ES2300622T3 - Formulaciones parenterales que contienen un hidroxiester de rapamicina. - Google Patents
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Abstract
Codisolvente concentrado de CCI-779 que comprende, CCI-779, un disolvente aceptable por vía parenteral y un componente antioxidante.
Description
Formulaciones parenterales que contienen un
hidroxiéster de rapamicina.
La presente invención se refiere a formulaciones
parenterales del 42-éster de rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
(CCI-779).
La rapamicina es un
trien-antibiótico macrocíclico producido por el
Streptomyces hygroscopicus, que se ha descubierto que tiene
actividad antimicótica, particularmente frente a Candida
albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina
et al, J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sega
et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A.
Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978);
patente US nº 3.922.992; y la patente US nº 3.993.749]. Además, se
ha demostrado que la rapamicina sola (patente US nº 4.885.171) o en
combinación con picibanil (patente US nº 4.401.653) posee
actividad antitumoral.
Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se
han dado a conocer. Se ha demostrado asimismo que la ciclosporina A
y FK-506, otras moléculas macrocíclicas, son
eficaces como agentes inmunosupresores, útiles por lo tanto en la
prevención del rechazo del trasplante [R. Y. Calne et al.,
Lancet 1183 (1978); y la patente US nº 5.100.899]. R. Martel
et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol., 55, 48
(1977)] descubrieron que la rapamicina es eficaz en el modelo de
encefalomielitis alérgica experimental, modelo para la esclerosis
múltiple; en el modelo de artritis adyuvante, modelo para la
artritis reumatoide; y que inhibía eficazmente la formación de
anticuerpos similares a IGE.
La rapamicina resulta útil asimismo en la
prevención o tratamiento del lupus eritematoso generalizado [patente
U.S. nº 5.078.999], la inflamación pulmonar [patente U.S. nº
5.080.899], diabetes mellitus insulino-dependiente
[patente U.S. nº 5.321.009], trastornos de la piel, tal como la
psoriasis [patente U.S. nº 5.286.730], trastornos intestinales
[patente U.S. nº 5.286.731], proliferación celular del músculo liso
y engrosamiento de la íntima seguido de herida vascular [patentes
U.S. nº 5.288.711 y nº 5.516.781], leucemia de linfocitos B del
adulto/linfoma [solicitud de patente europea nº 525.960 A1],
inflamación ocular [patente U.S. nº 5.387.589], carcinomas malignos
[patente U.S. nº 5.206.018], cardiopatía inflamatoria [patente U.S.
nº 5.496.832] y anemia [patente U.S. nº 5.561.138].
Se ha demostrado que el 42-éster de rapamicina
con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
(CCI-779) es un éster de rapamicina con efectos
inhibidores significativos sobre el crecimiento tumoral en modelos
tanto in vitro como in vivo. La preparación y
utilización de los hidroxiésteres de rapamicina, incluyendo el
CCI-779, se da a conocer en la patente U.S. nº
5.362.718.
El CCI-779 presenta propiedades
citoestáticas, opuestas a las citotóxicas, y puede retardar el
tiempo de evolución de los tumores o el tiempo de recaída en el
tumor. Se considera que el CCI-779 tiene un
mecanismo de acción que es similar al del sirólimo. El
CCI-779 se une a la proteína citoplasmática FKBP y
forma un complejo con ésta, que inhibe una enzima, mTOR (diana de
rapamicina en mamíferos, conocida también como proteína asociada a
FKBP12-rapamicina [FRAP]). La inhibición de la
actividad de la mTOR cinasa inhibe una variedad de trayectorias de
transducción de señal, incluyendo la proliferación celular
estimulada por citocina, la traducción de los ARNm para varias
proteínas clave que regulan la fase G1 del ciclo celular y la
transcripción inducida por IL-2, lo que conduce a
la inhibición de la evolución del ciclo celular desde G1 a S. El
mecanismo de acción de CCI-779 que produce el
bloqueo de la fase G1 a S es nuevo en un fármaco anticanceroso.
Se ha demostrado que CCI-779,
in vitro, inhibe el crecimiento de numerosas células
tumorales histológicamente distintas. Las estirpes del cáncer del
sistema nervioso central (SNC), de la leucemia (linfocitos T), del
cáncer de mama, del cáncer de próstata y del melanoma están entre
las más sensibles a CCI-779. El compuesto
interrumpió las células en la fase G1 del ciclo celular.
