ES2300628T3 - Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de la hmg-coa reductasa. - Google Patents

Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de la hmg-coa reductasa. Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación unitaria que comprende: (a) una composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo, comprendiendo dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y un polímero ácido potenciador de la concentración; y (b) una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que comprende un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa; en la que dicha dispersión sólida amorfa y dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí en dicha forma de dosificación.

Description

Formas de dosificación que comprenden un inhibidor de CETP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Antecedentes
La presente invención se refiere a una forma de dosificación que comprende: (1) una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (PTEC) y un polímero ácido potenciador de la concentración; y (2) un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa sensible a ácidos.
Se sabe bien que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA-reductasa), una enzima importante que cataliza la síntesis intracelular de colesterol, provocarán menores niveles de colesterol en la sangre, especialmente en términos de la forma de lipoproteína de baja densidad del colesterol. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima HMG-CoA-reductasa se consideran potencialmente útiles como agentes hipercolesterolémicos o hipolipidémicos.
Los inhibidores de la PTEC son otra clase de compuestos que son capaces de modular los niveles de colesterol en la sangre, tal como elevando el colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL) y disminuyendo el colesterol LDL. Los inhibidores de la PTEC tienen una solubilidad acuosa extremadamente baja. De acuerdo con esto, los inhibidores de la PTEC se deben formular para que sean capaces de proporcionar buena biodisponibilidad. Un método para aumentar la biodisponibilidad de un inhibidor de la PTEC es formar una dispersión sólida amorfa del fármaco y un polímero potenciador de la concentración. Véase, por ejemplo, el documento WO02/11710 A2. Para muchos inhibidores de la PTEC, un polímero ácido potenciador de la concentración proporciona el mayor nivel de potenciación.
Se sabe bien que se puede usar una terapia de combinación de un inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, para tratar niveles de colesterol LDL elevados y de HDL bajos. Por ejemplo, el documento WO02/13797 A2 se refiere a combinaciones farmacéuticas de inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y atorvastatina. La solicitud describe que los compuestos se pueden administrar en general separados o juntos, con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica. Para administración oral, la composición puede estar en forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares.
DeNinno et al., patente de EE.UU. 6.310.075 B1, se refiere a inhibidores de la PTEC, composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores y al uso de dichos inhibidores. DeNinno et al. describen una composición de combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. DeNinno describe que los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para administración oral, una composición farmacéutica pude estar en forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Igualmente, DeNinno et al., patente de EE.UU. nº 6.197.786 B1, describen composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de la PTEC e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.
El documento WO 00/38722 describe combinaciones de inhibidores de la PTEC e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa para indicaciones cardiovasculares. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal y parenteral. La solicitud describe formas de dosificación sólidas para administración oral, incluyendo cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas de gel y gránulos.
Schmeck et al., Patente de EE.UU. nº 5.932.587, describen otra clase de inhibidores de la PTEC. Schmeck et al. describen que los inhibidores de la PTEC se pueden usar combinados con ciertos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa tales como estatinas, incluyendo la atorvastatina.
Sin embargo, aunque se desea combinar el inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una sola forma de dosificación, la combinación de un inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una sola forma de dosificación presenta una serie de problemas potenciales. Algunos compuestos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa son inestables, en cuanto que son susceptibles al calor, humedad, entorno de pH bajo, y la luz. Algunos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, tales como la atorvastatina, pravastatina, florastatina, rosuvastatina, y cerivastatina, están en forma de hidroxi-ácidos que se degradan a una lactona en un entorno ácido. Otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, tales como lovastatina y simvastatina, contienen sustituyentes que se degradan fácilmente en un entorno ácido. Cuando se envasan en forma de comprimidos, polvos, gránulos o en cápsulas, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede desestabilizar adicionalmente por contacto con los restos moleculares de otros componentes de la forma de dosificación. Puesto que los componentes de la forma de dosificación farmacéutica tales como aglutinantes, diluyentes, antiadherentes, tensioactivos y similares pueden interaccionar adversamente con el compuesto ingrediente activo, puede ser necesario un medio estabilizante para dosificaciones farmacéuticas eficaces. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.126.971 describe la adición de un agente estabilizante tal como carbonato cálcico para estabilizar el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa atorvastatina de calcio. Sin embargo, los medios para estabilizar el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa deben permitir también la solubilización del inhibidor de la
PTEC.
De acuerdo con esto, los que se desea es una forma de dosificación que contenga un inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, que estabilice al inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y proporcione buena biodisponibilidad para el inhibidor de la PTEC.
Sumario de la invención
La presente invención supera los inconvenientes de la técnica anterior proporcionando una forma de dosificación unitaria que comprende (1) una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración, y (2) un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. La dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se combinan en la forma de dosificación, de modo que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí en la forma de dosificación.
Por "forma de dosificación unitaria" se entiende una sola forma de dosificación que contiene tanto el inhibidor de la PTEC como el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de modo que, después de administrar la forma de dosificación unitaria en un entorno de uso, tanto el inhibidor de la PTEC como el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa son suministrados al entorno de uso. La expresión "forma de dosificación unitaria" incluye un solo comprimido, comprimido oblongo, píldora, cápsula, polvo, y un kit que comprende uno o más comprimidos, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas, sobres, polvos o soluciones que se pretende que se tomen juntas.
Por "sustancialmente separados entre sí" se entiende que una cantidad suficiente del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa está físicamente separado de la dispersión sólida amorfa, de forma que el polímero ácido potenciador de la concentración no produce un nivel inaceptable de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Así, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa tiene mejor estabilidad química respecto a una mezcla mezclada de (1) partículas que constan esencialmente de la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y polímero ácido potenciador de la concentración solo, y (2) partículas que constan sólo esencialmente del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Se cree que esta estabilidad química mejorada del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa está relacionada principalmente con la reducción de la fracción de moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que están en contacto con la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC/polímero ácido potenciador de la concentración. Como se describirá a continuación, hay muchas formas de formular una forma de dosificación unitaria en la que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí; es decir, la forma de dosificación unitaria limita la fracción de moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que están en contacto con la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración.
Para algunos enfoques, la separación es de naturaleza macroscópica; es decir, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa pueden estar, por ejemplo, en capas separadas de la forma de dosificación de forma que sólo las moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa presentes en la interfase de las dos capas pueden estar en contacto con la dispersión sólida amorfa. Se puede obtener separación adicional entre el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa proporcionando una tercera capa que separa las dos composiciones. Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede estar en forma de un kit en el que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están en compartimentos separados en la forma de dosificación.
Para otros enfoques, la separación es de naturaleza microscópica; es decir, la separación se puede deber sólo a una o más moléculas que intervienen. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria puede comprender la dispersión sólida amorfa y una pluralidad de partículas o gránulos relativamente grandes que comprenden el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Las moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa situadas en el interior de las partículas o gránulos están separadas de la dispersión sólida amorfa por las moléculas en la superficie de las partículas o gránulos. Alternativamente, la dispersión sólida amorfa puede estar en forma de partículas o gránulos relativamente grandes, con moléculas de polímero ácido potenciador de la concentración en la dispersión sólida amorfa en el interior de las partículas o gránulos que están separadas del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa por las moléculas en la superficie de las partículas o gránulos. Alternativamente, las partículas o gránulos del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, partículas o gránulos de la dispersión sólida amorfa, o ambos pueden estar revestidos con un revestimiento protector, separando así el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa. En cualquier caso, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados entres sí, de forma que el polímero ácido potenciador de la concentración no produce un nivel inaceptable de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
La referencia a un "entorno de uso" puede significar líquidos in vivo, tales como el tracto GI, espacio subdérmico, intranasal, bucal, intratecal, ocular, intraaural, subcutáneos, tracto vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal, tal como un mamífero y particularmente un ser humano, o el entorno in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS) o solución duodenal de ayuno patrón (MFD). Una solución PBS adecuada es una solución acuosa que comprende fosfato sódico 20 mM (Na_{2}HPO_{4}), fosfato potásico 47 mM (KH_{2}PO_{4}), NaCl 87 mM, y KCl 0,2 mM, ajustada a pH 6,5 con NaOH. Una solución MFD adecuada es la misma solución PBS en la que adicionalmente hay ácido taurocólico sódico 7,3 mM, y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1,4 mM.
"Administración" en un entorno de uso significa, cuando el entorno de uso in vivo es el tracto GI, suministro por ingestión o tragando u otros medios para suministrar los fármacos. Un experto en la técnica entenderá que "administración" en otros entornos de uso in vivo, significa poner en contacto el entorno de uso con la composición de la invención usando métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^{th} Edition (2000). Cuando el entorno de uso es in vitro, "administración" se refiere a la colocación o suministro de la forma de dosificación en el medio de ensayo in vitro. Cuando no se desea la liberación del fármaco en el estómago, pero se desea la liberación del fármaco en el duodeno o intestino delgado, el entorno de uso también puede ser el duodeno o intestino delgado. En dichos casos, la "introducción" en el entorno de uso es ese momento de tiempo en el que la forma de dosificación sale del estómago y entra en el duodeno.
Los autores de la invención han encontrado que la biodisponibilidad de los inhibidores de la PTEC se puede mejorar sustancialmente formando una dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración. La administración del inhibidor de la PTEC en forma de una dispersión sólida amorfa que contiene un polímero potenciador de la concentración, aumenta sustancialmente la concentración de inhibidor de la PTEC disuelto en el entorno de uso, en relación con la administración del inhibidor de la PTEC en forma cristalina. En particular, el uso de ciertos polímeros ácidos potenciadores de la concentración ha producido mejoras sustanciales en la biodisponibilidad.
Sin embargo, cuando un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se mezcla directamente con una dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y polímero ácido potenciador de la concentración, y después se granulan en una formulación de comprimido, los autores de la invención observan una degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que es mayor que la observada para el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa solo. Los autores de la invención resolvieron el problema de la degradación química separando físicamente sustancialmente la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa mientras se mantiene la dispersión y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una forma de dosificación unitaria. Los autores de la invención creen que la degradación química era causada por el polímero ácido potenciador de la concentración o indirectamente por la migración del ácido a la superficie del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Sorprendentemente, los autores de la invención encontraron que la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en la forma de dosificación unitaria se podía mejorar granulando la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC por separado del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Sin querer ligarse por ninguna teoría en particular, los autores de la invención creen que cuando los gránulos que comprenden la dispersión sólida amorfa y excipientes de granulación se mezclan con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y después se comprimen en un comprimido, la dispersión sólida amorfa está sustancialmente separada del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa estabilizando así el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Alternativamente, se pueden usar otros métodos para separar la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Además, la propia naturaleza básica del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa cuando es, por ejemplo, una forma de sal básica, o la presencia de uno o más excipientes básicos, se puede usar para proteger el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa del entorno ácido creado por la dispersión sólida amorfa.
Los objetivos anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente al considerar la siguiente descripción detallada de la invención, considerada junto con los dibujos que acompañan.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1-8 son dibujos esquemáticos de secciones transversales de realizaciones de ejemplo de formas de dosificación de la presente invención.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención combina un inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una forma de dosificación unitaria. El inhibidor de la PTEC está en forma de una dispersión sólida amorfa que comprende un polímero ácido potenciador de la concentración. La dispersión sólida amorfa se combina con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, de forma que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa estén sustancialmente separados entres sí en la forma de dosificación. Las formas de dosificación unitaria, dispersiones sólidas amorfas, fármacos, excipientes, y métodos para formar las formas de dosificación se discuten con más detalle a continuación.
Formas de dosificación unitaria en las que el inhibidor de la PTEC y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados
Las formas de dosificación unitarias de la presente invención comprenden (1) una composición de inhibidor de la PTEC que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración, y (2) una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que comprende el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Las dos composiciones se combinan de forma que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entres sí en la forma de dosificación. La dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa deben estar sustancialmente separados físicamente, de modo que el polímero ácido potenciador de la concentración no produzca niveles inaceptables de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. La forma de dosificación unitaria resultante tiene mejor estabilidad química cuando se compara con una forma de dosificación testigo donde la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa no están sustancialmente separados entre sí.
El inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y el polímero de dispersión potenciador de la concentración ácido, están sustancialmente físicamente separados en la forma de dosificación. Esto significa que la fracción de moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en contacto con el polímero ácido potenciador de la concentración en la dispersión sólida amorfa es suficientemente pequeña para que el entorno ácido generado por el polímero ácido potenciador de la concentración no conduzca a niveles inaceptables de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. La separación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y el polímero ácido potenciador de la concentración da como resultado una mejor estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en la forma de dosificación.
Se pueden usar varios métodos diferentes para separar la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. En un método, la dispersión sólida amorfa se granula con excipientes de granulación opcionales en una granulación del inhibidor de la PTEC y después se mezcla con una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Cuando está presente en un gránulo el polímero ácido potenciador de la concentración, la cantidad de polímero ácido potenciador de la concentración en la superficie del gránulo, que puede estar potencialmente en contacto con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, es baja debido a la disminución de la relación superficie a volumen resultante del uso de un gránulo grande comparado con una partícula de dispersión sólida amorfa más pequeña. Además, los excipientes de granulación opcionales reducen la cantidad de polímero ácido potenciador de la concentración en la superficie exterior del gránulo. Como resultado, cuando los gránulos se mezclan con una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y el polímero ácido potenciador de la concentración, están sustancialmente separados, dando como resultado una mayor estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una forma de dosificación unitaria en la que la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración se granulan y después mezclan con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, mostrada esquemáticamente como la forma de dosificación 10 en la Fig. 1. Los gránulos 12 que comprenden la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración y excipientes de granulación opcionales, están entremezclados con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa 14. La dispersión sólida amorfa dentro de los gránulos está sustancialmente separada del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. La forma de dosificación 10 opcionalmente puede estar revestida con un revestimiento convencional 16.
Alternativamente, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede granular con excipientes de granulación opcionales y mezclar con una composición de inhibidor de la PTEC. Por lo tanto, en otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación unitaria en la que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se granula y después se mezcla con la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración, mostrada esquemáticamente como forma de dosificación 20 en la Fig. 2. Los gránulos 24 que comprenden el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y excipientes de granulación opcionales están entremezclados con la composición de inhibidor de la PTEC 22. Las partículas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en los gránulos, están sustancialmente separadas de la dispersión sólida amorfa en la composición de inhibidor de la PTEC. La forma de dosificación 20 puede estar opcionalmente revestida con un revestimiento convencional 26.
En otro método, la dispersión sólida amorfa se puede granular con excipientes de granulación opcionales en una granulación del inhibidor de la PTEC y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede granular con excipientes de granulación opcionales en una granulación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y mezclar las dos granulaciones juntas. Por lo tanto, en otro aspecto, una forma de dosificación unitaria comprende una primera granulación que comprende la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración, mezclada con una segunda granulación que comprende el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, mostrada esquemáticamente como forma de dosificación 30 en la Fig. 3. Aquí, la granulación del inhibidor de la PTEC 32 se mezcla con la granulación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa 34. Sorprendentemente, los autores de la invención, han encontrado que la estabilidad del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede mantener mezclando las dos granulaciones juntas. En contraste, la granulación de la dispersión sólida amorfa, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y otros excipientes, todos juntos, produce una composición en la que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se degrada químicamente. La forma de dosificación 30 se puede revestir opcionalmente con un revestimiento convencio-
nal 36.
Todavía como otro método, la composición de inhibidor de la PTEC comprende una dispersión sólida amorfa revestida con un material que no es ácido. Esta composición se mezcla con una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, para evitar así el contacto de la dispersión sólida amorfa con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Alternativamente, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede revestir con un material que no es ácido y después mezclar con la composición de inhibidor de la PTEC, para evitar así el contacto de la dispersión sólida amorfa con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. En cualquier caso, el revestimiento es suficientemente grueso para asegurar que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados, dando como resultado una mejor estabilidad química.
Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una forma de dosificación unitaria en la que la composición de inhibidor de la PTEC comprende una dispersión sólida amorfa revestida con un revestimiento y mezclada con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, mostrada esquemáticamente como forma de dosificación 40 en la Fig. 4. La dispersión sólida amorfa 42 está revestida con un revestimiento 45. En una realización, la dispersión sólida amorfa se reviste con un revestimiento protector que no es ácido. El revestimiento separa sustancialmente la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. El revestimiento puede ser cualquier revestimiento convencional que no contenga grupos ácido, u otro material que interaccione adversamente con la dispersión sólida amorfa o el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Después la dispersión sólida amorfa revestida se mezcla con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa 44. La forma de dosificación 40 opcionalmente se puede revestir con un revestimiento convencional 46.
En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación unitaria en la que la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa revestido con un revestimiento no ácido. Después, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se mezcla con la dispersión sólida amorfa, mostrada esquemáticamente como forma de dosificación 50 en la Fig. 5. El inhibidor de la HMG-CoA-reductasa 54 está revestido con un revestimiento 55. El revestimiento separa sustancialmente la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. El revestimiento puede ser cualquier revestimiento convencional que no contenga grupos ácidos, u otro material que interaccione adversamente con la dispersión sólida amorfa o el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Después, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa revestido se mezcla con la dispersión sólida amorfa 52. La forma de dosificación 50 se puede revestir opcionalmente con un revestimiento convencional 56.
Todavía como otro método, la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se pueden formar en regiones o volúmenes separados de la forma de dosificación, tal como capas separadas. Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una forma de dosificación unitaria en la que la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están en capas o volúmenes separados dentro de la forma de dosificación. En una realización la forma de dosificación es un comprimido de dos capas, mostrado esquemáticamente como la forma de dosificación 60 en la Fig. 6. La forma de dosificación 60 tiene una primera capa 62 que consta de la composición de inhibidor de la PTEC, y una segunda capa 64 que consta de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. La forma de dosificación 60 opcionalmente puede estar revestida con un revestimiento convencional 66. Las capas 62 y 64 se pueden formar por cualquier método convencional como se describe a continuación. Separando la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en dos capas separadas, la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí. Esto da como resultado tasas de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa aceptablemente bajas.
Otra realización de una forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación de tres capas que tiene tres capas. La Fig. 7 muestra esquemáticamente una forma de dosificación de tres capas 70 que tiene las capas 72, 74 y 78. Una o más de las capas 72, 74 y 78 pueden ser la composición de inhibidor de la PTEC, y una o más de las capas 72, 74 y 78 pueden ser la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Las formas de dosificación de tres capas se pueden formar por cualquier método convencional como se describe a continuación. Otra vez, separando la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en capas separadas, la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí, dando como resultado tasas de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa aceptablemente bajas. La forma de dosificación 70 puede estar revestida opcionalmente con un revestimiento convencional 76.
En una realización específica de la forma de dosificación de tres capas 70, la capa 78 comprende una capa barrera no ácida, que separa la composición de inhibidor de la PTEC 72 de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa 74. La capa barrera asegura que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa estén sustancialmente separados entre sí, dando como resultados tasas de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa aceptablemente bajas.
En otra realización (no se muestra), la forma de dosificación unitaria tiene más de tres capas. Al menos una capa es la composición de inhibidor de la PTEC, y al menos una capa es la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Opcionalmente, al menos una de las capas es una capa barrera no ácido. Las capas están dispuestas de forma que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí.
Todavía otra realización de una forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación de núcleo concéntrico que tiene un núcleo central y una capa exterior que rodea el núcleo. La Fig. 8 muestra esquemáticamente una forma de dosificación 80 que tiene un núcleo central 82 y una capa 84 que rodea el núcleo 82. La composición de inhibidor de la PTEC puede estar en el núcleo central 82 con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en la capa que rodea 84, o la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa puede estar en el núcleo central 82 con la composición de inhibidor de la PTEC en la capa que rodea 84. Separando la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en volúmenes separados, la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entres sí, dando como resultado tasas de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa aceptablemente bajas. El núcleo central opcionalmente puede estar revestido con un revestimiento protector no ácido para asegurar que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí. La forma de dosificación 80 opcionalmente puede estar revestida con un revestimiento convencional 86.
La forma de dosificación unitaria puede estar en forma de un comprimido, comprimido oblongo, píldora, cápsula, polvo u otra forma de dosificación conocida en la técnica. En una realización, la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se mezclan juntas y después se comprimen para formar un comprimido, comprimido oblongo, píldora, u otras formas de dosificación formadas por fuerzas de compresión conocidas en la técnica. Se muestran ejemplos de comprimidos adecuados en las Fig. 1-8.
Todavía otra realización de la forma de dosificación unitaria es una cápsula. La composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, se mezclan y se ponen en una cápsula adecuada, tal como una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda, conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed. 1990)). Las composiciones se forman tal que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados en la forma de dosificación. En una realización, primero se granula la composición de inhibidor de la PTEC y después se mezcla con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la mezcla se pone en una cápsula. En otra realización, primero se granula la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y después se mezcla con la composición de inhibidor de la PTEC y la mezcla se pone en una cápsula. Todavía en otra realización, la composición de inhibidor de PTEC se granula y se mezcla con una granulación de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Todavía en otra realización, la composición de inhibidor de la PTEC comprende una dispersión sólida amorfa que se ha revestido con un revestimiento protector. Después la dispersión sólida amorfa revestida se mezcla con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y la mezcla se pone en una cápsula. Todavía en otra realización, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende partículas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa revestidas. Las partículas revestidas se mezclan con la composición de inhibidor de la PTEC y la mezcla se pone en una cápsula. Todavía en otra realización, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende un comprimido que comprende el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y excipientes opcionales. El comprimido de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se pone en una cápsula con una composición de inhibidor de la PTEC. Todavía en otra realización, la composición de inhibidor de la PTEC comprende un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa y excipientes opcionales. El comprimido de inhibidor de la PTEC se pone en una cápsula con una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
Todavía otra realización de la forma de dosificación unitaria es un polvo, a menudo denominado en la técnica un sobre o polvo para uso oral para reconstituir (POR). La composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se mezclan y ponen en un envase adecuado, tal como un saquito, botella, caja, bolsa u otro envase conocido en la técnica. Las composiciones se forman tal que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados en la forma de dosificación como se ha descrito antes. La forma de dosificación en polvo después se pude tomar en seco o mezclada con un líquido para formar una pasta, o suspensión antes de la dosificación.
Todavía otra realización de la forma de dosificación unitaria es un kit que comprende dos composiciones separadas: (1) una que contiene la dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración, y (2) una que contiene el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. El kit se diseña de modo que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados. El kit incluye medios para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un sobre dividido con un papel de aluminio; sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un solo envase sin dividir. Típicamente el kit incluye instrucciones para administrar los componentes separados.
Estabilidad química
Las formas de dosificación en las que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí, presentan velocidades de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa aceptablemente bajas en la forma de dosificación. Las composiciones y formas de dosificación de la presente invención proporcionan una mejor estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa respecto a una composición testigo que consta de una cantidad equivalente de la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, en la que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa no están sustancialmente separados, como se describe a continuación en detalle.
En general, la degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede medir usando cualquier método convencional para medir la actividad o pureza de un fármaco en una composición farmacéutica. Por ejemplo, la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa presente en una composición se puede medir inicialmente usando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) u otras técnicas analíticas conocidas en la técnica. Alternativamente, la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa inicialmente presente, se puede calcular a partir de la cantidad de fármaco presente en la composición. Después se mide la actividad de la composición después de almacenamiento en condiciones de temperatura y humedad controladas durante un periodo de tiempo adecuado. Una disminución de la actividad indica que se ha producido una reacción química, conduciendo a una disminución de la cantidad de fármaco activo en la composición, y es una señal de poca estabilidad química.
