, a menos que se indique de otro modo en la presente memoria, por medio de un llamado análisis por tamiz de "chorro de aire", por ejemplo, en un tamiz de "chorro de aire" ALPINA®, modelo 200, a una presión reducida de aproximadamente 25 a 30 centímetros (10 a 12 pulgadas) de agua. Para un tamiz de malla 60, 100 g se tratan durante 3 minutos, para un tamiz de malla 100, 50 g se tratan también durante 3 minutos, para un tamiz de malla 200, 50 g se tratan durante 6 minutos, y para un tamiz de malla 400, 20 g se tratan durante 3 minutos.
Hasta el punto en que la distribución de tamaños de partícula se defina en esta solicitud por los datos relativos a los valores d_{10}, d_{50} y d_{90}, el valor d_{10} significa que el 10% de las partículas son más pequeñas que el valor d_{10} dado, a menos que se indique de otro modo en la presente memoria (una definición correspondiente es válida para los valores d_{50} y d_{90}).
En lugar de usar datos precisos sobre la distribución de tamaños de partícula, para los fines de la presente invención también se puede hacer una definición de la celulosa microcristalina preferida a partir de datos sobre la densidad aparente. A menos que se indique de otro modo en la presente memoria, la densidad aparente se determina como sigue: un recipiente con un diámetro interno de 30,0 \pm 2,0 mm y un volumen calibrado de 25,0 \pm 0,5 ml se pesa y se pone bajo un dispositivo de medición de volúmenes dotado con un filtro de malla 10. Se vierte lentamente el polvo, desde una altura de 5,1 cm (2 pulgadas) por encima del embudo, a través del dispositivo de medición de volúmenes y a una velocidad que inhibe la aglomeración, hasta que el recipiente rebosa. El exceso de polvo es retirado (teniendo cuidado de no compactar el polvo y de que no caiga polvo adicional en el recipiente), después de lo cual el recipiente lleno se pesa. La densidad aparente se determina dividiendo el peso del polvo que hay dentro del recipiente por el volumen del recipiente. Si se requiere por razones técnicas, el filtro de malla 10 puede ser retirado en el caso de un polvo de grano extremadamente fino. También se hace referencia a las provisiones bajo la norma DIN-ISO 697: 1984-01 (Patrones Industriales Alemanes).
Cuando se define la celulosa microcristalina a partir de datos sobre el tamaño medio de partícula y la distribución de tamaños de partícula, la celulosa microcristalina acorde con la presente invención tiene un tamaño medio de partícula de 100 \mum o menos, y es preferible el que la celulosa microcristalina del tipo mencionado anteriormente tenga una distribución de tamaños granulares (distribución de tamaños de partícula) en la que menos que el 10% de las partículas sean de 250 \mum de tamaño o mayores, y menos que el 50% de las partículas sean de 75 \mum de tamaño o mayores. Es incluso más preferida la celulosa microcristalina con un tamaño medio de partícula de 50 \mum o menos, y preferiblemente la celulosa microcristalina de este tipo tiene una distribución de tamaños de partícula en la que menos que el 2% de las partículas son de 250 \mum de tamaño o mayores, y menos que el 30% de las partículas son de 75 \mum de tamaño o mayores. Aún más preferida es la celulosa microcristalina con un tamaño medio de partícula de, p.ej., aproximadamente 30, aproximadamente 25, aproximadamente 20, aproximadamente 15 o aproximadamente 10 \mum. La distribución de tamaños de partícula para tal celulosa microcristalina debe ser tan estrecha como sea posible, y preferiblemente menos que el 0,1% de las partículas son de 250 \mum de tamaño o mayores y menos que el 1% de las partículas son de 75 \mum de tamaño o mayores.