En estudios in vivo realizados en ratones
lampiños se ha demostrado que CCI-779 presenta
actividad contra los xenotransplantes de tumor humano de diferentes
tipos histológicos. Los gliomas fueron particularmente sensibles a
CCI-779 y el compuesto fue activo en un modelo de
glioma ortópico en ratones lampiños. La estimulación provocada por
el factor de crecimiento (derivado de plaquetas) de una estirpe
celular de glioblastoma humano in vitro fue suprimida de
manera notable por CCI-779. El crecimiento de varios
tumores pancreáticos humanos en ratones lampiños, así como de una
de las dos estirpes de cáncer de mama estudiadas in vivo fue
inhibido también por CCI-779.
Un obstáculo principal hacia la formulación de
CCI-779 como forma farmacéutica parenteral es la
escasa solubilidad en agua, que es inferior a 1 \mug/ml. El
fármaco no es un electrolito y estrategias tales como el ajuste del
pH y la formación de sales no resultan útiles para mejorar la
solubilidad acuosa. El CCI-779 tiene poca
solubilidad en aceites vegetales farmacéuticamente aceptables pero
el CCI-779 es soluble en determinados disolventes
orgánicos miscibles en agua que son aceptables para administración
parenteral. Éstos incluyen el etanol, propilenglicol,
polietilenglicol y dimetilacetamida. Existen dos problemas o
limitaciones con respecto a la formulación de
CCI-779 en estos disolventes orgánicos. En primer
lugar, se ha observado inestabilidad química prácticamente en todos
los disolventes. La inestabilidad puede ser debida a la degradación
oxidativa de CCI-779 o a la escisión de un enlace
de lactona, que da lugar a la formación de un anillo
seco-CCI-779 abierto. En segundo
lugar, las formulaciones de CCI-779 en disolventes
orgánicos precipitarán durante la dilución con soluciones de
infusión acuosas, tal como la inyección de cloruro sódico al 0,9% o
las inyecciones de dextrosa al 5% o con sangre. Esta es una
limitación primaria para la utilización de disolventes orgánicos
miscibles en agua, denominados también codisolventes, cuando se
utilizan como vehículos para los compuestos muy insolubles en
agua.
La presente invención evita los problemas
mencionados anteriormente al solubilizar el CCI-779
con un codisolvente aceptable por vía parenteral acompañado de la
presencia de un agente antioxidante y/o quelante en la solución. La
formulación parenteral contiene, además, un tensioactivo
parenteralmente aceptable.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un codisolvente concentrado de CCI-779 que contiene
CCI-779, un disolvente alcohólico y un
antioxidante.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación parenteral que contiene
CCI-779, un disolvente alcohólico, un antioxidante,
un disolvente diluyente y un tensioactivo.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para preparar una formulación
parenteral de CCI-779 mezclando el
CCI-779 con un disolvente aceptable por vía
parenteral y un antioxidante para proporcionar un codisolvente
concentrado; mezclando el disolvente diluyente y un tensioactivo
para producir un diluyente; y mezclando el codisolvente concentrado
con el diluyente para proporcionar la formulación parenteral de
CCI-779.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente
descripción detallada de la invención.
De esta manera, la invención proporciona un
concentrado codisolvente de CCI-779 que contiene un
disolvente aceptable por vía parenteral, un antioxidante tal como
se ha descrito anteriormente y una formulación parenteral que
contiene CCI-779, compuesto de
CCI-779, un codisolvente aceptable por vía
parenteral, un antioxidante, un disolvente diluyente y un
tensioactivo.
Cualquier formulación dada de la presente
invención puede contener múltiples ingredientes de cada clase de
componente. Por ejemplo, un disolvente aceptable por vía parenteral
puede incluir un disolvente no alcohólico, un disolvente alcohólico
o mezclas de los mismos. Ejemplos de disolventes no alcohólicos
adecuados incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida, sulfóxido de
dimetilo o acetonitrilo, o mezclas de los mismos. "Un disolvente
alcohólico" puede contener uno o más alcoholes como el componente
disolvente alcohólico de la formulación. Ejemplos de disolventes
útiles en las formulaciones de la invención incluyen, sin
limitación, etanol, propilenglicol, polietilenglicol 300,
polietilenglicol 400, polietilenglicol 600, polietilenglicol 1000 o
mezclas de los mismos. Estos codisolventes son particularmente
deseables porque la degradación por oxidación y escisión de lactona
se produce en menor medida en estos codisolventes. Además, el etanol
y el propilenglicol pueden combinarse para producir un producto
menos inflamable, pero grandes cantidades de etanol en la mezcla
producen generalmente mejor estabilidad química. Es preferible una
concentración del 30 al 100% v/v de etanol.
