ES2300132T3 - Derivados de arileno y heteroarilideno-oxindoles como inhibidores de la tirosina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Comuestos de oxindol, acrilamida, tioacrilamida y acrionitrilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de la tirosinaquinasa.
Description
Derivados de arileno y
heteroarilideno-oxindoles como inhibidores de la
tirosina quinasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 3-arilideno y
3-heteroarilideno-2-oxindol,
a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como
agentes terapéuticos. La presente invención proporciona compuestos
que tienen las siguientes fórmulas
3-[(8'-hidroxi-7'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-ciano-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
y
3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol,
estando cada compuesto en forma de
los diaestereoisómeros Z o E o una mezcla de los mismos y las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención incluye dentro de su ámbito todos
los posibles isómeros, estereoisómeros, en particular isómeros Z y
E y sus mezclas, y los metabolitos y los precursores metabólicos o
bio-precursores (conocidos de otro modo como
pro-fármacos) de los compuestos de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención incluyen sales de adición de ácidos, con
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido nítrico, clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, perclórico y fosfórico, o ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico,
malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico,
mandélico y salicílico, y sales con bases inorgánicas, por ejemplo
metales alcalinos, especialmente sodio o potasio, o bases de metales
alcalino-térreos, especialmente calcio o magnesio,
o con bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, preferiblemente
trietilamina.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención también incluye dentro de su alcance bioprecursores
farmacéuticamente aceptables (conocidos de otro modo como
pro-fármacos) de los compuestos, es decir compuestos
que tienen una fórmula diferente de las fórmulas anteriores, pero
que no obstante, después de la administración al ser humano se
convierten directa o indirectamente in vivo en un compuesto
de la presente invención.
El objeto de la presente invención son los
siguientes compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, que son nuevos y están incluidos en la fórmula general
química descrita por los documentos WO 91/13055 y WO 93/01182, pero
en los mismos no se describen como entidades químicas
específicas:
3-[(8'-hidroxi-7'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-ciano-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
que cuando sea apropiado pueden ser
diaestereoisómeros Z o E o mezclas Z, E de los
mismos.
El documento WO 91/13055 se refiere a derivados
de aril- y heteroariletenileno y a un procedimiento para su
preparación.
El siguiente procedimiento es para propósitos
ilustrativos y no es parte de la invención reivindicada:
Los compuestos de fórmula (I), como se han
definido anteriormente en este documento,
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos pueden obtenerse por un procedimiento que
comprende la condensación de un aldehído de fórmula
(II)
en la
que
Y es un sistema de anillos bicíclicos elegido
entre naftaleno, tetralina, quinolina e isoquinolina;
R es hidrógeno o un grupo oxo (=O) cuando Y es
tetralina, o R es hidrógeno cuando Y es naftaleno, quinolina o
isoquinolina;
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcanoílo
C_{2}-C_{6};
m es cero, 1 ó 2;
n es cero, 1, 2 ó 3;
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxi, nitro o -NR^{6}R^{7}
en el que cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y las sales farmacéuticamente
aceptables de la misma; y en la que
a) cuando al mismo tiempo Y es naftaleno;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno; m es cero y
n, R y R^{1} son como se han definido anteriormente, entonces
R^{4} es diferente de hidrógeno;
b) cuando al mismo tiempo Y es quinolina o
isoquinolina; R_{3} es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo
C_{1}-C_{6}; n es cero, 1 ó 2; R^{5} es
hidrógeno; m es cero y R y R^{1} son como se han definido
anteriormente, entonces R^{4} es diferente de hidrógeno;
c) cuando al mismo tiempo Y es tetralina en la
que solamente el resto benceno está sustituido, R^{3} es
hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo
C_{1}-C_{6}; n es cero, 1 ó 2; R^{5} es
hidrógeno; m es cero, R es hidrógeno y R^{1} es como se ha
definido anteriormente, entonces R^{4} es diferente de
hidrógeno;
y
d) cuando al mismo tiempo Y es naftaleno; m y n
son cero; R y R^{3} son hidrógeno; R^{4} estando unido al átomo
de carbono C-4 es halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, entonces R^{5} es diferente de
alquilo C_{1}-C_{2}.
El grupo alquilo, y el resto alquilo en los
grupos alcanoílo, puede ser una cadena alquilo ramificada o lineal.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} es preferiblemente
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o
terc-butilo, en particular metilo o etilo. Un grupo
alcanoílo C_{2}-C_{6} es preferiblemente un
grupo alcanoílo C_{2}-C_{4}, en particular
acetilo, propionilo o butirilo.
Un halógeno es preferiblemente flúor, cloro o
bromo, en particular flúor o cloro.
Se entiende que el término tetralina
preferiblemente se refiere a un sistema de anillos de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Cuando el grupo R oxo (=O) es un sustituyente
del anillo de tetralina, dicho grupo oxo puede estar unido solamente
al resto saturado del anillo de tetralina, proporcionando por tanto
un sistema de anillo de 5-, 6-, 7- u 8-tetralona,
preferiblemente 8-tetralona.