Un método alternativo usado para evaluar la estabilidad química es analizar la tasa de aumento de la cantidad de producto(s) de degradación del fármaco en la composición, que indicaría reacción del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Se puede usar HPLC u otra técnica analítica para determinar la concentración de producto(s) de degradación del fármaco en la composición. La cantidad de aumento de producto(s) de degradación se mide antes y después de almacenamiento en condiciones de almacenamiento controladas. La cantidad de producto(s) de degradación del fármaco se puede usar para determinar la cantidad de disminución de "porcentaje de pureza del fármaco", definido como 100 veces la cantidad total de fármaco presente dividido por la cantidad de fármaco inicialmente presente. Por lo tanto, el porcentaje de pureza del fármaco se puede calcular como sigue:
porcentaje \ de \ pureza \ del \ fármaco = 100 \ x \ \left(\frac{fármaco \ total \ presente}{fármaco \ inicialmente \ presente}\right)
Cuando la pureza del fármaco se calcula a partir de la cantidad total de impurezas, se puede calcular el porcentaje de pureza del fármaco suponiendo que el fármaco inicialmente presente, dado en % en peso, es igual a 100% en peso menos el % en peso de las impurezas iniciales totales, y que el fármaco total presente es igual a 100% en peso menos el % en peso de las impurezas totales después de almacenamiento, es decir, cierto tiempo después. Este método para calcular el porcentaje de pureza del fármaco, es por la fórmula:
porcentaje \ de \ pureza \ del \ fármaco = 100 \ x \ \left[1-\left(\frac{impurezas \ totales}{fármaco \ inicialmente \ presente}\right)\right]
La velocidad a la que se produce la degradación de fármaco en general depende de las condiciones de almacenamiento. El inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, cuando se formula en una composición de la presente invención, debería ser estable en condiciones de temperatura y humedad ambientes (por ejemplo, 20% a 60% de humedad relativa (HR)) durante periodos de tiempo largos, tal como meses o años. Sin embargo, para los ensayos acelerados, las condiciones de almacenamiento pueden usar temperatura elevada y/o humedad para simular tiempos de almacenamiento más largos en condiciones ambiente. El tiempo de almacenamiento puede variar de unos días a semanas o meses, dependiendo de la reactividad del fármaco y de las condiciones de almacenamiento.
Un "grado de degradación" del fármaco después de almacenamiento se puede determinar restando al porcentaje inicial de pureza del fármaco el porcentaje final de pureza del fármaco (determinado midiendo la disminución de fármaco presente o el aumento de las impurezas de fármaco presentes). Por ejemplo, una muestra de composición que inicialmente contiene 100 mg de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y que no tiene impurezas medibles, tendría un porcentaje inicial de pureza del fármaco de 100% en peso. Si después de almacenamiento, la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en la muestra disminuye a 95 mg, el porcentaje final de pureza del fármaco sería 95% en peso, y el grado de degradación sería 100% en peso menos 95% en peso, o 5% en peso. Alternativamente, si se encontrara que 100 mg de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa inicialmente tienen 1 mg de impurezas presentes, tendría un porcentaje inicial de pureza del fármaco de 99%. Si después de almacenamiento, las impurezas totales presentes hubieran aumentado a 6% en peso, el porcentaje final de pureza del fármaco sería 94% en peso, y el grado de degradación sería 99% en peso menos 94% en peso, o 5% en peso.
Alternativamente, el grado de degradación se puede determinar restando la cantidad de uno o más productos de degradación del fármaco específicos inicialmente presentes de la cantidad de este producto de degradación específico presente después de almacenamiento. Dicha medición es útil cuando hay varios productos de degradación del fármaco, de los cuales sólo uno o unos pocos preocupan. Por ejemplo, si un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa inicialmente contenía un producto de degradación específico en una concentración de 1% en peso, y después de almacenamiento la concentración de este producto de degradación era 6% en peso, el grado de degradación sería 6% en peso menos 1% en peso, o 5% en peso.
Un grado de mejora relativo de la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una composición de ensayo, se puede determinar considerando la tasa de grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una composición testigo y el grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una composición de ensayo, en las mismas condiciones de almacenamiento para el mismo periodo de tiempo de almacenamiento. La composición de ensayo es simplemente la composición de la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y excipientes adicionales opcionales, en la que la forma de dosificación unitaria se prepara de forma que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí. La composición testigo es simplemente la misma cantidad de dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC y polímero ácido potenciador de la concentración, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y excipientes adicionales opcionales, en la que la dispersión sólida amorfa, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y los excipientes adicionales opcionales se mezclan juntos en una sola etapa y después se comprimen para formar una preforma. La preforma se puede moler a un gránulo más pequeño para facilitar el ensayo de la composición testigo. Por ejemplo, cuando el grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una composición de ensayo es 1% en peso, y el grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una composición testigo es 5% en peso, el grado relativo de mejora es 5% en peso/1% en peso igual a 5,0. Para composiciones y formas de dosificación en las que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados entres sí, el grado de mejora relativo es al menos 1,1. Preferiblemente, el grado de mejora relativo es al menos 1,25, más preferiblemente al menos 2,0, e incluso más preferiblemente al menos 3,0, más preferiblemente al menos 5,0. De hecho, algunas composiciones de la presente invención pueden alcanzar un grado de mejora relativo mayor que 20.
Las condiciones de almacenamiento particulares y el tiempo de almacenamiento se pueden elegir según convenga dependiendo del grado de sensibilidad a ácidos del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, el polímero ácido potenciador de la concentración particular usado en la dispersión sólida amorfa, y la relación de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa a polímero en la composición. Cuando el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es particularmente sensible a ácidos, o cuando la composición tiene una proporción baja de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa a polímero, entonces se pueden usar tiempos de almacenamiento más cortos. Cuando la tasa de degradación es lineal, el grado de mejora relativo será independiente del tiempo de almacenamiento. Sin embargo, cuando la tasa de degradación no es lineal en condiciones de almacenamiento controladas, el ensayo de estabilidad usado para comparar la composición de ensayo con la composición testigo preferiblemente se elige tal que el grado de degradación sea suficientemente grande para que se pueda medir con precisión. Típicamente, el periodo de tiempo se elige para observar un grado de degradación en la composición testigo de al menos 0,1% en peso a 0,2% en peso. Sin embargo, el periodo de tiempo no es tan largo como para que cambie sustancialmente la proporción de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa a polímero. Típicamente, el periodo de tiempo es tal que el grado de degradación observado para la composición de ensayo es menor que 50% en peso y preferiblemente menor que 20% en peso. Cuando la velocidad de degradación en la composición testigo es relativamente lenta, el ensayo se lleva a cabo preferiblemente en un periodo de tiempo suficientemente largo en condiciones de almacenamiento controladas para permitir una comparación significativa de la estabilidad de la composición de ensayo con la composición testigo.
Un ensayo de estabilidad que se puede usar para ensayar si una composición o forma de dosificación cumple los criterios de estabilidad química antes descritos, es el almacenamiento de la dispersión de ensayo y la dispersión testigo durante seis meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (HR) o durante 3 meses a 50ºC y 75% de HR. Puede ser evidente un grado de mejora relativo en un tiempo menor, tal como tres a cinco días, y se pueden usar tiempos de almacenamiento menores para algunos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa muy sensibles a ácido. Cuando se comparan dispersiones en condiciones de almacenamiento que se aproximan a las condiciones ambiente, por ejemplo, 30ºC y 60% de HR, puede ser necesario que el periodo de almacenamiento sea varios meses o hasta dos años.
Además, se prefiere que las composiciones que comprenden un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y una dispersión sólida amorfa den como resultado una estabilidad química, tal que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa tenga un grado de degradación menor que aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menor que aproximadamente 2% en peso, incluso más preferiblemente menor que aproximadamente 0,5% en peso, y más preferiblemente menor que aproximadamente 0,1% en peso, cuando se almacena a 40ºC y 75% de HR durante seis meses, o menor que aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menor que 2% en peso, incluso más preferiblemente menor que aproximadamente 0,5% en peso, y más preferiblemente menor que aproximadamente 0,1% en peso, cuando se almacena a 30ºC y 60% de HR durante un año. Sin embargo, las composiciones de la presente invención pueden tener un grado de degradación que es mucho mayor que los valores preferidos, siempre que la dispersión sólida amorfa alcance el grado de mejora relativo a la composición testigo antes descrito.
Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo
El inhibidor de la PTEC puede ser cualquier compuesto capaz de inhibir la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo. Las dispersiones sólidas amorfas son particularmente útiles para los inhibidores de la PTEC que tienen suficientemente baja solubilidad acuosa, baja biodisponibilidad o velocidad de absorción lenta, tal que es conveniente aumentar su concentración en un entorno de uso acuoso. El inhibidor de la PTEC típicamente es "soluble en agua en pequeñas cantidades", lo cual significa que el inhibidor de la PTEC tiene una solubilidad acuosa mínima menor que aproximadamente 1 a 2 mg/ml a cualquier pH fisiológicamente pertinente (por ejemplo, pH 1-8) y a aproximadamente 22ºC. Muchos inhibidores de la PTEC son "sustancialmente insolubles en agua", lo cual significa que el inhibidor de la PTEC tiene una solubilidad acuosa mínima menor que aproximadamente 0,01 mg/ml (o 10 \mug/ml) a cualquier pH fisiológicamente pertinente (por ejemplo, pH 1-8) y a aproximadamente 22ºC. (A menos que se especifique otra cosa, la referencia a la solubilidad acuosa en la presente memoria y en las reivindicaciones se determina a aproximadamente 22ºC). Las composiciones de la presente invención son más útiles cuando la solubilidad de los inhibidores de la PTEC disminuye, y por lo tanto son preferidas para inhibidores de la PTEC con solubilidades menores que aproximadamente 10 \mug/ml, e incluso más preferidas para inhibidores de la PTEC con solubilidades menores que aproximadamente 1 \mug/ml. Muchos inhibidores de la PTEC tienen solubilidades incluso menores (algunos incluso menos que 0,1 \mug/ml), y requieren una potenciación de la concentración espectacular para ser suficientemente biodisponibles por dosificación por vía oral, para que se alcancen concentraciones en el plasma eficaces con dosis prácticas.
En general, el inhibidor de la PTEC tiene una relación de dosis a solubilidad acuosa mayor que aproximadamente 100 ml, donde la solubilidad (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente pertinente (por ejemplo, las que tienen valores de pH de 1 a 8) incluyendo tampones gástricos e intestinales simulados de USP, y la dosis está en mg. Las composiciones de la presente invención, como se ha mencionado antes, son más útiles cuando la solubilidad del inhibidor de la PTEC disminuye y la dosis aumenta. Por lo tanto, las composiciones se prefieren cuando aumenta la relación de dosis a solubilidad, y por lo tanto se prefieren para relaciones de dosis a solubilidad mayores que 1000 ml, y se prefieren más para relaciones de dosis a solubilidad mayores que aproximadamente 5000 ml. La relación de dosis a solubilidad se puede determinar dividiendo la dosis (en mg) entre la solubilidad acuosa (en mg/ml).
El suministro oral de muchos inhibidores de la PTEC es particularmente difícil debido a que su solubilidad acuosa es extremadamente baja, siendo típicamente menor que 2 \mug/ml, siendo con frecuencia menor que 0,1 \mug/ml. Dichas solubilidades bajas son una consecuencia directa de las características estructurales particulares de especies que se unen a la PTEC y por lo tanto actúan como inhibidores de la PTEC. Esta baja solubilidad se debe principalmente a la naturaleza hidrófoba de los inhibidores de la PTEC. Log P, definido con el logaritmo en base 10 de la relación de la solubilidad del fármaco en octanol a la solubilidad del fármaco en agua, es una media ampliamente aceptada de hidrofobicidad. Log P se puede medir experimentalmente o se puede calcular usando métodos conocidos en la técnica. Con frecuencia se hace referencia a los valores de Log P calculados por el método de cálculo, tal como Alog P, Clog P, y Mlog P. En general, los valores de Log P para los inhibidores de la PTEC son mayores que 4 y a menudo son mayores que 5. Por lo tanto, la naturaleza hidrófoba e insoluble de los inhibidores de la PTEC como una clase, representa un desafío particular para el suministro oral. Alcanzar niveles de fármaco terapéuticos en la sangre por dosificación oral de cantidades prácticas de fármaco, generalmente requiere una gran potenciación de las concentraciones de fármaco en el líquido gastrointestinal y una gran potenciación de la biodisponibilidad resultante. Dichas potenciaciones de concentración de fármaco en el líquido gastrointestinal típicamente es necesario que sean de aproximadamente 10 veces y con frecuencia al menos aproximadamente 50 veces o incluso al menos aproximadamente 200 veces, para alcanzar los niveles en la sangre deseados. Sorprendentemente, las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención han demostrado tener la gran potenciación necesaria de la concentración de fármaco y biodisponibilidad.
En contraste con el conocimiento convencional, el grado de potenciación relativo de la concentración acuosa y biodisponibilidad proporcionado por las dispersiones sólidas amorfas generalmente mejora para los inhibidores de la PTEC cuando la solubilidad disminuye y la hidrofobicidad aumenta. De hecho, los autores de la invención han reconocido una subclase de estos inhibidores de la PTEC que son esencialmente insolubles en agua, altamente hidrófobos, y se caracterizan por una serie de propiedades físicas. Esta subclase presenta potenciaciones espectaculares de la concentración acuosa y biodisponibilidad cuando se formulan usando una dispersión sólida amorfa.
La primera propiedad de esta subclase de inhibidores de la PTEC hidrófobos y sustancialmente insolubles es la extremadamente baja solubilidad acuosa. Por solubilidad acuosa extremadamente baja se entiende que la solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente pertinente (pH de 1 a 8) es menor que aproximadamente 10 \mug/ml y preferiblemente menor que 1 \mug/ml.
Una segunda propiedad es una relación de dosis a solubilidad muy alta. La solubilidad extremadamente baja con frecuencia conduce a una absorción pobre o lenta del fármaco en el líquido del tracto gastrointestinal, cuando el fármaco se dosifica por vía oral de una forma convencional. Para fármacos con solubilidad extremadamente baja, la absorción pobre en general se hace progresivamente más difícil a medida que la dosis (masa de fármaco dada por vía oral) aumenta. Por lo tanto, una segunda propiedad de esta subclase de inhibidores de la PTEC hidrófobos y esencialmente insolubles, es una relación (ml) de dosis (en mg) a solubilidad (en mg/ml) muy alta. Por "relación de dosis a solubilidad muy alta" se entiende que la proporción de dosis a solubilidad tiene un valor de al menos 1000 ml, y preferiblemente al menos 5.000 ml, y más preferiblemente al menos 10.000 ml.
Una tercera propiedad de esta subclase de inhibidores de la PTEC hidrófobos y esencialmente insolubles, es que son extremadamente hidrófobos. Por extremadamente hidrófobos se entiende que el valor de Log P del fármaco, tiene un valor de al menos 4,0, preferiblemente un valor de al menos 5,0, y más preferiblemente un valor de al menos 5,5.
Una cuarta propiedad de esta subclase de inhibidores de la PTEC esencialmente insolubles, es que tienen un punto de fusión bajo. En general, los fármacos de esta subclase tendrán un punto de fusión de aproximadamente 150ºC o menos, y preferiblemente aproximadamente 140ºC o menos.
Principalmente, como consecuencia de algunas o de las cuatro propiedades, los inhibidores de la PTEC de esta subclase típicamente tienen biodisponibilidades absolutas muy bajas. Específicamente, la biodisponibilidad absoluta de fármacos en esta subclase cuando se dosifican por vía oral en su estado no disperso, es menor que aproximadamente 10% y con más frecuencia menor que aproximadamente 5%.
Para esta subclase de inhibidores de la PTEC, el inhibidor de la PTEC, cuando se dispersa en la dispersión sólida amorfa, debe ser al menos sustancialmente amorfo, y más preferiblemente es casi completamente amorfo, como se describe a continuación. Además, la dispersión sólida amorfa debe ser sustancialmente homogénea. Como se discute a continuación, dichas dispersiones se pueden hacer por procedimientos mecánicos, tales como trituración y extrusión; procedimientos de fusión, tal como fusión, fusión-extrusión, y fusión-coagulación; y procedimientos con disolventes, tales como precipitación en un no disolvente, revestimiento por pulverización, y secado por pulverización. Cuando se preparan de esta forma, esta clase de inhibidores de la PTEC hidrófobos y esencialmente insolubles, con frecuencia presentan potenciaciones espectaculares de la concentración acuosa en el entorno de uso y de la biodisponibilidad cuando se dosifican por vía oral. Aunque el grado de potenciación dependerá del polímero potenciador de la concentración particular, cuando se usan polímeros potenciadores de la concentración preferidos (como se discute a continuación), dichas composiciones pueden proporcionar una concentración de fármaco máxima (CFM) en un entorno de uso acuoso que es al menos aproximadamente 50 veces, y preferiblemente al menos aproximadamente 200 veces, la concentración de equilibrio de una composición testigo que comprende una cantidad equivalente del inhibidor de la PTEC hidrófobo y esencialmente insoluble pero sin el polímero potenciador de la concentración. Igualmente, las composiciones también presentan en un entorno de uso acuoso un área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC), para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso, que es al menos aproximadamente 25 veces, y preferiblemente al menos aproximadamente 100 veces, la de la composición testigo que comprende una cantidad equivalente de fármaco pero sin el polímero potenciador de la concentración.
En los sucesivo, por sus "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas de sal y profármacos.
Una clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas oxi-sustituidas que tienen la Fórmula I
1
y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que R_{I-1} es hidrógeno, Y_{I}, W_{I}-X_{I}, W_{I}-Y_{I};
en los que W_{I} es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X_{I} es -O-Y_{I}, -S-Y_{I}, -N(H)-Y_{I} o -N(Y_{I})_{2};
en los que Y_{I} para cada caso es independientemente Z_{I}, o una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con Z_{I};
en los que Z_{I} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z_{I} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R_{I-3} es hidrógeno o Q_{I};
en el que Q_{I} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distinto del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{I};
en la que V_{I} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho sustituyente V_{I} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carbamoilo, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R_{I-4} es Q_{I-1} o V_{I-1}
en el que Q_{I-1} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{I-1};
en los que V_{I-1} es un anillo de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho sustituyente V_{I-1} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido con oxo, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
en la que R_{I-3} debe contener V_{I}, o R_{I-4} debe contener V_{I-1}; y R_{I-5}, R_{I-6}, R_{I-7} y R_{I-8} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi u oxi, en el que dicho oxi está sustituido con T_{I}, o una cadena de carbonos lineal o ramificado, de uno a doce miembros, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con T_{I};
en los que T_{I} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente T_{I} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor.
Los compuestos de Fórmula I se describen en la patente de EE.UU. nº 6.140.342.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de uno de los siguientes compuestos de Fórmula I:
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-dinitro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster 2,2,2-trifluoroetílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometoxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster metílico del ácido [2R,4S] (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-butiril-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico;
éster metílico del ácido [2R,4S] (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-butil-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico;
hidrocloruro del éster metílico del ácido [2R,4S] (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[1-(2-etil-butil)-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas, que tienen la Fórmula II
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y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que R_{II-1} es hidrógeno, Y_{II}, W_{II}-X_{II}, W_{II}-Y_{II};
en los que W_{II} es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X_{II} es -O-Y_{II}, -S-Y_{II}, -N(H)-Y_{II} o -N(Y_{II})_{2};
en los que Y_{II} para cada caso es independientemente Z_{II} o una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con Z_{II};
en los que Z_{II} es un anillo de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z_{II} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R_{II-3} es hidrógeno o Q_{II};
en el que Q_{II} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{II};
en los que V_{II} es un anillo de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente V_{II} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) están opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, o dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R_{II-4} es Q_{II-1} o V_{II-1}
en el que Q_{II-1} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{II-1};
en los que V_{II-1} es un anillo de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho sustituyente V_{II-1} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido con oxo, dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) están opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
en la que R_{II-3} debe contener V_{II}, o R_{II-4} debe contener V_{II-1}; y
R_{II-5}, R_{II-6}, R_{II-7} y R_{II-8} son cada uno independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halógeno, en los que dicho enlace está sustituido con T_{II}, o una cadena de carbonos lineal o ramificada (C_{1}-C_{12}), parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que dichos átomos de carbono están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con T_{II};
en los que T_{II} es un anillo de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente T_{II} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R_{II-5}, R_{II-6}, R_{II-7} y R_{II-8} no sea hidrógeno y no esté unido al resto quinolina por un resto oxi.
Los compuestos de Fórmula II se describen en la patente de EE.UU. nº 6.147.090 concedida a varios concesionarios, cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria como referencia.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de uno de los siguientes compuestos de Fórmula II:
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometilo-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dietil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas anuladas, que tienen la Fórmula III
3
y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que R_{III-1} es hidrógeno, Y_{III}, W_{III}-X_{III}, W_{III}-Y_{III};
en los que W_{III} es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X_{III} es -O-Y_{III}, -S-Y_{III}, -N(H)-Y_{III} o -N(Y_{III})_{2};
Y_{III} para cada caso es independientemente Z_{III} o una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con
Z_{III};
en los que Z_{III} es un anillo de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z_{III} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R_{III-3} es hidrógeno o Q_{III};
en el que Q_{III} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{III};
en los que V_{III} es un anillo de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho V_{III} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, o dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6}) están opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R_{III-4} es Q_{III-1} o V_{III-1}
en el que Q_{III-1} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{III-1};
en los que V_{III-1} es un anillo de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho V_{III-1} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido con oxo, teniendo dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
en la que R_{III-3} debe contener V_{III}, o R_{III-4} debe contener V_{III-1}; y
R_{III-5} y R_{III-6}, o R_{III-6} y R_{III-7}, y/o R_{III-7} y R_{III-8} se consideran juntos y forman al menos un anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho anillo o anillos formados por R_{III-5} y R_{III-6}, o R_{III-6} y R_{III-7}, y/o R_{III-7} y R_{III-8} están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en la que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, teniendo dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R_{III-5}, R_{III-6}, R_{III-7} y/o R_{III-8}, cuando pueda darse el caso, que no formen al menos un anillo, sean independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor.
