ES2300599T3 - Derivados de alcoxipiridina. - Google Patents

Derivados de alcoxipiridina. Download PDF

Info

Publication number
ES2300599T3
ES2300599T3 ES03744851T ES03744851T ES2300599T3 ES 2300599 T3 ES2300599 T3 ES 2300599T3 ES 03744851 T ES03744851 T ES 03744851T ES 03744851 T ES03744851 T ES 03744851T ES 2300599 T3 ES2300599 T3 ES 2300599T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
imidazo
ethyl
methoxypyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03744851T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolf-Rudiger Ulrich
Rainer Boer
Degenhard Marx
Manfrid Eltze
Thomas Klein
Rudiger Nave
Ulrich Gradler
Thomas Fuchss
Johannes Barsig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Nycomed GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed GmbH filed Critical Nycomed GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2300599T3 publication Critical patent/ES2300599T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula I (Ver fórmula) en la cual R1 es alcoxi 1-4C A es alquileno 1-4C, B significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8- ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde R2 es halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo, mono-o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alquilsulfonilamino 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, en donde R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C, R211 es halógeno o alcoxi 1-4C, R22 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C, R23 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C, R24 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C, R3 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C, R4 es halógeno, amino, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C o fenilo, R5 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C, las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Description

Derivados de alcoxipiridina.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de alcoxipiridina, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
En la Solicitud de Patente Alemana DE 2504252 y en la Solicitud de Patente Europea EP 0127756, se describen derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridina con actividad anti-úlcera.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los derivados de alcoxipiridina, que se describen con mayor detalle más adelante, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención se refiere, así pues, a compuestos de fórmula I
1
en la cual
\global\parskip0.930000\baselineskip
R1
es alcoxi 1-4C
A
es alquileno 1-4C,
B
significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
R2
es halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alquilsulfonilamino 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, en donde
\quad
R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C,
\quad
R211 es halógeno o alcoxi 1-4C,
\quad
R22 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R24 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R3
es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R4
es halógeno, amino, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C o fenilo,
R5
es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Alquilo 1-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Alquilo 1-7C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Alquileno 1-4C es un radical alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse en este contexto son los radicales metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
Alcoxi 1-4C es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Radicales alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono que pueden mencionarse en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.
Cicloalquilo 3-7C significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C significa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo 3-7C arriba mencionados. En este contexto debe resaltarse cicloalquil 3-7C-alquilo 1-2C, particularmente cicloalquil 3-7C-metilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Halógeno, dentro del significado de la presente invención es yodo, bromo, cloro o flúor.
Alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1,2,2-trifluoroetoxi y en particular el 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el 2,2,2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. En este contexto, "predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi 1-4C están reemplazados por átomos de flúor.
Alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C significa uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados que está sustituido con el mismo u otro de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son el radical 2-(metoxi)etoxi (-O-CH_{2}-CH_{2}O-CH_{3}) y el radical 2-(etoxi)etoxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3}).
Alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C significa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados que está sustituido con uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son el radical 2-etoxietilo y el radical 3-metoxipropilo.
Los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados. Se prefieren los radicales di-alquilamino 1-4C, especialmente los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo contienen, además del grupo carbonilo, uno de los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales N-metil-, el radical N,N-dimetil-, el radical N-etil-, el radical N-propil-, el radical N,N-dietil- y el radical N-isopropil-aminocarbonilo.
Mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C significa un grupo sulfonilo al cual está unido uno de los radicales mono- o di-alquilamino 1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo.
Un radical alquil 1-4C-carbonilamino es, por ejemplo, el radical propionilamino [C_{3}H_{7}C(O)NH-] y el radical acetilamino [CH_{3}C(O)NH-].
Un radical alquilsulfonilamino 1-4C es, por ejemplo, el radical propilsulfonilamino [C_{3}H_{7}S(O_{2})NH-] y el radical metilsulfonilamino [CH_{3}S(O_{2})NH-].
Alcoxi 1-4C-carbonilo es un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados. Ejemplos son el radical metoxicarbonilo [CH_{3}O-C(O)-] y el radical etoxicarbonilo [CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Fenil-alcoxi 1-4C significa uno de los radicales alcoxi 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con el radical fenilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales benciloxi y fenetoxi.
Fenil-alquilo 1-4C significa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con un radical fenilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales feniletilo y bencilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Piridil-alquilo 1-4C significa uno de los radicales alquilo 1-4C arriba mencionados, que está sustituido con un radical piridilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales piridiletilo y piridilmetilo.
N-óxido denota el N-óxido en la piridina que está sustituido con R1.
Radicales 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituidos con R2 y/o R3 que pueden mencionarse son los radicales 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-hidroxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-etoxi-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-ilo, 7-metoxi-etoxiimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(1,1,1-trifluoroetoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(feniletoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(fenil-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(toliletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(pirid-4-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(pirid-2-iletil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(pirid-3-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(4-metoxipirid-2-iletil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-n-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(pirid-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-iodo-3H-imidazo[4,
5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-aminofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-dimetilaminofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-hidroxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-trifluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-ilo, 6-(4-fenilsulfonilaminofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3,4-dimetoxifenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3,4-diclorofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3,5-diclorofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-benciloxifenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo o 6-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo.
Radicales 9H-purin-8-ilo sustituidos con R4 y/o R5 que pueden mencionarse son los radicales 6-metoxi-9H-purin-8-ilo, 6-etoxi-9H-purin-8-ilo, 2-metil-9H-purin-8-ilo, 2-etil-9H-purin-8-ilo, 2-amino-9H-purin-8-ilo, 2-cloro-9H-purin-8-ilo y 2-fenil-9H-purin-8-ilo.
Sales adecuadas para los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables utilizados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación equimolar cuantitativa o una diferente de ésta.
Por otra parte, son también adecuadas sales con bases - dependiendo de la sustitución -. Como ejemplos de sales con bases pueden mencionarse las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una realización cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables, que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos del proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.
De acuerdo con el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, v.g. cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.
Una persona experta en la técnica sabe, basándose en sus conocimientos y su experiencia, que los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, con relación al anillo imidazo condensado, en diferentes formas tautómeras tales como, v.g., en la forma 1-H o, preferiblemente, en la forma 3-H. La invención incluye todos los tautómeros imaginables en forma pura así como en cualquier relación de mezcla. La presente invención incluye particular-mente los tautómeros 1-H puros y, preferiblemente, tautómeros 3-H así como cualesquiera mezclas de los mismos.
Una realización (realización a) de la invención son compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
A
es etileno,
B
significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imida-zo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
R2
es halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C,
\quad
R211 es halógeno o alcoxi 1-4C,
\quad
R22 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es alquilo 1-4C,
\quad
R24 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R3
es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R4
es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R5
es halógeno o alquilo 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la realización a que deben resaltarse son aquellos compuestos de fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
A
es etileno,
B
significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3 o 9H-purin-8-ilo, donde
R2
es halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde
\quad
R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C,
\quad
R211 es halógeno o alcoxi 1-4C,
\quad
R22 es halógeno o alquilo 1-4C,
\quad
R24 es alcoxi 1-4C,
R3
es alquilo 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de realización a que deben resaltarse particularmente son aquellos compuestos de fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
A
es etileno,
B
significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3 o 9H-purin-8-ilo, donde
R2
es yodo, bromo, hidroxilo, nitro, metilo, etilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, trifluorometilo, ciclohexilmetilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxietoxi, metoxicarbonilo, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, feniletilo, bencilo, fenilpropilo, feniletilo en donde el resto fenilo está sustituido con R22, bencilo en donde el resto fenilo está sustituido con R22, feniletoxi, piridilo, piridiletilo, piridiletilo en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde
\global\parskip0.940000\baselineskip
\quad
R21 es ciano, flúor, cloro, bromo, carboxilo, metilo, metoxi, acetilamino, metoxicarbonilo, amino, dimetilamino, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o benciloxi,
\quad
R211 es cloro, flúor o metoxi,
\quad
R22 es bromo o metilo,
\quad
R24 es metoxi,
R3
es metilo,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional (realización b) de la invención son compuestos de la fórmula I en la cual
R1
es alcoxi 1-4C,
A
es alquileno 1-4C,
B
significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
R2
es cloro, bromo, flúor, hidroxilo, nitro, amino, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, alquil 1-4C-carbonil-amino, alquilsulfonilamino 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R21, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde R21 es ciano, cloro, bromo, flúor, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, aminosulfonilo o mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C,
\quad
R22 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R24 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R3
es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R4
es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C o fenilo,
R5
es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la realización b, que deben resaltarse, son aquellos compuestos de fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
A
es etileno,
B
significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
R2
es cloro, bromo, flúor, nitro, alquilo 1-7C, trifluorometilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R21, fenil-alquilo 1-4C, fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde
\quad
R21 es ciano, cloro, bromo, flúor, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, 1-4C-alquilcarbonilamino o alcoxi 1-4C-carbonilo,
\quad
R22 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es alquilo 1-4C,
\quad
R24 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R3
es alquilo 1-4C,
R4
es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
R5
es cloro, bromo, flúor o alquilo 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la realización b, que deben resaltarse particularmente, son aquellos compuestos de fórmula I en la cual
R1
es metoxi,
A
es etileno,
B
es 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo o 9H-purin-8-ilo,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I son
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
8-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-9H-purina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(2-metilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-ciclohexilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(2-feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(3,4-diclorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-bromofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-bromobencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
7-(2-metoxietoxi)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-feniletoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
7-hidroxi-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-p-toliletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2,7-bis-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-piridin-2-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-p-tolil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-aminofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-hidroxifenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-trifluorometil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(3,4-dimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-benciloxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
éster metílico del ácido 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil])-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico,
N-(4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il}fenil)-acetamida,
N-(4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il}fenil)-bencenosulfonamida,
2-[2-(4-metoxi-1-oxi-piridin-2-il)etil])-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es metoxi.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual A es etileno.