Cuando Y es tetralina preferiblemente el
sustituyente oxindolilideno está en el resto benceno mientras que
el R^{3} y el o los grupos R^{1}O- pueden estar en cualquiera de
los anillos.
Cuando la tetralina está sustituida en la
posición 1' con el sustituyente oxindolilideno, preferiblemente al
menos un grupos -OR^{1} está presente en las posiciones 2', 4', 5'
y/u 8' y preferiblemente el sustituyente R^{3} está en la
posición 4'.
De forma análoga cuando la tetralina está
sustituida en la posición 2' con el sustituyente oxindolilideno,
preferiblemente al menos un grupo -OR^{1} está presente en las
posiciones 1', 3', 4', 5' y/u 8' y el sustituyente R^{3} está
preferiblemente en la posición 4'.
Cuando Y es naftaleno el R^{3}, el o los
grupos R^{1}O- y los sustituyentes oxindolilideno están
preferiblemente en el mismo resto benceno.
Cuando Y es quinolina el grupo oxindolilideno
está preferiblemente unido en la posición 4' o 5' del anillo de
quinolina mientras que los sustituyentes R^{3} y R^{1}O- pueden
estar en cualquiera de los anillos de dicho sistema de anillos.
Cuando Y es isoquinolina el grupo oxindolilideno
está preferiblemente unido en la posición 3' o 5' del anillo de
isoquinolina mientras que el o los sustituyentes R^{3} y R^{1}O-
pueden estar en cualquiera de los restos de anillo.
Cuando Y es quinolina, está preferiblemente
sustituido en las posiciones 4' o 5' con el sustituyente
oxindolilideno y al menos un sustituyente OR' está presente,
preferiblemente en la posición 8'.
Preferiblemente al menos uno de los
sustituyentes R^{4} o -OR^{2} está presente en el anillo de
2-oxindol. Las posiciones de sustitución preferidas
son las posiciones 4 y 5, en particular la posición 5.
Cuando R^{4} es carboxi, nitro o
-NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son como se han
definido anteriormente, el sustituyente R^{3} es preferiblemente
diferente de carboxi, nitro o -NR^{6}R^{7}. Viceversa, cuando
R^{3} es carboxi, nitro o -NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y
R^{7} son como se han definido anteriormente, el sustituyente
R^{4} es preferiblemente diferente de carboxi, nitro o
-NR^{6}R^{7}.
Por supuesto solamente uno de los sustituyentes
R^{1}O-, R^{2}O, R^{3}, R y R^{4} puede estar unido en la
misma posición del anillo.
con un compuesto de fórmula (III)
en la que, m, R^{2}, R^{4} y
R^{5} son como se han definido anteriormente; y si se desea,
convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de
fórmula (I), y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula
(I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o, si se
desea, convirtiendo una sal en un compuesto libre, y/o, si se
desea, separando una mezcla de isómeros de un compuesto de fórmula
(I) en los isómeros
individuales.
Cada uno de los sustituyentes -OR^{1}, R^{3}
y -CHO en un compuesto de fórmula (II) puede estar
independientemente en cualquiera de los restos de anillo de los
sistemas de anillos bicíclicos.
La condensación de un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) puede realizarse de acuerdo con
procedimientos conocidos como se describe a continuación en este
documento. Por ejemplo puede realizarse en las condiciones de la
reacción de Knoevanagel como se describe, por ejemplo, por G. Jones
en Organic Reactions 15, 204 (1967). Los catalizadores
adecuados son bases orgánicas tales como piridina, piperidina o
dietilamina. La condensación puede realizarse en un disolvente
orgánico inerte, por ejemplo, piridina, etanol, metanol, benceno o
dioxano a temperaturas que varían de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. Preferiblemente la reacción se realiza en
solución de etanol caliente en presencia del catalizador
piperidina.
Un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en
otro compuesto de fórmula (I) de acuerdo con procedimientos
conocidos. Por ejemplo la des-eterificación de un
compuesto de fórmula (I) en la que uno o más grupos metoxi
-OR^{1} y/o -OR^{2} están presentes para obtener el derivado
hidroxi sustituido correspondiente, puede realizarse por ejemplo
con tribromuro de boro como se describe por J.F.N. McOmie en
Tetrahedron 24, 2289 (1968). La reacción puede realizarse en
un disolvente orgánico inerte tal como diclorometano o benceno en
una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno) a temperaturas que
varían de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura
ambiente.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en
la que R^{3} y/o R^{4} es nitro en el compuesto correspondiente
de fórmula (I), en la que R^{3} y/o R^{4} es amino, puede
realizarse siguiendo procedimientos conocidos, por ejemplo con una
diversidad de agentes reductores, por ejemplo sulfuro sódico en
solución hidroalcohólica, hierro metálico con cloruro de amonio en
disolvente acuoso, o por ejemplo, hidrogenación catalítica usando
por ejemplo catalizador de paladio sobre carbón vegetal a baja
presión de hidrógeno en un disolvente orgánico inerte.