Los compuestos de Fórmula III se describen en la patente de EE.UU. pendiente nº 6.147.089.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de uno de los siguientes compuestos de Fórmula III:
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [6R,8S] 8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-2-tia-5-aza-ciclopenta[b]naftalen-5-carboxílico;
éster etílico del ácido [6R,8S] 8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[2,3-g]quinolina-5-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo[3,4-g]quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-benzo[g]quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [7R,9S] 9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-6-carboxílico; y
éster etílico del ácido [6R,8S] 6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopenta[a]naftalen-9-carboxílico.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas anuladas, que tienen la Fórmula IV
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y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que R_{IV-1} es hidrógeno, Y_{IV}, W_{IV}-X_{IV}, W_{IV}-Y_{IV};
en los que W_{IV} es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X_{IV} es -O-Y_{IV}, -S-Y_{IV}, -N(H)-Y_{IV} o -N(Y_{IV})_{2};
en los que Y_{IV} para cada caso es independientemente Z_{IV} o una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con Z_{IV};
en los que Z_{IV} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z_{IV} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R_{IV-2} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distinto del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que dichos átomos de carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, o dicho R_{IV-2} es un anillo de tres a siete miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho anillo R_{IV-2} está opcionalmente unido por alquilo (C_{1}-C_{4});
en la que dicho anillo R_{IV-2} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), oxo, o alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo,
con la condición de que R_{IV-2} no sea metilo;
R_{IV-3} es hidrógeno o Q_{IV};
en el que Q_{IV} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{IV};
en los que V_{IV} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho V_{IV} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) están opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6}) también están opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R_{IV-4} es Q_{IV-1} o V_{VI-1}
en el que Q_{IV-1} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{IV-1};
en los que V_{IV-1} es un anillo de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho sustituyente V_{IV-1} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido con oxo, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
en la que R_{IV-3} debe contener V_{IV}, o R_{IV-4} debe contener V_{IV-1}; y
R_{IV-5}, R_{IV-6}, R_{IV-7} y R_{IV-8} son cada uno independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halógeno, en los que dicho enlace está sustituido con T_{VI}, o una cadena de carbonos lineal o ramificada (C_{1}-C_{12}), parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en las que dichos átomos de carbono están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con T_{IV};
en los que T_{IV} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho T_{IV} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor; y
en la que R_{IV-5} y R_{IV-6}, o R_{IV-6} y R_{IV-7}, y/o R_{IV-7} y R_{IV-8} también se pueden considerar juntos y pueden formar al menos un anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho anillo o anillos formados por R_{IV-5} y R_{IV-6}, o R_{IV-6} y R_{IV-7}, y/o R_{IV-7} y R_{IV-8} están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que cuando R_{IV-2} sea carboxilo o alquil(C_{1}-C_{4})-carboxilo, entonces R_{IV-1} no es hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula IV se describen en la patente de EE.UU. nº 6.197.786.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de uno de los siguientes compuestos de Fórmula IV:
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-isopropil-6-trifluorometilo-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 2-ciclopropil-4-[(3,5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4R] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster 2-hidroxi-etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico; y
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 4-amino sustituido-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas anuladas, que tienen la Fórmula V
5
y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que R_{V-1} es Y_{V}, W_{V}-X_{V}, W_{V}-Y_{V};
en los que W_{V} es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X_{V} es -O-Y_{V}, -S-Y_{V}, -N(H)-Y_{V} o -N(Y_{V})_{2};
en los que Y_{V} para cada caso es independientemente Z_{V} o una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbono están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con Z_{V};
en los que Z_{V} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z_{V} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R_{V-2} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que dichos átomos de carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo; dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, o dicho R_{V-2} es un anillo de tres a siete miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que dicho anillo R_{V-2} está opcionalmente unido por alquilo (C_{1}-C_{4});
en la que dicho anillo R_{V-2} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), oxo, o alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo,
R_{V-3} es hidrógeno o Q_{V};
en el que Q_{V} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector, se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{V};
en los que V_{V} es un anillo de tres a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente V_{V} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) están opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6}) también están opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R_{V-4} es ciano, formilo, W_{V-1}Q_{V-1}, W_{V-1}V_{v-1}, alquilen(C_{1}-C_{4})-V_{V-1} o V_{V-2};
en los que W_{V-1} es carbonilo, tiocarbonilo SO o SO_{2},
en el que Q_{V-1} es una cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dichos carbonos están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con V_{V-1};
en los que V_{V-1} es un anillo de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho sustituyente V_{V-1} está opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido con oxo, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también está opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
en los que V_{v-2} es un anillo de cinco a siete miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho sustituyente V_{V-2} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), alcoxi (C_{1}-C_{2}), hidroxi, u oxo, en los que dicho alquilo (C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y
en la que R_{v-4} no incluye oxicarbonilo unido directamente al nitrógeno de C_{4};
en la que R_{V-3} debe contener V_{V}, o R_{V-4} debe contener V_{V-1};
R_{V-5}, R_{V-6}, R_{V-7} y R_{V-8} son independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halógeno, en los que dicho enlace está sustituido con T_{V}, o una cadena de carbonos lineal o ramificada (C_{1}-C_{12}), parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que dichos átomos de carbono están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con hidroxi, dichos carbonos están opcionalmente monosustituidos con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente monosustituida con T_{V};
en los que T_{V} es un anillo de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en los que dicho T_{V} está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y
en la que R_{V-5} y R_{V-6}, o R_{V-6} y R_{V-7}, y/o R_{V-7} y R_{V-8} también se pueden considerar juntos y pueden formar al menos un anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dichos anillos formados por R_{V-5} y R_{V-6}, o R_{V-6} y R_{V-7}, y/o R_{V-7} y R_{V-8} están opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquil(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) también tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor.
Los compuestos de Fórmula V se describen en la patente de EE.UU. nº 6.140.343.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de uno de los siguientes compuestos de Fórmula V:
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ureido]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-formil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tiene utilidad en la presente invención consta de cicloalcano-piridinas que tienen la Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
6
y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que A_{VI} indica un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes en forma de un halógeno, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o un alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 7 átomos de carbono cada uno, o en forma de un grupo de acuerdo con la fórmula
-NR_{VI-3}R_{VI-4},
en la que
R_{VI-3} y R_{VI-4} son iguales o diferentes e indican un hidrógeno, fenilo, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono,
D_{VI} indica un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un fenilo, nitro, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, o un radical de acuerdo con la fórmula R_{VI-5}-L_{VI}-,
\vskip1.000000\baselineskip
7
o R_{VI-9}-T_{VI}-V_{VI}-X_{VI}, en las que
R_{VI-5}, R_{VI-6} y R_{VI-9} indican, independientemente entre sí, un cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un heterociclo mono, bi o tricíclico, de 5 a 7 miembros, opcionalmente condensado con benzo, saturado o insaturado, que contiene hasta 4 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, en los que los anillos están opcionalmente sustituidos, en el caso de los anillos que contienen nitrógeno también por la función N, con hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes en forma de un halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxilo, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, un acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, un arilo o arilo sustituido con trifluorometilo que contienen de 6 a 10 átomos de carbono cada uno, o un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente condensado con benzo, que contiene hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, y/o en forma de un grupo de acuerdo con la fórmula
-OR_{VI-10}, 
\hskip0.3cm
-SR_{VI-11}, 
\hskip0.3cm
-SO_{2}R_{VI-12} 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NR_{VI-13}R_{VI-14},
en los que
R_{VI-10}, R_{VI-11} y R_{VI-12} indican, independientemente entre sí, un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez está sustituido con hasta dos sustituyentes iguales o diferentes en forma de un fenilo, halógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono,
R_{VI-13} y R_{VI-14} son iguales o diferentes y tienen el significado de R_{VI-3} y R_{VI-4} dado antes, o
R_{VI-5} y/o R_{VI-6} indican un radical de acuerdo con la fórmula
8
R_{VI-7} indica un hidrógeno o halógeno, y
R_{VI-8} indica un hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxi, un alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, o un radical de acuerdo con la fórmula
-NR_{VI-15}R_{VI-16},
en la que
R_{VI-15} y R_{VI-16} son iguales o diferentes, y tienen el significado de R_{VI-3} y R_{VI-4} dado antes, o
R_{VI-7} y R_{VI-8} juntos forman un radical de acuerdo con la fórmula
=O 
\;
o 
\;
=NR_{VI-17},
en la que
R_{VI-17} indica un hidrógeno, o un alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno,
L_{VI} indica una cadena de alquileno o alquenileno de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 8 átomos de carbono cada una, que opcionalmente están sustituidas con hasta dos grupos hidroxilo,
T_{VI} y X_{VI} son iguales o diferentes, e indican una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, o
T_{VI} o X_{VI} indican un enlace,
V_{VI} indica un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
-NR_{VI-18},
en el que
R_{VI-18} indica un hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono o un fenilo,
E_{VI} indica un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono o un hidroxilo, o un fenilo que está opcionalmente sustituido con un halógeno o trifluorometilo,
R_{VI-1} y R_{VI-2} juntos forman una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 7 átomos de carbono, que debe estar sustituida con un grupo carbonilo, y/o un radical de acuerdo con la fórmula
9
en las que
a y b son iguales o diferentes, e indican un número igual a 1, 2 ó 3,
R_{VI-19} indica un átomo de hidrógeno, un cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, un sililalquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un hidroxilo, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono, o un fenilo, que a su vez puede estar sustituido con un halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o fenilo o fenilo sustituido con tetrazol, y un alquilo que está opcionalmente sustituido con un grupo de acuerdo con la fórmula
-OR_{VI-22},
en la que
R_{VI-22} indica un acilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 4 átomos de carbono o bencilo, o
R_{VI-19} indica un acilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 20 átomos de carbono o benzoilo, que está opcionalmente sustituido con un halógeno, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o un fluoroacilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono,
R_{VI-20} y R_{VI-21} son iguales o diferentes, e indican un hidrógeno, fenilo, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono, o
R_{VI-20} y R_{VI-21} juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y los anillos carbocíclicos formados están opcionalmente sustituidos, opcionalmente también de forma geminal, con hasta seis sustituyentes iguales o diferentes en forma de trifluorometilo, hidroxilo, nitrilo, halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi que contienen de 3 a 7 átomos de carbono cada uno, un alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono, que a su vez está sustituido con hasta dos sustituyentes iguales o diferentes en forma de un hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoilo, un alcoxi, oxiacilo o carboxilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 4 átomos de carbono cada uno, y/o un fenilo, que a su vez puede estar sustituido con un halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, y/o los anillos carbocíclicos formados están opcionalmente sustituidos, también de forma geminal, con hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes en forma de un fenilo, benzoilo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están opcionalmente sustituidos con un halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro, y/o opcionalmente en forma de un radical de acuerdo con la fórmula
10
en las que
c es un número igual a 1, 2, 3 ó 4,
d es un número igual a 0 ó 1,
R_{VI-23} y R_{VI-24} son iguales o diferentes, e indican un hidrógeno, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo, que está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes iguales o diferentes en forma de halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo o nitro, y/o los anillos carbocíclicos formados están opcionalmente sustituidos con un radical de enlace espiro de acuerdo con la fórmula
11
en las que
W_{VI} indica un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
Y_{VI} e Y'_{VI} juntos forman una cadena de alquileno de 2 a 6 miembros de cadena lineal o ramificada,
e es un número igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7,
f es un número igual a 1 ó 2,
R_{VI-25}, R_{VI-26}, R_{VI-27}, R_{VI-28}, R_{VI-29}, R_{VI-30} y R_{VI-31} son iguales o diferentes, e indican un hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, halógeno, o un alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, o
R_{VI-25} y R_{VI-26} o R_{VI-27} y R_{VI-28} juntos indican una cadena de alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono, o
R_{VI-25} y R_{VI-26} o R_{VI-27} y R_{VI-28} juntos forman un radical de acuerdo con la fórmula
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
W_{VI} tiene el significado dado antes,
g es un número igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R_{VI-32} y R_{VI-33} juntos forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, que contiene un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo de acuerdo con la fórmula
SO, 
\hskip0.3cm
SO_{2} 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NR_{VI-34},
en la que
R_{VI-34} indica un átomo de hidrógeno, un fenilo, bencilo, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 4 átomos de carbono, y sus sales y N-óxidos, con la excepción de 5(6H)-quinolonas, 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenilo.
Se describen compuestos de Fórmula VI en la solicitud de patente Europea nº EP 818448 A1.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de uno de los siguientes compuestos de Fórmula VI:
2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona;
2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona;
[2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)-metanona;
[5-(t-butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)-metanona;
[5-(t-butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)-metanol;
5-(t-butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)-metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; y
2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)-metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol.
\newpage
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención consta de piridinas sustituidas que tienen la Fórmula VII
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13 
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y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que
R_{VII-2} y R_{VII-6} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo fluorado, aralquilo fluorado, alquilo clorofluorado, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxicarbonilo; con la condición de que al menos uno de R_{VII-2} y R_{VII-6} sea alquilo fluorado, alquilo clorofluorado o alcoxialquilo;
R_{VII-3} se selecciona del grupo que consta de hidroxi, amido, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, hidroximetil-CHO, -CO_{2}R_{VII-7}, en el que R_{VII-7} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo y cianoalquilo; y
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{VII-15a} se selecciona del grupo que consta de hidroxi, hidrógeno, halógeno, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi, y
R_{VII-16a} se selecciona del grupo que consta de alquilo, halógenoalquilo, alquenilo, halógenoalquenilo, alquinilo, halógenoalquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, arilalcoxi, trialquilsililoxi;
R_{VII-4} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilalquenilo, aralquenilo, hetereoarilalquenilo, heterociclilalquenilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ariloiloxi, heteroaroiloxi, heterocicliloiloxi, alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, alquinoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, tio, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, heterocicliltioalquilo, alquiltioalquenilo, alqueniltioalquenilo, alquiniltioalquenilo, ariltioalquenilo, heteroariltioalquenilo, heterocicliltioalquenilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, arildialquilamino, diarilamino, diheteroarilamino, alquilarilamino, alquilheteroarilamino, arilhetero-arilamino, trialquilsililo, trialquenilsililo, triarilsililo, -CO(O)N(R_{VII-8}R_{VII-8b}), en el que R_{VII-8} y R_{VII-8b} se seleccionan independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -SO_{2}R_{VII-9}, en el que R_{VII-9} se selecciona del grupo que consta de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -OP(O)(OR_{VII-10a}) (OR_{VII-10b}), en el que R_{VII-10a} y R_{VII-10b} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, y-OP(S)(OR_{VII-11a})(OR_{VII-11b}), en el que R_{VII-11a} y R_{VII-11b} se seleccionan independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo;
R_{VII-5} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, alquinilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heteroarilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilalquenilo, aralquenilo, heteroarilalquenilo, heterociclilalquenilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, heterocicliltioalquilo, alquiltioalquenilo, alqueniltioalquenilo, alquiniltioalquenilo, ariltioalquenilo, heteroariltioalquenilo, heterocicliltioalquenilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, alquinoxilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heterocicliloxialquilo, alcoxialquenilo, alquenoxialquenilo, alquinoxialquenilo, ariloxialquenilo, heteroariloxialquenilo, heterocicliloxialquenilo, ciano, hidroximetilo, -CO_{2}R_{VII-14}, en el que R_{VII-14} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo;
15
en el que R_{VII-15b} se selecciona del grupo que consta de hidroxi, hidrógeno, halógeno, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aroiloxi, y alquilsulfoniloxi, y
R_{VII-16b} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalcoxi, y trialquilsililoxi;
16
en el que R_{VII-17} y R_{VII-18} se seleccionan independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
17
en el que R_{VII-19} se selecciona del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -SR_{VII-20}, -OR_{VII-21}, y-R_{VII-22}CO_{2}R_{VII-23}, en los que
R_{VII-20} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, aminoheterociclilo, alquilheteroarilamino, y arilheteroarilamino,
R_{VII-21} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo,
R_{VII-22} se selecciona del grupo que consta de alquileno o arileno, y
R_{VII-23} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
18
en el que R_{VII-24} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralquenilo y aralquinilo;
19
en el que R_{VII-25} es heterociclilidenilo;
20
en el que R_{VII-26} y R_{VII-27} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
21
en el que R_{VII-28} y R_{VII-29} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
22
en el que R_{VII-30} y R_{VII-31} son independientemente alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi, y heterocicliloxi; y
23
en el que R_{VII-32} y R_{VII-33} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
24
en el que R_{VII-36} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
25
en el que R_{VII-37} y R_{VII-38} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
26
en el que R_{VII-39} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, heteroariltio y heterocicliltio, y
R_{VII-40} se selecciona del grupo que consta de halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, halógenoarilo, halógenoheteroarilo, halógenoheterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquenoxi, heterociclilalquinoxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, heteroariltio y heterocicliltio;
-N=R_{VII-41},
en el que R_{VII-41} es heterociclilidenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
27
en el que R_{VII-42} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, y
R_{VII-43} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, halógenoarilo, halógenoheteroarilo y halógenoheterociclilo;
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{VII-44} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
-N=S=O;
-N=C=S;
-N=C=O;
-N_{3};
-SR_{VII-45}
en el que R_{VII-45} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, halógenoarilo, halógenoheteroarilo, halógenoheterociclilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilalquenilo, aralquenilo, heteroarilalquenilo, heterociclilalquenilo, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, heterocicliltioalquilo, alquiltioalquenilo, alqueniltioalquenilo, alquiniltioalquenilo, ariltioalquenilo, heteroariltioalquenilo, heterociclilitioalquenilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, aminocarbonilalquinilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilheteroarilo, y aminocarbonilheterociclilo,
-SR_{VII-46}, 
\hskip0.3cm
y 
\hskip0.3cm
-CH_{2}R_{VII-47},
en los que R_{VII-46} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, y
R_{VII-47} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
30
en el que R_{VII-48} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, y
R_{VII-49} se selecciona del grupo que consta de alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, halógenoarilo, halógenoheteroarilo y halógenoheterociclilo;
31
en el que R_{VII-50} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi;
32
en el que R_{VII-51} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalquinilo, halógenoarilo, halógenoheteroarilo y halógenoheterociclilo; y
33
en el que R_{VII-53} se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
con la condición de que cuando R_{VII-5} se selecciona del grupo que consta de heterociclilalquilo y heterociclilalquenilo, el radical heterociclilo del correspondiente heterociclilalquilo o heterociclilalquenilo sea distinto de \delta-lactona; y
con la condición de que cuando R_{VII-4} es arilo, heteroarilo o heterociclilo, y uno de R_{VII-2} y R_{VII-6} es trifluorometilo, entonces el otro de R_{VII-2} y R_{VII-6} sea difluorometilo.
Se describen compuestos de Fórmula VII en el documento WO 9941237-A1, cuya descripción completa se incorpora como referencia.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula VII:
5,5'-ditiobis[2-difluorometil-4-(2-metilpropil)-6-(trifluorometil)-3-piridina-carboxilato] de dimetilo.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de piridinas y bifenilos sustituidos que tienen la Fórmula VIII
34
y sus formas farmacéuticamente aceptables,
en la que
A_{VIII} significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o diferente con halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo, acilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono cada uno, o con un grupo de fórmula
-NR_{VIII-1}R_{VIII-2},
en la que
R_{VIII-1} y R_{VIII-2} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono,
D_{VIII} significa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con hidroxi,
E_{VIII} y L_{VIII} son iguales o diferentes, y significan alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o significan cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o
E_{VIII} tiene el significado mencionado, y
L_{VIII} en este caso significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o diferente con halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo, acilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono cada uno, o con un grupo de fórmula
-NR_{VIII-3}R_{VIII-4},
en la que
R_{VIII-3} y R_{VIII-4} son iguales o diferentes, y tienen el significado dado antes para R_{VIII-1} y R_{VIII-2}, o
E_{VIII} significa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido hasta 3 veces de forma igual o diferente con halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo, acilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono cada uno, o con un grupo de fórmula
-NR_{VIII-5}R_{VIII-6},
en la que
R_{VIII-5} y R_{VIII-6} son iguales o diferentes y tienen el significado dado antes para R_{VIII-1} y R_{VIII-2}, y
L_{VIII} en este caso significa alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o cicloalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono,
T_{VIII} significa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R_{VIII-7} y R_{VIII-8} son iguales o diferentes, e indican cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o indican un compuesto heterocíclico aromático, opcionalmente condensado con benzo, de 5 a 7 miembros, con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/o O, que están opcionalmente sustituidos hasta 3 veces de forma igual o diferente con trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, hidroxi, carboxilo, con alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o con fenilo, fenoxi, o tiofenilo, que a su vez pueden estar sustituidos con halógeno, trifluorometilo, o trifluorometoxi y/o los anillos están sustituidos con un grupo de fórmula
-NR_{VIII-11}R_{VIII-12},
en la que
R_{VIII-11} y R_{VIII-12} son iguales o diferentes, y tienen el significado dado antes para R_{VIII-1} y R_{VIII-2},
X_{VIII} indica una cadena de alquilo o cadena de alquenilo lineal o ramificada con 2 a 10 átomo de carbono cada uno, que están opcionalmente sustituidas hasta 2 veces con hidroxi,
R_{VIII-9} indica hidrógeno, y
R_{VIII-10} indica hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxi, mercapto, trifluorometoxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, o un radical de fórmula
-NR_{VIII-13}R_{VIII-14},
en la que
R_{VIII-13} y R_{VIII-14} son iguales o diferentes, y tienen el significado dado antes para R_{VIII-1} y R_{VIII-2}, o
R_{VIII-9} y R_{VIII-10} forman un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono.
Se describen compuestos de Fórmula VIII en el documento WO 9804528.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 1,2,4-triazoles sustituidos que tienen la Fórmula IX
36
y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que R_{IX-1} se selecciona de alquilo superior, alquenilo superior, alquinilo superior, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, y cicloalquilalquilo;
en la que R_{IX-2} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo,
en la que R_{IX-2} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales independientemente seleccionados de alquilo, halógenoalquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, halógeno, ariloxi, aralquiloxi, arilo, aralquilo, aminosulfonilo, amino, monoalquilamino y dialquilamino; y
en la que R_{IX-3} se selecciona de hidruro, -SH y halógeno;
con la condición de que R_{IX-2} no pueda ser fenilo o 4-metilfenilo cuando R_{IX-1} es alquilo superior y cuando R_{IX} es -SH.
Se describen compuestos de Fórmula IX en el documento WO 9914204.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula IX:
2,4-dihidro-4-(3-metoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-fluorofenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-metilfenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(3-clorofenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-metoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(3-metilfenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
4-ciclohexil-2,4-dihidro-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(3-piridil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-etoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2,6-dimetilfenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(4-fenoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,4-dihidro-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
4-(2-clorofenil)-2,4-dihidro-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(4-metoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-5-tridecil-4-(3-trifluorometilfenil)-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-5-tridecil-4-(3-fluorofenil)-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
4-(3-cloro-4-metilfenil)-2,4-dihidro-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-metiltiofenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
4-(4-benciloxifenil)-2,4-dihidro-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-naftil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-5-tridecil-4-(4-trifluorometilfenil)-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(1-naftil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(3-metiltiofenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(4-metiltiofenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2,5-dimetoxifenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(2-metoxi-5-clorofenil)-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
4-(4-aminosulfonilfenil)-2,4-dihidro-5-tridecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-5-dodecil-4-(3-metoxifenil)-3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
2,4-dihidro-4-(3-metoxifenil)-5-tetradecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona,
2,4-dihidro-4-(3-metoxifenil)-5-undecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona; y
2,4-dihidro-(4-metoxifenil)-5-pentadecil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de hetero-tetrahidroquinolinas que tienen la Fórmula X
37
N-óxidos de dichos compuestos, y sus formas farmacéuticamente aceptables;
en la que
A_{X} representa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico opcionalmente condensado con benzo, de 5 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene hasta 3 heteroátomos de la serie que consta de S, N y/o O, que en el caso de un anillo heterocíclico saturado está unido a una función nitrógeno, opcionalmente formando puente sobre éste, y en el que los sistemas aromáticos mencionados están opcionalmente sustituidos hasta 5 veces con sustituyentes iguales o diferentes en forma de halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, o con un alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen hasta 7 átomos de carbono cada uno, o con un grupo de fórmula
-NR_{X-3}R_{X-4},
en la que
R_{X-3} y R_{X-4} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo, o alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, o
A_{X} representa un radical de fórmula
38
D_{X} representa un arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con fenilo, nitro, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa un radical de fórmula
39
en las que
R_{X-5}, R_{X-6} y R_{X-9} independientemente entre sí, indican cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico mono, bi o tricíclico aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente condensado con benzo, saturado o insaturado, con hasta 4 heteroátomos de la serie que consta de S, N y/o O, en los que los anillos están opcionalmente sustituidos, en el caso de los anillos aromáticos que contienen nitrógeno por la función N, con hasta 5 sustituyentes iguales o diferentes en forma de halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carbonilo, trifluorometoxi, acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, con arilo o arilo sustituido con trifluorometilo que tienen cada uno de 6 a 10 átomos de carbono, o con un anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente condensado con benzo, que tiene hasta 3 heteroátomos de la serie que consta de S, N, y/o O, y/o sustituido con un grupo de fórmula
-OR_{X-10}, 
\hskip0.3cm
-SR_{X-11}, 
\hskip0.3cm
SO_{2}R_{X-12} 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NR_{X-13}R_{X-14},
en las que
R_{X-10}, R_{X-11} y R_{X-12} independientemente entre sí, indican arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez está sustituido con hasta 2 sustituyentes iguales o diferentes en forma de fenilo, halógeno, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono,
R_{X-13} y R_{X-14} son iguales o diferentes y tienen el significado de R_{X-3} y R_{X-4} antes indicado, o
R_{X-5} y/o R_{X-6} indican un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{X-7} indica hidrógeno o halógeno, y
R_{X-8} indica hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen hasta 6 átomos de carbono, o un radical de fórmula
-NR_{X-15}R_{X16},
en la que
R_{X-15} y R_{X-16} son iguales o diferentes y tienen el significado de R_{X-3} y R_{X-4} antes indicado, o
R_{X-7} y R_{X-8} forman entre sí un radical de fórmula
=O 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
=NR_{X-17},
en la que
R_{X-17} indica hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada que tienen hasta 6 átomos de carbono,
L_{X} indica una cadena de alquileno o alquenileno de cadena lineal o ramificada que tienen hasta 8 átomos de carbono, que están opcionalmente sustituidas con hasta 2 grupos hidroxi,
T_{X} y X_{X} son iguales o diferentes, e indican una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o
T_{X} o X_{X} indican un enlace,
V_{X} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo
-NR_{X-18},
en el que
R_{X-18} indica hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o fenilo,
E_{X} representa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi, o representa un fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno o trifluorometilo,
R_{X-1} y R_{X-2} juntos forman una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono, que debe estar sustituida con un grupo carbonilo y/o un radical con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que a y b son iguales o diferentes e indican un número igual a 1, 2 ó 3,
R_{X-19} indica hidrógeno, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, sililalquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o con fenilo o con fenilo sustituido con tetrazol, y alquilo, opcionalmente sustituido con un grupo con la fórmula
-OR_{X-22},
en la que
R_{X-22} indica acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, o bencilo, o
R_{X-19} indica acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 20 átomos de carbono o benzoilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o indica fluoroacilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono y 9 átomos de flúor,
R_{X-20} y R_{X-21} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o
R_{X-20} y R_{X-21} juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y los anillos carbocíclicos formados están opcionalmente sustituidos, también opcionalmente de forma geminal, con hasta seis sustituyentes iguales o diferentes en forma de trifluorometilo, hidroxi, nitrilo, halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi con 3 a 7 átomos de carbono cada uno, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez está sustituido de forma igual o diferente con hasta 2 de hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoilo, alcoxi, oxiacilo o carbonilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono cada uno y/o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con un halógeno, trifluorometilo o trilfuorometoxi, y/o los anillos carbocíclicos formados están opcionalmente sustituidos, también de forma geminal, con hasta 5 sustituyentes iguales o diferentes en forma de fenilo, benzoilo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están opcionalmente sustituidos con halógeno, trifluormetilo, trifluorometoxi o nitro, y/o están opcionalmente sustituidos con un radical de fórmula
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
c indica un número igual a 1, 2, 3, ó 4,
d indica un número igual a 0 ó 1
R_{X-23} y R_{X-24} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo, que están opcionalmente sustituidos de forma igual o diferente con hasta 2 de halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo o nitro, y/o los anillos carbocíclicos formados están opcionalmente sustituidos con un radical con enlace espiro con la fórmula
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
W_{X} indica un átomo de oxígeno o azufre
Y_{X} e Y'_{X} juntos forman una cadena de alquileno de 2 a 6 miembros de cadena lineal o ramificada,
e indica un número igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
f indica un número igual a 1 ó 2,
R_{X-25}, R_{X-26}, R_{X-27}, R_{X-28}, R_{X-29}, R_{X-30} y R_{X-31} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, halógeno, o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o
R_{X-25} y R_{X-26} o R_{X-27} y R_{X-28} respectivamente forman entre sí una cadena de alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o
R_{X-25} y R_{X-26} o R_{X-27} y R_{X-28} juntos respectivamente forman un radical con la fórmula
44
en la que
W_{X} tiene el significado dado antes,
g indica un número igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R_{X-32} y R_{X-33} juntos forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, que contiene un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo con la fórmula SO, SO_{2} o \pi-NR_{X-34}, en la que
R_{X-34} indica hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono.