Cuando se determina la distribución de tamaños de partícula de la celulosa microcristalina usando una técnica de dispersión de la luz, las celulosas microcristalinas usadas preferiblemente se resumen en la siguiente tabla (en la que la determinación se hizo usando un MasterSizer de Malvern Instruments):
100
Cuando se define la celulosa microcristalina en base a la densidad aparente, es preferible tener una celulosa microcristalina con una densidad aparente de 0,30 g/cm^{3} o menos, incluso es más preferible una celulosa microcristalina con una densidad aparente de 0,29 g/cm^{3} o menos, es aún más preferible una celulosa microcristalina con una densidad aparente de 0,28 g/cm^{3} o menos, y lo más preferible es una celulosa microcristalina con una densidad aparente de 0,27 g/cm^{3} o menos.
La celulosa microcristalina usada debe ser de grano tan fino como sea posible, pero también puede ser ventajoso por razones de proceso usar una celulosa microcristalina con un tamaño medio de partícula de, p.ej., 1 \mum o mayor, por ejemplo, 5 \mum o mayor. Puede ser igualmente ventajoso usar una celulosa microcristalina con una densidad en polvo de 0,109 g/cm^{3} o mayor, por ejemplo, de 0,15 g/cm^{3} o más, por ejemplo 0,20 g/cm^{3} o mayor.
Según la presente invención, es preferible usar celulosas microcristalinas que estén disponibles en el mercado. Son productos adecuados las celulosas microcristalinas de la serie AVICEL PH® de FMC que, p.ej., se describen en detalle en Fiedler's Encyclopedia of Excipients Used in the Pharmaceutical, Cosmetic and related Fields, 5ª Ed., 2002, productos de la serie EMCOCEL de Mendell, celulosa microcristalina de la serie ELCEMA de Degussa AG, celulosa microcristalina de la serie SANACEL de Cerestar Deutschland, celulosa microcristalina de la serie SOLKA-FLOC de Paul Brem y la celulosa microcristalina de la serie VIVAPUR de Rettenmeier & Sons. Los productos más preferidos son los de la serie AVICEL PH® de FMC. Con respecto a las especificaciones de producto, y en particular al tamaño de partícula y las distribuciones de tamaños de partícula de las celulosas microcristalinas preferidas mencionadas anteriormente, se hace referencia en particular a la Enciclopedia Fiedler mencionada con anterioridad y también a las especificaciones de producto conocidas y publicadas de los fabricantes.
Las preparaciones farmacéuticas acordes con la presente invención consisten en gránulos con un núcleo inerte al cual se le aplica una capa que contiene un ingrediente activo. Aplicadas a dicha capa con ingrediente activo hay preferiblemente una o más capas inertes (capas separadoras). Además, el gránulo tiene una capa externa que comprende un revestimiento entérico, esto es, una capa entérica.
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El núcleo inerte es preferiblemente un núcleo de azúcar/almidón conocido. Los núcleos de este tipo están disponibles en el mercado.
La capa con la sustancia activa aplicada al núcleo contiene el ingrediente activo, el compuesto de bencimidazol y la celulosa microcristalina, además de otros excipientes opcionales farmacéuticamente compatibles. De manera general, la capa con el ingrediente activo también contiene un aglutinante. La capa separadora contiene también, preferiblemente, celulosa microcristalina y, de manera general, contendrá también un aglutinante. También pueden estar presentes excipientes convencionales adicionales. El revestimiento entérico sirve como una capa entérica clásica. Este comprende sustancias entéricas comunes conocidas de la técnica anterior, tales como éster de celulosa y copolímeros de tipo ácido metacrílico, p.ej., copolímeros de ácido metacrílico/alquiléster de ácido (met)acrílico, comercializados por ejemplo bajo las marcas Eudragit® L ó Eudragit® S.
En el revestimiento entérico, preferiblemente se puede usar como plastificante citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, propilenglicol y/o polietilenglicol o compuestos similares. El revestimiento entérico puede contener también otros excipientes convencionales.
El aglutinante presente en la capa con el ingrediente activo y en las capas separadoras opcionales es preferiblemente un polímero soluble en agua o un polímero que se descompone rápidamente en el agua. Es preferible usar el mismo polímero soluble en agua tanto en la capa con el ingrediente activo como en todas las capas separadoras en las que esté presente un aglutinante; sin embargo, también es factible usar diferentes polímeros solubles en agua o polímeros que se descomponen rápidamente en el agua en las diversas capas. De acuerdo con la presente invención, es especialmente preferible usar hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa como aglutinante.