Una realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es metoxi y A es etileno.
Otra realización especial particular de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es metoxi, A es etileno y B significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo o 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3.
Otra realización especial adicional de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es metoxi, A es etileno y B significa 3H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, como se describe más adelante en esta memoria descriptiva (v.g. como se describe en detalle a modo de ejemplo en los ejemplos que siguen) y/o como se muestra en el esquema de reacción siguiente o similar o análogamente a ellos.
En el esquema de reacción siguiente, se describe la síntesis de compuestos de fórmula I en la cual R1 es alcoxi 1-4C, A es etileno y B es un radical 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo insustituido o sustituido con R2 y/o R3.
En un primer paso de reacción, el grupo nitro del 4-nitro-2-picolina-N-óxido disponible comercialmente se intercambia por un grupo alcoxi 1-4C. El 4-alcoxi(1-4C)-2-picolina-N-óxido resultante (compuesto de fórmula VIII) se convierte luego por un paso de transposición y oxidación en 4-alcoxi(1-4C)piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VI).
La cadena de carbonos en posición 2 de los compuestos de fórmula VI se prolonga, por ejemplo, por una condensación (con un derivado de ácido malónico) y una reacción de hidrogenación subsiguiente. Alternativamente, la cadena de carbonos puede prolongarse utilizando una reacción de Wittig seguida por una reacción de hidrogenación.
En el último paso, el 3-(4-alcoxi(1-4C)-piridin-2-ilpropionato de metilo (compuesto de fórmula IV) o el ácido correspondiente (compuesto de fórmula III) se convierten con un derivado de 2,3-diaminopiridina (compuesto de fórmula II) para dar compuestos de fórmula I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La síntesis de 4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VI) se describe por ejemplo en Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990).
La síntesis de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (compuesto de fórmula III) se describe en el párrafo Compuestos de Partida.
Los compuestos de fórmula II en la cual R2 y R3 tienen los significados arriba indicados son conocidos o pueden prepararse de manera conocida o análoga o similarmente a procesos conocidos en la técnica, o como se describe en los ejemplos que siguen.
Los compuestos de fórmula I, en la cual B significa un radical 9H-purin-8-ilo insustituido o sustituido con R4 y/o R5 en lugar de un radical 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo insustituido o sustituido con R2 y/o R3, pueden prepararse análogamente a las rutas de síntesis mostradas y/o especificadas en esta memoria descriptiva utilizando un derivado de 5,6-diaminopirimidina en lugar del derivado de 2,3-diminopiridina.
Esquema de Reacción 1
2
Los compuestos de fórmula I, en la cual R2 es fenilo sustituido con R21, se pueden preparar, por ejemplo como se describe a modo de ejemplo en los ejemplos que siguen o de acuerdo con procesos conocidos por la bibliografía o análoga o similarmente a los mismos, por ejemplo a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I, en la cual R2 o R3 es halógeno, preferiblemente yodo o bromo, v.g. de acuerdo con reacciones conocidas de acoplamiento CC catalizadas por metales, tales como v.g. la reacción de Suzuki. Esta reacción de Suzuki puede llevarse a cabo como se conoce por las personas expertas en la técnica o como se describe en los ejemplos que siguen utilizando, por ejemplo, ácidos borónicos apropiados o derivados de ácido borónico y catalizadores metálicos adecuados, preferiblemente catalizadores de metales de transición (tales como, por ejemplo catalizadores de paladio), opcionalmente en presencia de una sal inorgánica de litio, preferiblemente cloruro de litio. Dichos ácidos borónicos o derivados de ácido borónico se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, v.g. tal como se describe en los ejemplos que siguen a partir de haluros de fenilo o triflatos sustituidos en R21, utilizando p.ej. bis-(pinacolato)-diboro.
Los compuestos de fórmula I, en la cual R2 es alcoxi 1-4C-carbonilo, se pueden obtener, por ejemplo, como se describe en los ejemplos que siguen o de una manera conocida por las personas expertas en la técnica de acuerdo, por ejemplo, con una reacción de carbonilación catalizada por metales (v.g. catalizada por un metal de transición, preferiblemente catalizada por paladio) de los compuestos correspondientes de fórmula I, en la cual R2 o R3 es halógeno, preferiblemente yodo o bromo, en presencia de un alcohol adecuado.
Los compuestos de fórmula I, en la cual R21 es alquil 1-4C-carbonilamino o fenilsulfonilamino, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe a modo de ilustración en los ejemplos que siguen o de acuerdo con procesos conocidos por la bibliografía o análogamente o de modo similar a los mismos, por ejemplo partiendo de los compuestos correspondientes de fórmula I, en la cual R21 es amino, v.g. por una reacción de acilación o sulfonilación habitual per se para las personas expertas.
Los compuestos de fórmula I se pueden convertir, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano (v.g. de una manera análoga o similar a la descrita ilustrativamente en los ejemplos que siguen). Las personas expertas en la técnica están familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para la realización de la oxidación en N.
Convenientemente, las conversiones se realizan de modo análogo o similar a métodos que son familiares per se para las personas expertas en la técnica, por ejemplo, de la manera que se describe a modo de ilustración en los ejemplos que siguen.
Es sabido por las personas expertas en la técnica que, si existen varios centros reactivos en un compuesto de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos mediante grupos protectores a fin de permitir que una reacción tenga lugar específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores comprobados se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Las sustancias de acuerdo con la invención se aíslan y purifican de una manera conocida per se, v.g. eliminando por destilación del disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido a partir de un disolvente adecuado o sometiendo el mismo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona tal como acetona, metildicetona, o metilisobutilcetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al cual se añade luego el ácido deseado. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse por basificación en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, sales no tolerables farmacológicamente pueden convertirse en sales tolerables farmacológicamente.
Además, las personas expertas en la técnica conocen, sobre la base de esta descripción (v.g. la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención (por ejemplo sobre la base de las características y/o propiedades de los compuestos de acuerdo con esta invención) y sobre la base de sus conocimientos - por ejemplo sus conocimientos en química medicinal, en farmacología medicinal, en sistemas de evaluación o ensayo in vivo y/o in vitro, y/o en métodos para identificación de compuestos farmacéuticamente activos - el modo de identificar otros compuestos farmacéuticamente activos y aceptables tales como, por ejemplo, derivados, análogos u homólogos de los compuestos de acuerdo con esta invención. La totalidad de estos compuestos farmacéuticamente activos y aceptables adicionales, tales como, por ejemplo, derivados, análogos u homólogos de los compuestos de acuerdo con esta invención, forman también parte del alcance de la presente invención.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención con mayor detalle, sin limitarla. Asimismo, compuestos adicionales de fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o de una manera que es conocida por una persona experta en la técnica utilizando métodos de preparación habituales.
Los compuestos que se mencionan en los ejemplos, así como sus sales, son compuestos preferidos de la invención.
Ejemplos Productos finales 1. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
Con agitación, una mezcla de 0,643 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (material de partida A2), 0,359 g de 2,3-diaminopiridina y 10 g de ácido polifosfórico (PPA) se calienta a 160ºC durante una hora. Después de enfriar, se vierte la mezcla en aproximadamente 50 ml de una mezcla hielo-agua y se neutraliza luego (pH 7-8) utilizando solución acuosa 6 N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrae tres veces con diclorometano/metanol 9:1, se evaporan a sequedad las fases orgánicas reunidas y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,36 g de un aceite, que cristaliza al dejarlo en reposo. El producto se recristaliza en acetato de etilo/éter de petróleo, dando 0,278 g del compuesto del título como un polvo de color beige claro con p.f. 116-117ºC; el espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 255,3 y 530,9 Da.
2. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-9H-purina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,384 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (material de partida A2), 0,216 g de 4,5-diaminopirimidina y 4 g de PPA dan, después de 2 h a 140ºC, 0,175 g del compuesto del título con p.f. 150-152ºC (a partir de acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 256,3 y 532,8 Da.
3. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-7-metil-3H-imidazo)-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,766 g de 3-(4-metoxi-piridin-2-il)propionato de metilo (material de partida A2), 0,481 g de 2,3-diamino-4-metilpiridina y 8 g de PPA dan, después de dilución con una mezcla hielo-agua y neutralización, un sólido que se cristaliza en acetato de etilo/éter de petróleo. Esto da 0,495 g del compuesto del título con p.f. 143-144ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 269,3 y 558,9 Da.
4. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 3, 0,35 g de 3-(4-metoxi-piridin-2-il)propionato de metilo (material de partida A2), 0,245 g de 2,3-diamino-4,6-dimetilpiridina y 3,5 g de PPA dan, después de dilución con hielo-agua y neutralización, un sólido que se cristaliza en acetato de etilo/éter de petróleo. Esto da 0,335 g del compuesto del título con p.f. 176-178ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 283,3 y 587,0 Da.
5. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-5-metoxi-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,316 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (material de partida A2), 0,225 g de 2,3-diamino-6-metoxipiridina y 4 g de PPA dan, después de 2 horas a 140ºC y cromatografía utilizando tolueno/acetona 2:1, 0,103 g del compuesto del título con p.f. 93-95ºC (a partir de acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+}, MNa^{+} y 2MNa^{+} a 285,3, 307,2 y 591,0 Da.
6. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 3,74 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 3,00 g de 2,3-diamino-5-bromopiridina y 120 g de PPA (24 horas a 140ºC) dan, después de dilución con hielo-agua y neutralización, un sólido que se cristaliza en acetato de etilo/éter de petróleo. Esto da 3,48 g del compuesto del título con p.f. 207-209ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 335,1 Da.
7. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 4,98 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 5,88 g de 2,3-diamino-5-yodopiridina (Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996)) y 90 g de PPA (24 horas a 140ºC) dan 7,08 g del compuesto del título con p.f. 206-208ºC (cristalizado en 2-propanol). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 381,2 Da.
8. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-nitro-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,62 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,48 g de 2,3-diamino-5-nitropiridina (Cai et al., J. Med. Chem. 40, 3679-3686 (1997)) y 12 g de PPA (24 horas a 140ºC) dan 0,115 g del compuesto del título con p.f. 248-249ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 300,2 y 620,7 Da.
9. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,392 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,48 g de 2,3-diamino-5-trifluorometilpiridina (material de partida B1) y 12 g de PPA (24 horas a 125ºC) dan 0,10 g del compuesto del título con p.f. 204-206ºC (cristalizado en acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 323,1 Da.
10. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-fenil-3H-imidazol-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,572 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,49 g de 2,3-diamino-5-fenilpiridina (material de partida C1) y 15 g de PPA (24 horas a 110ºC y cromatografía utilizando acetato de etilo/metanol 10:1) dan 0,47 g del compuesto del título con p.f. 182-183ºC (cristalizado en acetato de etilo). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 331,2 Da.
11. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-metil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,428 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,26 g de 2,3-diamino-5-metilpiridina (Lappin et al., J. Amer. Chem. Soc. 72, 2806 (1950)) y 8 g de PPA (4 horas a 140ºC) dan 0,25 g del compuesto del título con p.f. 150-152ºC (cristalizado en acetato de etilo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 269,3 y 559,1 Da.
12. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-2-metilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,37 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,49 g de 2,3-diamino-5-(2-metilpropil)piridina (material de partida D1) y 5 g de PPA (5 horas a 140ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 30:1) dan 0,151 g del compuesto del título con p.f. 111-113ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 311,3 Da.
13. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-ciclohexilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,275 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,28 g de 2,3-diamino-5-ciclohexilmetilpiridina (material de partida E1) y 10 g de PPA (10 horas a 145ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 15:1) dan 0,183 g del compuesto del título como un aceite pardusco. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 351,4 Da.
14. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(2-feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,69 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,74 g de 2,3-diamino-5-(2-feniletil)piridina (material de partida F1) y 12 g de PPA (24 horas a 140ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 30:1) dan 0,91 g del compuesto del título con p.f. 86-88ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 359,4 Da.
15. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(3,4-diclorofe-nil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,16 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,74 g de 2,3-diamino-5-(3,4-diclorofenil)piridina (material de partida G1) y 10 g de PPA (24 horas a 140ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:1) dan 0,12 g del compuesto del título con p.f. 217-218ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} a 399,3 y 401,3 Da.
16. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-bromofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,35 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,425 g de 2,3-diamino-5-(4-bromofenil)piridina (material de partida H1) y 15 g de PPA (20 horas a 135ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 98:2 + 1% tri-etilamina) dan 0,25 g del compuesto del título con p.f. 193-194ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} a 409,3 y 411,3 Da.
17. 2-[Z-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-bromobencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,36 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,74 g de 2,3-diamino-5-(4-bromobencil)piridina (material de partida 11) y 14 g de PPA (24 horas a 115ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:2) dan 0,39 g del compuesto del título con p.f. 169-170ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 423,3 Da.
18. 7-(2-Metoxietoxi)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,56 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,515 g de 2,3-diamino-4-(2-metoxietoxi)piridina (material de partida J1) y 8 g de PPA (7 horas a 115ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:2) dan 0,21 g del compuesto del título con p.f. 129-131ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 329,2 Da.
19. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-feniletoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,374 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,473 g de 2,3-diamino-4-(2-feniletoxi)piridina (material de partida K1) y 8 g de PPA (24 horas a 100ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:2) dan 0,097 g del compuesto del título como un aceite, que cristaliza al dejarlo en reposo. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 375,3 Da.
20. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,34 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,36 g de 2,3-diamino-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (material de partida L1) y 6 g de PPA (7 horas a 100ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:2) dan 0,11 g del compuesto del título con p.f. 154-155ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 353,3 Da.
21. 7-Hidroxi-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,51 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,49 g de 2,3-diamino-4-benciloxipiridina (material de partida M1) y 6,5 g de PPA (1 hora a 130ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:2 + 1% trietil-amina) dan 0,19 g del compuesto del título con p.f. 122-124ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 271,1 Da.
22. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-p-toliletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,53 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,51 g de 2,3-diamino-4-(2-p-toliletil)piridina (material de partida N1) y 9,0 g de PPA (24 horas a 120ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 25:1 + 1% tri-etilamina) dan 0,49 g del compuesto del título con p.f. 137-138ºC (cristalizado en acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 373,4 y 767,1 Da.
23. 2,7-bis-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,56 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,58 g de 2,3-diamino-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-piridina (material de partida O1) y 17,0 g de PPA (24 horas a 120ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 25:1 + 1% trietilamina) dan 0,43 g del compuesto del título con p.f. 137-138ºC (cristalizado en acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 390,4 y 801,1 Da.
24. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-piridin-2-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,544 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,495 g de 2,3-diamino-4-(2-piridin-2-il-etil)piridina (material de partida P1) y 15,0 g de PPA (24 horas a 120ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 20:1 + 1% trietilamina) dan 0,45 g del compuesto del título con p.f. 123-124ºC (cristalizado en acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 360,3 y 740,9 Da.
25. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-p-tolil-3H-imida-zo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,52 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,44 g de 2,3-diamino-5-p-tolilpiridina (material de partida Q1) y 10 g de PPA (24 horas a 115ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 18:2) dan 0,13 g del compuesto del título con p.f. 168-170ºC (a partir de acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 345,2 Da.
26. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Análogamente al Ejemplo 1, 0,25 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida A1), 0,2 g de 2,3-diamino-5-piridin-3-il-piridina (material de partida R1) y 8,0 g de PPA (24 horas a 120ºC y cromatografía utilizando diclorometano/metanol 25:1 + 1% tri-etilamina) dan 0,05 g del compuesto del título con p.f. 107-109ºC (a partir de acetato de etilo/éter de petróleo). El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 332,3 y 684,9 Da.
27. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0,166 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 6) y 0,13 g de ácido 4-aminofenilborónico se disuelven en 8 ml de dioxano desgasificado. Se añaden a continuación una solución de 0,21 g de carbonato de potasio y 0,042 g de cloruro de litio en 6,5 ml de agua desgasificada y 0,058 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 24 horas y, después de enfriamiento y adición de agua, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,09 g del compuesto del título como un sólido amarillo de p.f. 117-119ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 346,3 Da.
28. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-hidroxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0,76 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 7) y 0,55 g de ácido 4-hidroxifenilborónico se disuelven en 30 ml de dioxano desgasificado. Se añaden a continuación una solución de 0,55 g de carbonato de potasio y 0,17 g de cloruro de litio en 26 ml de agua desgasificada y 0,23 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 56 horas y, Después de enfriar, adición de agua y ajuste del pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-10:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,30 g del compuesto del título como un sólido con p.f. 206-208ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 347,3 y 714,9 Da.
29. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-N,N-dimetil-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0,166 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 6) y 0,25 g de ácido 4-N,N-dimetilaminofenilborónico se disuelven en 8 ml de dioxano desgasificado. Se añaden a continuación una solución de 0,138 g de carbonato de potasio y 0,042 g de cloruro de litio en 6,5 ml de agua desgasificada y 0,058 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 24 horas y, después de enfriamiento y adición de agua, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,17 g del compuesto del título como un sólido amarillo con p.f. 176-178ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 374,4 y 769,0 Da.
30. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-trifluorometil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se disuelven 0,166 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 6) y 0,285 g de ácido 4-trifluorometilfenilborónico en 8 ml de dioxano desgasificado. Se añaden a continuación una solución de 0,138 g de carbonato de potasio y 0,042 g de cloruro de litio en 6,5 ml de agua desgasificada y 0,058 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 48 horas y, después de enfriamiento y adición de agua, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,115 g del compuesto del título como un sólido incoloro con p.f. 191-192ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 399,4 Da.
31. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se disuelven 0,50 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 6) y 0,41 g de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico en 25 ml de dioxano desgasificado. Se añaden luego una solución de 0,415 g de carbonato de potasio y 0,127 g de cloruro de litio en 19 ml de agua desgasificada y 0,173 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 48 horas y, después de enfriamiento y adición de agua, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y cristalización en acetato de etilo da 0,18 g del compuesto del título como un sólido amarillento con p.f. 185-186ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 391,3 y 803,0 Da.
32. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-benciloxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se disuelven 0,38 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 7) y 0,342 g de ácido 4-benciloxifenilborónico en 16 ml de dioxano desgasificado. Se añaden a continuación una solución de 0,276 g de carbonato de potasio y 0,85 g de cloruro de litio en 13 ml de agua desgasificada y 0,115 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 20 horas y, Después de enfriar, adición de agua y ajuste del pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y cristalización en acetato de etilo da 0,28 g del compuesto del título como un sólido incoloro con p.f. 161-162ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 437,3 y 894,2 Da.
33. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-benciloxi-3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se disuelven 0,38 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 7) y 0,37 g de ácido 4-benciloxi-3-fluorofenilborónico en 16 ml de dioxano desgasificado. Se añaden luego una solución de 0,276 g de carbonato de potasio y 0,85 g de cloruro de litio en 13 ml de agua desgasificada y 0,115 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 18 horas y, Después de enfriar, adición de agua y ajuste del pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y cristalización en acetato de etilo da 0,21 g del compuesto del título como un sólido amarillento con p.f. 168-170ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 455,3 Da.
34. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,364 g de 4-bromobenzonitrilo, 0,56 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,034 g de 1,1'-bis-(difenilfosfi-
no)-ferroceno, 0,044 g de di-cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, 0,588 g de acetato de potasio en 20 ml de dioxano desgasificado se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 16 horas. Se añaden a la mezcla resultante 13 ml de dioxano desgasificado, 0,456 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 7), 0,139 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una solución de 0,332 g de carbonato de potasio y 0,102 g de cloruro de litio en 10 ml de agua desgasificada bajo N_{2}. La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 30 horas y, después de enfriar, adición de agua y ajuste del pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y cristalización en acetato de etilo da 0,2 g del compuesto del título como un sólido con p.f. 241-242ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 356,4 Da.
35. Ácido 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina-6-carboxílico, éster metílico
Un autoclave (300 ml), que contiene 200 ml de metanol, 4,0 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 7), 9,8 ml de trietilamina, 1,24 g de trifenilfosfina y 0,378 g de acetato de paladio(II) se purga tres veces con N_{2} y se presuriza con monóxido de carbono (5 bar). El autoclave se introduce en un baño de aceite calentado a 100ºC y la mezcla total se agita durante 18 horas. Después de enfriar, se filtra el contenido del autoclave, se evapora el filtrado a vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol, 25-20:1). Por concentración de las fracciones cromatográficamente puras seguida por secado, se obtienen 3,3 g del compuesto del título como un sólido con p.f. 174-176ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 313,8 Da.
36. N-(4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}fenil)-acetamida
Se añaden 0,025 ml de anhídrido acético a 0,086 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 27) en 2 ml de diclorometano y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el disolvente a vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 18:1 + 2% de solución acuosa de amoniaco (concentración 25%)). Por concentración de las fracciones cromatográficamente puras seguida por secado se obtienen 0,085 g del compuesto del título como un sólido con p.f. 220-221ºC. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} y 2MNa^{+} a 388,4 y 797,0 Da.
37. N-(4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}fenil)-bencenosulfonamida
Se añaden 0,047 ml de cloruro de benceno-sulfonilo a 0,115 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-amino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 27) en 1 ml de piridina y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el disolvente a vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-20:1 + 1% de trietilamina). Por concentración de las fracciones cromatográficamente puras seguida por secado se obtienen 0,093 g del compuesto del título como un sólido con p.f. 251-253ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 486,3 Da.
38. 2-[2-(4-Metoxi-1-oxi-piridin-2-il)etil])-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
A 0,514 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 1) disueltos en 12 ml de diclorometano se añaden 0,523 g de ácido 3-cloroper-benzoico a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, se añade solución de hidrogenocarbonato de sodio y se separa la fase orgánica. Se evapora el disolvente a vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 10-5:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y el secado dan 0,192 g del compuesto del título como una espuma amarilla. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 271,2 Da.
Materiales de partida A1. Ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico
Se disuelven 41,95 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)-propionato de metilo (material de partida A2) en 700 ml de tetrahidrofurano, y se añaden 217 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se agita a la temperatura ambiente hasta que ya no es detectable cantidad alguna del material de partida por cromatografía en capa delgada (TLC). La mezcla se neutraliza utilizando 217 ml de solución 1 N de ácido clorhídrico, se evapora a sequedad utilizando un evaporador rotativo y se seca a un vacío elevado. El residuo incoloro se muele y se extrae cuatro veces con diclorometano/metanol (9:1). Los extractos reunidos se evaporan a sequedad. Esto da 33,2 g del compuesto del título como un polvo incoloro con p.f. 131-132ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 182 Da.
A2. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)propionato de metilo
43,1 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo (material de partida A3) en 600 ml de metanol se hidrogenan sobre 3,0 g de Pd/C de concentración 10% hasta que desaparece el material de partida (TLC). El catalizador se separa por filtración, y la mezcla se concentra luego y se seca a alto vacío. Esto da 41,95 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 196 Da.
A3. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo
Una mezcla de 45 g de 4-metoxipiridina-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)), 75,80 g de hidrocloruro de piridina, 102,45 g de sal monometil-malonato de potasio y 4,1 ml de piperidina en 700 ml de piridina se calienta lentamente, con agitación, a 120ºC. Cuando comienza el desprendimiento de gas, se retira temporalmente la fuente de calor para evitar que la reacción sea demasiado violenta. Una vez que se ha calmado la reacción, se agita la mezcla a 120ºC durante 2,5 horas más, y se separa luego la piridina por destilación a presión reducida. El residuo se reparte entre acetato de etilo/agua, y la fase orgánica se lava con agua y se seca. El residuo obtenido después de concentración se cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 2:1. Esto da inicialmente 43,2 g del compuesto del título como un aceite amarillo que cristaliza al dejarlo en reposo y exhibe luego un p.f. de 80-82ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 194 Da.
B1. 2,3-Diamino-5-trifluorometilpiridina
0,44 g de 2-amino-3-nitro-5-trifluorometilpiridina (material de partida B2) disueltos en 50 ml de metanol se hidrogenan sobre 0,05 g de Pd/C de concentración 10% hasta que ya no es detectable cantidad alguna del material de partida por TLC. Después de filtración, se evapora el disolvente y el residuo sólido se seca a vacío. Esto da 0,366 g del compuesto del título con p.f. 97-99ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 178,3 Da.
B2. 2-Amino-3-nitro-5-trifluorometilpiridina
1,7 g de hexafluorofosfato de 2-trifluorometil-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 0,53 g de 2-nitro-1,1-etenodiamina (Troschütz et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Alemania) 324, 73-77 (1991)) se disuelven en 48 ml de piridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas, se elimina luego el disolvente a vacío y, después de coevaporar dos veces con tolueno, se distribuye el residuo entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo 4:1 + 1% trietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,47 g del compuesto del título con p.f. 110-112ºC como un polvo de color amarillo-anaranjado. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 208,0 Da.
C1. 2,3-Diamino-5-fenilpiridina
0,46 g de 2-amino-3-nitro-5-fenilpiridina (material de partida C2) disueltos en 50 ml de metanol se hidrogenan sobre 0,05 g de Pd/C de concentración 10% hasta que ya no es detectable cantidad alguna del material de partida por TLC. Después de filtración, se evapora el disolvente y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1 + 1% trietilamina). Por concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío se obtienen 0,38 g del compuesto del título como un aceite pardusco. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 186,2 Da.
C2. 2-Amino-3-nitro-5-fenilpiridina
Análogamente al Ejemplo B2, 4,85 g de perclorato de 2-fenil-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (Jutz et al., Chem. Ber. 102, 2301-2318 (1969)) y 1,65 g de 2-nitro-1,1-etenodiamina en 90 ml de piridina dan 0,67 g del compuesto del título con p.f. 186-188ºC (después de cromatografía con tolueno/acetona 20:1 + 1% trietilamina).
D1. 2,3-Diamino-5-(2-metilpropil)piridina
0,46 g de 2-amino-3-nitro-5-(2-metilpropil)piridina (material de partida D2) disueltos en 20 ml de metanol se hidrogenan sobre 0,05 g de Pd/C de concentración 10% hasta que ya no es detectable cantidad alguna del material de partida por TLC. Después de filtración, se evapora el disolvente y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 25:1). Por concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío se obtienen 0,34 g del compuesto del título como un aceite. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 166,2 Da.
D2. 2-Amino-3-nitro-5-(2-metilpropil)piridina
En una pequeña botella de presión, se calientan a 100ºC durante 10 horas 1,16 g de 2-cloro-3-nitro-5-(2-metilpropil)piridina (material de partida D3) disueltos en 7 ml de una solución 5 M de amoniaco y metanol. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo 5:1). Por concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío se obtienen 0,49 g del compuesto del título como un aceite, que cristaliza al dejarlo en reposo (p.f. 147-149ºC). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 196,2 Da.
D3. 2-Cloro-3-nitro-5-(2-metilpropil)piridina
Una mezcla de 1,7 g de 2-hidroxi-3-nitro-5-(2-metilpropil)piridina (material de partida D4) y 15 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo a 120ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se añade cuidadosamente a hielo-agua, se neutraliza luego con hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:15). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 1,17 g del compuesto del título como un aceite anaranjado.
D4. 2-Hidroxi-3-nitro-5-(2-metilpropil)piridina
9,84 g de hexafluorofosfato de 2-(2-metilpropil)-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (preparado de acuerdo con Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 3,63 g de sal amónica de 2-nitroacetamida (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) en 50 ml de 1-propanol se calientan a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 4:1). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 1,80 g del compuesto del título con p.f. 161-163ºC como un polvo amarillo. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 197 Da.
E1. 2,3-Diamino-5-ciclohexilmetilpiridina
Análogamente al Ejemplo C1, la hidrogenación de 0,365 g de 2-amino-3-nitro-5-ciclohexilmetil-piridina (material de partida E2) da 0,29 g del compuesto del título como un polvo oscuro (después de cromatografía con diclorometano/metanol 99:1). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 205 Da.
E2. 2-Amino-3-nitro-5-ciclohexilmetilpiridina
En una pequeña botella de presión, se calientan 0,78 g de 2-cloro-3-nitro-5-ciclohexilmetilpiridina (material de partida E3) disueltos en 7 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol, a 100ºC durante 10 horas. Por enfriamiento en un baño de hielo, el compuesto del título cristaliza y se aísla por filtración con succión. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 235,2 Da.
