ES2300460T3 - Combinaciones farmaceuticas sinergicas destinadas a la prevencion o al tratamiento de la diabetes. - Google Patents
Combinaciones farmaceuticas sinergicas destinadas a la prevencion o al tratamiento de la diabetes. Download PDFInfo
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Abstract
Combinación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de un estado prediabético, síndrome- X metabólico o diabetes mellitus así como los trastornos asociados a los estados anteriormente indicados, es decir, los trastornos metabólicos endógenos, resistencia a la insulina, dislipidemia, alopecia, efluvio difuso y/o trastornos endocrinos de las mujeres basados en la preponderancia de los andrógenos, caracterizada porque es una combinación de: a) amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma y Metformin o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada o una sal formada con una base farmacéuticamente adecuada de la misma o, b) amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma y troglitazone o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada o una sal formada con un base farmacéuticamente adecuada de la misma o, c) amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma y glibenclamide o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma o una sal formada con una base farmacéuticamente adecuada de la misma o, d) amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma y lovastatina, e) amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma e insulina.
Description
Combinaciones farmacéuticas sinérgicas
destinadas a la prevención o al tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a una
combinación farmacéutica sinérgica destinada a la prevención o al
tratamiento de un estado prediabético, síndrome-X
metabólico o diabetes mellitus así como a los trastornos que se
asocian a los estados indicados anteriormente, es decir trastornos
metabólicos endógenos, resistencia a la insulina, dislipidemia,
alopecia, efluvio difuso y/o trastornos endocrinos de las mujeres
basados la preponderancia andrógena.
En los países industrialmente desarrollados,
cada vez más seres humanos padecen diabetes. Por ejemplo, el
desarrollo de diabetes tipo 2 (es decir, diabetes mellitus
independiente de insulina, NIDDM) está favorecida por los defectos
de producción y utilización de la insulina. Los factores genéticos
y ambientales contribuyen igualmente a la aparición de esta grave y
extendida enfermedad que presenta una mortalidad significativa. Los
pacientes tratados con insulina u otros agentes antidiabéticos o
antihiperlipidémicos logran, de hecho, solamente un tratamiento
paliativo que mejora la calidad de vida, sin embargo, las
complicaciones que acompañan a la diabetes parecen
inevitablemente.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una combinación farmacéutica que adecuada para evitar
el desarrollo de la diabetes o por lo menos las complicaciones que
acompañan a la diabetes, o, si dicha prevención no es posible, para
el tratamiento eficaz de dichas complicaciones.
Se ha descubierto que el objetivo anterior se
alcanza mediante una combinación sinérgica que comprende una
combinación de:
a) Amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y Metformin o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada
o una sal formada con una sal farmacéuticamente adecuada de la misma
o
b) Amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y troglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
adecuada o una sal formada con una base farmacéuticamente adecuada
de la misma o
c) Amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y glibenclamide o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
adecuada o una sal formada con una base farmacéuticamente adecuada
de la misma o
d) Amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y lovastatina
e) Amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
e insulina.
La presente invención se basa en el
reconocimiento de que los derivados del ácido hidroxímico amplifican
la sensibilidad a la insulina. Por consiguiente, en presencia de los
derivados del ácido hidroxímico o una sal de adición de ácido del
mismo, el agente activo antidiabético o antihiperlipidémico
utilizado en el tratamiento del estado patológico se puede
administrar en dosis significativamente inferiores con el fin de
lograr el efecto deseado, reduciendo así o eliminando los efectos
secundarios que acompañan el tratamiento tradicional.
Los derivados del ácido hidroxímico de fórmula I
están descritos en la patente US nº 4.308.399 y en el documento EP
nº. 417210. Según estos documentos, los compuestos se pueden
utilizar en el tratamiento de la angiopatía diabética y a una parte
de éstos posee un efecto beta-bloqueante
selectivo.
Según la solicitud de patente húngara nº.
2385/92 publicada con el nº. T/66350, ciertos derivados del ácido
hidroxímico se pueden utilizar en el tratamiento de las
complicaciones vasculares de la diabetes.
