ES2300398T3 - Uso de albumina en combinacion con factores de crecimiento para inhibir la apoptosis. - Google Patents
Uso de albumina en combinacion con factores de crecimiento para inhibir la apoptosis. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de albúmina junto con un factor de crecimiento celular seleccionado de entre el factor de crecimiento transformante alfa o beta, el factor de crecimiento fibroblástico, el factor de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento de tipo insulina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento nervioso y/o vitamina A como el único ingrediente farmacéuticamente activo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una retinopatía fótica inducida por luz o un trastorno de la superficie ocular que sea un trastorno de la córnea y/o de la conjuntiva.
Description
Uso de albúmina en combinación con factores de
crecimiento para inhibir la apoptosis.
Composición farmacéutica para inhibir la
apoptosis.
La presente invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para
tratar a un sujeto que tiene una afección que implica apoptosis. La
presente invención también se refiere al uso de una composición
farmacéutica para inhibir una apoptosis aumentada.
La apoptosis es un tipo de muerte celular
genéticamente programada. Morfológicamente, la apoptosis se produce
junto con el proceso siguiente: condensación del núcleo de la
célula; encogimiento de la célula; vacuolización citoplasmática y
alisado de la superficie celular; aumento del espacio intercelular;
liberación de la célula de la región pericelular; fragmentación de
la célula (para dar cuerpos apoptóticos) y fagocitosis del fragmento
por macrófagos o similares. Bioquímicamente, el ADN nucleosomal se
escinde mediante la actividad endonucleasa en fragmentos de ADN de
180-222 pb (Immunology Today 7:
115-119, 1986; Science 245: 301-305,
1989).
Se ha puesto de manifiesto que la apoptosis
desempeña un papel, no sólo en la muerte celular fisiológica con
respecto a la generación/diferenciación y renovación de tejidos y
células normales, sino también en algunas enfermedades o afecciones
tales como muerte celular isquémica de nervios después de un infarto
cerebral, muerte celular debida a radiación nuclear o a un agente
anticanceroso, muerte celular debida a una toxina o a una infección
viral, linfocitopenia debida a una infección viral tal como SIDA,
muerte celular de fotorreceptores en una retinopatía fótica
inducida por luz, enfermedad autoinmune, enfermedad de Alzheimer y
enfermedad inflamatoria. Además se sabe que cuando una superficie
ocular sufre un trastorno grave debido a ciertas causas, se produce
la apoptosis de la superficie ocular. Por ejemplo, se ha publicado
que la apoptosis desempeña un papel en la queratitis intersticial
debida a herpes simple y en la muerte celular corneal después de la
irradiación de ultravioleta (Klin Monatsbl Augenheilkd Vol. 217 Nº
3: 178-182, 2000, Cornea Vol. 19 Nº 1:
99-103, 2000).
Por consiguiente, se desea el desarrollo de un
nuevo agente para el control de la apoptosis (es decir, un
inhibidor de la apoptosis o un inductor de la apoptosis) que pueda
proporcionar un nuevo tipo de fármaco con un nuevo modo de acción y
ser útil en una diversidad de campos, que incluyen el sistema
inmune, el sistema nervioso cerebral, el sistema nervioso óptico,
el cáncer y el envejecimiento.
La apoptosis puede inducirse por diversas clases
de estimulantes que incluyen factores biológicos e irradiación
ultravioleta. A pesar del estimulante, el proceso de apoptosis
incluye comúnmente la activación de tipo cascada de un grupo de
enzimas proteolíticas denominadas como familia de las caspasas, que
están presentes en las células. Concretamente, el factor inductor
de la muerte celular activa la cascada de activación de las
caspasas, especialmente la caspasa-3, y la
caspasa-3 activa a endonucleasas que fragmentan el
ADN para provocar la apoptosis. Por consiguiente, la actividad de
las caspasas, especialmente la actividad de la
caspasa-3, puede usarse como un índice eficaz de
apoptosis.