La alquilación de un compuesto de fórmula (I),
en la que -OR^{1} y/o -OR^{2} es hidroxi, para obtener el
compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que -OR^{1} y/o
-OR^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, puede
obtenerse, por ejemplo, por reacción con hidruro sódico y yoduro de
alquilo C_{1}-C_{6} en un disolvente aromático
de elevado punto de ebullición tal como xileno.
La acilación de un compuesto de fórmula (I), en
la que -OR^{1} y/o -OR^{2} es hidroxi, para obtener el
compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que -OR^{1} y/o
-OR^{2} es un alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, puede
realizarse, por ejemplo, por reacción con un anhídrido de ácido
carboxílico adecuado en presencia de un agente básico a
temperaturas que varían de temperatura ambiente a temperaturas de
reflujo.
La salificación opcional de un compuesto de
fórmula (I) así como la conversión de una sal en un compuesto
libre, y la separación de una mezcla de isómeros en los isómeros
individuales puede realizarse por procedimientos convencionales.
Por ejemplo la separación de una mezcla de isómeros geométricos, por
ejemplo isómeros Z y E, puede realizarse por cristalización
fraccionada en un disolvente adecuado o por cromatografía, sea
cromatografía en columna o HPLC.
Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse
de acuerdo con procedimientos conocidos a partir de compuestos de
fórmula (IV)
en la que Y, R, n, R^{3} y
R^{1} son como se han definido
anteriormente.
Por ejemplo cuando el compuesto (IV) contiene
grupos fenólicos, es decir R^{1}O- es hidroxi, puede aplicarse el
procedimiento de Reimer-Tiemann bien conocido. Por
tanto el compuesto fenólico se trata con cloroformo e hidróxidos
alcalinos en una solución acuosa o hidroalcohólica. Otro
procedimiento útil para la síntesis de aldehídos aromáticos o
fenólicos se ha descrito por H. Gross y col. en Chem. Ber.
96, 308 (1963). Por consiguiente un compuesto de fórmula
(IV), en la que el grupo OR^{1} puede estar presente o no, puede
tratarse con un diclorometil éter, por ejemplo diclorometil metil
éter, en presencia de un catalizador de
Friedel-Crafts tal como tetracloruro de titanio o
tricloruro de aluminio en un disolvente inerte como diclorometano o
nitrobenceno a temperaturas que varían de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 60ºC.
Los compuestos de fórmula (III) y (IV) son
conocidos o pueden obtenerse por procedimientos conocidos.
Los nuevos derivados de oxindolilideno de la
invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
por primera vez descritos en este documento e incluidos por los
documentos WO 91/13055 y WO 93/01182, pueden obtenerse siguiendo el
mismo procedimiento descrito anteriormente para la preparación de un
compuesto de fórmula (I). Por supuesto tiene que elegirse un
quinolina- o indol-carboxaldehído como apreciarán
fácilmente los especialistas en la técnica.
Cuando en los nuevos compuestos de la presente
invención y en los productos intermedios usados para su preparación
hay grupos presentes que necesitan protegerse antes de que se
realicen las reacciones descritas anteriormente, puede protegerse
antes de que tenga lugar la reacción y después se puede desproteger
al final de la reacción, de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la química orgánica.
Los nuevos compuestos proporcionados por la
presente invención, concretamente los nuevos compuestos descritos
específicamente en este documento e incluidos por los documentos WO
91/13055 y WO 93/01182, se mencionan como "los compuestos de la
invención".
Los compuestos de la invención tienen actividad
inhibidora de tirosina quinasa específica. Se cree que los
inhibidores de tirosina quinasa pueden ser de gran importancia en el
control de la reproducción celular incontrolada, es decir en
trastornos de la reproducción celular. Por tanto los compuestos de
acuerdo con la presente invención pueden ser útiles en el
tratamiento de trastornos de proliferación patológica en mamíferos,
incluyendo seres humanos.
Por tanto puede tratarse un ser humano o animal,
por ejemplo un mamífero, por un procedimiento que comprende la
administración al mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de
uno de los compuestos de la invención. De este modo puede mejorarse
el estado del ser humano o animal. Puede conseguirse la mejora de la
patología o trastorno que esté padeciendo el ser humano o animal.
Los ejemplos típicos de dichos trastornos son tumores, incluyendo
leucemia tal como leucemia de mieloblastos, linfoma, sarcoma,
neuroblastoma, tumor de Wilm y neoplasma maligno de vejiga, mama,
pulmón o tiroides; y psoriasis. Los compuestos de la invención
también pueden ser útiles para inhibir el desarrollo de la placa
ateromatosa y en el control de la angiogénesis y como agentes
anti-metastásicos.
Recientes estudios sobre la base molecular o la
transformación neoplásica han identificado una familia de genes,
denominados oncogenes, cuya expresión aberrante causa tumorigénesis.