En cada una de las capas de las preparaciones farmacéuticas pueden estar presentes excipientes farmacéuticamente compatibles convencionales, conocidos por los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el tipo y cantidad de tales excipientes en base a su conocimiento general del campo. A menos que se indique de otro modo, los excipientes comprenden aglutinantes convencionales, plastificantes, tintes, pigmentos, tales como dióxido de titanio, talco y otros excipientes conocidos.
En general, los gránulos se introducen en una cápsula de gelatina convencional o se comprimen hasta los llamados "comprimidos de unidad múltiple". Cuando se comprimen a "comprimidos de unidad múltiple" la capa entérica debe estar formada de tal modo que no se destruya durante la compresión y la almacenabilidad de los comprimidos no se vea comprometida. La manera en la que la capa entérica debe ser formada para permitir la compresión hasta un "comprimido de unidad múltiple" es conocida por los expertos en la técnica, p.ej., de la publicación de patente europea EP-A 723 436 ó de la publicación "Drugs made in Germany", 37, Nº 2, 1994, páginas 53 y sig.
La cantidad de ingrediente activo en la capa del gránulo que contiene dicho ingrediente activo se fija de tal modo que la dosificación deseada puede ser dada administrándolo en una forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula de gelatina o un "comprimido de unidad múltiple". Las dosificaciones unitarias usadas típicamente para el omeprazol, por ejemplo, son de 10 mg, 20 mg ó 40 mg por cápsula. No obstante, son igualmente factibles otras dosificaciones. De manera general, la cantidad de ingrediente activo se selecciona de tal modo que en cada gránulo la capa con dicho ingrediente activo (dependiendo del tamaño del gránulo y la dosificación unitaria deseada) contiene de 0,001 a 10 mg, preferiblemente de 0,01 a 1 mg, en particular de 0,05 a 0,5 mg del compuesto de bencimidazol de la fórmula I.
La cantidad de celulosa microcristalina en la capa que contiene el ingrediente activo es variable a lo largo de un amplio intervalo. Preferiblemente, la cantidad de celulosa microcristalina, en la capa con dicho ingrediente activo, es de 10 a 150%, más preferiblemente, de 25 a 150%, en particular de 50 a 150% en peso, en base a la cantidad de ingrediente activo. Lo más preferible es que la cantidad de celulosa microcristalina sea aproximadamente la misma que o menor que la cantidad de ingrediente activo en la capa que contiene dicho ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente 50% de la cantidad de ingrediente activo en dicha capa que contiene el ingrediente activo.
La cantidad de aglutinante en la capa con el ingrediente activo no está particularmente limitada, y es establecida fácilmente por un experto en la técnica. En base a la cantidad de ingrediente activo en dicha capa que contiene el ingrediente activo, la cantidad de aglutinante es preferiblemente de 25% a 150% en peso, más preferiblemente de 50% a 125% en peso, y lo más preferido es el que la cantidad de aglutinante sea sustancialmente la misma que, o sea menor que, la cantidad de ingrediente activo en dicha capa que contiene el ingrediente activo.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica acorde con la presente invención tiene al menos una capa separadora dispuesta entre la capa que contiene el ingrediente activo y el revestimiento entérico, y se prefiere especialmente una única capa separadora. De manera general, la capa separadora también contiene un aglutinante, preferiblemente el mismo aglutinante que el que se usa en la capa que contiene el ingrediente activo. Sin embargo, también se pueden usar otros aglutinantes convencionales como los especificados anteriormente. Preferiblemente, la capa o capas separadoras también contienen celulosa microcristalina, como se especificó anteriormente. La cantidad de celulosa microcristalina no está limitada estrictamente, aunque preferiblemente la cantidad de celulosa microcristalina en la capa separadora es aproximadamente de 25 a 100%, en base al peso del aglutinante. La capa separadora también puede contener otros excipientes convencionales.