Se conoce también una multiplicidad de efectos
biológicos de los derivados del ácido hidroxímico, entre ellos, la
utilización de los mismos con el fin de prevenir y tratar las
enfermedades de origen mitocondrial (WO 97/13504), con el fin de
amplificar el nivel de proteínas de estrés de las células (WO
97/16439), para retardar el proceso de envejecimiento de la piel (WO
97/23198), contra las enfermedades autoinmunes (WO 00/07580).
Una combinación farmacéutica es una asociación
de dos agentes farmacéuticamente activos en la que
1) cada uno de los agentes activos ha sido
convertido, uno a uno, en diferentes composiciones farmacéuticas
utilizando uno o más vehículos convencionales y uno cualquiera de
los procedimientos de preparación de fármacos y en este caso los dos
tipos de composiciones farmacéuticas obtenidas se administran al
paciente simultáneamente o una después de la otra después de un
intervalo;
2) o los dos agentes activos se han convertido
en una sola composición farmacéutica que se puede administrar al
paciente que la necesita. En este último caso, la composición
farmacéutica puede comprender una mezcla de los dos agentes activos,
o cada uno de los agentes activos puede estar presente en un lugar
diferente de la composición farmacéutica, por ejemplo, uno de ellos
en el núcleo de una tableta y el otro en un recubrimiento del núcleo
de la tableta. Desde luego, se utiliza uno o más de los vehículos
convencionales y uno cualquiera de los procedimientos de preparación
de fármacos con el fin de preparar esta composición farmacéutica
única.
Tal como la insulina, en primer lugar, la
insulina humana preparada mediante tecnología recombinante se
utiliza, mediante administración, generalmente, parenteral.
Los agentes activos sensibilizadores a la
insulina incrementan el efecto de la insulina. El tipo más
importante de estos son el \gamma-agonista PPAR
(receptor de peroxisoma proliferante activado); troglitazona
[(\pm)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-ilo)metoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona],
así como también las sales de adición de ácido del mismo;
glibenclamide
[5-cloro-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)carbonil]-amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamida],
el derivado de biguanidina metformin
[N,N-dimetilimidocarbonimidic diamida]; el inhibidor
de la coenzima reductasa HMG lovastatina éster del ácido
[[1S-[1\alpha(R*),3\alpha,7\beta,8\beta(2S*,4S*),8\alpha\beta]-2-metilbutanoico
1,2,3,7,8,8\alpha-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ilo)etil]-1-naftalenilo];
1,2,3,7,8,8\alpha-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ilo)etil]-1-naftalenil
éster]; atorvastatina ácido
[[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-
pirrol-1-heptanoico] etc.
pirrol-1-heptanoico] etc.
De entre los derivados del ácido nicotínico, se
utilizan, por ejemplo, los siguientes: acipimox ácido
[5-metilpirazincarboxílico 4-óxido], niceritrol
éster de ácido [3-piridincarboxilico
2,2-bis[[(3-piridinilcarbonil)oxi]metil]-1,3-propandiilo],
nicomol éster de ácido [3-piridincarboxilic
(2-hidroxi-1,3-ciclohexan-diiliden)-tetraquis(metileno)],
nicoclonate ácido [3-piridincarboxílico
1-(4-clorofenil)-2-metilpropil
éster] etc.
De entre los antiácidos que se unen a los ácidos
biliares, los importantes son los siguientes: colestipol una resina
básica de intercambio aniónico: polímero de
N-(2-aminoetil)-N'-[2-[(2-aminoetil)amino]-etil]-1,2-etan-diamina
con (clorometil)oxirano], colestiramina [una resina básica de
intercambio aniónico sintética que comprende grupos funcionales de
amonio cuaternario unidos a un copolímero de
estireno-divinilbenceno], polidexide [una resina de
intercambio aniónico que comprende grupos de amonio cuaternario que
se unen a los ácidos biliares en el intestino] etc.
Los agentes antidiabéticos y
antihiperlipidémicos se conocen en la literatura. Si se desea y es
químicamente posible, estos agentes activos se pueden utilizar en
forma de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de
los mismos o en forma de sales formadas con bases farmacéuticamente
aceptables.