Por ejemplo, los virus tumorales de ARN tienen dicha secuencia
oncogénica cuya expresión determina la conversión neoplásica de las
células infectadas. Varias de sus proteínas codificadas por los
oncogenes, tales como pp60^{v-arc},
p70^{gag-yes}, p130^{gag-fps} y
P70^{gag-fgr} presentan actividad inhibidora de la
proteína tirosina quinasa, es decir, catalizan la transferencia de
\gamma-fosfato desde adenosina trifosfato (ATP) a
restos de tirosina en un sustrato proteico. En células normales,
varios receptores del factor de crecimiento, por ejemplo los
receptores para PDGF, EGF, \alpha-TGF e insulina,
presentan actividad tirosina quinasa.
La unión del factor de crecimiento (GF) activa
el receptor tirosina quinasa para experimentar autofosforilación y
fosforilar moléculas cercanamente adyacentes en la tirosina.
Por lo tanto, se cree que la fosforilación de
estos receptores tirosina quinasa desempeña un papel importante en
la transducción de señales y que la función principal de la
actividad tirosina quinasa en células normales es regular el
crecimiento celular. La perturbación de esta actividad por las
tirosina quinasas oncogénicas que tienen sobreproducción y/o
presentan una especificidad de sustrato alterada, puede causar la
pérdida del control del crecimiento y/o la transformación
neoplásica.
Por consiguiente, un inhibidor de tirosina
quinasa específico puede ser útil para investigar el mecanismo de
la carcinogénesis, la proliferación celular y diferenciaciones y
puede ser eficaz en la prevención y quimioterapia del cáncer y en
otras afecciones proliferativas patológicas, por ejemplo como se ha
mencionado anteriormente. La actividad proteína quinasa específica
de tirosina de estos compuestos se muestra por ejemplo por el hecho
de que son activos en los siguientes ensayos in vitro e in
vivo descritos a continuación en este documento.
Purificación de la quinasa p45
v-abl. La enzima usada en este ensayo fue la
tirosina quinasa p45 v-abl que representa el
dominio catalítico de la tirosina quinasa Abelson (aislada del virus
de la leucemia murina de Abelson). La quinasa p45
v-abl se produjo y aisló como se describe por Wang y
col. en J. Biol. Chem. 260, 64 (1985) y por Ferguson y col.
en J. Biol. Chem. 260, 3652 (1985) y en Biochem. J. 257, 321
(1989).
Ensayo de la quinasa p45
v-abl. Se realizó la fosforilación de
(Val^{5})-Angiotensina II por incubación con 40
ng de abl-quinasa purificada y
(\gamma-^{32}P)-ATP, en 50
\mul de tampón que contiene Tris-HCI 25 mM, pH
8,0, MgCl_{2} 10 mM y ditiotreitol 0,1 mM (tampón quinasa). La
mezcla de reacción se incubó durante el tiempo indicado a 30ºC y la
reacción se detuvo añadiendo 50 \mul de ácido tricloroacético al
5%. Después de una breve incubación en hielo, se centrifugaron los
tubos. Los sobrenadantes se depositaron puntualmente sobre
cuadrados de papel de fosfocelulosa (Whatman P-81) y
se lavaron extensivamente en ácido acético. Se midió la
radiactividad unida a cuadrados de fosfocelulosa secos en un
contador de centelleo líquido. Se calcularon los valores de
CI_{50} a partir de determinaciones por triplicado de cada punto
experimental.
Cada inhibidor se ensayó a concentraciones que
varían de 0 a 400 \mug en presencia de concentraciones fijadas de
péptido (2 mM) y ATP (50 \muM).
Ensayo de inhibición del crecimiento de
células K562. Se incubó 1 ml de células K562, que habían crecido
en suspensión, durante 66 h con o sin suero de ternera fetal al 10%
en presencia de 1 \muCi de
[^{3}-H]-Timidina. Las células se
recogieron, se lavaron tres veces en PBS frío y se trataron con
ácido tricloroacético al 5% durante 5 min en hielo. Después de un
lavado en etanol:éter 2:1, se extrajo el ADN por NaOH al 0,5 N
durante 2 h a temperatura ambiente.
Se contó el extracto en un contador de centelleo
líquido.
Los datos de actividad inhibidora para un grupo
representativo de compuestos de acuerdo con la presente invención,
obtenidos tanto en el ensayo de quinasa p45 v-abl
in vitro como en el ensayo de inhibición del crecimiento de
células K562 de leucemia mieloide crónica humana in vivo
descritos anteriormente, se exponen en la siguiente Tabla 1.
Como puede apreciarse a partir de los datos de
actividad mostrados en la Tabla 1, los compuestos de acuerdo con la
invención están dotados con propiedades biológicas valiosas.
En vista de su elevada actividad y baja
toxicidad, los compuestos de la invención pueden usarse de forma
segura en medicina.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en una diversidad de formas de dosificación, por
ejemplo por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas,
comprimidos revestidos con azúcar o una película, soluciones o
suspensiones líquidas; por vía rectal, en forma de supositorios; por
vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, o por inyección
o infusión intravenosa; o por vía tópica.