En la presente invención, la estabilidad de
CCI-779 en codisolventes alcohólicos parenteralmente
aceptables se aumenta mediante la adición de un antioxidante a la
formulación. Los antioxidantes aceptables incluyen, pero no se
limitan a, ácido cítrico,
d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT,
monotioglicerol, ácido ascórbico, galato de propilo y mezclas de
los mismos. Generalmente, las formulaciones de la invención
contendrán un(os) componente(s)
antioxidante(s) en una concentración que oscila entre 0,001%
y 1% p/v o 0,01% y 0,5% p/v de codisolvente concentrado, aunque
pueden ser deseables concentraciones menores o mayores. De los
antioxidantes, es particularmente deseable el
d,l-\alpha-tocoferol y se utiliza
una concentración entre 0,01 y 0,01% p/v con una concentración
preferida de 0,075% p/v del codisolvente concentrado.
En determinadas formas de realización, el
componente antioxidante de la formulación de la invención presenta
también actividad quelante. Ejemplos de dichos agentes quelantes
incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido acético y ácido
ascórbico (que pueden funcionar tanto como un antioxidante clásico
como agente quelante en las presentes formulaciones). Otros agentes
quelantes incluyen materiales tales como los que son capaces de
unir iones metálicos en solución, tal como el ácido
etilendiamintetraacético (EDTA), sus sales, o aminoácidos tales
como la glicina son capaces de aumentar la estabilidad de
CCI-779.
En algunas formas de realización, los
componentes con actividad quelante están incluidos en las
formulaciones de la invención como único "componente
antioxidante". Por lo general, dichos componentes que se unen a
metales, que actúan como agentes quelantes son utilizados en el
intervalo final inferior de las concentraciones para componente
antioxidante proporcionado en la presente memoria. En un ejemplo, el
ácido cítrico aumentó la estabilidad de CCI-779
cuando se utilizó a una concentración inferior al 0,01% p/v.
Concentraciones mayores son soluciones menos estables y por ese
motivo, menos deseables para los productos que han de estar
sometidos a almacenamiento de larga duración en forma líquida.
Además, dichos agentes quelantes pueden utilizarse en combinación
con otros antioxidantes como parte del componente antioxidante de
la invención. Por ejemplo, una formulación aceptable puede contener
tanto ácido cítrico como
d,l-\alpha-tocoferol. Las
concentraciones óptimas para el/los antioxidante(s)
seleccionado(s) pueden ser determinadas por un experto en la
materia, basándose en la información proporcionada en la presente
memoria.
De manera ventajosa, en las formulaciones de la
invención, se evita la precipitación de CCI-779 en
dilución con soluciones acuosas de infusión o sangre mediante la
utilización de un tensioactivo contenido en la solución diluyente.
El componente más importante del diluyente es un tensioactivo
parenteralmente aceptable. Un tensioactivo particularmente deseable
es el polisorbato 20 o el polisorbato 80. Sin embargo, un experto en
la materia puede seleccionar fácilmente otros tensioactivos
adecuados de entre las sales de los ácidos biliares (taurocolato,
glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) que se combinan
opcionalmente con lecitina. Alternativamente, los aceites vegetales
etoxilados, tal como el aceite de ricino pegilado [por ejemplo, tal
como aceite de ricino con PEG-35 que está
comercializado, por ejemplo, con la denominación Cremophor EL,
BASF], succinato de propilenglicol con tocoferol vitamina E
(vitamina E TGPS) y copolímeros del bloque
polioxietileno-polioxipropileno pueden utilizarse
en el diluyente como tensioactivo, así como otros miembros de la
familia polisorbato tales como polisorbato 20 ó 60. Otros
componentes del diluyente pueden incluir agua, etanol,
polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600,
polietilenglicol 1000 o mezclas que contienen un o más de estos
polietilenglicoles, propilenglicol y otros codisolventes o agentes
parenteralmente aceptables para ajustar la osmolaridad de la
solución tales como cloruro sódico, lactosa, manitol u otros
azúcares, polioles y electrolitos parenteralmente aceptables. Es de
esperar que el tensioactivo comprenda del 2 al 100% p/v de la
solución diluyente, 5 al 80% p/v, 10 al 75% p/v, 15 al 60% p/v y
preferentemente, por lo menos 5% p/v o por lo menos el 10% p/v de la
solución diluyente.