La expresión sal de adición de ácido
farmacéuticamente adecuada se refiere a una sal de adición de ácido
formada con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable tal como
ácido clorhídrico o ácido sulfúrico y semejantes, o con un ácido
orgánico farmacéuticamente aceptable tal como el ácido acético,
ácido fumárico o ácido láctico.
Cuando el agente activo antidiabético o
antihiperlipidémico tiene una estructura química que puede formar
una sal con una base, también se puede utilizar la sal del agente
activo formada con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente
aceptable. Cuando dicho agente activo puede formar una sal de
adición de ácido con un ácido también se puede utilizar una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del agente activo.
En la combinación farmacéutica sinérgica de la
presente invención la proporción en masa (o peso) de (a) el agente
activo antidiabético o antihiperlipidémico o, si se desea y es
químicamente posible, una sal de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable o una sal formad con una base
farmacéuticamente aceptable de mismo y (b) el derivado de ácido
hidroxímico o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
del mismo está comprendida, en general, entre
(1-100):(100-1). Las composiciones
farmacéuticas uno o dos de la combinación farmacéutica es/son
adecuadas para la administración oral o parenteral y es/son
composiciones sólidas o líquidas. Las formas de dosis adecuadas y la
preparación de las mismas así como también los vehículos de utilidad
están descritos en la literatura, por ejemplo de Remington,
Farmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, USA.
Preferentemente, la combinación sinérgica de la
presente invención comprende (a) un ácido hidroxímico o una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un
agente activo antidiabético o antihiperlipidémico o, si se desea y
es químicamente posible, una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable o una sal formada con una base
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que los agentes activos
se encuentran presentes en composiciones farmacéuticas separadas o
en una sola composición farmacéutica común. La combinación
farmacéutica sinérgica de la presente invención puede contener (a)
un derivado del ácido hidroxímico de fórmula II, p.ej.,
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)ácido
nicotínico amidoxima o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable de la misma tal como el dihidrocloruro o el
monohidrocloruro así como también (b) un agente activo antidiabético
tal como por ejemplo la insulina, troglitazona, metformina o
lovastatina, o, si se desea y es químicamente posible, una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable o sal formada con una
base farmacéuticamente aceptable del tipo indicado en (b_{1}).
\newpage
La influencia de la combinación de la presente
invención sobre la sensibilidad a la glucosa se estudió mediante los
siguientes ensayos. Todos los experimentos se realizaron conformes
con los principios directivos de la Comunidad Europea para el
cuidado y la utilización de los animales de experimentación.
Se utilizaron conejos blancos New Zealand macho
de pesos comprendidos entre 3 y 3,2 kg, mantenidos en un animalario
(períodos de luz/oscuridad de 12 horas por día, temperatura de
22-25ºC, humedad relativa comprendida entre 50 y
70%) con un animal por jaula, alimentados con pienso comercial para
laboratorio y agua de grifo ilimitada. Los animales sufrieron
cirugía después de un periodo de adaptación de dos semanas.
La cirugía se realizó en condiciones asépticas.
Se anestesiaron los conejos con un bolo intravenoso de 10 mg/kg
diazepán (Sigma, St. Luis, MO, USA) y 5 mg/kg ketamina (EGIS
Pharmaceuticals Ltd., Budapest, Hungría). Se administró lidocaína
(EGIS Pharmaceuticals Ltd., Budapest, Hungría) subcutáneamente con
el fin de aliviar el dolor local tal como describe Szilbassy Z.
et al., Br. J. Pharmacol.,
112:999-1001 (1994). Se insertaron catéteres de
polietileno insertados en las dos ramas principales de la vena
yugular y la arteria carótida izquierda. Se exteriorizaron los
catéteres a través de la parte posterior del cuello. Estas líneas se
mantuvieron abiertas llenándolas de solución de heparina sódica
(100 IU/ml).