Se describen compuestos de Fórmula X en el documento WO 9914215.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula X:
2-ciclopentil-5-hidroxi-7,7-dimetil-4-(3-tienil)-3-(4-trifluorometilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina;
2-ciclopentil-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-5-hidroxi-7,7-dimetil-4-(3-tienil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; y
2-ciclopentil-5-hidroxi-7,7-dimetil-4-(3-tienil)-3-(trifluorometilbencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de tetrahidro-naftalinas sustituidas y compuestos análogos que tienen la Fórmula XI
45
y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que
A_{XI} significa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o significa un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que puede estar condensado con benzo, con hasta 4 heteroátomos de la serie S, N y/o O, donde los sistemas de anillo arilo y heterocíclico mencionados están sustituidos hasta 5 veces, de forma igual o diferente, con ciano, halógeno, nitro, carboxilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, o con alquilo, acilo, hidroxialquilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, oxialcoxicarbonilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, cada uno con hasta 7 átomos de carbono, o con un grupo de fórmula
-NR_{XI-3}R_{XI-4},
en la que
R_{XI-3} y R_{XI-4} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono
D_{XI} significa un radical de fórmula
46
en la que
R_{XI-5}, R_{XI-6} y R_{XI-9}, independientemente entre ellos, indican cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o indican arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o indican un heterociclo mono, bi o tricíclico de 5 a 7 miembros, que puede estar condensado con benzo, saturado o insaturado, con hasta 4 heteroátomos de la serie S, N y/o O, donde los ciclos pueden estar sustituidos, en el caso de los anillos que contienen nitrógeno también por la función N, hasta 5 veces, de forma igual o diferente, con halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, con arilo o arilo sustituido con trifluorometilo con 6 a 10 átomos de carbono cada uno, o con un heterociclo de 5 a 7 miembros, aromático, que puede estar condensado con benzo, con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/o O, y/o están sustituidos con un grupo de fórmula
-OR_{XI-10}, 
\hskip0.3cm
-SR_{XI-11}, 
\hskip0.3cm
-SO_{2}R_{XI-12} 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NR_{XI-13}R_{XI-14},
en la que
R_{XI-10}, R_{XI-11} y R_{XI-12}, independientemente entre ellos, indican arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que están sustituidos hasta 2 veces, de forma igual o diferente, con fenilo, halógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono,
R_{XI-13} y R_{XI-14} son iguales o diferentes, y tienen el significado dado antes para R_{XI-3} y R_{XI-4}, o
R_{XI-5} y/o R_{XI-6} indican un radical de fórmula
47
R_{XI-7} indica hidrógeno, halógeno, o metilo, y
R_{XI-8} indica hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o un radical de fórmula
-NR_{XI-15}R_{XI-16},
en la que
R_{XI-15} y R_{XI-16} son iguales o diferentes, y tienen el significado dado antes para R_{XI-3} y R_{XI-4}, o
R_{XI-7} y R_{XI-8} juntos forman un radical de fórmula
=O 
\;
o 
\;
=NR_{XI-17},
en la que
R_{XI-17} indica hidrógeno, o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno,
L_{XI} indica una cadena de alquileno o alquenileno de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono cada una, que puede estar sustituida hasta 2 veces con hidroxi,
T_{XI} y X_{XI} son iguales o diferentes, e indican una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o
T_{XI} y X_{XI} indican un enlace,
V_{XI} significa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo
-NR_{XI-18},
en el que
R_{XI-18} indica hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o fenilo,
E_{XI} significa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o significa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, que puede estar sustituido con cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi, o significa fenilo, que puede estar sustituido con halógeno o trifluorometilo,
R_{XI-1} y R_{XI-2} juntos forman una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono, que debe estar sustituida con un grupo carbonilo y/o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
a y b son iguales o diferentes, e indican un número 1, 2 ó 3,
R_{XI-19} indica hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, sililalquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o con fenilo, el cual puede estar sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o con fenilo sustituido con fenilo o tetrazol, y el alquilo puede estar sustituido con un grupo de fórmula
-OR_{XI-22}
en la que
R_{XI-22} indica acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, o bencilo, o
R_{XI-19} indica acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 20 átomos de carbono o benzoilo, que puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o indica fluoroacilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono y 9 átomos de flúor,
R_{XI-20} y R_{XI-21} son iguales o diferentes, indicando hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o
R_{XI-20} y R_{XI-21} forman entre sí un carbociclo de 3 a 6 miembros, y la cadena de alquileno formada por R_{XI-1} y R_{XI-2}, puede estar, también de forma geminal, sustituida hasta 6 veces, de forma igual o diferente, con trifluorometilo, hidroxi, nitrilo, halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi con 3 a 7 átomos de carbono cada uno, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alcoxitio de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, el cual está sustituido hasta 2 veces, de forma igual o diferente, con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoilo, alcoxi, oxiacilo o carboxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono cada uno, y/o fenilo el cual puede estar sustituido él mismo con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, y/o la cadena de alquileno formada por R_{XI-1} y R_{XI-2} puede estar sustituida, también de forma geminal, hasta 5 veces, de forma igual o diferente, con fenilo, benzoilo, tiofenilo o sulfobencilo, los cuales pueden estar ellos mismos sustituidos con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro, y/o la cadena de alquileno formada por R_{XI-1} y R_{XI-2} puede estar sustituida con un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
c indica un número 1, 2, 3 ó 4,
d indica un número 0 ó 1,
R_{XI-23} y R_{XI-24} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo, que puede estar sustituido hasta 2 veces, de forma igual o diferente, con halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo o nitro, y/o la cadena de alquileno formada por R_{XI-1} y R_{XI-2} puede estar sustituida con un radical unido por espiro de fórmula
50
en las que
W_{XI} indica un átomo de oxígeno o azufre,
Y_{XI} e Y'_{XI} juntos forman una cadena de alquileno de 2 a 6 miembros de cadena lineal o ramificada,
e es un número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
f indica un número 1 ó 2,
R_{XI-25}, R_{XI-26}, R_{XI-27}, R_{XI-28}, R_{XI-29}, R_{XI-30} y R_{XI-31} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, halógeno, o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o
R_{XI-25} y R_{XI-26} o R_{XI-27} y R_{XI-28} juntos forman una cadena de alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o
R_{XI-25} y R_{XI-26} o R_{XI-27} y R_{XI-28} juntos forman un radical de fórmula
51
en la que
W_{XI} tienen el significado dado antes
g es un número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R_{XI-32} y R_{XI-33} juntos forman un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo de fórmula
SO, 
\hskip0.3cm
SO_{2} 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NR_{XI-34},
en la que R_{XI-34} indica hidrógeno, fenilo, bencilo, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono.
Se describen compuestos de Fórmula XI en el documento WO 9914174.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 2-aril-sustituido-piridinas que tienen la Fórmula XII
52
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
A_{XII} y E_{XII} son iguales o diferentes, y significan arilo con 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido hasta 5 veces, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, o alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono cada uno, o con un grupo de fórmula
-NR_{XII-1}R_{XII-2},
donde
R_{XII-1} y R_{XII-2} son iguales o diferentes, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono,
D_{XII} significa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono, que está sustituido con hidroxi,
L_{XII} significa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono, que puede estar sustituido con cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o con hidroxi,
T_{XII} significa un radical de fórmula R_{XII-3}-X_{XII}- o
53
donde
R_{XII-3} y R_{XII-4} son iguales o diferentes, y significa que son cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros, que puede estar condensado con benzo, con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/o O, que pueden estar sustituidos hasta 3 veces, de forma igual o diferente, con trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, hidroxi, carboxilo, nitro, con alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono cada uno, o con fenilo, fenoxi o feniltio que a su vez pueden estar sustituidos con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, y/o donde los ciclos pueden estar sustituidos con un grupo de fórmula
-NR_{XII-7}R_{XII-8},
donde
R_{XII-7} y R_{XII-8} son iguales o diferentes, y tienen el significado de R_{XII-1} y R_{XII-2} dado antes,
X_{XII} es un alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada, con 2 a 10 átomos de carbono cada uno, que pueden estar sustituidos hasta 2 veces con hidroxi o halógeno,
R_{XII-5} significa hidrógeno, y
R_{XII-6} significa que es hidrógeno, halógeno, mercapto, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, o un radical de fórmula
-NR_{XII-9}R_{XII-10},
donde
R_{XII-9} y R_{XII-10} son iguales o diferentes, y tienen el significado de R_{XII-1} y R_{XII-2} dado antes, o
R_{XII-5} y R_{XII-6}, junto con el átomo de carbono forman un grupo carbonilo.
Se describen compuestos de Fórmula XII en el documento EP 796846-A1.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula XII:
4,6-bis-(p-fluorofenil)-2-isopropil-3-[(p-trifluorometilfenil)-(fluoro)-metil]-5-(1-hidroxietil)piridina;
2,4-bis-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-[(4-trifluorometilfenil)-fluorometil]-3-hidroximetil)-piridina; y
2,4-bis-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-[2-(3-trifluorometilfenil)-vinil]-3-hidroximetil-piridina.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de compuestos que tienen la Fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que
R_{XIII} es un alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada; alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada; alquilo inferior C_{1-4} halogenado; cicloalquilo C_{3-10} que puede estar sustituido; cicloalquenilo C_{5-8} que puede estar sustituido; cicloalquil(C_{3-10})-alquilo(C_{1-10}) que puede estar sustituido; arilo que puede estar sustituido; aralquilo que puede estar sustituido; o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno o átomos de azufre, que puede estar sustituido,
X_{XIII-1}, X_{XIII-2}, X_{XIII-3}, X_{XIII-4} pueden ser iguales o diferentes, y son un átomo de hidrógeno; átomo de halógeno; alquilo inferior C_{1-4}; alquilo inferior C_{1-4} halogenado; alcoxi inferior C_{1-4}; grupo ciano; grupo nitro; acilo; o arilo, respectivamente;
Y_{XIII} es -CO-; o -SO_{2}-; y
Z_{XIII} es un átomo de hidrógeno; o un grupo protector de mercapto.
Se describen compuestos de Fórmula XIII en el documento WO 98/35937.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula XIII:
N,N'-(ditiodi-2,1-fenilen)bis[2,2-dimetil-propanamida];
N,N'-(ditiodi-2,1-fenilen)bis[1-metil-ciclohexanocarboxamida];
N,N'-(ditiodi-2,1-fenilen)bis[1-(3-metilbutil)-ciclopentanocarboxamida];
N,N'-(ditiodi-2,1-fenilen)bis[1-(3-metilbutil)-ciclohexanocarboxamida];
N,N'-(ditiodi-2,1-fenilen)bis[1-(2-etilbutil)-ciclohexanocarboxamida];
N,N'-(ditiodi-2,1-fenilen)bis-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano-1-carboxamida;
éster de ácido propanotioico y 2-metil-S-[2[[[1-(2-etilbutil)ciclohexil]-carbonil]amino]fenilo];
éster de ácido propanotioico y 2,2-dimetil-S-[2[[[1-(2-etilbutil)ciclohexil]-carbonil]amino]fenilo]; y
éster de ácido etanotioico y S-[2[[[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]-amino]fenilo].
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Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de heteroalquilaminas terciarias de arilo y heteroarilo policíclicas que tienen la Fórmula XIV
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y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que:
n_{XIV} es un número entero seleccionado de 0 a 5;
R_{XIV-1} se selecciona del grupo que consta de halógenolaquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoxialquilo y halógenoalqueniloxialquilo;
X_{XIV} se selecciona del grupo que consta de O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(alquilo), y N(alcoxi);
R_{XIV-16} se selecciona del grupo que consta de hidruro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, aralcoxialquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, monocarboalcoxialquilo, monocarboalcoxi, dicarboalcoxialquilo, monocarboxamido, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, heteroariloxialquilo, dialcoxifosfonoalquilo, trialquilsililo, y un espaciador seleccionado del grupo que consta de un enlace sencillo covalente y un resto de espaciador lineal que tiene de 1 a 4 átomos contiguos unido al punto de enlace de un sustituyente aromático seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-4}, R_{XIV-8}, R_{XIV-9}, y R_{XIV-13}, para formar un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 10 miembros contiguos, con las condiciones de que dicho resto de espaciador sea distinto de un enlace sencillo covalente cuando R_{XIV-2} es alquilo y no haya R_{XIV-16} cuando X es H o F;
D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} se seleccionan independientemente del grupo que consta de C, N, O, S y un enlace covalente, con las condiciones de que no más de uno de D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} sea O, no más de uno de D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} sea S, uno de D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} son O y S, y no más de cuatro de D_{XIV-1}, D_{XIV-2}, J_{XIV-1}, J_{XIV-2} y K_{XIV-1} sean N;
D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} se seleccionan independientemente del grupo que consta de C, N, O, S y un enlace covalente, con las condiciones de que no más de uno de D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} sea O, no más de uno de D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} sea S, uno de D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} son O y S, y no más de cuatro de D_{XIV-3}, D_{XIV-4}, J_{XIV-3}, J_{XIV-4} y K_{XIV-2} sean N;
R_{XIV-2} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidruro, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, aralquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquiltioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, halógenoalquilsulfinilo, halógenoalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilsulfinilalquilo, aralquilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfono, diaralcoxifosfono, dialcoxifosfonoalquilo, y diaralcoxifosfonoalquilo;
R_{XIV-2} y R_{XIV-3} se consideran juntos para formar un resto de espaciador lineal seleccionado del grupo que consta de un enlace sencillo covalente y un resto que tiene de 1 a 6 átomos contiguos, para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos;
R_{XIV-3} se selecciona del grupo que consta de hidruro, hidroxi, halógeno, ciano, ariloxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilo, sulfhidrilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, heteroariltio, aralquiltio, aralcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aroilo, heteroaroilo, aralquiltioalquilo, heteroaralquiltioalquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógenoalquilsulfinilo, halógenoalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilsulfinilalquilo, aralquilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfono, diaralcoxifosfono, dialcoxifosfonoalquilo, y diaralcoxifosfono-
alquilo;
Y_{XIV} se selecciona de un grupo que consta de un enlace sencillo covalente, (C(R_{XIV-14})_{2})_{qXIV} en el que _{qXIV} es un número entero seleccionado de 1 y 2, y (CH(R_{XIV-14}))_{gXIV}-W_{XIV}-(CH(R_{XIV-14}))_{pXIV} en el que _{gXIV} y _{pXIV} son números enteros independientemente seleccionados de 0 y 1;
R_{XIV-14} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidruro, hidroxi, halógeno, ciano, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, heteroariloxialquilo, sulfhidrilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilalcoxi, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aralquiltioalquilo, heteroaralcoxitioalquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquiltioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógenoalquilsulfinilo, halógenoalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilsulfinilalquilo, aralquilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfono, diaralcoxifosfono, dialcoxifosfonoalquilo, diaralcoxifosfonoalquilo, un espaciador seleccionado de un resto que tiene una longitud de cadena de 3 a 6 átomos conectado en el punto de enlace seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-9} y R_{XIV-13}, para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos y un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos y un espaciador seleccionado de un resto que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectado en el punto de enlace seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-4} y R_{XIV-8}, para formar un heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, con la condición de que cuando Y_{XIV} es un enlace covalente, no haya un sustituyente R_{XIV-14} unido a Y_{XIV};
R_{XIV-14} y R_{XIV-14}, cuando están unidos a diferentes átomos, se consideran juntos para formar un grupo seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, alquileno, halógenoalquileno, un espaciador seleccionado del grupo que consta de un resto que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectado para formar un anillo seleccionado del grupo de un cicloalquilo saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos;
R_{XIV-14} y R_{XIV-14} cuando están unidos al mismo átomo se consideran juntos para formar un grupo seleccionado del grupo que consta de oxo, tioxo, alquileno, halógenoalquileno, y un espaciador seleccionado del grupo que consta de un resto que tiene una longitud de cadena de 3 a 7 átomos conectado para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un cicloalquilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos;
W_{XIV} se selecciona del grupo que consta de O, C(O), C(S), C(O)N(R_{XIV-14}), C(S)N(R_{XIV-14}), (R_{XIV-14})NC(O), (R_{XIV-14})NC(S), S, S(O), S(O)_{2}, S(O)_{2}N(R_{XIV-14}), (R_{XIV-14})NS(O)_{2}, y N(R_{XIV-14}), con la condición de que R_{XIV-14} se seleccione de otro distinto de halógeno y ciano;
Z_{XIV} se selecciona independientemente de un grupo que consta de un enlace sencillo covalente, (C(R_{XIV-15})_{2})_{qXIV-2}, en el que _{qXIV-2} es un número entero seleccionado de 1 y 2, (CH(R_{XIV-15}))_{jXIV}-W-(CH(R_{XIV-15}))_{kXIV}, en el que _{jXIV} y _{kXIV} son número enteros seleccionados independientemente de 0 y 1, con la condición de que cuando Z_{XIV} es un enlace sencillo covalente, no haya un sustituyente R_{XIV-15} unido a Z_{XIV};
R_{XIV-15} se selecciona independientemente, cuando Z_{XIV} es (C(R_{XIV-15})_{2})_{qXIV-2}, en el que _{qXIV-2} es un número entero seleccionado de 1 y 2, del grupo que consta de hidruro, hidroxi, halógeno, ciano, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, heteroariloxialquilo, sulfhidrilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aralquiltioalquilo, heteroaralquiltioalquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquiltioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógenoalquilsulfinilo, halógenoalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilsulfinilalquilo, aralquilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfono, diaralcoxifosfono, dialcoxifosfonoalquilo, diaralcoxifosfonoalquilo, un espaciador seleccionado de un resto que tiene una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono conectado en el punto de enlace seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-4} y R_{XIV-8} para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un espaciador seleccionado de un resto que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectado en el punto de enlace seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-9} y R_{XIV-13} para formar un heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos;
R_{XIV-15} y R_{XIV-15} cuando están unidos a diferentes átomos, se consideran juntos para formar un grupo seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, alquileno, halógenoalquileno, un espaciador seleccionado del grupo que consta de un resto que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectado para formar un anillo seleccionado del grupo de un cicloalquilo saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos;
R_{XIV-15} y R_{XIV-15}, cuando están unidos al mismo átomo se consideran juntos para formar un grupo seleccionado del grupo que consta de oxo, tioxo, alquileno, halógenoalquileno, y un espaciador seleccionado del grupo que consta de un resto que tiene una longitud de cadena de 3 a 7 átomos conectado para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un cicloalquilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene de 4 a 8 miembros contiguos;
R_{XIV-15} se selecciona independientemente, cuando Z_{XIV} es (CH(R_{XIV-15}))_{jXIV}-W-(CH(R_{XIV-15}))_{kXIV}, en el que _{jXIV} y _{kXIV} son números enteros seleccionados independientemente de 0 y 1, del grupo que consta de hidruro, halógeno, ciano, ariloxi, carboxilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, hidroxialquilo, heteroariloxialquilo, acilamido, alcoxi, alquiltio, ariltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, heteroariloxialquilo, aralcoxialquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alqueniloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariltioalquilo, heteroaralquiltioalquilo, monocarboalcoxialquilo, dicarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógenoalquilsulfinilo, halógenoalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsufonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilsulfinilalquilo, aralquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxamida, carboxamidoalquilo, carboaralcoxi, dialcoxifosfonoalquilo, diaralcoxifosfonoalquilo, un espaciador seleccionado de un resto lineal que tiene una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono conectado en el punto de enlace seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-4} y R_{XIV-8} para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, y un espaciador seleccionado de un resto lineal que tiene una longitud de cadena de 2 a 5 átomos conectado en el punto de enlace, seleccionado del grupo que consta de R_{XIV-9} y R_{XIV-13}, para formar un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos;
R_{XIV-4}, R_{XIV-5}, R_{XIV-6}, R_{XIV-7}, R_{XIV-8}, R_{XIV-9}, R_{XIV-10}, R_{XIV-11}, R_{XIV-12} y R_{XIV-13} se seleccionan independientemente del grupo que consta de perhalógenoariloxi, alcanoilalquilo, alcanoilalcoxi, alcanoiloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, carboxamidoalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalqueniloxi, aralcanoilalcoxi, aralquenoilo, N-alquilcarboxamido, N-halógenoalquilcarboxamido, N-cicloalquilcarboxamido, N-arilcarboxamidoalcoxi, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, heterociclilcarbonilo, hidruro, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhalógenoaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, halógenoalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, halógenoalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halógenocicloalcoxi, halógeno-cicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxi, halógenocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, halógenoalquilsulfinilalquilo, halógenoalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil-monoaril-amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, halógenoalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, halógenoalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo; halógenoalquenilo, halógenoalcoxi, hidroxihalógenoalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, halógenoalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohalógenoalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo, con las condiciones de que haya de uno a cinco sustituyentes de anillo R_{XIV-4}, R_{XIV-5}, R_{XIV-6}, R_{XIV-7} y R_{XIV-8} presentes no hidruro, que haya de uno a cinco sustituyentes de anillo R_{XIV-9}, R_{XIV-10}, R_{XIV-11}, R_{XIV-12}, y R_{XIV-13} presentes no hidruro, y que R_{XIV-4}, R_{XIV-5}, R_{XIV-6}, R_{XIV-7}, R_{XIV-8}, R_{XIV-9}, R_{XIV-10}, R_{XIV-11}, R_{XIV-12} y R_{XIV-13} se seleccionen cada uno independientemente para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre, y la naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XIV-4} y R_{XIV-5}, R_{XIV-5} y R_{XIV-6}, R_{XIV-6} y R_{XIV-7}, R_{XIV-7} y R_{XIV-8}, R_{XIV-8} y R_{XIV-9}, R_{XIV-9} y R_{XIV-10}, R_{XIV-10} y R_{XIV-11}, R_{XIV-11} y R_{XIV-12}, y R_{XIV-12} y R_{XIV-13} se seleccionan independientemente para formar pares espaciadores en los que se considera juntos un par de espaciadores para formar un resto lineal que tiene de 3 a 6 átomos contiguos que conectan los puntos de enlace de dichos miembros del par de espaciadores para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo de heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos, y un arilo, con las condiciones de que no se usen al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XIV-4} y R_{XIV-5}, R_{XIV-5} y R_{XIV-6}, R_{XIV-6} y R_{XIV-7}, y R_{XIV-7} y R_{XIV-8}, y que no se usen al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XIV-9} y R_{XIV-10}, R_{XIV-10} y R_{XIV-11}, R_{XIV-11} y R_{XIV-12}, y R_{XIV-12} y R_{XIV-13};
R_{XIV-4} y R_{XIV-9}, R_{XIV-4} y R_{XIV-13}, R_{XIV-8} y R_{XIV-9}, y R_{XIV-8} y R_{XIV-13} se seleccionan independientemente para formar un par de espaciadores en el que se consideran juntos dicho par de espaciadores para formar un resto lineal en el que dicho resto lineal forma un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos y un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos, con la condición de que no se use al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XIV-4} y R_{XIV-9}, R_{XIV-4} y R_{XIV-13}, R_{XIV-8} y R_{XIV-9}, y R_{XIV-8} y R_{XIV-13}.