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La preparación farmacéutica acorde con la presente invención se fabrica según métodos conocidos. Las etapas de revestimiento se llevan a cabo preferiblemente en un aparato de lecho fluidizado, etapas de revestimiento entre las cuales se llevan a cabo preferiblemente etapas de secado. Cuando se lleva a cabo una etapa de secado no es necesario interrumpir el procedimiento de lecho fluidizado, aunque por supuesto la pulverización debe ser detenida durante la etapa de secado. La etapa de secado, si se lleva a cabo, dura aproximadamente de 10 a 20 minutos. Según la presente invención, el ingrediente activo se dispersa preferiblemente junto con los excipientes, en particular la celulosa microcristalina y el aglutinante, en un disolvente adecuado, preferiblemente agua, y después la dispersión acuosa es pulverizada de una manera conocida sobre los gránulos neutros. El efecto estabilizador de la celulosa microcristalina es particularmente notable si se usa este tipo de procedimiento de fabricación. Después de llevar a cabo una etapa de secado opcional, se aplica la capa separadora de una manera similar, después de lo cual, preferiblemente siguiendo a una etapa de secado, se aplica entonces el revestimiento entérico por pulverización de una manera similar.
La presente invención se describe en mayor detalle con referencia a los ejemplos que aparecen a continuación.
Ejemplo Comparativo 1
a) Fabricación de gránulos que contienen un ingrediente activo por formación de capas en suspensión
Se disuelven 6,7 kg de hidroxipropilmetilcelulosa de Tipo 603 en 50 l de agua desmineralizada. En una segunda preparación se disuelve inicialmente 1,0 kg de Na_{2}HPO_{4} (compuesto alcalino reactivo) en 5 l de agua desmineralizada. En esta segunda disolución se dispersan 13,3 kg de omeprazol con un Ultra-Turrax. Finalmente, se mezcla 1,0 kg de polisorbato 80 con la dispersión que contiene el ingrediente activo. Ambas disoluciones/dispersiones se combinan lentamente y se agitan cuidadosamente. La mezcla entera se pulveriza después sobre 36,5 kg de gránulos neutros en un aparato de lecho fluidizado convencional adecuado para tal propósito (p.ej., un aparato de tipo Glatt-Wurster). La velocidad de pulverización y la temperatura del aire de entrada se regulan para obtener una temperatura de producto de aproximadamente 35 a 40ºC.
b) Aplicación de la capa separadora:
Se aplica una capa separadora a los gránulos que contienen el ingrediente activo desde una disolución acuosa. La disolución se prepara disolviendo 3,5 kg de PEG (polietilenglicol) 4000 y 17,3 kg de hidroxipropilmetilcelulosa de Tipo 603 en un total de 216 l de agua desmineralizada. Después, la disolución se pulveriza también sobre los gránulos que contienen el ingrediente activo de la etapa a) en el aparato usado en la etapa previa y a los mismos ajustes.
c) Aplicación de un revestimiento entérico
Inicialmente, se dispersa 1,3 kg de monoestearato de glicerol en 30 kg de agua desmineralizada, se calienta hasta 65ºC y se enfría. En 70 kg adicionales de agua desmineralizada se disuelven 6,0 kg de PEG 6000 y esta disolución se combina después con la dispersión de monoestearato de glicerol. Una vez que la mezcla se ha enfriado completamente hasta la temperatura ambiente, se le añaden 133 kg de Eudragit L30D55, y después la dispersión entera se agita lentamente. Opcionalmente, el valor de pH de la dispersión se ajusta usando NaOH. La dispersión de revestimiento se pulveriza después en un dispositivo de revestimiento adecuado sobre los gránulos revestidos con la capa separadora producida en la etapa b).
Ejemplo Comparativo 2
Se producen gránulos que contienen omeprazol de una manera similar a la del ejemplo comparativo 1, en la cual sin embargo se usa citrato de trietilo en lugar de polietilenglicol como plastificante en la aplicación del revestimiento entérico.