La dosificación depende de la edad, peso, estado
del paciente y la vía de administración; por ejemplo, la
dosificación adoptada para administración oral de los compuestos
3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol
y
5-bromo-3-[(8'-hidroxi-5'-quinolil)metileno]-2-oxindol
a seres humanos adultos puede variar de aproximadamente 10 a
aproximadamente 150-200 mg por dosis, de 1 a 5 veces
al día. Por supuesto, estos regímenes de dosificación pueden
ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La invención incluye composiciones farmacéuticas
que comprenden un compuesto de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o
diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de la invención habitualmente se preparan siguiendo
procedimientos convencionales y se administran en una forma
farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden
contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo,
lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de
patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico,
estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes
aglutinantes, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes
disgregantes, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos o
almidón glicolato sódico, mezclas de efervescencia; colorantes;
edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina,
polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas
y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones
farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse
de un modo conocido, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla,
granulado, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar o
revestimiento con una película.
La dispersión líquida para administración oral
puede ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones.
El jarabe puede contener como vehículo, por
ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o
sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden
contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar,
alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
poli(alcohol vinílico).
Las suspensiones o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril,
aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo
propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o
infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril
o, preferiblemente, pueden estar en forma de soluciones salinas
isotónicas acuosas y estériles.
Los supositorios pueden contener, junto con el
compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster
de ácido graso de polioxietilensorbitán o
lecitina.
lecitina.
Las composiciones para aplicación tópica, por
ejemplo cremas, lociones, o pastas, pueden prepararse mezclando el
ingrediente activo con un excipiente oleaginoso o emulsionante
convencional.
El objeto de la presente invención también es el
uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de
una composición farmacéutica para su uso como inhibidor de tirosina
quinasa, en particular en el tratamiento de los trastornos
patológicos citados anteriormente.
Un objeto adicional de la presente invención es
un procedimiento combinado de tratamiento del cáncer o de mejora
del estado de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen de
cáncer, comprendiendo dicho procedimiento administrar
1) un compuesto de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y
2) un agente antitumoral adicional, en
cantidades y bastante cercanas suficientemente juntas en el tiempo
para producir un efecto terapéuticamente útil.
La presente invención también proporciona
productos que contienen un compuesto de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente antitumoral
adicional en forma de una preparación combinada para el uso
simultáneo, separado o secuencial en terapia
anti-cáncer.
Se entiende que la expresión "agente
antitumoral" comprende tanto un fármaco antimoral único como
"cócteles", es decir, una mezcla de dichos fármacos, de
acuerdo con la práctica clínica.
Los ejemplos de agentes antitumorales que pueden
formularse con un compuesto de la invención o como alternativa,
pueden administrarse en un procedimiento combinado de tratamiento,
incluyen doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina,
etopósido, fluoro-uracilo, melfalán, ciclofosfamida,
bleomicina, vinblastina y mitomicina o mezclas de dos o más de los
mismos.
Los compuestos de la invención por lo tanto
pueden usarse en un tratamiento para mejorar un cáncer. Pueden
administrarse a un paciente que padece un cáncer que puede tratarse
con un agente antitumoral, por ejemplo un glicósido de antraciclina
tal como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina o idarrubicina
como se ha mencionado anteriormente, junto con el agente
antitumoral.
Un compuesto de la invención y un agente
antitumoral tal como un glicósido de antraciclina pueden
administrarse para mejorar el estado de un paciente que tiene una
leucemia tal como leucemia mieloblástica, linfoma, sarcoma,
neuroblastoma, tumor de Wilm o neoplasma maligno de vejiga, mama,
pulmón o tiroides.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no
limitan la invención.
Ejemplo
1
(Comparativo)
Se calentó una solución de
8-hidroxiquinolina-5-carboxaldehído
(173 mg, 1 mmol),
5-hidroxi-2-oxindol
(149 mg, 1 mmol) y piperidina (60 mg, 0,7 mmol) en etanol absoluto
(10 ml) durante 3 h a 60-70ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó al
vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando diclorometano/etanol al 4% como eluyente
para dar el compuesto del título puro en un rendimiento de
aproximadamente el 60%.
Como alternativa, la mezcla de reacción se
concentró al vacío y después se enfrió a 0-5ºC, se
filtró el precipitado, se lavó el residuo con etanol enfriado en
hielo y finalmente se secó al vacío. Se obtienen compuestos de mayor
pureza por cristalización adicional en etanol.
| C_{18}H_{12}N_{2}O_{3} | requiere: | C 71,05 | H 3,98 | N 9,20 |
| encontrado: | C 71,01 | H 3,85 | N 9,15 |
MS m/z 304
RMN \delta ppm: 6,5-6,7 (m,
3H), 7,20 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,33
(dd, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,93 (dd, 1H), 10,30 (s a, 1H).