Las sustancias que se sabe que inhiben la
apoptosis incluyen el inhibidor de la enzima convertidora de
interleuquina 1, el factor de crecimiento fibroblástico básico
(bFGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (solicitud de
patente japonesa abierta a inspección pública Nº
HEI.10-194988). Un derivado de isocarbaciclina tiene
una acción inhibidora sobre la apoptosis de células nerviosas y
similares (patente de Estados Unidos Nº 6.087.395) y la
prostaglandina E1 tiene una acción inhibidora sobre la apoptosis
inducida por daunorrubicina de células de leucemia humanas
(Japanese Journal of Inflammation Vol. 18, Nº 5:
369-376, 1998).
La albúmina es una proteína que está muy
presente en tejidos animales o vegetales y fluidos corporales tales
como suero y líquido lacrimal. Por ejemplo, se usa albúmina sérica
humana para tratar la hipoalbuminemia, el choque hemorrágico y
similares. En el campo oftálmico también se conoce el uso de
albúmina como estabilizante en formulaciones de proteínas tales
como fibronectina e interferón. El presente inventor ha propuesto
anteriormente el uso de albúmina para el tratamiento de trastornos
queratoconjuntivales o del ojo seco (patente de Estados Unidos Nº
6.043.213). Sin embargo, no se conoce que la albúmina tenga una
acción inhibidora de la apoptosis.
El documento WO 98/30233 describe una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del
segmento anterior del ojo que comprenden al menos un agente capaz
de provocar una descarga neta de colesterol.
En Br. J. Ophthalmol., 1993; 83:
384-385 se describe el papel de ciertos factores de
crecimiento en la proliferación del epitelio de la superficie
ocular.
\newpage
Un objeto de la presente invención es
proporcionar el uso de una composición para la fabricación de un
medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o
afección que implica apoptosis.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica para inhibir la apoptosis.
Mediante la inhibición o supresión de una apoptosis aumentada, se
espera que se controlen diversas enfermedades o afecciones
asociadas con la apoptosis.
Los presentes inventores han dirigido profundos
estudios sobre la actividad biológica de la albúmina y han
descubierto que la albúmina presenta una acción inhibidora de la
apoptosis, que ha dado como resultado la conclusión de la presente
invención.
Concretamente, la presente invención se refiere
al uso de albúmina junto con un factor de crecimiento celular
seleccionado de entre el factor de crecimiento transformante
\alpha o \beta, el factor de crecimiento fibroblástico, el
factor de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento de
tipo insulina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el
factor de crecimiento nervioso y/o vitamina A como el único
ingrediente farmacéuticamente activo para la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar una retinopatía fótica
inducida por luz o un trastorno de la superficie ocular que sea un
trastorno de la córnea y/o de la conjuntiva.
Los presentes inventores también han descubierto
que un factor de crecimiento celular y/o vitamina A, usados junto
con la albúmina, aumentarán el efecto inhibidor de la apoptosis de
la albúmina.
La Figura 1 representa el resultado del Ejemplo
2, que demuestra los efectos de la albúmina y de la albúmina + EGF
y/o vitamina A.
La Figura 2 representa el resultado del Ejemplo
3, que demuestra los efectos de la albúmina y de la albúmina +
TGF\alpha, así como de la albúmina + TGF\beta.
La Figura 3 representa el resultado del Ejemplo
4, que demuestra los efectos sinérgicos de la albúmina + bFGF y de
la albúmina + HGF.
La Figura 4 representa el resultado del Ejemplo
4, que demuestra los efectos sinérgicos de la albúmina + IGF y de
la albúmina + PDGF.
La Figura 5 representa el resultado del Ejemplo
4, que demuestra el efecto sinérgico de la albúmina + NGF.
Puede usarse preferiblemente albúmina de origen
humano, tal como albúmina sérica humana. Especialmente, es
particularmente preferible albúmina sérica humana con la pureza
adecuada para su uso normal en aplicaciones médicas, tal como un
producto de albúmina sérica humana que no contiene menos del 80% de
albúmina cuando se analiza por electroforesis. Para inactivar virus
potencialmente contaminantes, se prefieren las que se obtienen por
tratamiento con calor. Se da preferencia especialmente a la albúmina
sérica humana de calidad médica disponible en el mercado.