Ejemplo 1
2,8 kg de omeprazol y 1,4 kg de celulosa microcristalina del tipo AVICEL PH® 105 de FMC (tamaño medio de partícula 20 \mum, distribución de tamaño granular tal que menos que el 0,1% de las partículas son de 250 \mum de tamaño o más grandes y menos que el 1% de las partículas son de 75 \mum de tamaño o más grandes) se dispersan por medio de un Ultra-Turrax en 15,8 kg de agua desmineralizada. Se disuelven 2,8 kg de hidroxipropilmetilcelulosa en una segunda preparación, también en 15,8 kg de agua desmineralizada. Ambas preparaciones se combinan y se agitan ligeramente, y después se aplican, usando el aparato y técnicas descritos en el ejemplo comparativo 1, a 2,8 kg de gránulos neutros.
La capa separadora se aplica como se describe en el ejemplo comparativo 1 usando 1,6 kg de celulosa microcristalina del tipo AVICEL PH® 105 y 3,1 kg de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) en 35 kg de agua desmineralizada.
Después, se aplica un revestimiento entérico como se describe en el ejemplo comparativo 1, usando una dispersión de 17,5 kg de Eudragit L30D55, 1,3 kg de PEG 6000, 200 g de monoestearato de glicerol y 14,9 kg de agua desmineralizada. El revestimiento se aplica por pulverización.
\newpage
Ejemplo 2
Se fabrican gránulos que contienen un ingrediente activo de la manera prescrita en el Ejemplo 1 con lansoprazol como ingrediente activo. Los excipientes empleados y las cantidades usadas se muestran en la tabla que aparece a continuación.
Ejemplo 3
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, se fabrican gránulos que contienen un ingrediente activo usando omeprazol. Los excipientes empleados y las cantidades usadas se muestran en la tabla que aparece a continuación. Los gránulos fueron comprimidos hasta una "forma de dosificación unitaria múltiple" de acuerdo con técnicas convencionales.
Ejemplo 4
Los gránulos de los ejemplos comparativos y de los ejemplos fueron sometidos a un ensayo de almacenamiento convencional bajo condiciones abiertas (40ºC/75% de humedad relativa), y se determinó la descomposición del ingrediente activo después de cuatro semanas en almacenamiento de acuerdo con métodos conocidos.
La siguiente tabla resume los componentes de los gránulos de los ejemplos comparativos 1 y 2 y de los ejemplos 1, 2 y 3, y compara los resultados del ensayo de almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
2
Los resultados indican que hay considerablemente menos descomposición del omeprazol en la preparación farmacéutica acorde con la presente invención cuando se compara con productos farmacéuticos en los que el omeprazol ha sido estabilizado no combinándolo con celulosa microcristalina, sino añadiendo una pequeña cantidad de un compuesto amortiguador alcalino capaz de producir un valor de pH alcalino. La cantidad de Eudragit se seleccionó para asegurar que el grosor del revestimiento entérico fuera comparable y cumpliera las recomendaciones del fabricante del polímero entérico. Esto tenía la finalidad de eliminar los efectos causados por una variación en el grosor del revestimiento entérico. Para eliminar toda posible duda en cuanto al efecto estabilizador de la celulosa microcristalina, se eligió una capa algo más gruesa, a lo menos, para los revestimientos entéricos en los ejemplos comparativos; así, se esperaría que fuera más probable que los gránulos de los ejemplos comparativos proporcionaran una estabilización mejorada del ingrediente activo.
Ejemplo 5
La estabilidad de los gránulos acordes con el Ejemplo 1 se comparó con la estabilidad del producto comercial ANTRA MUPS®. El ANTRA MUPS® es una "forma de dosificación unitaria múltiple" con omeprazol como ingrediente activo, esto es, gránulos que contienen omeprazol prensados hasta una forma de comprimido.
Bajo las mismas condiciones que las descritas anteriormente (almacenamiento abierto durante 4 semanas a 40ºC y 75% de humedad relativa), la descomposición del ingrediente activo en el producto ANTRA MUPS® después de 4 semanas alcanzó el 25%, a diferencia de sólo el 13% en la preparación farmacéutica del Ejemplo 3, lo que muestra de nuevo el excelente efecto estabilizador alcanzable de acuerdo con la presente invención mediante la combinación de celulosa microcristalina con un derivado de bencimidazol de la fórmula I.