\global\parskip0.920000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente, pueden prepararse los siguientes compuestos:
| C_{18}H_{12}N_{2}O_{2} | requiere: | C 74,98 | H 4,20 | N 9,72 |
| encontrado: | C 74,76 | H 4,31 | N 9,43 |
MS m/z 288
RMN \delta ppm: 6,4-6,6 (mm,
3H), 7,18 (d, 1H) 7,62 (dd, 1H) 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,34
(dd, 1H), 8,93 (dd, 1H), 10,14 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{18}H_{14}N_{2}O | requiere: | C 78,81 | H 5,14 | N 10,21 |
| encontrado: | C 78,56 | H 5,01 | N 10,11 |
MS m/z 274
RMN \delta ppm: 2,46 (s, 3H),
6,7-6,8 (m, 2H), 6,85 (d, 1H),
7,0-7,2 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,48
(s a, 1H), 11,86 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{18}H_{11}N_{3}O | requiere: | C 75,77 | H 3,89 | N 14,73 |
| encontrado: | C 75,71 | H 3,55 | N 14,51 |
MS m/z 285
RMN \delta ppm: 6,8-7,2 (m,
3H), 7,57 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,85
(d, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,62 (s a, 1H), 12,4 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{17}H_{12}N_{2}O_{2} | requiere: | C 73,89 | H 4,38 | N 10,14 |
| encontrado: | C 73,55 | H 4,36 | N 9,97 |
MS m/z 276
RMN \delta ppm: 6,75 (m, 1H), 6,82 (d, 1H),
6,9-7,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 1H),
7,29 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,96 (s,
1H), 9,34 (d, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,8 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{16}H_{14}N_{2}O_{2} | requiere: | C 74,47 | H 4,86 | N 9,65 |
| encontrado: | C 74,35 | H 4,72 | N 9,54 |
MS m/z 290
RMN \delta ppm: 3,87 (s, 3H),
6,8-6,9 (m, 2H), 7,12 (ddd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,72
(d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,49 (s a, 1H)
11,88 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{18}H_{12}N_{2}O_{2} | requiere: | C 74,98 | H 4,20 | N 9,72 |
| encontrado: | C 79,81 | H 4,31 | N 9,43 |
MS m/z 288
RMN \delta ppm: 6,8-6,9 (m,
2H), 7,21 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89
(s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,91 (dd, 1H), 10,6 (s a, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN \delta ppm: 2,42 (s, 3H), 6,30 (d, 1H),
6,54 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,41
(d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 11,79 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-[(4'-amino-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
3-[(4'-dimetilamino-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
3-[(4'-carboxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-hidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol
RMN \delta ppm: 1,69 (m, 4H),
2,5-2,7 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,72
(d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,8
(s a, 1H), 10,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-amino-3-[(2'-hidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(2'-hidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',8'-dihidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',8'-dihidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
3-[(4'-amino-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
3-[(4'-carboxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(1'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',8'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3',5'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol.
RMN \delta ppm: 1,69 (m, 4H), 2,58 (m, 4H),
6,86 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (s,
1H), 8,4 (s a, 1H), 8,9 (s a, 1H), 9,7 (s a, 3H), 10,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-amino-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',8'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(3',5'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(4',8'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(3',5'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1',4',5'-trihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1',4',8'-trihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol;
3-[(8'-oxo-1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)metileno]-2-oxindol
RMN \delta ppm: 2,03 (m, 2H), 2,70 y 2,89 (dos
m, 4H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m,
1H), 7,51 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87
(s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,58 (s, 1H),
10,59 (s, 1H), 12,5 (s a, 1H), 12,8 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-hidroxi-3-[(5'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(5'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(8'-hidroxi-5'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-carboxi-3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-bromo-3-[(8'-hidroxi-5'-quinolil)metileno]-2-oxindol
RMN \delta ppm: 6,76 (d, 1H), 6,83 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,4
(m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,08 (s,
1H), 8,17 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H),
8,8-9,0 (m, 4H), 10,66 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-fluoro-3-[(8'-hidroxi-5'-quinolil)metileno]-2-oxindol
RMN \delta ppm: 6,8-6,9 (m,
2H), 7,04 (ddd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,08
(s, 1H), 8,37 (dd, 1H) 8,94 (dd, 1H), 10,5 (s a, 1H), 10,65 (s,
1H).
3-[(5'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol
RMN \delta ppm: 3,86 (s, 3H),
6,5-6,7 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,68
(d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,37 (d, 1H), 10,15 (s, 1H),
11,8 (s a, 1H).
5-amino-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol
RMN \delta ppm: 3,87 (s, 3H), 6,87 (dd, 1H),
6,90 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,81 (d,
1H), 8,18 (s, 1H), 9,44 (d, 1H), 9,65 (s a, 3H), 10,67 (s, 1H),
12,03 (d, 1H).
y
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol.
Ejemplo
2
(Comparativo)
A una solución agitada de
5-metoxi-3-[(1'-tetralil)metileno]-2-oxindol
(305 mg, 1 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se añadió a -78ºC
en atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de 10 min, una
solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (3 ml, 3
mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h más a -78ºC y
después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 1,5 h a 20-25ºC se enfrió la mezcla a -10ºC
y después se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (10
ml) en un periodo de 10 min. Después de la adición de acetato de
etilo, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó con
Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío a sequedad. El residuo se
cristalizó en etanol dando por tanto el compuesto del título puro en
un rendimiento del 70%.
| C_{19}H_{17}NO_{2} | requiere: | C 78,30 | H 5,88 | N 4,81 |
| encontrado: | C 78,15 | H 5,75 | N 4,71 |
MS m/z 291
IR cm^{-1}: 3600-2600 (NH,OH),
1655 (amida), 1610 (amida), 1585, 1535 (C=C).