También puede usarse preferiblemente en la
presente invención albúmina recombinante genética producida por
microorganismos transgénicos. Los especialistas en la técnica
conocen bien la técnica de recombinación genética. En resumen, un
vector que contiene un gen que codifica una albúmina deseada (por
ejemplo, albúmina humana) puede preparase e introducirse en una
célula hospedadora para transformar la célula. La célula
transformada que produce una proteína deseada puede seleccionarse.
La célula transformada seleccionada puede cultivarse y, a partir
del sobrenadante o de las células cultivadas, la albúmina deseada
puede aislarse y purificarse. Los ejemplos de células hospedadoras
incluyen levaduras y Escherichia coli, que se usan
generalmente por los especialistas en la técnica para producir una
proteína. En vista de evitar el riesgo de contaminación por virus
en la composición, se le da más preferencia a la albúmina que se
produce mediante la técnica de recombinación genética anterior.
Los factores de crecimiento celular incluyen el
factor de crecimiento transformante \alpha o \beta, el factor
de crecimiento fibroblástico, el factor de crecimiento de
hepatocitos, el factor de crecimiento de tipo insulina, el factor
de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento
nervioso.
Los factores de crecimiento celular pueden ser
las sustancias de origen natural que se producen en animales o en
células animales o sustancias recombinantes que se producen por
medio de técnicas convencionales de recombinación genética. También
pueden usarse factores de crecimiento celular modificados
genéticamente que tienen una secuencia de aminoácidos parcialmente
delecionada, reemplazada o con adiciones; o los que tienen cadenas
de sacáridos parcialmente modificadas o delecionadas, que se
obtienen por medio de técnicas transgénicas, siempre que los
productos modificados presenten sustancialmente una acción similar a
la de los productos de origen natural.
La vitamina A que se usa en la presente
invención es vitamina A (retinol).
Como se usan en este documento, los términos
"tratamiento", "tratar" o "que se trata" se refieren
a cualquier medio de control incluyendo la prevención, la atención,
el alivio de la afección, la atenuación de la afección y la
detención de la evolución.
De acuerdo con la presente invención, el sujeto
a tratar puede ser cualquier sujeto mamífero, incluyendo seres
humanos y animales.
De acuerdo con la presente invención, la
composición que se usa en la presente invención puede aplicarse por
vía sistémica o por vía tópica al sujeto. Especialmente, la
composición se usa por vías tales como la administración tópica
ocular, la administración percutánea, la administración intravenosa
(incluyendo la infusión con goteo) y la administración subcutánea.
La administración tópica ocular es especialmente preferible.
De acuerdo con la presente invención, la
cantidad eficaz de albúmina se refiere a una cantidad necesaria para
un tratamiento deseable. Una cantidad óptima puede seleccionarse
dependiendo del tipo de sujeto, tal como animales o seres humanos,
de los síntomas a tratar, de la edad, el sexo, el peso corporal, la
dieta, otros agentes farmacéuticos que se usen en combinación y
diversos factores que reconocerán los especialistas en la técnica
del campo médico. La cantidad eficaz también varía dependiendo del
tipo o de la actividad de la albúmina. La técnica del campo médico
puede determinar la cantidad eficaz sin una experimentación
excesiva.
Cuando se administra por vía tópica en los ojos,
la composición puede formularse, típicamente, de tal modo que se
suministren 0,01-100 \mug/ojo de albúmina al
sujeto. La frecuencia de administración puede ser, típicamente, de
1-20 veces, especialmente de 1-10
veces al día.
En la administración sistémica, de 2 a 4 veces
al día o en una administración continua, la cantidad de
0,001-500 mg/kg/día es normalmente suficiente para
obtener un efecto inhibidor de la apoptosis deseable.
Los ejemplos de la forma de dosificación de la
presente composición incluyen composiciones oftálmicas tales como
soluciones para los ojos, colirios y pomadas para los ojos,
inyecciones y pomadas, siendo preferible la forma adecuada para la
administración tópica ocular. Dichas formulaciones pueden prepararse
de una manera convencional.
En la preparación de la composición de una forma
adecuada para la administración tópica ocular tal como colirio, la
composición puede contener albúmina en la cantidad de 0,0001
mg/ml-1000 mg/ml y un diluyente farmacéuticamente
aceptable si se desea.