Se describen compuestos de Fórmula XIV en el documento WO 00/18721.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula XIV:
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi] fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifuorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxil)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol; y
3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de N-alifático-N-aromático-heteroalquilaminas(terciarias) sustituidas que tienen la Fórmula XV
\vskip1.000000\baselineskip
56 
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y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que:
n_{XV} es un número entero seleccionado de 1 a 2;
A_{XV} y Q_{XV} se seleccionan independientemente del grupo que consta de -CH_{2}(CR_{XV-37}R_{XV-38})_{vXV}-(CR_{XV-33}
R_{XV-34})_{uXV}-T_{XV}-(CR_{XV-35}R_{XV-36})_{wXV}-H,
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con las condiciones de que uno de A_{XV} y Q_{XV} debe ser AQ-1 y que este uno de A_{XV} y Q_{XV} se debe seleccionar del grupo que consta de AQ-2 y -CH_{2}(CR_{XV-37}R_{XV-38})_{vXV}-(C R_{XV-33}R_{XV-34})_{uXV}-T_{XV}-(CR_{XV-35}R_{XV-36})_{wXV}-H;
T_{XV} se selecciona del grupo que consta de un enlace sencillo covalente, O, S, S(O), S(O)_{2}, C(R_{XV-33})=C(R_{XV-35}), y C\equivC;
_{vXV} es un número entero seleccionado de 0 a 1 con la condición de que _{xXV} sea 1 cuando uno cualquiera de R_{XV-33}, R_{XV-34}, R_{XV-35}, y R_{XV-36} es arilo o heteroarilo;
_{uXV} y _{wXV} son números enteros independientemente seleccionados de 0 a 6;
A_{XV-1} es C(R_{XV-30});
D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} se seleccionan independientemente del grupo que consta de C, N, O, S y un enlace covalente, con las condiciones de que no más de uno de D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} sea O, no más de uno de D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} sea S, uno de D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} son O y S, y no más de cuatro de D_{XV-1}, D_{XV-2}, J_{XV-1}, J_{XV-2} y K_{XV-1} sean N;
B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} se seleccionan independientemente del grupo que consta de C, C(R_{XV-30}), N, O, S y un enlace covalente, con las condiciones de que no más de 5 de B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} sean un enlace covalente, no más de dos de B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} sean O, no más de dos de B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} sean S, no más de dos de B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} sean simultáneamente O y S y no más de dos de B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} sean N;
B_{XV-1} y D_{XV-3}, D_{XV-3} y J_{XV-3}, J_{XV-3} y K_{XV-2}, K_{XV-2} y J_{XV-4}, J_{XV-4} y D_{XV-4}, y D_{XV-4} y B_{XV-2} se seleccionan independientemente para formar un par de espaciadores intraanulares, en el que dicho par de espaciadores se selecciona del grupo que consta de C(R_{XV-33})=C(R_{XV-35}) y N=N, con las condiciones de que AQ-2 deben ser un anillo de al menos cinco miembros contiguos, que no más de dos del grupo de dichos pares de espaciadores sean simultáneamente C(R_{XV-33})=C(R_{XV-35}), y que no más de uno del grupo de dichos pares de espaciadores pueda ser N=N salvo que los otros pares de espaciadores sean distintos de C(R_{XV-33})=C(R_{XV-35}), O, N y S;
R_{XV-1} se selecciona del grupo que consta de halógenoalquilo y halógenoalcoximetilo;
R_{XV-2} se selecciona del grupo que consta de hidruro, arilo, alquilo alquenilo, halógenoalquilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo y heteroarilo;
R_{XV-3} se selecciona del grupo que consta de hidruro, arilo, alquilo, alquenilo, halógenoalquilo, y halógenoalcoxialquilo;
Y_{XV} se selecciona del grupo que consta de un enlace sencillo covalente, (CH_{2})_{q} en el que q es un número entero seleccionado de 1 a 2, y (CH_{2})_{j}-O-(CH_{2})_{k} en el que j y k son números enteros independientemente seleccionados de 0 a 1;
Z_{XV} se selecciona del grupo que consta de un enlace sencillo covalente, (CH_{2})_{q}, en el que q es un número entero seleccionado de 1 a 2, y (CH_{2})_{j}-O-(CH_{2})_{k}, en el que j y k son números enteros independientemente seleccionados de 0 a 1;
R_{XV-4}, R_{XV-8}, R_{XV-9} y R_{XV-13} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidruro, halógeno, halógenoalquilo y alquilo;
R_{XV-30} se selecciona del grupo que consta de hidruro, alcoxi, alcoxialquilo, halógeno, halógenoalquilo, alquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilo, alquenilo, halógenoalcoxi, y halógenoalcoxialquilo, con la condición de que R_{XV-30} se seleccione para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre y la naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XV-30}, cuando está unido a A_{XV}, se consideran juntos para formar un espaciador lineal intraanular que conecta el carbono de A_{XV-1} en el punto de unión de R_{XV-30} al punto de enlace de un grupo seleccionado del grupo que consta de R_{XV-10}, R_{XV-11}, R_{XV-12}, R_{XV-31}, y R_{XV-32}, en el que dicho espaciador lineal intraanular se selecciona del grupo que consta de un enlace sencillo covalente y un resto de espaciador que tiene de 1 a 6 átomos contiguos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un cicloalquilo que tiene de 3 a 10 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 5 a 10 miembros contiguos, y un heterociclilo que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
R_{XV-30}, cuando está unido a A_{XV-1}, se consideran juntos para formar un espaciador ramificado intraanular que conecta el carbono de A_{XV-1} en el punto de unión de R_{XV-30} a los puntos de enlace de cada miembro de uno cualquiera de los pares de sustituyentes seleccionados del grupo que consta de los pares de sustituyentes R_{XV-10} y R_{XV-11}, R_{XV-10} y R_{XV-31}, R_{XV-10} y R_{XV-32}, R_{XV-10} y R_{XV-12}, R_{XV-11} y R_{XV-31}, R_{XV-11} y R_{XV-32}, R_{XV-11} y R_{XV-12}, R_{XV-31} y R_{XV-32}, R_{XV-31} y R_{XV-12}, y R_{XV-32} y R_{XV-12}, y en el que dicho espaciador ramificado intraanular se selecciona para formar dos anillos seleccionados del grupo que consta de cicloalquilo que tiene de 3 a 10 miembros contiguos, cicloalquenilo que tiene de 5 a 10 miembros contiguos, y heterociclilo que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
R_{XV-4}, R_{XV-5}, R_{XV-6}, R_{XV-7}, R_{XV-8}, R_{XV-9}, R_{XV-10}, R_{XV-11}, R_{XV-12}, R_{XV-13}, R_{XV-31}, R_{XV-32}, R_{XV-33}, R_{XV-34}, R_{XV-35}, y R_{XV-36} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidruro, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhalógenoaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, halógenoalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, halógenoalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenedioxi, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxi, halógenocicloalquenil-oxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, halógenoalquilsulfinilalquilo, halógenoalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamido-sulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil-monoaril-amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, halógenoalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, halógenoalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoxi, hidroxihalógenoalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, halógenoalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, alquilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohalógenoalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo, con las condiciones de que R_{XV-4}, R_{XV-5}, R_{XV-6}, R_{XV-7}, R_{XV-8}, R_{XV-9}, R_{XV-10}, R_{XV-11}, R_{XV-12}, R_{XV-13}, R_{XV-31}, R_{XV-32}, R_{XV-33}, R_{XV-34}, R_{XV-35}, y R_{XV-36} se seleccionen independientemente cada uno para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, naturaleza trivalente del nitrógeno, naturaleza divalente del azufre, y la naturaleza divalente del oxígeno, que no más de tres de los sustituyentes de R_{XV-33} y R_{XV-34} se seleccionen simultáneamente de otro grupo que no sea el grupo que consta de hidruro y halógeno, y que no más de tres de los sustituyentes de R_{XV-35} y R_{XV-36} se seleccionen simultáneamente de otro grupo que no sea el grupo que consta de hidruro y halógeno;
R_{XV-9}, R_{XV-10}, R_{XV-11}, R_{XV-12}, R_{XV-13}, R_{XV-31} y R_{XV-32} se seleccionan independientemente para ser oxo, con las condiciones de que B_{XV-1}, B_{XV-2}, D_{XV-3}, D_{XV-4}, J_{XV-3}, J_{XV-4} y K_{XV-2} se seleccionen independientemente del grupo que consta de C y S, no más de dos de R_{XV-9}, R_{XV-10}, R_{XV-11}, R_{XV-12}, R_{XV-13}, R_{XV-31} y R_{XV-32} sean simultáneamente oxo, y que R_{XV-9}, R_{XV-10}, R_{XV-11}, R_{XV-12}, R_{XV-13}, R_{XV-31} y R_{XV-32} se seleccionen cada uno independientemente para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre, y la naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XV-4} y R_{XV-5}, R_{XV-5} y R_{XV-6}, R_{XV-6} y R_{XV-7}, R_{XV-7} y R_{XV-8}, R_{XV-9} y R_{XV-10}, R_{XV-10} y R_{XV-11}, R_{XV-11} y R_{XV-31}, R_{XV-31} y R_{XV-32}, R_{XV-32} y R_{XV-12}, y R_{XV-12} y R_{XV-13} se seleccionan independientemente para formar pares de espaciadores en los que se considera juntos un par de espaciadores para formar un resto lineal que tiene de 3 a 6 átomos contiguos que conectan los puntos de enlace de dichos miembros del par de espaciadores para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo de heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos, y un arilo, con las condiciones de que no se use al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XV-4} y R_{XV-5}, R_{XV-5} y R_{XV-6}, R_{XV-6} y R_{XV-7}, y R_{XV-7} y R_{XV-8}, y que no se use al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XV-9} y R_{XV-10}, R_{XV-10} y R_{XV-11}, R_{XV-11} y R_{XV-31}, R_{XV-31} y R_{XV-32}, R_{XV-32} y R_{XV-12}, y R_{XV-12} y R_{XV-13};
R_{XV-9} y R_{XV-11}, R_{XV-9} y R_{XV-12}, R_{XV-9} y R_{XV-13}, R_{XV-9} y R_{XV-31}, R_{XV-9} y R_{XV-32}, R_{XV-10} y R_{XV-12}, R_{XV-10} y R_{XV-13}, R_{XV-10} y R_{XV-31}, R_{XV-10} y R_{XV-32}, R_{XV-11} y R_{XV-12}, R_{XV-11} y R_{XV-13}, R_{XV-11} y R_{XV-32}, R_{XV-12} y R_{XV-31}, R_{XV-13} y R_{XV-31}, y R_{XV-13} y R_{XV-32} se seleccionan independientemente para formar un par de espaciadores, en el que se considera juntos dicho par de espaciadores para formar un resto de espaciador lineal seleccionado del grupo que consta de un enlace sencillo covalente y un resto que tiene de 1 a 3 átomos contiguos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de cicloalquilo que tiene de 3 a 8 miembros contiguos, un cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un heterociclilo saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos y un heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, con la condición de que no se use al mismo tiempo más de uno de dicho grupo de pares de espaciadores;
R_{XV-37} y R_{XV-38} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidruro, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, amino, tio, halógeno, halógenoalquilo, alquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, ciano, alquilo, alquenilo, halógenoalcoxi, y halógenoalcoxialquilo.
Se describen compuestos de Fórmula XV en el documento WO 00/18723.
En una realización preferida, los inhibidores de la PTEC se seleccionan de los siguientes compuestos de Fórmula XV:
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][(3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil]](3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexil-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][(3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][(3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][(3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil][(3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-ciclohexilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil](ciclohexilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil](ciclopentilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil](ciclopropilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil][(3-trifluorometil)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil][(3-pentafluoroetil)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil][(3-trifluorometoxi)ciclohexilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluorometilbenciloxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexil-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil](ciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil](ciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil](ciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](ciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil](4-metilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil](4-metilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil](4-metilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](4-metilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil](3-trifluorometilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil](3-trifluorometilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil](3-trifluorometilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3-trifluorometilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)ciclohexil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)ciclohexil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil][3-(4-cloro-3-metilfenoxi)ciclohexil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-ciclohexil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil](3-fenoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil](3-fenoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil](3-fenoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3-fenoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil](3-isopropoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil](3-isopropoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil](3-isopropoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3-isopropoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil](3-ciclopentiloxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil](3-ciclopentiloxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil](3-ciclopentiloxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3-ciclopentiloxiciclohexil)-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil](3-isopropoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil](3-ciclopentiloxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil](3-fenoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil](3-trifluorometilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)ciclohexil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)ciclohexil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil](3-pentafluoroetilciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(2-trifluorometil)pirid-6-il]metil](3-trifluorometoxiciclohexil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)propil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-2,2,-difluoropropil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-2,2-difluoro-propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-2,2-difluoro-propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-2,2-difluoropropil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil][3-(isopropoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluoroetil)fenil]metil][3-(isopropoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil][3-(isopropoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(isopropoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol; y
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(fenoxi)propil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 1-sustituido-amino-(n+1)-alcanoles halogenados de quiralidad (R), que tienen la Fórmula XVI
59
y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que:
n_{XVI} es un número entero seleccionado de 1 a 4;
X_{XVI} es oxi;
R_{XVI-1} se selecciona del grupo que consta de halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoximetilo, y halógenoalqueniloximetilo, con la condición de que R_{XVI-1} tenga una clasificación en el sistema de estereoquímica de Cahn-Ingold-Prelog mayor que R_{XVI-2} y que (CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI} en el que A_{XVI} es la Fórmula XVI-(II) y Q es la Fórmula XVI-(III);
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R_{XVI-16} se selecciona del grupo que consta de hidruro, alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, trialquilsililo, y un espaciador seleccionado del grupo que consta de un enlace sencillo covalente y un resto de espaciador lineal que tiene una longitud de cadena de 1 a 4 átomos unido en el punto de enlace de cualquier sustituyente aromático seleccionado del grupo que consta de R_{XVI-4}, R_{XVI-8}, R_{XVI-9}, y R_{XVI-13} para formar un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} se seleccionan independientemente del grupo que consta de C, N, O, S y un enlace covalente, con las condiciones de que no más de uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sea O, no más de uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sea S, uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} son O y S, y no más de cuatro de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sean N;
D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} se seleccionan independientemente del grupo que consta de C, N, O, S y un enlace covalente, con las condiciones de que no más de uno sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea O, no más de uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea S, no más de dos de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sean O y S, uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} son O y S, y no más de cuatro de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sean N;
R_{XVI-2} se selecciona del grupo que consta de hidruro, arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo, alqueniloxialquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenocicloalquilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, halógenocicloalcoxi, halógenocicloalcoxialquilo, perhalógenoarilo, perhalógenoaralquilo, perhalógenoariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo, y carboalcoxicianoalquilo, con la condición de que R_{XVI-2} tenga una clasificación en el sistema de Cahn-Ingold-Prelog menor que R_{XVI-1} y que (CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI};
R_{XVI-3} se selecciona del grupo que consta de hidruro, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo, alqueniloxialquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida, y carboxamidoalquilo, con las condiciones de que (CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI} tenga una clasificación en el sistema de estereoquímica de Cahn-Ingold-Prelog menor que R_{XVI-1} y una clasificación en el sistema de estereoquímica de Cahn-Ingold-Prelog mayor que R_{XVI-2};
Y_{XVI} se selecciona de un grupo que consta de un enlace sencillo covalente, (C(R_{XVI-14})_{2})_{q} en el que q es un número entero seleccionado de 1 y 2, y (CH(R_{XVI-14}))_{g}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-14}))_{p} en el que g y p son números enteros independientemente seleccionados de 0 y 1;
R_{XVI-14} se selecciona del grupo que consta de hidruro, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
Z_{XVI} se selecciona de un grupo que consta de un enlace sencillo covalente, (C(R_{XVI-15})_{2})_{q} en el que q es un número entero seleccionado de 1 y 2 y (CH(R_{XVI-15}))_{j}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-15}))_{k} en el que j y k son números enteros independientemente seleccionados de 0 y 1;
W_{XVI} se selecciona del grupo que consta de O, C(O), C(S), C(O)N(R_{XVI-14}), C(S)N(R_{XVI-14}), (R_{XVI-14})NC(O), (R_{XVI-14})NC(S), S, S(O), S(O)_{2}, S(O)_{2}N(R_{XVI-14}), (R_{XVI-14})NS(O)_{2}, y N(R_{XVI-14}), con la condición de que R_{XVI-14} sea distinto de ciano;
R_{XVI-15} se selecciona del grupo que consta de hidruro, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoxi, halógenoalcoxialquilo, halógenoalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida, y carboxamidoalquilo;
R_{XVI-4}, R_{XVI-5}, R_{XVI-6}, R_{XVI-7}, R_{XVI-8}, R_{XVI-9}, R_{XVI-10}, R_{XVI-11}, R_{XVI-12}, y R_{XVI-13} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidruro, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhalógenoaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halógenocicloalquilo, halógenocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroaralquilo, heteroarilaminoalquilo, halógenoalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, halógenoalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenedioxi, halógenocicloalcoxi, halógenociclo-alcoxialquilo, halógenocicloalqueniloxi, halógenocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, halógenoalquil-sulfinilalquilo, halógenoalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquil-amidosulfonilo, dialquil-amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil-monoaril-amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, halógenoalcanoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, halógenoalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, halógenoalquenilo, halógenoalcoxi, hidroxihalógenoalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidoxiheteroaralquilo, halógenoalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonil-amido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohalógenoalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo, con la condición de que R_{XVI-4}, R_{XVI-5}, R_{XVI-6}, R_{XVI-7}, R_{XVI-8}, R_{XVI-9}, R_{XVI-10}, R_{XVI-11}, R_{XVI-12}, y R_{XVI-13} se seleccionen cada uno independientemente para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre y la naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XVI-4} y R_{XVI-5}, R_{XVI-5} y R_{XVI-6}, R_{XVI-6} y R_{XVI-7}, R_{XVI-7} y R_{XVI-8}, R_{XVI-9} y R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y R_{XVI-12}, y R_{XVI-12} y R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para formar pares de espaciadores en los que se considera juntos un par de espaciadores para formar un resto lineal que tiene de 3 a 6 átomos contiguos que conectan los puntos de enlace de dichos miembros del par de espaciadores para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo de heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos, y un arilo, con las condiciones de que no se usen al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XVI-4} y R_{XVI-5}, R_{XVI-5} y R_{XVI-6}, R_{XVI-6} y R_{XV-7}, y R_{XVI-7} y R_{XVI-8}, y que no se usen al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XVI-9} y R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y R_{XVI-12}, y R_{XVI-12} y R_{XVI-13};
R_{XVI-4} y R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y R_{XVI-13}, R_{XVI-8} y R_{XV-9}, y R_{XVI-8} y R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para formar un par de espaciadores, en los que se considera juntos dicho par de espaciadores para formar un resto lineal, en el que dicho resto lineal forma un anillo seleccionado del grupo que consta de un anillo de heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos y un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos, con la condición de que no se use al mismo tiempo más de uno del grupo que consta de los pares de espaciadores R_{XVI-4} y R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y R_{XVI-13}, R_{XVI-8} y R_{XV-9}, y R_{XVI-8} y R_{XVI-13}.
Se describen compuestos de Fórmula XVI en el documento WO 00/18724.
En una realización preferida, el inhibidor de PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula XVI:
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol:
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifuorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1,-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol,
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-3-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-3-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol,
(3R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol; y
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de quinolinas de Fórmula XVII
61
y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que:
A_{XVII} indica un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes en forma de un halógeno, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o un alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 7 átomos de carbono cada uno, o en forma de un grupo de acuerdo con la fórmula
-NR_{XVII-4}R_{XVII-5},
en la que
R_{XVII-4} y R_{XVII-5} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono,
D_{XVII} indica un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un fenilo, nitro, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, o un radical de acuerdo con la fórmula
62
en las que
R_{XVII-6}, R_{XVII-7}, R_{XVII-10} indican, independientemente entre ellos, un cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un heterociclo mono, bi o tricíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente condensado con benzo, saturado o insaturado, que contiene hasta 4 heteroátomos de la serie S, N y/o O, en las que los anillos están opcionalmente sustituidos, en el caso de los anillos que contienen nitrógeno también por la función N, con hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes en forma de un halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxilo, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, un acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, un arilo o arilo sustituido con trifluorometilo que contienen de 6 a 10 átomos de carbono cada uno, o un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente condensado con benzo, que contiene hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, y/o en forma de un grupo de acuerdo con la fórmula
-OR_{XVII-11}, 
\hskip0.3cm
-SR_{XVII-12}, 
\hskip0.3cm
-SO_{2}R_{XVII-13}, 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NR_{XVII-14}R_{XVII-15};
R_{XVII-11}, R_{XVII-12}, y R_{XVII-13} indican, independientemente entre ellos, un arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez está sustituido con hasta dos sustituyentes iguales o diferentes en forma de un fenilo, halógeno, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono,
R_{XVII-14} y R_{XVII-15} son iguales o diferentes, y tienen el significado de R_{XVII-4} y R_{XVII-5} dado antes, o
R_{XVII-6} y/o R_{XVII-7} indican un radical de acuerdo con la fórmula
64
R_{XVII-8} indica un hidrógeno o halógeno, y
R_{XVII-9} indica un hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxi, un alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno, o un radical de acuerdo con la fórmula
NR_{XVII-16}R_{XVII-17};
R_{XVII-16} y R_{XVII-17} son iguales o diferentes y tienen el significado de R_{XVII-4} y R_{XVII-5} anteriores; o
R_{XVII-8} y R_{XVII-9} juntos forman un radical de acuerdo con la fórmula
=O 
\;
o 
\;
=NR_{XVII-18};
R_{XVII-18} indica un hidrógeno o un alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono cada uno;
L_{XVII} indica una cadena de alquileno o alquenileno de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 8 átomos de carbono cada una, que están opcionalmente sustituidas con hasta dos grupos hidroxilo;
T_{XVII} y X_{XVII} son iguales o diferentes e indican una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 8 átomos de carbono; o
T_{XVII} y X_{XVII} indican un enlace;
V_{XVII} indica un átomo de oxígeno o azufre o -NR_{XVII-19};
R_{XVII-19} indica un hidrógeno, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de carbono, o un fenilo;
E_{XVII} indica un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un hidroxilo, o un fenilo, que está opcionalmente sustituido con un halógeno o trifluorometilo;
R_{XVII-1} y R_{XVII-2} son iguales o diferentes, e indican un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, hidrógeno, nitro, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, hidroxi, ciano, un acilo, alcoxicarbonilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o NR_{XVII-20}R_{XVII-21};
R_{XVII-20} y R_{XVII-21} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo, o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono; y/o
R_{XVII-1} y/o R_{XVII-2} son alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometoxi, hidroxi, o un alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, arilo que contiene 6-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, y alquilo, acilo, hidroxialquilo y alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono y NR_{XVII-22}R_{XVII-23};
R_{XVII-22} y R_{XVII-23} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno, fenilo, o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono; y/o
R_{XVII-1} y R_{XVII-2} considerados juntos forman un alqueno o alcano de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono;
R_{XVII-3} indica hidrógeno, un acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 20 átomos de carbono, un benzoilo opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, un fluoroacilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono y 7 átomos de flúor, un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo, un alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo que a su vez puede estar sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o fenilo, o un fenilo sustituido con tetrazol, y/o un alquilo que está opcionalmente sustituido con un grupo de acuerdo con la fórmula
-OR_{XVII-24};
R_{XVII-24} es un acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, o bencilo.