(Comparativo)
A una solución de
5-nitro-3-[(1'-tetralil)metileno]-2-oxindol
(320 mg, 1 mmol) en etanol anhidro (20 ml) se añadió paladio sobre
carbón vegetal (20 mg) y se hidrogenó la mezcla a temperatura
ambiente y presión atmosférica hasta que se hubieron captado 3
equivalentes de hidrógeno. La captación de hidrógeno se dibujó en
una curva como una función del tiempo. Se filtró el catalizador y
la solución se concentró al vacío hasta que comenzó la
cristalización. Después se enfrió la mezcla a 0-5ºC,
se filtró, se lavó el residuo con etanol enfriado en hielo y se
secó al vacío. Por tanto se obtuvo el compuesto del título casi puro
en un rendimiento de aproximadamente el 80%.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
| C_{19}H_{18}N_{2}O | requiere: | C 78,59 | H 6,25 | N 9,65 |
| encontrado: | C 78,45 | H 6,13 | N 9,55 |
MS m/z 290
IR cm^{-1}: 3400-3200 (NH),
1660 (amida), 1610 (amida) 1580, 1530 (C=C).
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
A una suspensión de hidruro sódico al 95% (28
mg, 1,1 mmol) en DMF (10 ml) enfriada con un baño de propanol en
hielo se añadió en 15 min con agitación una solución de
5-hidroxi-3-[(2'-tetralil)metileno]-2-oxindol
(291 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml). Cuando se detuvo la evolución del
hidrógeno, se añadió una solución de yodometano (156 mg, 1,1 mmol)
en DMF (5 ml) en 15 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h. La mayoría del DMF se retiró por destilación en vacío,
después se añadió agua al residuo y se extrajo el producto en
etilacetato. Se secó la solución orgánica que contenía el producto
deseado, se evaporó el disolvente y se cristalizó el aceite
restante por tri-
turación con etanol. Por tanto se obtuvo el compuesto del título puro en un rendimiento de aproximadamente el 60%.
turación con etanol. Por tanto se obtuvo el compuesto del título puro en un rendimiento de aproximadamente el 60%.
| C_{20}H_{19}NO_{2} | requiere: | C 78,66 | H 6,27 | N 4,59 |
| encontrado: | C 78,51 | H 6,11 | N 4,35 |
MS m/z 305
IR cm^{-1}: 3400-3200,
1655,1605 (amida), 1580, 1530 (C=C).
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
A una solución enfriada de
5-hidroxi-3-[(2'-tetralil)metileno]-2-oxindol
(291 mg, 1 mmol) en piridina seca (0,5 ml) se añadió anhídrido
acético (306 mg, 3 mmol) y se mantuvo la mezcla a
0-5ºC durante una noche. Después de ello se
concentró la mezcla al vacío, se disolvió el residuo en
diclorometano, se lavó la fase orgánica con agua y después se
evaporó a presión reducida. El producto bruto se cristalizó en
cloroformo/metanol para producir el compuesto del título casi puro
en un rendimiento de aproximadamente el 80%.
| C_{21}H_{19}NO_{3} | requiere: | C 75,66 | H 5,74 | N 4,20 |
| encontrado: | C 75,59 | H 5,81 | N4,15 |
MS m/z 333.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
A una solución de
1,4-dihidroxi-tetralina (1,640 g,
0,010 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió tetracloruro de
titanio (5,69 g, 0,03 mol). Después se añadió gota a gota
1,1-diclorodimetil éter (1,73 g, 0,015 mol) en
agitación vigorosa y se agitó la mezcla de reacción durante otras 3
h a temperatura ambiente. Finalmente se añadió ácido clorhídrico al
5% (10 ml) en enfriamiento con hielo.
Se separó la fase orgánica y la fase acuosa
residual se extrajo repetidamente con éter. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con solución salina saturada, se secan sobre
sulfato sódico y se evaporan al vacío.
El residuo se cristalizó en benceno o como
alternativa se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice con benceno/etilacetato 85:15 produciendo el compuesto del
título puro en un rendimiento de aproximadamente el 60% (1,080 g),
p.f. 145ºC.