La composición para la administración tópica
ocular puede administrarse en la cantidad de 1-100
\mul/ojo, preferiblemente 10-50 \mul/ojo, más
preferiblemente 30-50 \mul/ojo. Respecto a la
frecuencia de administración, puede administrarse
1-20 veces al día, especialmente
1-10 veces al día. Estas cantidades y frecuencias de
administración son sólo ejemplos y no se pretende que limiten el
alcance de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, cuando se
usa un factor de crecimiento celular y/o vitamina A junto con la
albúmina, la dosis del factor de crecimiento celular y/o de la
vitamina A puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del tipo
de sujeto, tal como animales o seres humanos, de los síntomas a
tratar, de la edad, el sexo, el peso corporal, la dieta, otros
agentes farmacéuticos que se usen en combinación y diversos factores
que reconocerán los especialistas en la técnica del campo médico.
Por ejemplo, en una preparación de colirio típica, la cantidad de
factor de crecimiento celular puede ser de
0,0001-1000 \mug/ml, preferiblemente de
0,0005-100 \mug/ml, más preferiblemente de
0,001-10 \mug/ml. La cantidad de vitamina A puede
ser de 0,001-1000 \mug/ml.
Como se usa en este documento, el "diluyente
farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier diluyente que
se usa para formulaciones oftálmicas conocido por los especialistas
en la técnica. Los ejemplos de dichos diluyentes incluyen agua,
solución salina fisiológica y solución de lágrimas artificiales.
La composición puede comprender además aditivos
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichos aditivos
incluyen excipientes, diluyentes, expansores, disolventes,
lubricantes, adyuvantes, aglutinantes, disgregantes, agentes de
recubrimiento, bases de pomada, emulsionantes, dispersantes, agentes
de suspensión, espesantes, agentes isotonizantes, tampones, agentes
suavizantes, conservantes, antioxidantes, correctivos,
aromatizantes, colorantes, agentes funcionales (por ejemplo,
ciclodextrina y polímero biodegradante), estabilizantes,
modificantes del pH y agentes quelantes. Los detalles de estos
aditivos pueden obtenerse en libros generales de referencia sobre la
fabricación de composiciones farmacéuticas.
Los sujetos a tratar con la composición son los
que tienen diversas enfermedades y afecciones que implican o están
asociadas con la apoptosis. Las enfermedades o afecciones son la
retinopatía fótica inducida por luz y el trastorno de la superficie
ocular de la córnea y de la conjuntiva.
El sujeto que tiene o que se espera que tenga
una apoptosis aumentada puede incluir a los que realmente sufren
una apoptosis aumentada así como a los que tienen o se espera que
tengan las enfermedades o afecciones anteriores.
La presente invención se explicará con más
detalle con respecto a los siguientes ejemplos.
La línea celular epitelial conjuntival
CCL-20.2 (obtenida de la Colección Americana de
Cultivos Tipo) se incubó en medio 199 (Gibco) que contenía suero
hasta una confluencia del 60-70%. Las células se
lavaron con un medio sin suero y se resuspendieron en medio 199 sin
suero que contenía albúmina 1 mg/ml o en medio 199 sin suero que no
contenía albúmina. Después, las células se incubaron durante 24
horas y se recogieron.
Se determinó la actividad de la
caspasa-3 en las células recogidas. Las células se
lisaron en una solución de tampón (HEPES 50 mM, ditiotreitol 1 mM y
EDTA 0,1 mM (pH 7,4)) que contenía CHAPS al 0,1% (ácido
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfónico)
y se centrifugaron para recoger el sobrenadante. La actividad de la
caspasa en el sobrenadante se determinó con sustrato fluorescente
0,1 mM (Z-DEVD-AFC) por medio de una
medición de la intensidad de fluorescencia (em: 505 nm, ex: 400 nm)
(n = 4).
La fragmentación del ADN se determinó con el
Cell Death Detection ELISAPLUS (Roche Diagnostics Corporation,
Basel, Suiza). Se lisaron 2 x 10^{4} células con 0,1 ml de
solución tamponante y se centrifugaron para recoger el
sobrenadante. Se añadieron a una placa recubierta con estreptavidina
el sobrenadante obtenido, así como los controles positivos y de
fondo, respectivamente, en una cantidad de 20 \mul cada uno.