Se describen compuestos de Fórmula XVII en el documento WO 98/39299.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de 4-feniltetrahidroquinolinas de Fórmula XVIII
65
sus N-óxidos y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que:
A_{XVIII} indica un fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes iguales o diferentes en forma de halógeno, trifluorometilo, o un alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen hasta tres átomos de carbono;
D_{XVIII} indica la fórmula
66
R_{XVIII-5} y R_{XVIII-6} se consideran juntos para formar =O; o
R_{XVIII-5} indica hidrógeno y R_{XVIII-6} indica halógeno o hidrógeno; o
R_{XVIII-5} y R_{XVIII-6} indican hidrógeno;
R_{XVIII-7} y R_{XVIII-8} son iguales o diferentes, e indican fenilo, naftilo, benzotiazolilo, quinolinilo, pirimidilo o piridilo con hasta cuatro sustituyentes iguales o diferentes en forma de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, -SO_{2}-CH_{3} o NR_{XVIII-9}R_{XVIII-10};
R_{XVIII-9} y R_{XVIII-10} son iguales o diferentes, e indican hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta tres átomos de carbono;
E_{XVIII} indica un cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono, o un alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta ocho átomos de carbono;
R_{XVIII-1} indica hidroxi;
R_{XVIII-2} indica hidrógeno o metilo;
R_{XVIII-3} y R_{XVIII-4} son iguales o diferentes, e indican alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta tres átomos de carbono; o
R_{XVIII-3} y R_{XVIII-4} considerados juntos forman un alquenileno compuesto de entre dos y cuatro átomos de carbono.
Se describen compuestos de Fórmula XVIII en el documento WO 99/15504.
Otra clase de inhibidores de la PTEC que tienen utilidad en la presente invención, consta de derivados de aminoetanol de Fórmula XIX
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y sus formas farmacéuticamente aceptables, en la que:
Ar_{XIX-1} indica un grupo anillo aromático que puede contener un grupo sustituyente;
Ar_{XIX-2} indica un grupo anillo aromático que puede contener un grupo sustituyente;
R_{XIX} indica un grupo acilo;
R'_{XIX} indica un átomo de hidrógeno o grupo hidrocarbonado que puede contener un grupo sustituyente; y
OR''_{XIX} indica un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
Se describen compuestos de Fórmula XIX en el documento 2002/059077, cuya descripción entera se incorpora como referencia.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC se selecciona de los siguientes compuestos de Fórmula XIX y sus sales:
N-[(1RS,2SR)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-[4-(trifluorometil)bencil]etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclopenteno-1-carboxamida,
4-fluoro-N-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)etil)-1-naftaleno-carboxamida;
N-[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil]etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclopenteno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil]etil]-5,6-dihidronaftaleno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
4-fluoro-N-[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil-2-hidroxi)-1-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil]etil]naftaleno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-fluorofenil-2-hidroxi-1-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil]etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[a]cicloocteno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-fluorofenil-2-hidroxi-1-(4-isopropilbencil)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-((3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-((1RS,2SR)-2-hidroxi-2-(4-feniloxi)fenil)-1-((3-((1,1,2,2-tetrafluoroetil)oxi)fenil)metil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-((1RS,2SR)-2-(4-((4-cloro-3-etilfenil)oxi)fenil)-2-hidroxi-1-((3-((1,1,2,2-tetrafluoroetil)oxi)fenil)metil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-((1RS,2SR)-2-(2-fluoropiridina-4-il)-2-hidroxi-1-((3-((1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-((1RS,2RS)-2-(6-fluoropiridina-2-il)-2-hidroxi-1-((3-((1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metil)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[a]ciclohepteno-1-carboxamida;
N-[(1RS,2SR)-1-(4-terc-butilbencil)-2-(3-clorofenil-2-hidroxietil]-5-cloro-1-naftoamida;
4-fluoro-N-{(1RS,2SR)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]etil}-1-naftoamida.
En una realización preferida, el inhibidor de la PTEC es el éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico, también conocido como torcetrapib. El torcetrapib se muestra en la siguiente Fórmula
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Los inhibidores de PTEC, en particular el torcetrapib, y los métodos para preparar dichos compuestos, se describen con detalle en las patentes de EE.UU. 6.197.786 y 6.313.142, en las solicitudes PCT nº WO 01/40190A1, WO 02/088085A2, y WO 02/088069A2. Torcetrapib tiene una solubilidad inusualmente baja en entornos acuosos tal como el líquido del lúmen del tracto GI humano. La solubilidad acuosa de torcetrapib es menor que aproximadamente 0,04 \mug/ml. Torcetrapib se debe exponer en el tracto GI en una forma con solubilidad potenciada con el fin de lograr una concentración de fármaco suficiente en el trato GI con el fin de lograr suficiente absorción en la sangre para provocar el efecto terapéutico deseado.
Dispersiones sólidas amorfas de inhibidores de la PTEC
El inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración se combinan y forman una dispersión sólida amorfa. Por dispersión sólida amorfa se entiende un material sólido en el que al menos una parte del inhibidor de la PTEC está en forma amorfa y dispersa en el polímero. Preferiblemente, al menos una parte mayoritaria del inhibidor de la PTEC es amorfa en la dispersión sólida amorfa. Por "amorfo" se entiende simplemente que el inhibidor de la PTEC no está en un estado cristalino. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "una parte mayoritaria" del inhibidor de la PTEC significa que al menos 60% en peso del fármaco en la dispersión sólida amorfa está en forma amorfa en lugar de en forma cristalina. Preferiblemente, el inhibidor de la PTEC en la dispersión sólida amorfa es sustancialmente amorfo. Tal como se usa en la presente memoria, "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad de inhibidor de la PTEC en forma cristalina no supera aproximadamente 25% en peso. Más preferiblemente, el inhibidor de la PTEC en la dispersión sólida amorfa es "casi completamente amorfo", que significa que la cantidad de inhibidor de la PTEC en forma cristalina no supera aproximadamente 10% en peso. Se pueden medir las cantidades de PTEC cristalino por difracción de rayos X de polvo (PXRD), análisis por microscopía electrónica de barrido (SEM), calorimetría diferencial de barrido (DSC), o cualquier otra medición cuantitativa patrón.
Las dispersiones sólidas pueden contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 80% en peso de inhibidor de la PTEC, dependiendo de la dosis de inhibidor de la PTEC y la eficacia del polímero potenciador de la concentración. La potenciación de las concentraciones acuosas de inhibidor de la PTEC y biodisponibilidad relativa típicamente son mejores con niveles bajos de inhibidor de la PTEC, típicamente menores que aproximadamente 25 a aproximadamente 40% en peso. Sin embargo, debido al límite práctico del tamaño de la forma de dosificación, se pueden preferir niveles de inhibidor de la PTEC mayores y en muchos casos funcionan bien.
El inhibidor de la PTEC amorfo puede existir dentro de la dispersión sólida amorfa en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros, en forma de una solución sólida de fármaco homogéneamente distribuida por el polímero, o cualquier combinación de estos estados o estados que son intermedios entre éstos. La dispersión sólida amorfa preferiblemente es sustancialmente homogénea de modo que el inhibidor de la PTEC amorfo se dispersa tan homogéneamente como sea posible por todo el polímero. Tal como se usa en la presente memoria, "sustancialmente homogéneo" significa que la fracción de inhibidor de la PTEC que esta presente en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros dentro de la dispersión sólida amorfa, es relativamente pequeña, del orden de menos de 20% en peso, y preferiblemente menos de 10% en peso de la cantidad total de fármaco. En general las dispersiones sólidas amorfas que son sustancialmente homogéneas son más estables físicamente y tienen mejores propiedades potenciadoras de la concentración, y a su vez, mejor biodisponibilidad, respecto a las dispersiones no homogéneas.
En los casos en los que el inhibidor de la PTEC y el polímero tienen temperaturas de transición vítrea suficientemente separadas (más de aproximadamente 20ºC), la fracción de fármaco que está presente en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros en la dispersión sólida amorfa, se puede determinar examinando la temperatura de transición vítrea (T_{g}) de la dispersión sólida amorfa. La T_{g} como se usa en la presente memoria, es la temperatura característica a la que un material vítreo, por calentamiento gradual, experimenta un cambio físico relativamente rápido (por ejemplo, en 10 a 100 segundos) de un estado vítreo a un estado gomoso. La T_{g} de un material amorfo tal como un polímero, fármaco o dispersión, se puede medir por varias técnicas, incluyendo por un analizador mecánico dinámico (DMA), un dilatómetro, un analizador dieléctrico, y por DSC. Los valores exactos medidos por cada técnica pueden variar algo, pero normalmente están dentro de diferencias de 10º a 30º de uno a otro. Cuando la dispersión sólida amorfa presenta una sola T_{g}, la cantidad de inhibidor de la PTEC en regiones o dominios de fármaco amorfos y puros en la dispersión sólida amorfa es en general menor que aproximadamente 10% en peso, confirmando que la dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea. Esto está en contraste con una simple mezcla física de partículas de fármaco amorfo y puro y partículas de polímero amorfo y puro que generalmente presentan dos T_{g} distintas, siendo una la del fármaco y la otra la del polímero. Para una dispersión sólida amorfa que presenta dos T_{g}, una cercana a la T_{g} del fármaco, y la otra de la dispersión de fármaco/polímero restante, al menos una parte del fármaco está presente en dominios amorfos y relativamente puros. La cantidad de inhibidor de la PTEC presente en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros, se puede determinar preparando primero patrones de calibración de dispersiones sustancialmente homogéneas para determinar la T_{g} de la dispersión sólida amorfa frente a la carga de fármaco en la dispersión. A partir de estos datos de calibración y la T_{g} de la dispersión de fármaco/polímero, se puede determinar la fracción de inhibidor de la PTEC en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros. Alternativamente, se puede determinar la cantidad inhibidor de la PTEC presente en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros, comparando la magnitud de la capacidad calorífica de la transición en las cercanías de la T_{g} del fármaco, con patrones de calibración que constan esencialmente de una mezcla física de fármaco amorfo y polímero. En cualquiera de los casos, una dispersión sólida amorfa se considera que es sustancialmente homogénea si la fracción de inhibidor de la PTEC que está presente en dominios o regiones de fármaco amorfos y relativamente puros dentro de la dispersión sólida amorfa es menor que 20% en peso, y preferiblemente menor que 10% en peso de la cantidad total de inhibidor de la PTEC.
Polímeros ácidos potenciadores de la concentración
Las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención comprenden un inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración. Los polímeros ácidos potenciadores de la concentración adecuados para usar en las dispersiones sólidas amorfas deben ser inertes, en el sentido de que no reaccionan químicamente con el inhibidor de la PTEC de ninguna forma adversa. El polímero debe tener una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml, al menos en una parte del intervalo de pH 1-8.
Por "polímero ácido" se entiende cualquier polímero que tenga un número significativo de restos ácidos. En general, un número significativo de restos ácidos sería mayor que o igual a aproximadamente 0,1 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero. "Restos ácidos" incluye cualesquiera grupos funcionales que sean suficientemente ácidos, que en contacto con o disueltos en agua, pueden donar al menos parcialmente un catión hidrógeno al agua y así aumentar la concentración de ion hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", como se denomina cuando el grupo funcional está covalentemente unido a un polímero, que tenga un pK_{a} menor que aproximadamente 10. Aquí, el término pK_{a} se usa en su forma tradicional, siendo el pK_{a} el logaritmo negativo de la constante de ionización del ácido. En el pK_{a} influirán factores tales como el disolvente, temperatura, contenido de agua, y fuerza iónica del medio o matriz en el que reside el ácido. Salvo que se indique otra cosa, se supone que el pK_{a} se mide en agua destilada a 25ºC. Puesto que en general, cuando más ácido es el polímero más útil es la invención, la invención se prefiere para polímeros con grupos funcionales con pK_{a} menores que aproximadamente 7, e incluso más preferido con pK_{a} menores que aproximadamente 6. Entre las clases de grupos funcionales de ejemplo que están incluidos en la descripción anterior se incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos, y sulfonatos. Dichos grupos funcionales pueden formar la estructura primaria del polímero, tal como para el poli(ácido acrílico), pero más generalmente están unidos covalentemente a la cadena principal del polímero madre, y por lo tanto se denominan "sustituyentes".
Se prefiere que el polímero potenciador de la concentración sea de naturaleza "anfifílica", que significa que el polímero tiene partes hidrófobas e hidrófilas. Se prefieren polímeros anfifílicos porque se cree que dichos polímeros tienen tendencia a tener interacciones relativamente fuertes con el fármaco y pueden promover la formación de diferentes tipos de conjuntos polímero/fármaco en solución. Una clase particularmente preferida de polímeros anfifílicos son los que son ionizables, constituyendo las partes ionizables de dichos polímeros, cuando se ionizan, al menos una parte de las partes hidrófilas del polímero. Por ejemplo, sin querer ligarse por ninguna teoría en particular, dichos conjuntos de polímero/fármaco pueden comprender agrupaciones de fármaco hidrófobo rodeadas del polímero potenciador de la concentración, con las regiones hidrófobas del polímero vueltas hacia el interior hacia el fármaco, y las regiones hidrófilas del polímero vueltas hacia el exterior hacia el entorno acuoso. Alternativamente, dependiendo de la naturaleza química específica del fármaco, los grupos funcionales ionizados del polímero se pueden asociar, por ejemplo, por formación de pares iónicos o enlaces de hidrógeno, con los grupos iónicos o polares del fármaco. En el caso de polímeros ionizables, las regiones hidrófilas del polímero incluirán los grupos funcionales ionizados. Además, la repulsión de las cargas iguales de los grupos ionizados de dichos polímeros (cuando el polímero es ionizable) puede servir para limitar el tamaño de los conjuntos de polímero/fármaco a la escala de nanómetros o submicrómetros. Dichos conjuntos de fármaco/polímero potenciador de la concentración en solución pueden parecer estructuras de tipo micelar polímeras cargadas. En cualquier caso, independientemente del mecanismo de acción, los autores de la invención han observado que dichos polímero anfifílicos, particularmente polímeros celulósicos ionizables tales como los listados a continuación, han mostrado interaccionar con el fármaco para mantener una concentración mayor de fármaco en un entorno de uso acuoso.
Una clase de polímeros potenciadores de la concentración adecuados para usar con la presente invención, comprende polímeros no celulósicos ionizables. Entre los polímeros de ejemplo se incluyen: polímeros de vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, tal como los polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico tal como la serie EUDRAGIT® fabricada por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachusetts; proteínas tales como gelatina y albúmina; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón.
Los polímeros no celulósicos que son anfifílicos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y un monómero relativamente hidrófobo. Entre los ejemplos se incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato. Entre los ejemplos de calidades comerciales de dichos copolímeros se incluyen la serie EUDRAGIT®, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos.
Una clase preferida de polímeros comprende polímeros celulósicos ácidos ionizables, con al menos un sustituyente unido por éster y/o éter, en los que el polímero tiene un grado de sustitución del al menos 0,05 por cada sustituyente. Hay que indicar que en la nomenclatura de polímeros usada en la presente memoria, los sustituyentes unidos por éter se citan antes de "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo, "(ácido etilbenzoico)-celulosa" tiene sustituyentes ácido etoxibenzoico. Análogamente, los sustituyentes unidos por éster se citan antes de la "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido por éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar.
Hay que indicar también que un polímero denominado "acetato-ftalato de celulosa" (CAP) se refiere a la familia de polímeros de celulosa que tienen grupos acetato y ftalato unidos por enlaces éster a una fracción significativa de los grupo hidroxilo del polímero de celulosa. En general, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede estar en el intervalo de 0,05 a 2,9 siempre que se cumplan los otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad de sacárido que se repite en la cadena de celulosa que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de sustitución con ftalato es 3. También se incluyen dentro de cada tipo de familia de polímero, polímeros de celulosa que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el rendimiento del polímero.
Los polímeros de celulosa anfifílicos comprenden polímeros en los que el polímero de celulosa relacionado tiene tanto sustituyentes hidrófilos como hidrófobos. Sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si sustituyen en un nivel o grado suficientemente alto de sustitución, puede convertir al polímero de celulosa esencialmente insoluble en agua. Entre los ejemplos de sustituyentes hidrófobos se incluyen grupos alquilo unidos por éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos por éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos por éter y/o éster tales como fenilo, benzoato o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser las partes que están relativamente no sustituidas, puesto que los propios hidroxilos no sustituidos son relativamente hidrófilos, o las regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Entre los sustituyentes hidrófilos se incluyen grupos no ionizables unidos por éter o éster tales como los sustituyentes hidroxi-alquilo hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alquil-éter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son los grupos ionizables que están unidos por éter o éster tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos.
Una clase preferida de polímeros de celulosa ácidos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH fisiológicamente relevante, e incluyen al menos un sustituyente ionizable que puede estar unido por éter o unido por éster. Entre los ejemplos de sustituyentes ionizables unidos por éter se incluyen; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diferentes isómeros del ácido alcoxiftálico tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxisoftálico, los diferentes isómeros del ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotínico, y los diferentes isómeros del ácido picolínico, tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tales como hidroxifenoxi, etc.; fosfatos tales como etoxi-fosfato; y sulfonatos tales como etoxi-sulfonato. Entre los ejemplos de sustituyentes ionizables unidos por éster se incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato, y los diferentes isómeros del ácido piridinacarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tales como ácido amino-salicílico; fosfatos, tales como acetil-fosfato; y sulfonatos, tales como acetil-sulfonato. Para los polímeros sustituidos con grupos aromáticos para tener también la solubilidad en agua requerida, también es conveniente que haya suficientes grupos hidrófilos tales como grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico unidos al polímero, para hacer al polímero soluble en agua, al menos a valores de pH en los que cualesquiera grupos ionizables están ionizados. En algunos casos, el propio sustituyente aromático puede ser ionizable, tal como los sustituyentes ftalato y trimelitato.
El polímero también puede contener sustituyentes neutros o no ionizables, que pueden estar unidos por éter o por éster. Entre los sustituyentes no ionizables unidos por éter de ejemplo, se incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxi-alquilo, tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc., y grupos arilo tales como fenilo. Entre los ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos por éster se incluyen: grupos alquilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, puede ser necesario que el polímero incluya una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de modo que el polímero tenga al menos alguna solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente relevante de 1 a 8.
Entre los polímeros de celulosa de ejemplo que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes, se incluyen, acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil-celulosa, succinato de hidroxietilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxietil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxietilmetil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxietilmetil-celulosa, carboxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, etil-carboximetil-celulosa, carboximetil-etil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de metil-celulosa, acetato-ftalato de etil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-ftalato-succinato de hidroxipropil-celulosa, acetato-succinato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, succinato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, propionato-ftalato de celulosa, butirato-ftalato de hidroxipropil-celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-trimelitato de metil-celulosa, acetato-trimelitato de etil-celulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropil-celulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropil-metil-celulosa, acetato-trimelitato-succinato de hidroxipropil-celulosa, propionato-trimelitato de celulosa, butirato-trimelitato de celulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, acetato-piridincarboxilato de celulosa, acetato de (ácido salicílico)-celulosa, acetato de hidroxipropil-(ácido salicílico)-celulosa, acetato de (ácido etilbenzoico)-celulosa, acetato de hidroxipropil-(ácido etilbenzoico)-celulosa, acetato de etil-(ácido ftálico)-celulosa, acetato de etil-(ácido nicotínico)-celulosa, y acetato de etil-(ácido picolínico)-celulosa.
Entre los polímeros ácidos de celulosa de ejemplo que cumplen la definición de anfifílicos, que tiene regiones hidrófilas e hidrófobas se incluyen polímeros tales como acetato-ftalato de celulosa y acetato-trimelitato de celulosa, donde las unidades de celulosa que se repiten que tienen uno o más sustituyentes acetato son relativamente hidrófobas respecto a las que no tienen sustituyentes acetato o tienen uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados.
Una subclase particularmente conveniente de polímeros ácidos de celulosa son los que tienen tanto un sustituyente aromático funcional con ácido carboxílico como un sustituyente alquilato, y por lo tanto son anfifílicos. Entre los polímeros de ejemplos se incluyen acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de metil-celulosa, acetato-ftalato de etil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropil-celulosa, ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-ftalato-succinato de hidroxipropil-celulosa, propionato-ftalato de celulosa, butirato-ftalato de hidroxipropil-celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-trimelitato de metil-celulosa, acetato-trimelitato de etil-celulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropil-celulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-trimelitato-succinato de hidroxipropil-celulosa, propionato-trimelitato de celulosa, butirato-trimelitato de celulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, acetato-piridinadicarboxilato de celulosa, acetato de (ácido salicílico)-celulosa, acetato de hidroxipropil-(ácido salicílico)-celulosa, acetato de (ácido etilbenzoico)-celulosa, acetato de hidroxipropil-(ácido etilbenzoico)-celulosa, acetato de etil-(ácido ftálico)-celulosa, acetato de etil-(ácido nicotínico)-celulosa, y acetato de etil-(ácido picolínico)-celulosa.
Otra subclase particularmente conveniente de polímeros ácidos de celulosa anfifílicos son los que tienen un sustituyente carboxilato no aromático. Entre los polímeros de ejemplos se incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil-celulosa, acetato-succinato de hidroxietilmetil-celulosa, succinato de hidroxietilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxietil-celulosa y carboximetil-etil-celulosa.
De estos polímeros de celulosa que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes, los autores de la invención han encontrado que los siguientes son los más preferidos: acetato-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa y carboximetil-etil-celulosa. El más preferido es el acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMCAS).
Aunque se han discutido polímeros específicos adecuados para usar en las formas de dosificación de la presente invención, también pueden ser adecuadas mezclas de dichos polímeros. Por lo tanto, la expresión "polímero potenciador de la concentración" se pretende que incluya mezclas de polímeros además de una sola especie de polí-
mero.
La cantidad de polímero potenciador de la concentración respecto a la cantidad de inhibidor de la PTEC presente en las dispersiones sólidas de fármaco, depende del fármaco y del polímero potenciador de la concentración, y puede variar ampliamente de una relación en peso de fármaco a polímero de 0,01 a 5, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 80% en peso de fármaco. Sin embargo, en la mayoría de los casos, excepto cuando la dosis de inhibidor de la PTEC es bastante baja, por ejemplo 25 mg o menos, se prefiere que la relación de fármaco a polímero sea mayor que 0,05 y menor que 2,5 (de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso de fármaco), y con frecuencia la potenciación de la concentración de fármaco o la biodisponibilidad relativa se observa con relaciones de fármaco a polímero de 1 (aproximadamente 50% en peso de fármaco) o menos, o para algunos fármacos incluso 0,2 (aproximadamente 17% en peso de fármaco) o menos. En los casos en los que la dosis de fármaco es aproximadamente 25 mg o menos, la relación en peso de fármaco a polímero puede ser significativamente menor que 0,05. En general, independientemente de la dosis, las potenciaciones de la concentración de fármaco o biodisponibilidad relativa aumentan con la disminución de la relación en peso de fármaco a polímero. Sin embargo, debido a los límites prácticos para mantener la masa total de una forma de dosificación baja, con frecuencia es conveniente usar una relación de fármaco a polímero relativamente alta, siempre que se obtengan resultados satisfactorios. La relación de fármaco:polímero máxima que da resultados satisfactorios varía de fármaco a fármaco, y se determina mejor en los ensayos de disolución in vitro y/o in vivo descritos a continuación.