Se infundió insulina humana regular a una
velocidad constante (13 mU/kg, NOVO Nordisk, Copenhague) a través de
una de los catéteres venosos durante 120 minutos. Esta infusión de
insulina produjo inmunoreactividad plasmática a la insulina de 100
\pm 5 \muU/ml en estado estable. Este valor corresponde a 5
veces el valor del extremo normal superior. Se recogieron muestras
de sangre (0,3 ml) de la cánula arterial a intervalos de 10 minutos
para determinar la concentración de glucosa. La concentración de
glucosa en sangre se mantuvo constante (5,5 \pm 0,5 mmol/litro)
mediante una infusión de glucosa de velocidad variable a través de
la segunda cánula venosa. Cuando la glucosa sanguínea se hubo
estabilizado durante por lo menos 30 minutos, se definió esta
condición como estado estable. En el estado estable, se tomaron
muestras adicionales (0,5 ml) de sangre para la determinación de la
insulina plasmática a intervalos de 10 minutos. La velocidad de
infusión de glucosa (mg/kg/min) durante el estado estable se utilizó
con el fin de caracterizar la sensibilidad a la insulina [DeFronzo
R. A. et al., Am. J. of Physiol., 237,
E214-223 (1979)]. El compuesto que se va a ensayar
se administró a animales sanos e hipercolesterolémicos,
respectivamente, oralmente, en dosis únicas, diarias, durante 5 días
y en cada grupo de ensayo de 6 animales se calculó el promedio de
las velocidades de infusión de glucosa determinadas en el 6º día. Un
grupo de animales sanos y un grupo de animales hipercolesterolémicos
se utilizaron como controles. Los resultados obtenidos se muestran
en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
De hecho, en los ensayos anteriores se midió la
cantidad de glucosa infundida con el fin de obtener un nivel
constante de glucosa en sangre. Es favorable que sea necesaria una
cantidad superior de glucosa al nivel superior constante de glucosa
en sangre, lo que indica el efecto amplificado de la insulina. En
consecuencia, cuanto mayor es la velocidad de infusión de glucosa
que se mide, mayor es la eficacia que se obtiene con el compuesto
ensayado.
Tal como se observa en la Tabla 1, en los
animales sanos, desde luego, se obtienen valores superiores que en
los hipercolesterolémicos. En los grupos control, se observan
velocidades de infusión de glucosa inferiores que en los grupos
tratados con BGP-15 o con metformin. En cualquier
caso, tanto en los animales sanos como en los hipercolesterolémicos,
las velocidades de infusión de glucosa son significativamente
superiores cuando los animales han sido tratados con
BGP-15 y con metformin que cuando solamente se
administró uno de los compuestos de ensayo. En consecuencia, se
observa una sinergia entre BGP-15 y metformin.
La situación es la misma con
GBP-15 y troglitazone tal como se indica en la Tabla
2.
La presente invención comprende la utilización
de las composiciones descritas en la presente memoria destinadas a
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de los estados prediabéticos, el
síndrome-X metabólico o la diabetes mellitus así
como también los trastornos asociados con los estados anteriores, es
decir, los trastornos metabólicos endógenos, la resistencia a la
insulina, la dislipidemia y/o los trastornos endocrinos de las
mujeres basados en la preponderancia de andrógenos.
Las combinaciones se pueden administrar
simultáneamente o una tras otra después de un corto intervalo de
tiempo que puede durar, por ejemplo, algunos segundos o minutos o un
intervalo más largo de, por ejemplo, entre 10 y 30 minutos.
Debido a que los derivados del ácido hidroxímico
amplifican sinérgicamente el efecto terapéutico del agente activo
antidiabético o antihiperlipidémico, la dosis diaria del agente
antidiabético o antihiperlipidémico es inferior a la dosis diaria
normal del mismo, utilizada en el tratamiento convencional cuando no
se administra un derivado de fórmula I del ácido hidroxímico.