Claims (19)

1. Preparación farmacéutica oral en la forma de gránulos que contienen un compuesto de bencimidazol de la fórmula I
3
en la que R_{1} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R_{2} es hidrógeno, metilo o metoxi, R_{3} es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-metoxipropoxi y R_{4} es hidrógeno, metilo o metoxi, que comprende
(a)
un núcleo inerte
(b)
al cual se le aplica una capa que contiene un ingrediente activo que contiene el compuesto de bencimidazol de la fórmula I
(c)
una o más capas separadoras opcionales, y
(d)
una capa externa que comprende un revestimiento entérico,
caracterizada porque el compuesto de bencimidazol de la fórmula I se mezcla con celulosa microcristalina que está compuesta de partículas que tienen un tamaño medio de partícula de 100 \mum o menos.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de bencimidazol de la fórmula I es omeprazol, lansoprazol, rabeprazol o pantoprazol.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la celulosa microcristalina está compuesta de partículas que tienen un tamaño medio de partícula de 50 \mum o menos.
4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la celulosa microcristalina está compuesta de partículas que tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 20 \mum.
5. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la distribución de tamaños de partícula de la celulosa microcristalina es tal que menos que el 10% de las partículas son de 250 \mum de tamaño o mayores y menos que el 50% de las partículas son de 75 \mum de tamaño o mayores.
6. Preparación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la distribución de tamaños de partícula de la celulosa microcristalina es tal que menos que el 2% de las partículas son de 250 \mum de tamaño o mayores y menos que el 30% de las partículas son de 75 \mum de tamaño o mayores.
7. Preparación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la distribución de tamaños de partícula de la celulosa microcristalina es tal que menos que el 0,1% de las partículas son de 250 \mum de tamaño o mayores y menos que el 1% de las partículas son de 75 \mum de tamaño o mayores.
8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que la celulosa microcristalina tiene una densidad aparente de 0,30 g/cm^{3} o menos.
9. Preparación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la celulosa microcristalina tiene una densidad aparente de 0,28 g/cm^{3} o menos.
10. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la capa con el ingrediente activo contiene un aglutinante que es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
11. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la cantidad de celulosa microcristalina es de 25% a 150%, en base al peso de la cantidad del compuesto de bencimidazol de la fórmula I.
12. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 11, que tiene una capa separadora que contiene celulosa microcristalina y un aglutinante.
13. Preparación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la capa separadora contiene un aglutinante que es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
14. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 12 ó 13, en la que la capa separadora contiene celulosa microcristalina en la cantidad de 25% a 100% en peso en base a la cantidad de aglutinante.
15. Método para fabricar una preparación farmacéutica acorde con una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto de bencimidazol de la fórmula I se aplica a un núcleo inerte para formar de este modo una capa con ingrediente activo, capa con ingrediente activo a la cual se aplica opcionalmente una capa separadora, y se aplica una capa externa en la forma de un revestimiento entérico.
16. Método según la reivindicación 15, en la cual la capa que contiene el ingrediente activo se aplica desde una dispersión acuosa.
17. Uso de celulosa microcristalina para mejorar la estabilidad de un compuesto de bencimidazol de la fórmula I
4
en la que
R_{1} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi,
R_{2} es hidrógeno, metilo o metoxi,
R_{3} es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-metoxipropoxi y
R_{4} es hidrógeno, metilo o metoxi,
en la capa con ingrediente activo de un gránulo que se forma a partir de un núcleo inerte, una capa que contiene un ingrediente activo, una o más capas separadoras opcionales y una capa externa que consiste en un revestimiento entérico, en donde la celulosa microcristalina está compuesta de partículas que tienen un tamaño medio de partícula de 100 \mum o menos.
18. Uso según la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto de bencimidazol de la fórmula I es omeprazol, lansoprazol, rabeprazol o pantoprazol.
19. Uso según la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque la celulosa microcristalina es como se define en una de las reivindicaciones 3 a 9.
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