MS m/z 180
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN \delta ppm: 10,4 (s a, OH), 9,7 (s, CHO),
9,1 (s a, OH), 6,9 (s, H arom), 2,8 (m, 5-CH_{2},
8-CH_{2}), 1,9 (m, 6-CH_{2},
7-CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Procediendo de acuerdo con la técnica del
Ejemplo 1 anterior y los Ejemplos 1, 2 y 7 del documento WO 91/13055
y partiendo de un quinolina-, tetralin- o
naftaleno-carboxaldehído adecuado y cianoacetamida,
cianotioacetamida o 4-hidroxibencilcianida pueden
obtenerse los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{16}H_{14}N_{2}O_{3} | requiere: | C 68,07 | H 5,00 | N 9,93 |
| encontrado: | C 67,98 | H 5,02 | N 9,92 |
MS m/z 282
RMN \delta ppm: 3,90 (3H, s), 3,99 (3H, s),
7,60 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,8, 8,0 (2H, dos S), 8,15 (2H, m), 8,49
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{13}H_{9}N_{3}O | requiere: | C 69,95 | H 4,06 | N 18,82 |
| encontrado: | C 69,86 | H 4,01 | N 18,75 |
MS m/z 223
IR cm^{-1}: 3400, 3299 (NH), 2210 (CN), 1680
(CO), 1610, 1590, 1580 (C=C).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{12}H_{9}N_{3}O | requiere: | C 68,24 | H 4,29 | N 19,89 |
| encontrado: | C 68,11 | H 4,21 | N 19,85 |
MS m/z 211
IR cm^{-1}: 3400, 3150 (NH), 2220 (CN), 1680
(CO), 1605, 1590, 1580 (C=C).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{14}H_{14}N_{2}O_{3} | requiere: | C 65,10 | H 5,46 | N 10,85 |
| encontrado: | C 65,16 | H 5,58 | N 10,67 |
MS m/z 258
IR cm^{-1}: 3200-3400 (NH,OH),
2210 (CN), 1680 (CO), 1610, 1595 (C=C).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}S | requiere: | C 61,30 | H 5,14 | N 10,21 | S 11,69 |
| encontrado: | C 61,25 | H 5,01 | N 10,05 | S 11,65 |
MS m/z 274
IR cm^{-1}: 3100-3400 (NH,OH),
2200 (CN), 1620, 1570 (C=C).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{14}H_{8}N_{2}O | requiere: | C 76,33 | H 3,66 | N 12,72 |
| encontrado: | C 76,11 | H 3,71 | N 12,73 |
MS m/z 220
RMN \delta ppm: 7,36 (d, 1H),
7,5-7,9 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,47
(d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,17 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{14}H_{10}N_{2}O | requiere: | C 75,66 | H 4,54 | N 12,60 |
| encontrado: | C 75,63 | H 4,51 | N 12,65 |
MS m/z 225
IR cm^{-1}: 3390 (NH), 3180 (NH), 2210 (CN),
1690 (CO), 1615 (amida), 1595, 1585 (arom).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{14}H_{10}N_{2}S | requiere: | C 70,56 | H 4,23 | N 11,76 | S 13,45 |
| encontrado: | C 69,12 | H 4,35 | N 11,98 | S 13,10 |
MS m/z 238
RMN \delta ppm: 7,65 (2H, m), 8,05 (4H, m),
8,24 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,68, 10,15 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{14}H_{10}N_{2}O_{3} | requiere: | C 66,13 | H 3,97 | N 11,02 |
| encontrado: | C 66,98 | H 3,85 | N 10,72 |
MS m/z 254.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse comprimidos que pesan cada uno
0,150 g y que contienen 25 mg de la sustancia activa, del siguiente
modo:
Composición (para 10.000 comprimidos):
Se mezcla el
5-amino-3-[(8'-hidroxi-5'-quinolil)metileno]-2-oxindol,
la lactosa y la mitad del almidón de maíz; después se fuerza la
mezcla a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,5 mm.
Se suspende el almidón de maíz (10 g) en agua
caliente (90 ml) y se usa la pasta resultante para granular el
polvo. Se seca el granulado, se tritura en un tamiz de tamaño de
malla de 1,4 mm, después se añade la cantidad restante de almidón,
talco y estearato de magnesio, se mezclan cuidadosamente y se
procesa en comprimidos.
Pueden preparare cápsulas, cada una con una
dosis de 0,200 g y que contienen 20 mg de la sustancia activa:
Composición para 500 cápsulas:
Esta formulación se encapsula en cápsulas de
gelatina duras de dos piezas y se dosifican a 0,200 g para cada
cápsula.
Claims (5)
1. Un compuesto seleccionado entre:
3-[(8'-hidroxi-7'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(8'-hidroxi-4'-quinolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(2'-metil-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-ciano-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol;
y
3-[(5'-metoxi-3'-indolil)metileno]-2-oxindol,
estando cada compuesto en forma de
los diaestereoisómeros Z o E o una mezcla de los mismos; y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Una composición farmacéutica que contiene un
vehículo y/o diluyente adecuado y, como principio activo, un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como
un inhibidor de tirosina quinasa.
4. Un compuesto o sal, de acuerdo con la
reivindicación 1, para su uso como un agente antiproliferativo, un
agente anti-metastásico o
anti-cáncer, para inhibir el desarrollo de la placa
ateromatosa o en el control de la angiogénesis.
5. Productos que contienen un compuesto como se
ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agente antitumoral adicional en forma de
una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o
secuencial en terapia anti-cáncer.
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