E3. 2-Cloro-3-nitro-5-ciclohexilmetilpiridina
Una mezcla de 1,8 g de 2-hidroxi-3-nitro-5-ciclohexilmetilpiridina (material de partida E4) y 13 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo a 120ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se añade cuidadosamente a hielo/agua, se neutraliza luego con hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:15). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,84 g del compuesto del título como un aceite anaranjado.
E4. 2-Hidroxi-3-nitro-5-ciclohexilmetilpiridina
11,05 g de hexafluorofosfato de 2-ciclohexilmetil-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (preparado de acuerdo con Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 3,63 g de sal amónica de 2-nitroacetamida (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) en 45 ml de 1-propanol se calientan a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 4:1). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 2,22 g del compuesto del título como un aceite amarillo. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 237,4 Da.
F1. 2,3-Diamino-5-(2-fenilmetil)piridina
Análogamente al Ejemplo C1, la hidrogenación de 0,92 g de 2-amino-3-nitro-5-(2-feniletil)-piridina (material de partida F2) da 0,76 g del compuesto del título como un polvo de color canela con p.f. 87-88ºC (después de cromatografía con diclorometano/metanol 30:1). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 214,3 Da.
F2. 2-Amino-3-nitro-5-(2-feniletil)piridina
En una pequeña botella de presión, se calientan 1,41 g de 2-cloro-3-nitro-5-(2-feniletil)piridina (material de parida F3) disueltos en 8 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol, a 100ºC durante 10 horas. Por enfriamiento en un baño de hielo, cristaliza el compuesto del título y se aísla por filtración con succión (p.f. 145-146ºC). El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 243 Da.
F3. 2-Cloro-3-nitro-5-(2-feniletil)piridina
Una mezcla de 3,23 g de 2-hidroxi-3-nitro-5-(2-feniletil)piridina (material de partida F4) y 30 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo a 120ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se añade cuidadosamente a hielo/agua, se neutraliza luego con hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:15). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 1,42 g del compuesto del título como cristales amarillos con p.f. 76-78ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 261,1 Da.
F4. 2-Hidroxi-3-nitro-5-(2-feniletil)piridina
7,53 g de hexafluorofosfato de 2-(2-feniletil)-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (preparado de acuerdo con Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 2,42 g de sal amónica de 2-nitroacetamida (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) en 20 ml de 1-propanol se calientan a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 4:1). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 1,08 g del compuesto del título como un aceite amarillo. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 245,3 Da.
G1. 2,3-Diamino-5-(3,4-diclorofenil)piridina
0,051 g de cloruro férrico y 0,085 g de carbón vegetal activado se añaden a una suspensión de 0,35 g de 2-amino-5-(3,4-diclorofenil)-3-nitropiridina (material de partida G2) en 10 ml de metanol y la mezcla se calienta a reflujo. Se añaden lentamente 0,270 ml de hidrato de hidrazina y se continúa el reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado. El residuo se distribuye entre solución sodio-EDTA (0,25 M; pH 9-10) y diclorometano. La fase orgánica se evapora para dar 0,20 g del compuesto del título como un sólido amarillento de p.f. 202-204ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 254,2 Da.
G2. 2-Amino-5-(3,4-diclorofenil)-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo F2, 0,865 g de 2-cloro-5-(3,4-diclorofenil)-3-nitropiridina (material de partida G3) y 5 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol dan 0,63 g del compuesto del título como cristales amarillos de p.f. 256-257ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 284,0 Da.
G3. 2-Cloro-5-(3,4-diclorofenil)-3-nitropiridina
Una mezcla de 1,6 g de 5-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxi-3-nitropiridina (material de partida G4) y 10 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo a 120ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se añade cuidadosamente a hielo/agua, se neutraliza luego con hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:20). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,88 g del compuesto del título como cristales amarillos. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 302 Da.
G4. 5-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroxi-3-nitropiridina
12,5 g de hexafluorofosfato de 2-(3,4-diclorofenil)-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (preparado de acuerdo con Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 3,63 g de sal amónica de 2-nitroacetamida (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) en 50 ml de 1-propanol se calientan a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 4:1). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 1,7 g del compuesto del título como sólido amarillo-anaranjado. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 284 Da.
H1. 2,3-Diamino-5-(4-bromofenil)piridina
Se añaden 0,145 g de cloruro férrico y 0,12 g de carbón vegetal activado a una suspensión de 0,98 g de 2-amino-5-(4-bromofenil)-3-nitropiridina (material de partida H2) en 30 ml de metanol y la mezcla se calienta a reflujo. Se añaden lentamente 0,725 ml de hidrato de hidrazina y se continúa el reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado. El residuo se distribuye entre solución sodio-EDTA (0,25 M; pH 9-10) y diclorometano. La fase orgánica se evapora para dar 0,45 g del compuesto del título como un sólido amarillento con p.f. 187-188ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 264,2 Da.
H2. 2-Amino-5-(4-bromofenil)-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo F2, 1,48 g de 2-cloro-5-(4-bromofenil)-3-nitropiridina (material de partida H3) y 12 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol dan 1,08 g del compuesto del título como cristales anaranjados con p.f. 210-211ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 293,1 Da.
H3. 2-Cloro-5-(4-bromofenil)-3-nitropiridina
Una mezcla de 10,2 g de 5-(4-bromofenil)-2-hidroxi-3-nitropiridina (material de partida H4) y 40 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo a 120ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se añade cuidadosamente a hielo/agua, se neutraliza luego con hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:12). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 1,52 g del compuesto del título como cristales amarillos con p.f. 116-117ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 314 Da.
H4. 5-(4-Bromofenil)-2-hidroxi-3-nitropiridina
25,62 g de hexafluorofosfato de 2-(4-bromofenil)-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (preparado de acuerdo con Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 7,27 g de sal amónica de 2-nitroacetamida (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) en 60 ml de 1-propanol se calientan a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 5:1). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 10,3 g del compuesto del título como sólido amarillo-anaranjado con p.f. 103-105ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 294 Da.
11. 2,3-Diamino-5-(4-bromobencil)piridina
0,012 g de cloruro férrico y 0,02 g de carbón vegetal activado se añaden a una suspensión de 0,86 g de 2-amino-5-(4-bromobencil)-3-nitropiridina (material de partida 12) en 25 ml de metanol y la mezcla se calienta a reflujo. Se añaden lentamente 0,5 ml de hidrato de hidrazina y se continúa el reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra y se evapora el filtrado. El residuo se distribuye entre solución sodio-EDTA (0,25 M; pH 9-10) y diclorometano. La fase orgánica se evapora para dar 0,67 g del compuesto del título. El espectro de masas presenta los picos moleculares MH^{+} a 278,2 y 280,2 Da.
12. 2-Amino-5-(4-bromobencil)-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo F2, 1,2 g de 2-cloro-5-(4-bromobencil)-3-nitropiridina (material de partida 13) y 10 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol dan 0,86 g del compuesto del título como cristales anaranjados. El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 308 Da.
13. 2-Cloro-5-(4-bromobencil)-3-nitropiridina
Una mezcla de 9,7 g de 5-(4-bromobencil)-2-hidroxi-3-nitropiridina (material de partida 14) y 30 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo a 120ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se añade cuidadosamente a hielo/agua, se neutraliza luego con hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:10). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 1,4 g del compuesto del título como cristales amarillos con p.f. 94-96ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 327 Da.
14. 5-(4-Bromobencil)-2-hidroxi-3-nitropiridina
20,5 g de hexafluorofosfato de 2-(4-bromobencil)-1,3-bis(dimetilamino)trimetinio (preparado de acuerdo con Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)) y 5,63 g de sal amónica de 2-nitroacetamida (Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)) en 80 ml de 1-propanol se calientan a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtración. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 4:1). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 9,8 g del compuesto del título como un sólido amarillo-anaranjado. El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 307,1 Da.
J1. 2,3-Diamino-4-(2-metoxietoxi)piridina
1,87 g de 2-bencilamino-4-(2-metoxietoxi)-3-nitropiridina (material de partida J2) se disuelven en una mezcla de 30 ml de metanol y 6,16 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se hidrogenan sobre 500 mg de Pd de concentración 10% en carbono a 50ºC durante 5 horas. Después de filtración y adición de 6,16 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, la mezcla se evapora a sequedad y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 25:1 + 1% trietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,89 g del compuesto del título como un aceite pardusco. El espectro de masas presenta el pico molecular M^{+} a 184,0 Da.
J2. 2-Bencilamino-4-(2-metoxietoxi)-3-nitropiridina
2,32 g de 2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)-3-nitropiridina (material de partida J3), 4,44 g de carbonato de potasio y 1,11 ml de bencilamina en 25 ml de N-metilpirrolidona se agitan a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae luego dos veces con dietil-éter. Las fases etéreas reunidas se lavan con agua y salmuera y se concentran luego a vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:2). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 2,0 g del compuesto del título como un aceite amarillo, que cristaliza al dejarlo en reposo (p.f. 81-83ºC). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 304,0 Da.
J3. 2-Fluoro-4-(2-metoxietoxi)-3-nitropiridina
Una solución de 2-metoxietanolato de sodio se prepara por adición de 1,00 ml de 2-metoxietanol a una suspensión de 0,416 g de hidruro de sodio (concentración 80%) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Esta solución se añade lentamente a 2,02 g de 1,4-difluoro-3-nitropiridina (Sledeski et al.; J. Org. Chem. 65, 8114-8118 (2000)) disueltos en 60 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se continúa la agitación a la misma temperatura durante 0,5 horas, se añade luego agua y la mezcla se evapora a sequedad a vacío. El residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua y, después de secado sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se concentra y el residuo se seca a vacío. Esto da 2,32 g del compuesto del título como un aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin purificación ulterior. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 218,0 Da.