Después de añadir 80 \mul a cada placa de un reactivo
inmunológico (tampón de incubación:
antihistona-biotina:
anti-ADN-POD = 18:1:1), se recubrió
con una película y se agitó a 300 rpm durante 2 horas a temperatura
ambiente. Después, la placa se lavó 3 veces con
250-300 \mul de tampón de incubación. Después de
añadir 100 \mul de solución de sustrato (ABTS) a la placa, se
agitó 250 rpm durante 10-20 minutos a temperatura
ambiente. La medición fue de 405 nm (longitud de onda de referencia
492 nm) (n= 4).
La Tabla 1 muestra la actividad de la
caspasa-3. Cuanto menor la actividad de la
caspasa-3, más se inhibía la apoptosis. La Tabla 2
muestra la fragmentación del ADN.
Tanto la actividad de la
caspasa-3 como la fragmentación del ADN del grupo de
ensayo fueron menores que las del grupo de control. En otras
palabras, los resultados que se muestran en las Tablas 1 y 2
demuestran una correlación entre la actividad de la
caspasa-3, que se considera que es un índice de la
apoptosis, y la fragmentación del ADN, que representa la existencia
real de apoptosis.
Estos resultados pusieron de manifiesto que la
composición que comprende albúmina como ingrediente activo de la
misma inhibía la apoptosis.
(Ejemplo
comparativo)
La línea celular epitelial conjuntival
CCL-20.2 (obtenida de la Colección Americana de
Cultivos Tipo) se incubó en medio 199 (Gibco) que contenía suero
hasta una confluencia del 70-80%. Las células se
lavaron con medio sin suero y se resuspendieron en medio 199 sin
suero que contenía albúmina 3 mg/ml; albúmina 3 mg/ml + EGF 10
ng/ml; albúmina 3 mg/ml + vitamina A 0,1 \mug/ml; o albúmina 3
mg/ml + EGF 10 ng/ml + vitamina A 0,1 \mug/ml. El grupo de
control se resuspendió en medio 199 sin suero que no contenía
ninguno de estos ingredientes. Las células se incubaron durante 24
horas y se recogieron.
Se midió la actividad de la
caspasa-3 en las células recogidas. Las células se
lisaron en una solución de tampón (HEPES 50 mM, ditiotreitol 1 mM y
EDTA 0,1 mM (pH 7,4)) que contenía CHAPS al 0,1% (ácido
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfónico)
y se centrifugaron para recoger el sobrenadante. La actividad de la
caspasa en el sobrenadante se determinó con sustrato fluorescente
0,1 mM (Z-DEVD-AFC) por medio de una
medición de la intensidad de fluorescencia (em: 505 nm, ex: 400 nm)
(n = 3).
Los resultados se muestran en la Figura 1.
Cuanto menor la actividad de la caspasa-3, más se
inhibía la apoptosis.
Las actividades de la caspasa en los grupos de
ensayo (albúmina, albúmina + EGF (A + E), albúmina + vitamina A (A
+ Va) y albúmina + EGF + vitamina A (A + E + Va)) fueron
significativamente menores que la del grupo de control.
En comparación con el grupo que sólo usaba
albúmina, la actividad de la caspasa-3 en los grupos
que usaban ingredientes combinados (albúmina + EGF, albúmina +
vitamina A y albúmina + EGF + vitamina A) fue significativamente
menor.
La línea celular epitelial conjuntival
CCL-20.2 (obtenida de la Colección Americana de
Cultivos Tipo) se incubó en medio 199 (Gibco) que contenía suero
hasta una confluencia del 70-80%. Las células se
lavaron con medio sin suero y después se resuspendieron en medio
199 sin suero que contenía albúmina 1 mg/ml, albúmina 1 mg/ml +
TGF\alpha 10 ng/ml o albúmina 1 mg/ml + TGF\beta 10 ng/ml. El
grupo de control se resuspendió en medio 199 sin suero que no
contenía ninguno de estos ingredientes. Las células se incubaron
durante 24 horas y se recogieron.