La formulación parenteral puede prepararse como
una única solución, o preferentemente puede prepararse como un
concentrado codisolvente que contiene CCI-779,
un disolvente alcohólico y un antioxidante, que se combina
posteriormente con un diluyente que contiene un disolvente diluyente
y un tensioactivo adecuado. Antes de la utilización, el concentrado
codisolvente se mezcla con un diluyente que comprende un disolvente
diluyente y un tensioactivo. Cuando se prepara
CCI-779 como concentrado codisolvente según la
presente invención, el concentrado puede contener concentraciones
de CCI-779 desde 0,05 mg/ml, desde 2,5 mg/ml, desde
5 mg/ml, desde 10 mg/ml o desde 25 mg/ml hasta aproximadamente 50
mg/ml. El concentrado puede mezclarse con el diluyente hasta
aproximadamente una parte de concentrado a una parte de diluyente,
para dar formulaciones parenterales con concentraciones de
CCI-779 desde 1 mg/ml, desde 5 mg/ml, desde 10
mg/ml, desde 20 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml. Por ejemplo
la concentración de CCI-779 en la formulación
parenteral puede ser desde aproximadamente 2,5 hasta 10 mg/ml. La
presente invención también comprende formulaciones que tienen
concentraciones menores de CCI-779 en el
concentrado codisolvente y formulaciones en las que una parte del
concentrado se mezcla con más de una parte del diluyente, por
ejemplo, concentrado: diluyente en una relación de aproximadamente
1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 ó 1:9 v/v y así sucesivamente, para
formulaciones parenterales de CCI-779 que tienen una
concentración de CCI-779 por debajo de las
concentraciones inferiores de detección.
Por lo general, el antioxidante puede comprender
entre aproximadamente 0,0005 y 0,5% p/v de la formulación. El
tensioactivo puede comprender por ejemplo entre aproximadamente 0,5%
y aproximadamente el 10% p/v de la formulación. El disolvente
alcohólico puede comprender por ejemplo entre aproximadamente el 10%
y aproximadamente el 90% p/v de la formulación.
Las formulaciones parenterales de la presente
invención pueden utilizarse para producir una forma farmacéutica
que sea adecuada para la administración por inyección directa o por
adición a fluidos de infusión estériles para infusión
intravenosa.
A continuación se proporcionan ejemplos
representativos de las formulaciones de la presente invención. La
preparación de CCI-779 está descrita en la patente
U.S. nº 5.362.718, que se incorpora a la presente
memoria como referencia. En la patente U.S. nº 6.277.983 se describe
una preparación regioselectiva de CCI-779, que se
incorpora a la presente memoria como referencia.
Cuando el fármaco se administra por inyección
directa, una formulación diluyente que es principalmente acuosa es
la más adecuada. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 3. Cuando se
administra el fármaco mediante adición a soluciones estériles de
infusión, la formulación diluyente puede ser principalmente acuosa,
por ejemplo, agua, solución de glucosa, solución salina, solución
salina tamponada y similares, o no acuosa. En este último caso un
codisolvente miscible en agua sustituye al agua en el diluyente. El
Ejemplo 4 es una formulación no acuosa y se piensa añadir a
soluciones estériles de infusión, tal como inyección de cloruro
sódico al 0,9%, inyección de dextrosa al 5%, inyección de solución
de lactato sódico compuesta y otras soluciones de infusión
intravenosa utilizadas habitualmente para la administración de la
infusión por vía intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La formulación anterior se envasó en una ampolla
de vidrio con una camara libre de nitrógeno/aire y presentaba una
vida útil de 18 a 30 meses cuando se almacenaba entre 2 y 8ºC.
La formulación anterior se envasó en un vial con
un espacio libre de nitrógeno/aire. Ha demostrado poseer buena
estabilidad después de 24 meses de almacenamiento a entre 2 y 8ºC y
a temperatura ambiente. No se ha observado degradación
significativa después de 24 meses a 5ºC. Ambas formulaciones
presentadas en los Ejemplos 1 y 2 pueden esterilizarse por
filtración aséptica.
El Ejemplo 3 es una fórmula que contiene un
codisolvente no alcohólico como vehículo principal:
La exposición a agresión por temperatura de
corta duración indicó que la fórmula anterior era estable (se
mantuvo una potencia superior a 97% tras la exposición a condiciones
de agresión por temperatura (p. ej. 70ºC) durante por lo menos 24
horas).