Potenciación de la concentración
El polímero usado en la dispersión sólida amorfa es un "polímero potenciador de la concentración", que significa que cumple al menos una, y preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que el polímero potenciador de la concentración aumenta la concentración máxima de fármaco (CMF) del inhibidor de la PTEC en el entorno de uso, respecto a una composición testigo que consta de una cantidad equivalente del inhibidor de la PTEC no disperso y sin polímero. Es decir, una vez que la composición se introduce en un entorno de uso, el polímero aumenta la concentración acuosa de inhibidor de la PTEC respecto a la composición testigo. Hay que entender que la composición testigo no tiene solubilizantes u otros componentes que afecten materialmente a la solubilidad del inhibidor de la PTEC, y que el inhibidor de la PTEC está en forma sólida en la composición testigo. La composición testigo es la forma convencionalmente no dispersa, o cristalina del inhibidor de la PTEC solo. Preferiblemente, el polímero aumenta la CMF de inhibidor de la PTEC en solución acuosa al menos 1,25 veces respecto a la composición testigo, más preferiblemente al menos 2 veces, y más preferiblemente al menos 3 veces. Sorprendentemente, el polímero puede lograr potenciaciones extremadamente grandes de la concentración acuosa. En algunos casos, la CMF de inhibidor de la PTEC proporcionada por la composición de ensayo es al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 200 veces, al menos 500 veces, hasta más de 1000 veces la concentración de equilibrio proporcionada por el
testigo.
La segunda condición es que el polímero potenciador de la concentración aumenta el área bajo la curva de concentración en el entrono de uso frente al tiempo (AUC) del inhibidor de la PTEC en el entorno de uso, respecto a una composición testigo que consta del inhibidor de la PTEC no disperso y sin polímero. (El cálculo de un AUC es un procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, y se describe por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetcs Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)). Más específicamente, en el entorno de uso, la composición que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración proporciona un AUC en el entorno de uso para cualquier periodo de 90 minutos, desde aproximadamente 0 a aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso, que es al menos 1,25 veces el de la composición testigo antes descrita. Preferiblemente, el AUC en el entorno de uso proporcionado por la composición, es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces el de la composición testigo. Para algunos inhibidores de la PTEC, las composiciones de la presente invención pueden proporcionar un valor de AUC que es al menos 5 veces, al menos 25 veces, al menos 100 veces, e incluso más de 250 veces el de una composición testigo como se ha descrito antes.
Como se ha mencionado previamente, un "entorno de uso" puede ser el entorno in vivo, tal como el tracto GI de un animal, particularmente un ser humano, o el entorno in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS) o solución duodenal de ayuno patrón (MFD).
La potenciación de la concentración se puede determinar por ensayos in vivo o por ensayos en disolución in vitro. Una composición de la presente invención cumple los criterios de potenciación de la concentración en al menos uno de los entornos de ensayo anteriores.
Cuando el entorno de uso es el tracto GI de un animal, la concentración de fármaco disuelta se puede determinar por un método convencional conocido en la técnica. Un método es un método de desconvolución. En este método, se representa gráficamente la concentración de fármaco en el suero o plasma a lo largo del eje de ordenadas (eje y) frente al tiempo de la muestra de sangre en el eje de abscisas (eje x). Después, los datos se pueden analizar para determinar las tasas de liberación de fármaco en el tracto GI usando cualquier análisis convencional, tal como el análisis de Wagner-Nelson o Loo-Riegelman. Véase también, Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986). El tratamiento de los datos de esta forma da un perfil de liberación del fármaco in vivo aparente. Otro método es intubar al paciente, y tomar una muestra del tracto GI directamente periódicamente.
Las dispersiones sólidas amorfas de inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración usados en las formas de dosificación de la invención, proporcionan una concentración potenciada del inhibidor de la PTEC disuelto en ensayos en disolución in vitro. Se ha determinado que la concentración de fármaco potenciada en ensayos de disolución in vitro en solución MFD o en solución PBS es un buen indicador del rendimiento in vivo y biodisponibilidad. Una solución PBS adecuada es una solución acuosa que comprende Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 47 mM, NaCl 87 mM, y KCl 0,2 mM, ajustado a pH 6,5 con NaOH. Una solución MFD adecuada es la misma solución PBS en la que también hay presente ácido taurocólico sódico 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-fosfocolina 1,4 mM. En particular, una composición formada por el método de la invención se puede ensayar en disolución añadiéndola a la solución MFD o PBS y agitando para promover la disolución.
Un ensayo in vitro para evaluar la concentración potenciada de inhibidor de la PTEC en solución acuosa, se puede llevar a cabo por (1) adición con agitación de una cantidad suficiente de composición testigo, típicamente el inhibidor de la PTEC no disperso solo, al medio de ensayo in vitro, tal como una solución MFD o una solución PBS, para lograr una concentración de equilibrio del inhibidor de la PTEC; (2) en un recipiente separado, adición con agitación de una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC y polímero) en el mismo medio de ensayo, de modo que si se disolviera todo el inhibidor de la PTEC, la concentración teórica de inhibidor de la PTEC superaría la concentración de equilibrio del inhibidor de la PTEC en un factor de al menos 2, y preferiblemente en un factor de al menos 10; y (3) comparación de la CMF y/o AUC acuosa medidos de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración de equilibrio, y/o con el AUC acuosa de la composición testigo. Llevando a cabo dicho ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición testigo usada es una cantidad tal que si se disolviera todo el inhibidor de la PTEC, la concentración de inhibidor de la PTEC sería al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y más preferiblemente al menos 100 veces la de la concentración de equilibrio. Realmente, para algunos inhibidores de la PTEC extremadamente insolubles, con el fin de identificar la CMF alcanzada puede ser necesario usar una cantidad de composición de ensayo de modo que si se disolviera todo el inhibidor de la PTEC, la concentración de inhibidor de la PTEC sería 1000 veces o incluso más, la de la concentración de equilibrio de inhibidor de la PTEC.
La concentración de inhibidor de la PTEC disuelto, típicamente se mide como una función del tiempo, tomando una muestra del medio de ensayo y representado gráficamente la concentración de inhibidor de la PTEC en el medio de ensayo frente al tiempo, de modo que se pueda determinar la CMF. La CMF se considera que es el valor máximo de inhibidor de la PTEC disuelto medido a lo largo de la duración del ensayo. El AUC acuosa se calcula integrando la curva de concentración frente a tiempo en cualquier periodo de 90 minutos entre el tiempo de introducción de la composición en el entorno de uso acuoso (cuando el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza rápidamente su CMF, es decir en menos de aproximadamente 30 minutos, el intervalo de tiempo usado para calcular el AUC es desde el tiempo igual a cero al tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si el AUC de una composición en cualquier periodo de tiempo de 90 minutos descrito antes cumple el criterio de esta invención, entonces se considera que la composición formada está dentro del alcance de la invención.
Para evitar partículas de fármaco grandes que darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o centrifuga. "Fármaco disuelto" se considera típicamente el material que pasa un filtro de jeringuilla de 0,45 \mum, o alternativamente, el material que permanece en el líquido sobrenadante después de centrifugación. La filtración se puede llevar a cabo usando un filtro de jeringuilla de poli(difluoruro de vinilideno) de 0,45 \mum, 13 mm, vendido por Scientific Resources con la marca registrada TITAN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno, por centrifugación a 13.000 G durante 60 segundos. Se pueden usar otros métodos de filtración o centrifugación similares y obtener resultados útiles. Por ejemplo, el uso de otros tipos de microfiltros puede dar valores algo mayores o menores (\pm10-40%) que los obtenidos con el filtro antes especificado, pero todavía permitirán la identificación de las dispersiones preferidas. Hay que reconocer que esta definición de "fármaco disuelto" engloba no sólo moléculas de fármaco solvatadas monómeras si no también una amplia variedad de especies tales como conjuntos de polímero/fármaco que tienen dimensiones de submicrómetros tales como agregados de fármacos, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas polímeras, partículas coloidales o nanocristales, complejos de polímero/fármaco, y otras especies que contienen fármaco que están presentes en el filtrado o líquido sobrenadante en el ensayo de disolución especificado.
En otro aspecto separado, las dispersiones sólidas amorfas, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal en estado de ayunas proporcionan mejor concentración del inhibidor de la PTEC disuelto en la sangre respecto a la composición testigo. La dispersión sólida amorfa alcanza una concentración máxima de fármaco (C_{max}) de inhibidor de la PTEC en la sangre (suero o plasma) más alta respecto a una composición testigo que consta de una cantidad equivalente de fármaco cristalino en su forma de energía más baja, o forma amorfa si la forma cristalina no es conocida. Hay que entender que la composición testigo no tiene solubilizantes u otros componentes que afectarían materialmente a la solubilidad del inhibidor de la PTEC. Preferiblemente, la dispersión sólida amorfa proporciona una C_{max} de inhibidor de la PTEC en la sangre que es al menos 1,25 veces la proporcionada por la composición testigo, más preferiblemente al menos 2 veces y más preferiblemente al menos 3 veces.
Alternativamente, las dispersiones sólidas amorfas, cuando se administran por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan un AUC de la concentración de inhibidor de la PTEC en la sangre, que es al menos aproximadamente 1,25 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 2-veces, preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 4 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 6 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 20 veces el observado cuando se administra una composición testigo que consta de una cantidad equivalente de inhibidor de la PTEC no disperso. Hay que indicar que también se puede decir que dichas composiciones tienen una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 1,25 veces a aproximadamente 20 veces la de la composición testigo.
La biodisponibilidad relativa de los inhibidores de la PTEC en las dispersiones sólidas amorfas se puede ensayar in vivo en animales o seres humanos usando métodos convencionales para hacer dicha determinación. Se puede usar un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una composición de inhibidor de la PTEC y polímero potenciador de la concentración proporciona una biodisponiblidad relativa potenciada comparada con una composición testigo como se ha descrito antes. En un estudio cruzado in vivo, se administra una composición de ensayo de una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la PTEC y polímero a la mitad de un grupo de sujetos del ensayo, y después de un periodo de lavado adecuado (por ejemplo, una semana) se administra a los mismos sujetos una composición testigo que consta de una cantidad equivalente como la composición de ensayo de inhibidor de la PTEC no disperso (pero sin polímero presente). A la otra mitad del grupo se le administra primero la composición testigo, seguido de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se medie como el área bajo la curva (AUC) de la concentración en la sangre (suero o plasma) frente al tiempo determinada para el grupo de ensayo dividido entre el AUC en la sangre proporcionada por la composición testigo. Preferiblemente, esta relación ensayo/testigo se determina para cada sujeto, y después se promedian las proporciones de todos los sujetos en el estudio. Se pueden hacer determinaciones in vivo del AUC representando gráficamente la concentración de fármaco en el suero o plasma a lo largo del eje de ordenadas (eje y) frente al tiempo a lo largo del eje de abscisas (eje x). Para facilitar la administración, se puede usar un vehículo de administración para administrar la dosis. El vehículo de administración preferiblemente es agua, pero también puede contener materiales para suspender la composición de ensayo o testigo, con la condición de que estos materiales no disuelvan la composición o cambien la solubilidad del fármaco in vivo.
Preparación de las dispersiones
Las dispersiones sólidas amorfas de inhibidor de la PTEC y polímero ácido potenciador de la concentración, se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento convencional para formar dispersiones sólidas amorfas que de como resultado que al menos una proporción mayoritaria (al menos 60%) del inhibidor de la PTEC esté en estado amorfo. Dichos procedimientos incluyen procedimientos mecánicos, térmicos y con disolvente. Entre los procedimientos mecánicos de ejemplo se incluyen trituración y extrusión; los procedimientos de fusión incluyen procedimientos de fusión a alta temperatura, fusión modificada con disolvente y fusión-coagulación; y los procedimientos con disolvente incluyen precipitación con un no disolvente, revestimiento por pulverización y secado por pulverización. Véase, por ejemplo, las siguientes patentes de EE.UU., cuyas descripciones pertinentes se incorporan en la presente memoria como referencia: nº 5.456.923 y 5.939.099, que describen la formación de dispersiones por procedimientos de extrusión; nº 5.340.591 y 4.673.564, que describen la formación de dispersiones por procedimientos de trituración; y nº 5.707.646 y 4.894.235, que describen la formación de dispersiones por procedimientos de fusión y coagulación.
Cuando el inhibidor de la PTEC tiene un punto de fusión relativamente bajo, típicamente menor que aproximadamente 200ºC y preferiblemente menor que aproximadamente 150ºC, el uso de un procedimiento de fusión-coagulación o fusión-extrusión es ventajoso. En dichos procedimientos, se enfría rápidamente una mezcla fundida que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración, para solidificar la mezcla fundida para formar una dispersión sólida amorfa. Por "mezcla fundida" se entiende que la mezcla que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración se calienta suficientemente para que se vuelva suficientemente fluida para que el inhibidor de la PTEC se disperse sustancialmente en uno o más de los polímeros potenciadores de la concentración y otros excipientes. En general, esto requiere que la mezcla se caliente a aproximadamente 10ºC o más por encima del punto de fusión del excipiente con menor punto de fusión o inhibidor de la PTEC en la composición. El inhibidor de la PTEC puede existir en la mezcla fundida en forma de una fase pura, en forma de una solución de inhibidor de la PTEC homogéneamente distribuida por toda la mezcla fundida, o cualquier combinación de estos estados o los estados que son intermedios entre de estos. La mezcla fundida preferiblemente es sustancialmente homogénea, de modo que el inhibidor de la PTEC se dispersa tan homogéneamente como sea posible por toda la mezcla fundida. Cuando la temperatura de la mezcla fundida está por debajo del punto de fusión tanto del inhibidor de la PTEC como del polímero potenciador de la concentración, los excipientes, el polímero potenciador de la concentración, y el inhibidor de la PTEC fundidos preferiblemente son suficientemente solubles entre sí de modo que una parte sustancial del inhibidor de la PTEC se dispersa en el polímero potenciador de la concentración o excipientes. Con frecuencia se prefiere que la mezcla se caliente por encima del más bajo de los puntos de fusión del polímero potenciador de la concentración y el inhibidor de la PTEC. Hay que indicar que muchos polímeros potenciadores de la concentración son amorfos. En dichos casos, el punto de fusión se refiere al punto de reblandecimiento del polímero. Así, aunque la expresión "punto de fusión" en general se refiere específicamente a la temperatura a la que un material cristalino pasa de su estado cristalino a su estado líquido, tal como se usa en la presente memoria, la expresión se usa de forma más amplia refiriéndose al calentamiento de cualquier material o mezcla de materiales suficientemente para que se vuelva fluido de una forma similar a un material cristalino en el estado fluido.
Generalmente, la temperatura de tratamiento puede variar desde 50ºC hasta aproximadamente 200ºC o superior, dependiendo del punto de fusión del inhibidor de la PTEC y el polímero, siendo este último una función del tipo de polímero seleccionado. Sin embargo, la temperatura de tratamiento no debe ser tan alta como para que se produzca un grado inaceptable de degradación del inhibidor de la PTEC o del polímero. En algunos casos, la mezcla fundida se debe formar en una atmósfera inerte para evitar la degradación del inhibidor de la PTEC y/o del polímero a la temperatura de tratamiento. Cuando se usan temperaturas relativamente altas, con frecuencia se prefiere minimizar el tiempo que la mezcla está a la temperatura elevada para minimizar la degradación.
La mezcla fundida también puede incluir un excipiente que reducirá la temperatura de fusión de la mezcla fundida, permitiendo así el tratamiento a una temperatura menor. Cuando dichos excipientes tienen baja volatilidad y permanecen sustancialmente en la mezcla cuando solidifica, generalmente comprenden hasta 30% en peso de la mezcla fundida. Por ejemplo, se puede añadir un plastificante a la mezcla para reducir la temperatura de fusión del polímero. Entre los ejemplos de plastificantes se incluyen agua, citrato de trietilo, triacetina y sebazato de dibutilo. También se pueden añadir agentes volátiles que disuelven o hinchan el polímero, tales como acetona, agua, metanol y acetato de etilo, para reducir el punto de fusión de la mezcla fundida. Cuando se añaden dichos excipientes volátiles, al menos una parte, y hasta esencialmente todos dichos excipientes se pueden evaporar en el procedimiento o después de la conversión de la mezcla fundida en una mezcla sólida. En dichos casos, el tratamiento se puede considerar que es una combinación de tratamiento con disolvente y fusión-coagulación o fusión-extrusión. La eliminación de dichos excipientes volátiles de la mezcla fundida se puede llevar a cabo disgregando o atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotas y poniendo en contacto las gotas con un fluido, de forma que las gotas se enfrían y pierden todo o parte del excipiente volátil. Entre los ejemplos de otros excipientes que se pueden añadir a la mezcla para reducir la temperatura del tratamiento se incluyen polímeros de bajo peso molecular u oligómeros, tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y poloxámeros; grasas y aceites, incluyendo mono, di y triglicéridos; ceras naturales y sintéticas, tales como cera de carnauba, cera de abeja, cera microcristalina, cera de ricino, y cera de parafina; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico; y ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico. Como se ha mencionado antes, cuando el excipiente que se añade es volátil, se puede eliminar de la mezcla mientras todavía está fundida o después de solidificar para formar la dispersión sólida amorfa.
Se puede usar casi cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un método implica fundir el polímero potenciador de la concentración en un recipiente y después añadir el inhibidor de la PTEC al polímero fundido. Otro método implica fundir el inhibidor de la PTEC en un recipiente y después añadir el polímero potenciador de la concentración. Todavía en otro método, se puede añadir una mezcla sólida de inhibidor de la PTEC y polímero potenciador de la concentración en un recipiente y calentar la mezcla para formar la mezcla fundida.
Una vez que se ha formado la mezcla fundida, se puede mezclar para asegurar que el inhibidor de la PTEC se distribuye homogéneamente por toda la mezcla fundida. Dicha mezcla se puede hacer usando medios mecánicos, tales como mezcladores suspendidos, mezcladores que funcionan magnéticamente y barras agitadoras, mezcladores planetarios, y homogeneizadores. Opcionalmente, cuando se forma la mezcla fundida en un recipiente, el contenido del recipiente se pueden bombear fuera del recipiente y por un mezclador estático conectado y después devolver al recipiente. La cantidad de cizalladura usada para mezclar la mezcla fundida debe ser suficientemente alta para asegurar la distribución uniforme del inhibidor de la PTEC en la mezcla fundida. La mezcla fundida se puede mezclar desde unos minutos a varias horas, dependiendo el tiempo de mezcla de la viscosidad de la mezcla y la solubilidad del inhibidor de la PTEC y la presencia de excipientes opcionales en el polímero potenciador de la concentración.
Todavía otro método para preparar la mezcla fundida es usar dos recipientes, fundir el inhibidor de la PTEC en el primer recipiente y el polímero potenciador de la concentración en un segundo recipiente. Después los dos fundidos se bombean por un mezclador estático o extrusora conectado para producir la mezcla fundida que después solidifica rápidamente.
Todavía otro método para preparar la mezcla fundida es por el uso de una extrusora, tal como una extrusora por un solo tornillo o por dos tornillos, ambas conocidas en la técnica. En dichos dispositivos, se alimenta una alimentación sólida de la composición a la extrusora, de modo que la combinación de calor y fuerzas de cizalladura producen una mezcla fundida uniformemente mezclada, que después se puede solidificar rápidamente para formar la dispersión sólida amorfa. La alimentación sólida se puede preparar usando métodos conocidos en la técnica para obtener mezclas sólidas con un alto contenido de uniformidad. Alternativamente, la extrusora puede estar equipada con dos alimentadores, permitiendo alimentar el inhibidor de la PTEC a la extrusora por un alimentador y el polímero por el otro. Se pueden incluir otros excipientes en la alimentación sólida para reducir la temperatura de tratamiento como se ha descrito antes, o en el caso de excipientes líquidos, tales como agua, se puede inyectar en la extrusora usando métodos conocido en la técnica.
La extrusora se debe diseñar de modo que produzca una mezcla fundida con el inhibidor de la PTEC uniformemente distribuido por toda la composición. Diferentes zonas en la extrusora se deben calentar a temperaturas adecuadas para obtener la temperatura del extruido deseada, así como el grado deseado de mezcla o cizalladura, usando procedimientos conocidos en la técnica.
Cuando el inhibidor de la PTEC tiene una alta solubilidad en el polímero potenciador de la concentración, será necesaria una menor cantidad de energía mecánica para formar la dispersión sólida amorfa. En el caso en el que el punto de fusión del inhibidor de la PTEC no disperso sea mayor que el punto de fusión del polímero potenciador de la concentración no disperso, la temperatura de tratamiento puede estar por debajo de la temperatura de fusión del inhibidor de la PTEC no disperso, pero por encima del punto de fusión del polímero, puesto que el inhibidor de la PTEC se disolverá en el polímero fundido. Cuando el punto de fusión del inhibidor de la PTEC no disperso es menor que el punto de fusión del polímero potenciador de la concentración no disperso, la temperatura de tratamiento puede estar por encima del punto de fusión del inhibidor de la PTEC no disperso pero por debajo del punto de fusión del polímero potenciador de la concentración no disperso, puesto que el inhibidor de la PTEC fundido se disolverá o será absorbido en el polímero.
Cuando el inhibidor de la PTEC tiene una baja solubilidad en el polímero, puede ser necesaria una cantidad mayor de energía mecánica para formar la dispersión sólida amorfa. Aquí, puede ser necesario que la temperatura del tratamiento esté por encima del punto de fusión del inhibidor de la PTEC y del polímero. Como se ha mencionado antes, alternativamente, se puede añadir un excipiente líquido o de bajo punto de fusión que promueve la fusión o la solubilidad mutua del polímero potenciador de la concentración y un inhibidor de la PTEC. También puede ser necesaria una gran cantidad de energía mecánica para mezclar el inhibidor de la PTEC y el polímero para formar una dispersión. Típicamente, se elige la temperatura de tratamiento más baja y un diseño de extrusora que imparte la menor cantidad de energía mecánica, es decir, cizalladura, que produce una dispersión satisfactoria (sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea) con el fin de minimizar la exposición del inhibidor de la PTEC a condiciones duras.
Una vez que se ha formado la mezcla fundida de inhibidor de la PTEC y polímero potenciador de la concentración, la mezcla debe solidificar rápidamente para formar la dispersión sólida amorfa. Por "solidificar rápidamente" se entiende que la mezcla fundida solidifica suficientemente rápido de modo que no se produce separación de fase sustancial del inhibidor de la PTEC y el polímero. Típicamente, esto significa que la mezcla debe solidificar en menos de aproximadamente 10 minutos, preferiblemente menos de aproximadamente 5 minutos, y más preferiblemente menos de aproximadamente 1 minuto. Si la mezcla no solidifica rápidamente, se puede producir separación de fase, dando como resultado la formación de fases ricas en inhibidor de la PTEC y fases ricas en polímero.
La solidificación con frecuencia se produce principalmente enfriando la mezcla fundida al menos aproximadamente 10º y preferiblemente al menos aproximadamente 30ºC por debajo de su punto de fusión. Como se ha mencionado antes, la solidificación se puede promover adicionalmente por evaporación de todo o parte de uno o más excipientes o disolventes volátiles. Para promover el enfriamiento rápido y la evaporación de los excipientes volátiles, con frecuencia la mezcla fundida se forma con una forma de gran superficie específica tal como una varilla o fibra o gotas. Por ejemplo, la mezcla fundida se puede forzar por uno o más agujeros pequeños para formar largas fibras finas o varillas, o se puede alimentar en un dispositivo, tal como un atomizador tal como un disco giratorio, que disgrega la mezcla fundida en gotas de 1 \mum a 1 cm de diámetro. Después las gotas se ponen en contacto con un fluido relativamente frío tal como aire o nitrógeno para promover el enfriamiento y la evaporación.