K1. 2,3-Diamino-4-(2-feniletoxi)piridina
Una mezcla de 1,11 g de 2-amino-4-(2-feniletoxi)-3-nitropiridina (material de partida K2); 1,0 ml de hidrato de hidrazina y 0,130 g de níquel Raney en 30 ml de metanol se calienta a reflujo hasta que ya no es detectable cantidad alguna de material de partida por TLC. Después de filtración y evaporación del disolvente, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1 + 1% trietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,68 g del compuesto del título como un aceite, que cristaliza al dejarlo en reposo (p.f. 86-87ºC). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 230,2 Da.
K2. 2-Amino-4-(2-feniletoxi)-3-nitropiridina
2,02 g de 2-fluoro-4-(2-feniletoxi)-3-nitropiridina (material de partida K3) se disuelven en 10 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol y se agitan a la temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se separa por destilación y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo 4:1 + 1% trietil-amina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 1,16 g del compuesto del título como un sólido amarillo con p.f. 131-132ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 260,0 Da.
K3. 2-Fluoro-4-(2-feniletoxi)-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo J3, 1,57 g de 2,4-difluoro-3-nitropiridina, 1,15 ml de 2-feniletanol y 0,324 g de hidruro de sodio (concentración 80%) dan 2,02 g del compuesto del título como un aceite amarillo que se utiliza en el paso siguiente sin purificación ulterior.
L1. 2,3-Diamino-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
2,51 g de 2-bencilamino-3-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)piridina (material de partida L2) se disuelven en una mezcla de 50 ml de metanol y 7,66 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se hidrogenan sobre 500 mg de paladio de concentración 10% en carbono a 50ºC durante 8 horas. Después de filtración y adición de 7,66 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, la mezcla se evapora a sequedad y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1 + 1% trietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,43 g del compuesto del título como cristales parduscos con p.f. 126-128ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 208,2 Da.
L2. 2-Bencilamino-3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina
2,32 g de 2-fluoro-3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina (material de partida L3), 5,52 g de carbonato de potasio y 1,38 ml de bencilamina en 30 ml de N-metilpirrolidona se agitan a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae luego dos veces con dietiléter. Las fases etéreas reunidas se lavan con agua y salmuera y se concentran luego a vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 1:5). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 2,65 g del compuesto del título como un aceite amarillo, que cristaliza al dejarlo en reposo (p.f. 71-73ºC). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 328,0 Da.
L3. 2-Fluoro-3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Análogamente al Ejemplo J3, 1,57 g de 2,4-difluoro-3-nitropiridina, 1,15 ml de 2-feniletanol y 0,324 g de hidruro de sodio (concentración 80%) dan 2,02 g del compuesto del título como un aceite amarillo que se utiliza en el paso siguiente sin purificación ulterior. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 241,0 Da.
M1. 2,3-Diamino-4-benciloxipiridina
Una mezcla de 0,88 g de 2-amino-4-benciloxi-3-nitropiridina (material de partida M2), 0,81 ml de hidrato de hidrazina y 0,100 g de níquel Raney en 25 ml de metanol se calienta a reflujo hasta que ya no es detectable el material de partida por TLC. Después de filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1 + 1% trietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,66 g del compuesto del título como un sólido pardusco con p.f. 135-136ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 216,1 Da.
M2. 2-Amino-4-benciloxi-3-nitropiridina
0,73 g de 4-benciloxi-2-fluoro-3-nitropiridina (material de partida M3) se disuelven en 10 ml de una solución 5 M de amoniaco en metanol y se agitan a la temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se separa por destilación y el residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo 4:1 + 1% de dietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,51 g del compuesto del título como un sólido amarillo con p.f. 145-147ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 246,0 Da.
M3. 4-Benciloxi-2-fluoro-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo J3, 1,5 g de 2,4-difluoro-3-nitropiridina, 0,97 ml de alcohol bencílico y 0,309 g de hidruro de sodio (concentración 80%) dan 0,69 g del compuesto del título como un sólido amarillo (p.f. 96-98ºC) que se utiliza en el paso siguiente sin purificación ulterior. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 249,0 Da.
N1. 2,3-Diamino-4-(2-p-tolil-etil)piridina
1,52 g de 2-amino-4-(2-p-tolil-etenil)-3-nitropiridina (material de partida N2) se disuelven en 30 ml de metanol y, después de adición de 0,25 g de paladio de concentración 10% en carbono, se hidrogenan a 45ºC durante 17 horas. Se separa el catalizador por filtración, se evapora el filtrado a sequedad y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25:1 + 1% trietilamina). La concentración de las fracciones puras seguida por secado a vacío da 0,80 g del compuesto del título como un sólido pardusco con p.f. 119-121ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 228,2 Da.
N2. 2-Amino-4-(2-p-tolil-etenil)-3-nitropiridina
Una mezcla de 2,0 g de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina, 1,54 ml de 4-metilbenzaldehído y 0,4 ml de piperidina se calienta a 170ºC con agitación durante 1,5 horas. Después de enfriar a aproximadamente 60-70ºC, se añaden 20 ml de metanol y, después de enfriamiento adicional, el precipitado amarillo formado se aísla por filtración con succión. Esto da 1,67 g del compuesto del título con p.f. 142-146ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 256,2 Da.
O1. 2,3-Diamino-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]piridina
Análogamente al Ejemplo N1, 2,14 g de 2-amino-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etenil]-3-nitropiridina (material de partida O2) se hidrogenan para dar 1,77 g del compuesto del título con p.f. 89-91ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 245,3 Da.
O2. 2-Amino-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etenil]-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo N2, la condensación de 2,58 g de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina y 2,26 g de 4-metoxipiridina-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)) da 3,28 g del compuesto del título con p.f. 170-172ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 273,0 Da.
P1. 2,3-Diamino-4-(2-piridin-2-il-etil)piridina
Análogamente al Ejemplo N1, 1,85 g de 2-amino-4-(2-piridin-2-il-etenil)-3-nitropiridina (material de partida P2) se hidrogenan para dar 1,34 g del compuesto del título como un aceite pardusco. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 215,2 Da.
P2. 2-Amino-4-(2-piridin-2-il-etenil)-3-nitropiridina
Análogamente al Ejemplo N2, la condensación de 2,58 g de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina y 1,8 g de piridina-2-carbaldehído da 2,03 g del compuesto del título con p.f. 161-163ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 243,0 Da.
Q1. 2,3-Diamino-5-p-tolilpiridina
Análogamente al Ejemplo C1, la hidrogenación de 0,66 g de 2-amino-3-nitro-5-p-tolilpiridina (material de partida Q2) da 0,45 g del compuesto del título como un aceite pardusco (después de cromatografía con diclorometano/metanol 24:1 + 1% trietilamina). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 200,2 Da.
Q2. 2-Amino-3-nitro-5-p-tolilpiridina
0,19 g de diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio, 0,754 g de ácido 4-tolil-borónico y 12,5 ml de una solución 2 N de carbonato de sodio se añaden a una solución de 0,93 g de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina en 20 ml de dioxano desgasificado. La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 2,5 horas y, después de enfriamiento y adición de agua, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta que comienza a precipitar un sólido. Después de adición de éter de petróleo, el sólido anaranjado se aísla por filtración con succión, se lava con éter de petróleo y se seca a vacío. Esto da 0,73 g del compuesto del título con p.f. 183-184ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 230,1 Da.
R1. 2,3-Diamino-5-piridin-3-il-piridina
Análogamente al Ejemplo C1, la hidrogenación de 0,51 g de 2-amino-3-nitro-5-piridin-3-il-piridina (material de partida R2) da 0,22 g del compuesto del título como un aceite pardusco (después de cromatografía con diclorometano/metanol 24:1 + 1% trietilamina) que cristaliza al dejarlo en reposo (p.f. 122-124ºC). El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 187,0 Da.
R2. 2-Amino-3-nitro-5-piridin-3-il-piridina
0,21 g de diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio, 0,66 g de ácido 3-piridil-borónico y 14 ml de solución 2 N de carbonato de sodio se añaden a una solución de 1,02 g de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina en 40 ml de dioxano desgasificado. La mezcla se calienta a reflujo bajo N_{2} durante 28 horas y, después de enfriamiento y adición de agua, se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se recristaliza en acetato de etilo. Esto da 0,58 g del compuesto del título con p.f. 226-228ºC. El espectro de masas presenta el pico molecular MH^{+} a 217,2 Da.
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicabilidad comercial
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen utilizables comercialmente. Los mismos son inhibidores selectivos de la enzima inducible sintasa del óxido nítrico. Las sintasas de óxido nítrico (NO-sintasas, NOSs) son enzimas que generan NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. En ciertas situaciones patofisiológicas tales como el empobrecimiento en arginina o el agotamiento de tetrahidrobiopterina, se ha comunicado la generación de O_{2}^{-} a partir de las NO-sintasas en lugar de o junto con NO. El NO es conocido desde hace mucho tiempo como una molécula señalizadora en la mayoría de los organismos vivos con inclusión de mamíferos y humanos. La acción más prominente de NO es su actividad relajante de la musculatura lisa, que está causada a nivel molecular por la activación de guanilato-ciclasa soluble. En los últimos años, se ha demostrado que un gran número de otras enzimas están reguladas por NO o productos de reacción de NO.