Esta formulación puede envasarse en viales,
sellarse y esterilizarse al autoclave. La formulación anterior
puede combinarse preferentemente en una proporción de 9:1 v/v con el
codisolvente concentrado del Ejemplo 1 ó 2 para producir una
solución de CCI-779 a una de 2,5 mg/ml. La mezcla
resultante puede inyectarse directamente o diluirse más con
inyección de cloruro sódico al 0,9% o inyección de dextrosa al 5%
para proporcionar una solución destinada a infusión intravenosa.
Dichas mezclas son física y químicamente estables durante varias
horas a temperatura ambiente. El diluyente anterior, cuando se
combina con las formulaciones de CCI-779 en los
Ejemplos 1 y 2, se ha utilizado para administrar dosis de 0,5 a 500
mg de CCI-779 mediante inyección intravenosa directa
o infusión intravenosa.
A continuación, se proporcionan ejemplos
adicionales de fórmulas de diluyente que tienen una composición
principalmente acuosa:
En este ejemplo, se combinó el diluyente con un
volumen igual de un concentrado de CCI-779 (p. ej.,
Ejemplo 2 anterior) para producir un vehículo muy acuoso que era
físicamente estable durante varias horas a temperatura ambiente.
Esta mezcla pudo ser adecuada para la inyección intravenosa
directa.
La fórmula anterior se combinó con un volumen
igual de concentrado de CCI-779 (p. ej.
Ejemplo 2 anterior) para producir un vehículo muy acuoso que era
físicamente estable durante varias horas a temperatura ambiente. La
mezcla concentrado-diluyente resultante pudo
diluirse también con inyección de cloruro sódico al 0,9% sin
constancia de precipitación del fármaco. El Ejemplo 6 es un
diluyente adecuado para la inyección intravenosa directa de
CCI-779 (p. ej. inyección IV) o infusión intravenosa
tras la dilución en soluciones estériles para infusión.
El diluyente en el Ejemplo 7 se combinó con un
volumen igual de concentrado de CCI-779 (p. ej.
Ejemplo 2) para producir una mezcla que era físicamente estable
durante varias horas a temperatura ambiente. La mezcla
concentrado-diluyente puede utilizarse para la
administración de CCI-779 por inyección IV.
La formulación anterior se esterilizó por
filtración aséptica. La fórmula anterior puede combinarse con los
concentrados de codisolvente del Ejemplo 1 ó 2 preferentemente en
una proporción en volumen de 1,5:1 para producir una solución que
contiene 10 mg/ml de CCI-779. Ésta puede diluirse
más con inyección de cloruro sódico al 0,9% o inyección de dextrosa
al 5% para proporcionar una solución destinada a infusión
intravenosa. Estas mezclas son física y químicamente estables
durante varias horas a temperatura ambiente. El diluyente anterior,
cuando se combina con las formulaciones de CCI-779
en los Ejemplos 1 y 2, es útil para administrar dosis de 2 a 500 mg
de CCI-779 por inyección intravenosa.
La fórmula anterior se combinó con un volumen
igual de concentrado de CCI-779 (p. ej.
Ejemplo 2 anterior) para producir una mezcla transparente. La
mezcla concentrado-diluyente puede diluirse con
inyección de cloruro sódico al 0,9% para producir una mezcla que
era físicamente estable durante varias horas a temperatura ambiente.
El Ejemplo 9 puede utilizarse para administrar el
CCI-779 por infusión intravenosa.
Claims (30)
1. Codisolvente concentrado de
CCI-779 que comprende, CCI-779, un
disolvente aceptable por vía parenteral y un componente
antioxidante.
2. Codisolvente concentrado según la
reivindicación 1, en el que el disolvente aceptable por vía
parenteral es la dimetilacetamida.
3. Codisolvente concentrado según la
reivindicación 1, en el que el disolvente aceptable por vía
parenteral es un disolvente alcohólico.
4. Codisolvente concentrado según la
reivindicación 3, en el que el disolvente alcohólico comprende
etanol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400,
polietilenglicol 600 o polietilenglicol 1000.
5. Codisolvente concentrado según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que el componente antioxidante
comprende ácido cítrico, glicina,
d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT,
monotioglicerol, ácido ascórbico o galato de propilo.
6. Codisolvente concentrado de
CCI-779 que comprende, CCI-779,
ácido cítrico y alcohol deshidratado.