Mediante la utilización de las combinaciones de
la presente invención, se puede prevenir el desarrollo de
específicamente los siguientes patrones clínicos, o, una vez
desarrollados, se pueden influir ventajosamente:
- -
- estados prediabéticos tales como intolerancia a la glucosa o la resistencia a la insulina;
- -
- síndrome-X metabólico;
- -
- los dos tipos de diabetes (IDDM y NIDDM);
- -
- las complicaciones diabéticas en particular la retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), diabetes mellitus de gestación (GDM), hipertonia arterial, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad, isquemia cardiaca asociada a la diabetes.
De este modo, la presente invención comprende la
utilización de un derivado del ácido hidroxímico de fórmula I o
una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo
destinado a preparar una composición farmacéutica que amplifica
sinérgicamente el efecto de un agente activo, especialmente de un
agente activo antidiabético o antihiperlipidémico, utilizado con el
fin de prevenir o tratar un estado prediabético,
síndrome-X metabólico o la diabetes mellitus así
como también los trastornos asociados con los estados anteriores, es
decir los trastornos metabólicos endógenos, la resistencia a la
insulina, dislipidemia, alopecia, efluvio difuso y/o los trastornos
endocrinos de las mujeres basados en la preponderancia de los
andrógenos. En consecuencia, la composición farmacéutica que
comprende un derivado del ácido hidroxímico o una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como agente activo se
puede administra a un paciente que se está tratando con un agente
activo antidiabético o antihiperlipidémico con el fin de evitar o
tratar un estado prediabético, el síndrome-X
metabólico, o la diabetes mellitus así como los trastornos
asociados con los anteriores estados, es decir los trastornos
metabólicos endógenos, resistencia a la insulina, dislipidemia,
alopecia, efluvio difuso y/o los trastornos endocrinos de las
mujeres basados en la preponderancia de los andrógenos. La
administración de la composición farmacéutica que comprende el
derivado de ácido hidroxímico, o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo como agente activo resulta en
una dosis inferior del agente activo antidiabético o
antihiperlipidémico. Cuando se administra a un paciente que sufre
diabetes una composición farmacéutica que comprende amidoxima
O-(3-piperidin-2-hidroxi-1-propil)nicotinica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la
misma tal como el diclorhidrato o el monoclorhidrato de la misma
como agente activo y recibe un tratamiento de insulina regular,
entonces se puede reducir la dosis diaria de insulina, evitándose de
este modo la el desarrollo de la resistencia a la insulina.
Claims (4)
1. Combinación farmacéutica destinada a la
prevención o al tratamiento de un estado prediabético,
síndrome-X metabólico o diabetes mellitus así como
los trastornos asociados a los estados anteriormente indicados, es
decir, los trastornos metabólicos endógenos, resistencia a la
insulina, dislipidemia, alopecia, efluvio difuso y/o trastornos
endocrinos de las mujeres basados en la preponderancia de los
andrógenos, caracterizada porque es una combinación de:
a) amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y Metformin o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada
o una sal formada con una base farmacéuticamente adecuada de la
misma o,
b) amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y troglitazone o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
adecuada o una sal formada con un base farmacéuticamente adecuada de
la misma o,
c) amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y glibenclamide o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
adecuada de la misma o una sal formada con una base
farmacéuticamente adecuada de la misma o,
d) amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
y lovastatina,
e) amidoxima
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de la misma
e insulina.
2. Utilización de una preparación según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a
la prevención o al tratamiento de un estado prediabético,
síndrome-X metabólico o diabetes mellitus, así como
los trastornos asociados con los estados anteriores, es decir
trastornos metabólicos endógenos, resistencia a la insulina,
dislipidemia, alopecia, efluvio difuso y/o trastornos endocrinos de
las mujeres basados en la preponderancia de los andrógenos.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque el medicamento está preparado como una
composición separada de los dos tipos de composiciones
farmacéuticas, comprendiendo cada una de ellas uno o más
vehícu-
lo(s) de aplicación simultanea o una a continuación de la otra después de un intervalo.
lo(s) de aplicación simultanea o una a continuación de la otra después de un intervalo.
4. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque el medicamento está preparado como una
única composición farmacéutica que comprende una mezcla de los dos
agentes activos o cada uno de los agentes activos en un lugar
diferente del medicamento.
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