Existen tres isoformas de NO-sintasas que caen dentro de dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y sus propiedades moleculares. La primera clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, comprende la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Ambas isoenzimas se expresan constitutivamente en diversos tipos de células, pero son más prominentes en las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos (denominada por esta razón NO-sintasa endotelial, eNOS o NOS-III) y en las células neuronales (denominada por esta razón NO-sintasa neuronal, nNOS o NOS-1). La activación de estas dos enzimas depende de la Ca^{2+}/calmodulina que es generada por aumentos transitorios de la concentración intracelular de Ca^{2+} libre. La activación de las isoformas constitutivas conduce a estallidos transitorios de óxido nítrico, que dan como resultado concentraciones nanomolares de NO celular o tisular. La isoforma endotelial está implicada en la regulación fisiológica de la presión sanguínea. El NO generado por la isoforma neuronal parece tener función neurotransmisora y la isoforma neuronal está implicada, entre otros procesos reguladores, en la función de la memoria (potenciación a largo plazo).
En contraste con las isoformas constitutivas, la activación de la NO-sintasa inducible (iNOS, NOS-11), el único miembro de la segunda clase, se realiza por activación transcripcional del promotor iNOS. Los estímulos proinflamatorios conducen a transcripción del gen para la NO-sintasa inducible, que es catalíticamente activa sin aumentos en la concentración intracelular de Ca^{2+}. Debido a la larga semi-vida de la NO-sintasa inducible y la actividad incontrolada de la enzima, se generan altas concentraciones micromolares de NO durante periodos de tiempo largos. Estas altas concentraciones de NO, solas o en cooperación con otros radicales reactivos tales como O_{2}^{-} son citotóxicas. Por esta razón, en situaciones de infecciones microbianas, iNOS está implicada en la destrucción celular por los macrófagos y otras células inmunes durante respuestas precoces inmunes inespecíficas.
Existen cierto número de situaciones patofisiológicas que se caracterizan, entre otras cosas, por la alta expresión de NO-sintasa inducible y altas concentraciones concomitantes de NO u O_{2}^{-}. Se ha demostrado que estas altas concentraciones de NO, solas o en combinación con otras especies radicales, conducen a deterioro tisular y orgánico y están implicadas causalmente en estas patofisiologías. Dado que la inflamación está caracterizada por la expresión de enzimas proinflamatorias, con inducción de la NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades prometedoras para la aplicación terapéutica de inhibidores selectivos de la NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con elevada producción de NO a partir de NO-sintasa inducible son varias formas de choque (séptico, hemorrágico e inducido por citoquinas). Está claro que los inhibidores no selectivos de la NO-sintasa conducirán a efectos secundarios cardiovasculares y neuronales debido a la inhibición concomitante de isoformas constitutivas de NO-sintasa.
Se ha demostrado en modelos animales de choque séptico in vivo que la reducción de los niveles circulantes de NO en plasma por agentes de barrido de NO o inhibición de la NO-sintasa inducible restablece la presión sanguínea sistémica, reduce el deterioro orgánico y aumenta la supervivencia (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother., 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). Se ha demostrado también que la producción incrementada de NO durante el choque séptico contribuye a la depresión cardíaca y la disfunción del miocardio (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Adicionalmente, existen también informes que muestran un tamaño reducido del infarto después de oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda en presencia de inhibidores de la NO-sintasa (Wang et al. Am. J. Hypertens. 12, 174-182, 1999). Una actividad considerable de NO-sintasa inducible se encuentra en la cardiomiopatía y la miocarditis humana, soportando la hipótesis de que NO explica al menos en parte la dilatación y la contractilidad deteriorada en estas patofisiologías (de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
En modelos animales de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de la NO-sintasa inducible por inhibidores selectivos o no selectivos de isoforma o desactivación (knock out) genética, mejora el resultado terapéutico. Se ha comunicado que la artritis experimental (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) y la osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), inflamaciones experimentales del tracto gastrointestinal (Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), glomerulonefritis experimental (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, (1995), diabetes experimental (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), la lesión pulmonar experimental inducida por LPS se reduce por inhibición de la NO-sintasa inducible o en ratones con iNOS-desactivada (Kristof et al. Am. J. Crit. Care Med. 158, 1883-1889, 1998). Un papel patofisiológico de NO u O_{2}^{-} derivados de NO-sintasa inducible se discute también en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma, bronquitis y COPD.
Adicionalmente, en modelos de enfermedades neurodegenerativas del CNS tales como el parkinsonismo inducido por MPTP, la enfermedad de Alzheimer inducida por el péptido amiloide (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), enfermedad de Huntington inducida por malonato (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), meningitis experimental (Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) y encefalitis experimental (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997) se ha demostrado una participación causal de NO y NO-sintasa inducible.
Se ha encontrado una expresión incrementada de iNOS en los cerebros de víctimas de SIDA, y es razonable suponer un papel de iNOS en la demencia afín al SIDA (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3, 153-167, 1997).
Otros estudios han implicado al óxido nítrico como mediador potencial de la desmielinación primaria dependiente de la microglia, una marca de contraste de la esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).
Otos estudios han implicado al óxido nítrico como mediador potencial de la desmielinación primaria dependiente de la microglia, una marca de contraste de la esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).
Una reacción inflamatoria con expresión concomitante de la NO-sintasa inducible tiene también lugar durante la isquemia cerebral y la reperfusión (Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). Se cree que el NO resultante junto con O_{2}^{-} procedente de los neutrófilos infiltrantes es responsable del deterioro celular y orgánico. Asimismo, en modelos de lesión traumática cerebral (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998) se ha demostrado que los inhibidores de la NO-sintasa poseen propiedades protectoras. Un papel regulador para la NO-sintasa inducible ha sido consignado en diversas líneas de células tumorales (Tozer & Everett Clin. Oncol. 9, 357-364, 1997).
Debido a sus propiedades inhibidoras de la NO-sintasa inducible, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en medicina y terapéutica humana y veterinaria, donde está implicado un exceso de NO o O_{2}^{-} debido a aumentos en la actividad de la NO-sintasa inducible. Los mismos pueden utilizarse sin limitación para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades siguientes:
Enfermedades inflamatorias agudas: choque séptico, sepsis, SIRS, choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia con citoquinas (IL-2, TNF), trasplante de órganos y rechazos de trasplantes, traumatismo de cabeza, lesión pulmonar aguda, ARDS, condiciones inflamatorias de la piel tales como eritema solar, condiciones inflamatorias oftálmicas tales como uveítis, glaucoma y conjuntivitis.
Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del CNS: enfermedades inflamatorias gastrointestinales tales como enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias pulmonares tales como asma y COPD, trastornos artríticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, trastornos cardíacos tales como cardiomiopatía y miocarditis, arterioesclerosis, inflamación neurógena, enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis y eccema, diabetes, glomerulonefritis; demencias tales como demencias del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a estado médico general, tales como SIDA, enfermedad de Parkinson, demencias inducidas de Huntington, ALS, esclerosis múltiple; vasculitis necrotizante tal como poliarteritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, síndrome de Kawasaki; dolores de cabeza tales como migraña, dolores de cabeza crónicos por tensión, dolores de cabeza en racimo y vasculares, trastornos por estrés post-traumática; trastornos dolorosos tales como dolor neuropático; lesión miocárdica y cerebral por isquemia/reperfusión.
Los compuestos pueden ser útiles también en el tratamiento de cánceres que expresan sintasa del óxido nítrico.
La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las composiciones farmacéuticas se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o preferiblemente en combinación con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, microcápsulas, supositorios, parches (v.g. como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95% y donde, por la elección apropiada de los adyuvantes y/o excipientes, puede alcanzarse una forma de administración farmacéutica (v.g. una forma de liberación retardada o en forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el comienzo de acción deseado.
Las personas expertas en la técnica están familiarizada con adyuvantes o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas debido a sus conocimientos y su experiencia. Además de disolventes, pueden utilizarse formadores de gel, bases de ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizadores, colorantes, agentes complejantes o promotores de permeación.
La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede realizarse en cualquiera de los modos de administración disponibles en la técnica y aceptados generalmente. Ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefieren el suministro oral y el intravenoso.
Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también preferiblemente por inhalación en la forma de un aerosol, teniendo preferiblemente las partículas de aerosol de composición sólida, líquida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente 2 a 6 \mum (aerosoles dosificados), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, saborizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) o, en caso apropiado, compuestos activos adicionales.
Para los propósitos de inhalación, están disponibles un gran número de aparatos con los cuales pueden generarse y administrarse aerosoles de tamaño de partícula óptimo, utilizando una técnica de inhalación que sea lo más adecuada posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (separadores, expansores) y recipientes en forma de pera (v.g. Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización a bocanadas (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles numerosas soluciones técnicas (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321), utilizando los cuales puede conseguirse una administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en particular en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de iNOS. Así, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,1 y 10 mg por día. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.) está comprendida entre 0,3 y 30 mg/kg por día, y la (i.v.) está comprendida entre 0,3 y 30 mg/kg/h.