7. Codisolvente concentrado de
CCI-779 que comprende, CCI-779,
etanol deshidratado,
d,l-\alpha-tocoferol y
propilenglicol.
8. Codisolvente concentrado según la
reivindicación 7, que comprende asimismo ácido cítrico.
9. Codisolvente concentrado según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que CCI-779
comprende entre aproximadamente 0,05 mg/ml y aproximadamente 50
mg/ml.
10. Codisolvente concentrado según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que CCI-779
comprende desde aproximadamente 25 mg/ml.
11. Codisolvente concentrado según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en el que el antioxidante comprende
entre aproximadamente 0,001% y aproximadamente 1,0% p/v.
12. Formulación parenteral que comprende
CCI-779, un disolvente alcohólico, un antioxidante,
un disolvente diluyente y un tensioactivo.
13. Formulación según la reivindicación 12, en
la que el disolvente alcohólico es etanol, propilenglicol,
polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600 o
polietilenglicol 1000.
14. Formulación según la reivindicación 12 ó 13,
en el que el antioxidante es ácido cítrico, glicina,
d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT,
monotioglicerol, ácido ascórbico o galato de propilo.
15. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en la que el disolvente diluyente es agua,
etanol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400,
polietilenglicol 600, polietilenglicol 1000 o propilenglicol.
16. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en la que el tensioactivo es el
polisorbato 20, el polisorbato 80, un ácido biliar, la lecitina, un
aceite vegetal etoxilado, succinato de propilenglicol con tocoferol
vitamina E o copolímeros del bloque
polioxietileno-polioxipropileno.
17. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en la que CCI-779
comprende desde aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 25
mg/ml.
18. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en la que CCI-779
comprende entre aproximadamente 2,5 mg/ml y aproximadamente 10
mg/ml.
19. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, en la que el antioxidante comprende entre
aproximadamente 0,0005 y 0,5% p/v de la formulación.
20. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, en la que el tensioactivo comprende entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10% p/v de la formulación.
21. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, en la que el disolvente comprende entre
aproximadamente 10% y aproximadamente 90% p/v de la formulación.
22. Procedimiento para preparar una formulación
parenteral de CCI-779 que comprende:
\newpage
- (a)
- mezclar CCI-779 con un disolvente aceptable por vía parenteral y un componente antioxidante para proporcionar un codisolvente concentrado;
- (b)
- mezclar un disolvente diluyente y un tensioactivo para producir un diluyente; y
- (c)
- mezclar el codisolvente concentrado con el diluyente para proporcionar la formulación parenteral con CCI-779.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que el disolvente es un disolvente alcohólico que comprende
etanol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400,
polietilenglicol 600 o polietilenglicol 1000.
24. Procedimiento según la reivindicación 22 o
la reivindicación 23, en el que el componente antioxidante
comprende ácido cítrico,
d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT,
monotioglicerol, ácido ascórbico o galato de propilo.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 24, en el que el disolvente diluyente es agua,
etanol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400,
polietilenglicol 600, polietilenglicol 1000 o propilenglicol.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, en el que el tensioactivo es el
polisorbato 20, el polisorbato 80, un ácido biliar, la lecitina, un
aceite vegetal etoxilado, succinato de propilenglicol con tocoferol
vitamina E o copolímeros del bloque
polioxietileno-polioxipropileno.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, en el que el disolvente es etanol
deshidratado, el antioxidante es el ácido cítrico, los disolventes
diluyentes son el agua y el polietilenglicol 400 y el tensioactivo
es el polisorbato 20 o el polisorbato 80.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, en el que el disolvente es el etanol
deshidratado, el antioxidante es el ácido cítrico, los disolventes
diluyentes son el etanol y el polietilenglicol 400 y el
tensioactivo es el polisorbato 20 o el polisorbato 80.
29. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, en el que los disolventes son el etanol
deshidratado y el propilenglicol, el antioxidante es el
d,l-\alpha-tocoferol, los
disolventes diluyentes son el agua y el polietilenglicol 400 y el
tensioactivo es el polisorbato 20 o el polisorbato 80.
30. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, en el que los disolventes son el etanol
deshidratado y el propilenglicol, el antioxidante es el
d,l-\alpha-tocoferol, los
disolventes diluyentes son el etanol deshidratado y el
polietilenglicol 400 y el tensioactivo es el polisorbato 20 o el
polisorbato 80.
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2013
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