Se midió la actividad de la
caspasa-3 en las células recogidas. Las células se
lisaron en una solución de tampón (HEPES 50 mM, ditiotreitol 1 mM y
EDTA 0,1 mM (pH 7,4)) que contenía CHAPS al 0,1% (ácido
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfónico)
y se centrifugaron para recoger el sobrenadante. La actividad de la
caspasa en el sobrenadante se determinó con sustrato fluorescente
0,1 mM (Z-DEVD-AFC) por medio de una
medición de la intensidad de fluorescencia (em: 505 nm; ex: 400nm)
(n = 3). Los resultados se muestran en la
Figura 2.
Figura 2.
La Figura 2 muestra la actividad de la
caspasa-3. Cuanto menor la actividad de la
caspasa-3, más se inhibía la apoptosis.
La actividad de la caspasa 3 de los grupos de
ensayo (albúmina, albúmina + TGF\alpha y albúmina + TGF\beta)
fue significativamente menor que la del grupo de control.
En comparación con el grupo que sólo usaba
albúmina, la actividad de la caspasa-3 en los grupos
que usaban ingredientes combinados (albúmina + TGF\alpha y
albúmina + TGF\beta) fue significativamente menor.
La línea celular epitelial conjuntival
CCL-20.2 (obtenida de la Colección Americana de
Cultivos Tipo) se incubó en medio 199 (Gibco) que contenía suero
hasta una confluencia del 70-80%. Las células se
lavaron con medio sin suero y después se resuspendieron en medio
199 sin suero que contenía albúmina 1 mg/ml, albúmina 1 mg/ml +
bFGF 5 ng/ml, albúmina 1mg/ml + HGF 50 ng/ml, albúmina 1 mg/ml + IGF
10 ng/ml, albúmina 1 mg/ml + PDGF 10 ng/ml o albúmina 1 mg/ml + NGF
50 ng/ml. Las células se incubaron durante 24 horas y se
recogieron.
\newpage
Se midió la actividad de la
caspasa-3 en las células recogidas. Las células se
lisaron en una solución de tampón (HEPES 50 mM, ditiotreitol 1 mM,
y EDTA 0,1 mM (pH 7,4)) que contenía CHAPS al 0,1% (ácido
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfónico)
y se centrifugaron para recoger el sobrenadante. La actividad de la
caspasa se determinó en el sobrenadante con sustrato fluorescente
0,1 mM (Z-DEVD-AFC) por medio de una
medición de la intensidad de fluorescencia (em: 505 nm, ex: 400nm)
(n = 3). Los resultados se muestran en la Figuras 3, 4 y 5.
Las Figuras 3, 4 y 5 muestran la actividad de la
caspasa-3. Cuanto menor la actividad de la
caspasa-3, más se inhibía la apoptosis.
En comparación con el grupo que sólo usaba
albúmina, las actividades de la caspasa-3 en los
grupos que usaban ingredientes combinados (albúmina + bFGF (A + F),
albúmina + HGF (A + H), albúmina + IGF (A + I), albúmina + PDGF (A
+ P) y albúmina + NGF (A + N)) fueron significativamente
menores.
Estos resultados indican que la albúmina tiene
una acción inhibidora de la apoptosis y que la actividad inhibidora
de la apoptosis de la albúmina puede aumentarse cuando se usa junto
con un factor de crecimiento celular y/o
vitamina A.
vitamina A.
Claims (4)
1. Uso de albúmina junto con un factor de
crecimiento celular seleccionado de entre el factor de crecimiento
transformante \alpha o \beta, el factor de crecimiento
fibroblástico, el factor de crecimiento de hepatocitos, el factor
de crecimiento de tipo insulina, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas y el factor de crecimiento nervioso y/o vitamina A
como el único ingrediente farmacéuticamente activo para la
fabricación de una composición farmacéutica para tratar una
retinopatía fótica inducida por luz o un trastorno de la superficie
ocular que sea un trastorno de la córnea y/o de la conjuntiva.
2. Uso de la reivindicación 1, en el que la
albúmina es una albúmina de origen humano.
3. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones
1-2, en el que la albúmina es una albúmina
recombinante genética.
4. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que la composición se administra por vía
tópica en los ojos.
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