Investigaciones biológicas Medida de la actividad de NO-sintasa inducible
El ensayo se realiza en placas F de microtitulación de 96 pocillos (Greiner, Frickenhausen, República Federal Alemana) en un volumen total de 100 \mul en presencia de calmodulina 100 nM, CaCl_{2} 226 \muM, MgCl_{2} 477 \muM, flavina-adeninadinucleótido (FAD) 5 \muM, flavina-mononucleótido (FMN) 5 \muM, NADPH 0,1 mM, glutatión 7 mM, BH4 10 \muM y HEPES 100 mM, pH 7,2. Las concentraciones de arginina son 0,1 \muM para los experimentos de inhibición enzimática. Se añaden 150.000 dpm de [^{3}H]arginina a la mezcla de ensayo. La reacción enzimática se inicia por adición de 4 \mug de una fracción citosólica bruta que contiene NO-sintasa humana inducible, y la mezcla de reacción se incuba durante 45 a 60 min a 37ºC. La reacción enzimática se para por adición de 10 \mul de tampón MES 2 M, de pH 5,0. Se transfieren 50 \mul de la mezcla de incubación a una placa de microtitulación-filtración MADP N65 (Millipore, Eschborn, República Federal Alemana) que contiene ya 50 \mul de resina cambiadora de catión AG-50W-X8 (Biorad, Munich, República Federal Alemana). La resina en la forma cargada con Na se pre-equilibra en agua y se pipetean 70 \mul (correspondientes a 50 \mul de bolitas secas) con agitación intensa con una pipeta de 8 canales en la placa de filtración. Después de pipetear 50 \mul de la mezcla de reacción enzimática sobre las placas de filtración, se colocan las placas en un colector de filtración (Porvair, Shepperton, Reino Unido) y se recoge el flujo directo en placas de centelleo Pico (Packard, Meriden, CT). La resina contenida en las placas de filtración se lava con 75 \mul de agua (1 x 50 \mul y 1 x 25 \mul) que se recoge también en la misma placa que la muestra. El flujo directo total de 125 \mul se mezcla con 175 \mul de cóctel de centelleo Microscint-40 (Packard) y la placa de centelleo se sella con lámina delgada TopSeal P (Packard). Las placas de centelleo se someten a recuento en un contador de centelleo.
Para la medida de las potencias inhibidoras de la NO-sintasa inducible de los compuestos se incluyeron concentraciones crecientes de inhibidores en la mezcla de incubación. Los valores CI_{50} se calcularon a partir de la inhibición porcentual a concentraciones dadas por ajuste no lineal de mínimos cuadrados.
Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la invención se deducen de la tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA A
3

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula I
4
en la cual
\quad
R1 es alcoxi 1-4C
\quad
A es alquileno 1-4C,
\quad
B significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
\quad
R2 es halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alquilsulfonilamino 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, en donde
\quad
R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquilamino 1-4C-carbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C,
\quad
R211 es halógeno o alcoxi 1-4C,
\quad
R22 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R24 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R3 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R4 es halógeno, amino, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C o fenilo,
\quad
R5 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
\quad
R1 es alcoxi 1-4C,
\quad
A es alquileno 1-4C,
\quad
B significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
\quad
R2 es cloro, bromo, flúor, hidroxilo, nitro, amino, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alquilsulfonilamino 1-4C, fenilo, fenilo sustituido con R21, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde R21 es ciano, cloro, bromo, flúor, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, aminosulfonilo o mono- o di-alquilaminosulfonilo 1-4C,
\quad
R22 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R24 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R3 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R4 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C o fenilo,
\quad
R5 es cloro, bromo, flúor, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
\quad
R1 es metoxi,
\quad
A es etileno,
\quad
B significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3, 9H-purin-8-ilo o 9H-purin-8-ilo sustituido con R4 y/o R5, donde
\quad
R2 es halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridilo sustituido con R23, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, aminocarbonilo, mono- o di-alquil 1-4C-aminocarbonilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C,
\quad
R211 es halógeno o alcoxi 1-4C,
\quad
R22 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R23 es alquilo 1-4C,
\quad
R24 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R3 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R4 es halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C,
\quad
R5 es halógeno o alquilo 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
\quad
R1 es metoxi,
\quad
A es etileno,
\quad
B significa 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo sustituido con R2 y/o R3 o 9H-purin-8-ilo, donde
\quad
R2 es halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo 1-7C, trifluorometilo, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C que está total o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido con R21 y/o R211, fenil-alquilo 1-4C , fenil-alquilo 1-4C en donde el resto fenilo está sustituido con R22, fenil-alcoxi 1-4C, piridilo, piridil-alquilo 1-4C, piridil-alquilo 1-4C en donde el resto piridilo está sustituido con R24, donde R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilo, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi 1-4C, R211 es halógeno o alcoxi 1-4C, R22 es halógeno o alquilo 1-4C, R24 es alcoxi 1-4C,
\quad
R3 es alquilo 1-4C,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
\quad
R1 es metoxi,
\quad
A es etileno,
\quad
B es 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo o 9H-purin-8-ilo,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados del grupo constituido por
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
8-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-9H-purina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(2-metilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-ciclohexilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(2-feniletil)-3H-imid-azo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(3,4-diclorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-bromofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-bromobencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
7-(2-metoxietoxi)-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-feniletoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
7-hidroxi-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-p-toliletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2,7-bis-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-7-(2-piridin-2-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-p-tolil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-aminofenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-hidroxifenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-trifluorometil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(3,4-dimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-benciloxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
éster metílico del ácido 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-etil])-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico,
N-(4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il}fenil)-acetamida,
N-(4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il}fenil)-bencenosulfonamida,
2-[2-(4-metoxi-1-oxi-piridin-2-il)etil])-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de enfermedades.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con los adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos usuales.
9. Uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas.
10. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del CNS.
ES03744851T 2002-03-27 2003-03-25 Derivados de alcoxipiridina. Expired - Lifetime ES2300599T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02007049 2002-03-27
EP02007049 2002-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2300599T3 true ES2300599T3 (es) 2008-06-16

Family

ID=28051741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03744851T Expired - Lifetime ES2300599T3 (es) 2002-03-27 2003-03-25 Derivados de alcoxipiridina.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7138399B2 (es)
EP (1) EP1490366B1 (es)
JP (1) JP4448695B2 (es)
KR (1) KR20050002910A (es)
CN (1) CN1307176C (es)
AT (1) ATE384722T1 (es)
AU (1) AU2003226706A1 (es)
BR (1) BR0308785A (es)
CA (1) CA2480385A1 (es)
DE (1) DE60318826T2 (es)
ES (1) ES2300599T3 (es)
IL (1) IL163625A0 (es)
MX (1) MXPA04009283A (es)
NO (1) NO20044633L (es)
NZ (1) NZ535959A (es)
PL (1) PL372409A1 (es)
WO (1) WO2003080607A1 (es)
ZA (1) ZA200407766B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2540083A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-07 Altana Pharma Ag Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
CN1856494A (zh) * 2003-10-01 2006-11-01 奥坦纳医药公司 作为诱导型no－合酶抑制剂的咪唑并吡啶类衍生物
JP2007507463A (ja) * 2003-10-01 2007-03-29 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 誘導性ＮＯシンターゼ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
US7279488B2 (en) 2003-10-01 2007-10-09 Nycomed Gmbh Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
BRPI0415034A (pt) * 2003-10-01 2006-12-12 Altana Pharma Ag derivados de aminopiridina como inibidores de não-sintase induzìveis
US8088935B2 (en) 2003-12-23 2012-01-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of asthma
PL1753512T3 (pl) 2004-05-28 2009-03-31 4Sc Ag Tetrahydropirydotiofeny
WO2005120642A2 (en) 2004-06-11 2005-12-22 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridothiophenes for treating hyperproliferative disorders
EP1851229A1 (en) 2005-02-09 2007-11-07 Nycomed GmbH Tetrahydropyridothiophenes for the treatment of proliferative diseases such as cancer
WO2006084904A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Nycomed Gmbh Tetrahydropyridothiophenes as antripoliferative agents for the treatment of cancer
JP2008534555A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ｉＮＯＳインヒビターとして有用なイミダゾピリジン誘導体
JP2008542243A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のテトラヒドロピリドチオフェン
JP2008542242A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のテトラヒドロピリドチオフェン
UY29825A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
UY29823A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 7-cloro-3h-imidazol-(4,5-b) piridina, composiciones farmacéuticas que los contienen, procesos para la preparación de los mismos y aplicaciones
WO2008031788A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Nycomed Gmbh Aminoazepine derivatives as highly efficient inhibitors of the inducible nitric oxide synthase
US20080139608A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Universiteit Leiden 2,6,8, Trisubstituted 1-deazapurines and their different uses
CA2826649C (en) * 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3495366A1 (en) * 2011-07-15 2019-06-12 Shionogi & Co., Ltd Azabenzimidazole derivative having ampk-activating activity
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare

Also Published As

Publication number Publication date
DE60318826D1 (de) 2008-03-13
EP1490366A1 (en) 2004-12-29
HK1078850A1 (en) 2006-03-24
EP1490366B1 (en) 2008-01-23
WO2003080607A1 (en) 2003-10-02
ZA200407766B (en) 2006-06-28
US20050171125A1 (en) 2005-08-04
CN1307176C (zh) 2007-03-28
BR0308785A (pt) 2005-01-11
NZ535959A (en) 2006-05-26
ATE384722T1 (de) 2008-02-15
JP2005525388A (ja) 2005-08-25
CN1642955A (zh) 2005-07-20
CA2480385A1 (en) 2003-10-02
KR20050002910A (ko) 2005-01-10
IL163625A0 (en) 2005-12-18
NO20044633L (no) 2004-12-23
US7138399B2 (en) 2006-11-21
AU2003226706A1 (en) 2003-10-08
DE60318826T2 (de) 2009-01-22
JP4448695B2 (ja) 2010-04-14
PL372409A1 (en) 2005-07-25
MXPA04009283A (es) 2005-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2300599T3 (es) Derivados de alcoxipiridina.
US7709488B2 (en) Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
US20030158195A1 (en) 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
EP3965753A1 (en) Dhodh inhibitors and their use as antiviral agents
US20080108652A1 (en) Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
ES2309567T3 (es) Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible.
KR20060092219A (ko) 유도성 ｎｏ-합성효소 억제제로서의 아미노피리딘-유도체
EP1673371B1 (en) Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
ES2273225T3 (es) Derivados de imidazo (4,5-b) quinolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa.
ES2328626T3 (es) Derivados de imidazopiridina utiles como inhibidores de inos.
HK1078850B (en) Novel alkoxypyridine-derivatives