Una herramienta útil para evaluar y seleccionar condiciones para formar dispersiones sustancialmente amorfas y sustancialmente homogéneas por un procedimiento de fusión-coagulación o fusión-extrusión, es la calorimetría diferencial de barrido (DSC). Aunque la velocidad a la que las muestras se pueden calentar y enfriar en una DSC es limitado, permite el control preciso de la historia térmica de una muestra. Por ejemplo, el inhibidor de la PTEC y polímero potenciador de la concentración se pueden mezclar en seco y después poner en un platillo de muestra de DSC. Después se puede programar la DSC para calentar la muestra a la velocidad deseada, mantener la muestra a la temperatura deseada durante un tiempo deseado, y después enfriar rápidamente la muestra a temperatura ambiente o inferior. Después se puede volver a analizar la muestra por DSC para verificar que se ha transformado en una dispersión sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea (es decir, la muestra tiene una sola T_{g}). Usando este procedimiento, se pueden determinar la temperatura y tiempo necesarios para lograr una dispersión sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea para un inhibidor de la PTEC y polímero potenciador de la concentración dados.
Otro método para formar dispersiones sólidas amorfas es por "tratamiento con disolvente" que consiste en la disolución del inhibidor de la PTEC y uno o más polímeros en un disolvente común. "Común" aquí significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá tanto al inhibidor de la PTEC como al(los) políme-
ro(s). Después de haber disuelto tanto el inhibidor de la PTEC como el polímero, el disolvente se elimina rápidamente por evaporación o mezclando con un no disolvente. Procedimientos de ejemplo son secado por pulverización, revestimiento por pulverización (revestimiento en cuba, revestimiento en lecho fluidizado, etc.), y precipitación por mezcla rápida de la solución del polímero y el inhibidor de la PTEC con CO_{2}, agua, o algún otro no disolvente. Preferiblemente, la eliminación del disolvente da como resultado la formación de una dispersión sólida amorfa y sustancialmente homogénea. En dichas dispersiones, el inhibidor de la PTEC se dispersa tan homogéneamente como sea posible por todo el polímero, y se puede considerar como una solución sólida de inhibidor de la PTEC disperso en el(los) polímero(s), en la que la dispersión sólida amorfa es termodinámicamente estable, que significa que la concentración de inhibidor de la PTEC en el polímero está en o por debajo del valor de equilibrio, o se puede considerar que es una solución sólida supersaturada donde la concentración de inhibidor de la PTEC en el(los) polímero(s) potenciador(es) de la concentración está por encima de su valor de equilibrio.
El disolvente se puede eliminar por secado por pulverización. La expresión "secado por pulverización" se usa convencionalmente y de forma amplia se refiere a procedimientos que implican la disgregación de mezclas líquidas en gotas pequeñas (atomización) y separación rápida del disolvente de la mezcla en un aparato de secado por pulverización, donde hay una fuerte fuerza directriz para evaporar el disolvente de las gotas. Los procedimientos de secado por pulverización y equipo de secado por pulverización se describen en general en Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sixth Edition 1984). Se revisan más detalles sobre procedimientos y equipos de secado por pulverización en "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) de Marshall, y Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985) de Masters. La fuerte fuerza directriz para evaporar el disolvente en general es proporcionada manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas que se secan. Esto se lleva a cabo (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización con un vacío parcial (por ejemplo, 0,01 a 0,50 atm); o (2) mezclando las gotas de líquido con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Además, al menos una parte del calor necesario para evaporar el disolvente se puede proporcionar calentando la solución de pulverización.
Los disolventes adecuados para secar por pulverización pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que el inhibidor de la PTEC y el polímero son mutuamente solubles. Preferiblemente, el disolvente también es volátil con un punto de ebullición de 150ºC o menos. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y debe ser eliminado de la dispersión sólida amorfa en un grado que sea aceptable de acuerdo con las directrices del Comité Internacional de harmonización (ICH). La eliminación de disolvente a este nivel puede requerir una etapa de tratamiento posterior tal como secado en bandejas. Entre los disolventes preferidos se incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil-etil-cetona y metil-iso-butil-cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo, y otros disolventes diferentes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, tetrahidrofurano, y 1,1,1-tricloroetano. También se pueden usar disolventes de volatilidad inferior tales como dimetil-acetamida o dimetilsulfóxido. También se pueden usar mezclas de disolventes, tales como metanol al 50% y acetona al 50%, así como mezclas con agua, siempre que el polímero y el inhibidor de la PTEC sean suficientemente solubles para hacer factible el procedimiento de secado por pulverización. En general, debido a la naturaleza hidrófoba de los inhibidores de la PTEC de baja solubilidad, se prefieren disolventes no acuosos, que significa que el disolvente comprende menos de aproximadamente 10% en peso de agua.
La alimentación que lleva disolvente, que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración, se puede secar por pulverización en una amplia variedad de condiciones, y dar todavía dispersiones con propiedades aceptables. Por ejemplo, se pueden usar diferentes tipos de toberas para atomizar la solución de pulverización, introduciendo así la solución de pulverización en la cámara de secado por pulverización en forma de pequeñas gotas. Se puede usar esencialmente cualquier tipo de tobera para pulverizar la solución, siempre que las gotas que se forman sean suficientemente pequeñas para que se sequen suficientemente (debido a la evaporación del disolvente) para que no se peguen, o revistan la pared de la cámara de secado por pulverización.
Aunque el tamaño máximo de las gotas varía ampliamente en función del tamaño, forma y modelo de flujo dentro del secador por pulverización, en general, las gotas deben ser menores que aproximadamente 500 \mum de diámetro cuando salen de la tobera. Entre los ejemplos de tipos de toberas que se pueden usar para formar dispersiones sólidas amorfas se incluyen la tobera de dos fluidos, tobera de tipo fuente, la tobera de tipo ventilador plano, la tobera de presión y el atomizador rotatorio. En una realización preferida, se usa una tobera de presión como se describe con detalle en la solicitud provisional de EE.UU. en tramitación junto con la presente nº 60/353.986 concedida a varios concesionarios, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia.
La solución de pulverización se puede suministrar a la tobera o toberas de pulverización con un amplio intervalo de temperaturas y caudales. En general, la temperatura de la solución de pulverización puede estar en cualquier punto del intervalo desde justo por encima del punto de congelación del disolvente a aproximadamente 20ºC por encima de su punto de ebullición a presión ambiente (por presurización de la solución) y en algunos casos incluso mayor. Los caudales de la solución de pulverización a la tobera de pulverización pueden variar en un amplio intervalo dependiendo del tipo de tobera, el tamaño de la secadora por pulverización y las condiciones de secado por pulverización, tales como la temperatura de entrada y el caudal del gas de secado. En general, la energía para evaporar el disolvente de la solución de pulverización en un procedimiento de secado por pulverización viene principalmente del gas de secado.
El gas de secado, en principio, puede ser esencialmente cualquier gas, pero por razones de seguridad y para minimizar la oxidación indeseada del inhibidor de la PTEC u otros materiales en la dispersión sólida amorfa, se usa un gas inerte tal como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón. El gas de secado típicamente se introduce en la cámara de secado a una temperatura entre aproximadamente 60º y aproximadamente 300ºC, y preferiblemente entre aproximadamente 80º y aproximadamente 240ºC.
La relación de superficie a volumen grande de las gotas y la fuerza directriz grande para evaporar el disolvente, conducen a tiempos rápidos de solidificación de las gotas. Los tiempos de solidificación deben ser menores que aproximadamente 20 segundos, preferiblemente menores que aproximadamente 10 segundos, y más preferiblemente menores que aproximadamente 1 segundo. Esta rápida solidificación con frecuencia es crítica para que las partículas mantengan una dispersión uniforme y homogénea en lugar de separarse en fases ricas en el inhibidor de la PTEC y ricas en polímero. En una realización preferida, la altura y el volumen de la secadora por pulverización se ajustan para proporcionar suficiente tiempo para que las gotas se sequen antes de chocar en una superficie interna de la secadora por pulverización, como se describe con detalle en la solicitud provisional de EE.UU. en tramitación junto con la presente nº 60/354.080, concedida a varios concesionarios, ahora solicitud de patente de EE.UU. publicada 20030163931, incorporada en la presente invención como referencia. Como se ha indicado antes, para lograr mayores potenciaciones de la concentración y biodisponibilidad, con frecuencia es necesario obtener una dispersión tan homogénea como sea posible
Después de solidificar, típicamente el polvo sólido permanece en la cámara de secado por pulverización durante aproximadamente 5 a 60 segundos, evaporando más el disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente de la dispersión sólida cuando sale de la secadora debe ser bajo, puesto que esto reduce la movilidad de las moléculas de inhibidor de la PTEC en la dispersión sólida amorfa, mejorando así su estabilidad. En general, el contenido de disolvente de la dispersión sólida amorfa cuando sale de la cámara de secado por pulverización debe ser menor que 10% en peso, y preferiblemente menor que 2% en peso. Después de la formación, la dispersión sólida amorfa se puede secar para eliminar el disolvente residual usando procedimientos de secado por pulverización adecuados, tales como secado en bandejas, secado en lecho fluido, secado con microondas, secado en cinta, secado rotatorio, y otros procedimientos de secado conocidos en la técnica.
La dispersión sólida amorfa normalmente está en forma de pequeñas partículas. El tamaño medio de las partículas puede ser menor que 500 \mum de diámetro, o menor que 100 \mum de diámetro, menor que 50 \mum de diámetro o menor que 25 \mum de diámetro. Cuando se forma la dispersión sólida amorfa por secado por pulverización, la dispersión resultante está en forma de dichas partículas pequeñas. Cuando la dispersión sólida amorfa se forma por otros métodos tales como procedimientos de fusión-coagulación o extrusión, la dispersión resultante se puede tamizar, triturar o tratar de otra forma para dar una pluralidad de pequeñas partículas.
Una vez que se ha formado la dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero potenciador de la concentración, se pueden usar varias operaciones de tratamiento para facilitar la incorporación de la dispersión en una forma de dosificación. Estas operaciones de tratamiento incluyen secado, granulación y trituración.
La dispersión sólida amorfa se puede granular para aumentar el tamaño de partículas y mejorar el manejo de la dispersión mientras se forma una forma de dosificación adecuada. Preferiblemente, el tamaño medio de los gránulos estará en el intervalo de 50 a 1000 \mum. Dichos procedimientos de granulación se pueden realizar antes o después de secar la composición, como se ha descrito antes. Se pueden usar los procedimientos de granulación por vía seca o húmeda para este propósito. Un ejemplo de un procedimiento de granulación por vía seca es la compactación con rodillo. Los procedimientos de granulación por vía húmeda pueden incluir la llamada granulación de baja cizalladura y alta cizalladura, así como granulación en lecho fluido. En estos procedimientos se mezcla un fluido de granulación con la composición después de haber mezclado los componentes secos para ayudar a la formación de la composición granulada. Entre los ejemplos de fluidos de granulación se incluyen agua, etanol, alcohol isopropílico, n-propanol, los diferentes isómeros del butanol, y sus mezclas.
Si se usa un procedimiento de granulación por vía húmeda, con frecuencia la composición granulada se seca antes del posterior tratamiento. Ejemplos de procedimientos de secado adecuados para usar en relación con la granulación por vía húmeda son los mismos que los descritos antes. Cuando la dispersión sólida amorfa se hace por un procedimiento con disolvente, la composición se puede granular antes de eliminar el disolvente residual. Durante el procedimiento de secado, el disolvente residual y el fluido de granulación se eliminan simultáneamente de la composición.
Una vez que se ha granulado la composición, después se puede triturar para lograr el tamaño de partículas deseado. Entre los ejemplos de procedimientos adecuados para triturar la composición se incluyen trituración por martillos, trituración por bolas, trituración por energía de un fluido, trituración por rodillos, trituración de corte, y otros procedimiento de trituración conocidos en la técnica.
Se describen con detalle procedimientos para formar dispersiones sólidas amorfas de inhibidores de la PTEC y polímeros potenciadores de la concentración, en la solicitud de patente de EE.UU. en tramitación junto con la presente nº 09/918.127 y 066.091, concedida a varios concesionarios, incorporadas en la presente memoria como referencia.
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa
El inhibidor de la HMG-CoA-reductasa puede ser cualquier inhibidor de la HMG-CoA-reductasa capaz de disminuir las concentraciones en el plasma de la lipoproteína de baja densidad, colesterol total, o ambos. El inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es sensible a ácidos, que significa que el fármaco reacciona químicamente o se degrada de otra forma en presencia de especies ácidas. Entre los ejemplos de reacciones químicas se incluyen hidrólisis, lactonización o transesterificación en presencia de especies ácidas.
En un aspecto, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es de una clase de productos terapéuticos llamados normalmente estatinas. Entre los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que se pueden usar se incluyen, pero no se limita, lovastatina (MEVACOR®; véanse las patentes de EE.UU. nº 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las patentes de EE.UU. nº 4.444.784; 4.450.171. 4.820.850; 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las patentes de EE.UU. nº 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589), lactonas de pravastatina (véase la patente de EE.UU. nº 4.448.979), fluvastatina (LESCOL®; véanse las patentes de EE.UU. nº 5.354.772, 4.911.165; 4.739.073; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946; 5.356.896). lactonas de fluvastatina, atorvastatina (LIPITOR®; véanse las patentes de EE.UU. nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952), lactonas de atorvastatina, cerivastatina (también conocidas como rivastatina y BAYCHOL®; véanse la patente de EE.UU. nº 5.177.080, y Solicitud Europea nº EP-491226A), lactonas de cerivastatina, rosuvastatina (Crestor®; véanse las patentes de EE.UU. nº 5.260.440 y RE37314. y Patente Europea nº EP521471), lactonas de rosuvastatina, itavastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, bervastatina, compactina, dihidrocompactina, dalvastatina, fluindostatina, pitivastatina, mevastatina (véase la patente de EE.UU. nº 3.983.140), y velostatina (también denominada sinvinolina). Se describen otros ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa en las patentes de EE.UU. nº. 5.217.992; 5.196.440; 5.189.180; 5.166.364; 5.157.134; 5.110.940; 5.106.992; 5.099.035; 5.081.136; 5.049.696; 5.049.577; 5.025.017; 5.011.947; 5.010.105; 4.970.221; 4.940.800; 4.866.058; 4.686.237; 4.647.576; solicitudes Europeas nº 0142146A2 y 0221025A1; y solicitudes PCT nº WO 86/03488 y WO 86/07054. También se incluyen las formas farmacéuticamente aceptables de los anteriores. Todas las referencias anteriores se incorporan en la presente memoria como referencia. Preferiblemente el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se selecciona del grupo que consta de fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, cerivastatina, rivastatina, mevastatina, velostatina, compactina, dalvastatina, fluindostatina, rosuvastatina, pitivastatina, dihidrocompactina, y sus formas farmacéuticamente aceptables. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas de sal y profármacos.
Un ensayo para determinar si un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es sensible a ácidos, es administrar el fármaco a una solución acuosa ácida y representar gráficamente la concentración de fármaco frente al tiempo. La solución ácida debe tener un pH de 1-4. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que son sensibles a ácidos son aquellos para los que la concentración de fármaco disminuye al menos 1% en 24 horas desde la administración del fármaco a la solución ácida. Si la concentración de fármaco cambia 1% en el periodo de tiempo de 6-24 horas, entonces el fármaco es "ligeramente sensible a ácidos". Si la concentración de fármaco cambia 1% en el periodo de tiempo de 1-6 horas, entonces el fármaco es "moderadamente sensible a ácidos". Si la concentración de fármaco cambia 1% en menos de 1 hora, entonces el fármaco es "muy sensible a ácidos". La presente invención tiene mayor utilidad para los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que son ligeramente sensibles a ácidos, moderadamente sensibles a ácidos y muy sensibles a ácidos.
En una realización, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se selecciona del grupo que consta de trans-6-[2-(3 ó 4-(sustituido con carboxamido)pirrol-1-il)alquil]-4-hidroxipiran-2-onas y los correspondientes hidroxi-ácidos de anillo de pirano abierto derivados de éstas. Estos compuestos se han descrito en la patente de EE.UU. nº 4.681.893, que se incorpora con la presente como referencia en la presente memoria descriptiva. Los hidroxi-ácidos con anillo de pirano abierto que son productos intermedios en la síntesis de los compuestos lactona se pueden usar como ácidos libres o como sales de amina o metálicas farmacéuticamente aceptables. En particular, estos compuestos se pueden representar por la siguiente estructura:
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en la que X es - -CH_{2}- -, - -CH_{2}CH_{2}- -, - -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- - o - -CH_{2}CH(CH_{3})- -;
en la que R_{1} es 1-naftilo; 2-naftilo; ciclohexilo, norbornenilo; 2-, 3- ó 4-piridinilo; fenilo; fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, o alcanoilalcoxi de dos a ocho átomos de carbono; o R_{2} o R_{3} es - -CONR_{5}R_{6} donde R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno; alquilo de uno a seis átomos de carbono; 2-, 3- o 4-piridinilo; fenilo; fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o carboalcoxi de tres a ocho átomos de carbono; y el otro de R_{2} o R_{3} es hidrógeno; alquilo de uno a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; fenilo; o fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, o alcanoiloxi de dos a ocho átomos de carbono; R_{4} es alquilo de uno a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; o trifluorometilo; y M es una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, contraión), que incluye una sal metálica farmacéuticamente aceptable o sal de amina farmacéuticamente aceptable.
Entre los isómeros estereoespecíficos, uno inhibidor preferido de la HMG-CoA-reductasa es el trihidrato de la sal hemicálcica de atorvastatina. Este compuesto preferido es la forma de anillo abierto de la (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida, concretamente el enantiómero de la sal hemicálcica del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil)]-1H-pirrol-1-heptanoico. Su estructura química se puede representar por la siguiente estructura:
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El isómero específico se ha descrito en la patente de EE.UU. nº 5.273.995, incorporada en la presente memoria como referencia. En una realización preferida, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se selecciona del grupo que consta de atorvastatina, la lactona ciclada de la atorvastatina, un derivado 2-hidroxi, 3-hidroxi o 4-hidroxi de dichos compuestos, y sus formas farmacéuticamente aceptables.
En la práctica, usar la forma de sal es equivalente a usar la forma de ácido o lactona. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas dentro del alcance de la invención son las derivadas de bases tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, 1-desoxi-2-(metilamino)-D-glucitol, hidróxido magnésico, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio, hidróxido ferroso o férrico, hidróxido amónico o aminas orgánicas tales como N-metilglucamina, colina, arginina y similares. Preferiblemente, las sales de litio, calcio, magnesio, aluminio, y ferrosas o férricas se preparar a partir de la sal de sodio o potasio añadiendo el reactivo adecuado a una solución de la sal de sodio o potasio, es decir, la adición de cloruro de calcio a una solución de la sal de sodio o potasio del compuesto de fórmula A dará su sal de calcio.
Preparación de formas de dosificación unitarias
La forma de dosificación unitaria se forma combinando una composición de inhibidor de la PTEC con una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, de modo que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí en la forma de dosificación. Como se ha descrito antes, por sustancialmente separados se entiende que una cantidad suficiente del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa está físicamente separada de la dispersión sólida amorfa, de modo que el polímero ácido potenciador de la concentración no produzca un nivel inaceptable de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Esta mejor estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se cree que esta relacionada principalmente con la reducción de la fracción de moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que están en contacto con la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC/polímero ácido potenciador de la concentración.
Para algunas formas de dosificación unitarias, la separación es de naturaleza macroscópica; es decir, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están físicamente separados. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, poniendo el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa en capas separadas de la forma de dosificación, de modo que sólo las moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa presentes en la interfase de las dos capas pueden estar en contacto con la dispersión sólida amorfa. Se puede obtener separación adicional entre el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa proporcionando una tercera capa que separa las dos composiciones. Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede estar en forma de un kit en el que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están en compartimentos separados en la forma de dosificación. A continuación se describen detalles adicionales de las formas de dosificación unitarias donde la separación es de naturaleza macroscópica.
Para otras formas de dosificación unitaria, la separación es de naturaleza microscópica; es decir, la separación se puede deber a sólo una o más moléculas que intervienen. Este es el caso cuando la forma de dosificación comprende una mezcla de partículas o gránulos. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria puede comprender la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC y una pluralidad de partículas o gránulos relativamente grandes que comprenden el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Las moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa situadas en el interior de las partículas o gránulos están separadas de la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC por las moléculas en la superficie de las partículas o gránulos. Además, la inclusión de excipientes en las partículas o gránulos que contienen el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa reducirá el número de moléculas de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en la superficie de las partículas o gránulos, dando como resultado una separación adicional del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la dispersión sólida amorfa.
Alternativamente, la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC puede estar en forma de partículas o gránulos relativamente grandes, estando separadas las moléculas de polímero ácido potenciador de la concentración en la dispersión sólida amorfa en el interior de las partículas o gránulos, del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa por las moléculas en la superficie de las partículas o gránulos. La inclusión de excipientes de granulación en las partículas o gránulos reduce más la fracción de dispersión sólida amorfa en la superficie de las partículas o gránulos.
Alternativamente, las partículas o gránulos de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, partículas o gránulos de la dispersión sólida amorfa, o ambos, se pueden revestir con un revestimiento protector, separando así el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa. En cualquier caso, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados entre sí, de modo que el polímero ácido potenciador de la concentración no produce un nivel inaceptable de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
La cantidad de inhibidor de la PTEC e inhibidor de la HMG-CoA-reductasa presente en la forma de dosificación variará dependiendo de la dosis deseada de cada compuesto, que a su vez depende de la actividad del compuesto y el estado que se va a tratar. Por ejemplo, la dosis deseada para el inhibidor de la PTEC torcetrapib, también conocido como éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico, está en el intervalo de 1 mg/día a 1000 mg/día, preferiblemente de 10 a 250 mg/día, más preferiblemente de 30 a 90 mg/día. Para el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa atorvastatina cálcica, la dosis está en el intervalo de 1 a 160 mg/día, preferiblemente de 2 a 80 mg/día. Para los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa lovastatina, pravastatina sódica, simvastatina, rosuvastatina cálcica, y fluvastatina sódica, la dosis está en el intervalo de 2 a 160 mg/día, preferiblemente de 10 a 80 mg/día. Para el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa cerivastatina sódica, la dosis está en el intervalo de 0,05 a 1,2 mg/día, preferiblemente de 0,1 a 1,0 mg/día.
La composición de inhibidor de la PTEC comprende la dispersión sólida amorfa y excipientes opcionales, dependiendo del tipo de forma de dosificación que se va a preparar. La cantidad de dispersión sólida amorfa presente en la composición de inhibidor de la PTEC puede variar de acuerdo con la dosis deseada de inhibidor de la PTEC. En un aspecto, la composición de inhibidor de la PTEC tiene una carga alta de la dispersión sólida amorfa. Cargas altas de dispersión en la composición, minimizan el tamaño de la forma de dosificación, haciendo que la forma de dosificación sea más fácil de tragar y mejorando el cumplimiento del paciente. Dependiendo de la dosis de inhibidor de la PTEC, la dispersión sólida amorfa puede comprender al menos 30% en peso de la composición de inhibidor de la PTEC. Más preferiblemente, la dispersión sólida amorfa comprende al menos 40% en peso, y más preferiblemente al menos 50% en peso de la composición de inhibidor de la PTEC.
Además de la dispersión sólida amorfa, la composición de inhibidor de la PTEC también puede comprender un disgregante. La inclusión de un disgregante en la composición de inhibidor de la PTEC promueve la disolución rápida de la forma de dosificación cuando se introduce en un entorno de uso acuoso. Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen almidón-glicolato sódico, carboximetil-celulosa sódica, carboximetil-celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpolipirrolidona, metil-celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropil-celulosa sustituida con alquilo inferior, polacrilina potásica, almidón, almidón pregelatinizado, alginato sódico, y sus mezclas. De éstos, se prefieren la crospovidona, croscarmelosa sódica, hidroxipropil-celulosa sustituida con alquilo inferior, metil-celulosa, polacrilina potásica, y sus mezclas, siendo más preferidas la crospovidona y croscarmelosa sódica. La cantidad de disgregante incluida en la forma de dosificación dependerá de varios factores, incluyendo las propiedades de la dispersión sólida amorfa, otros excipientes presentes en la composición, y la velocidad deseada de liberación de inhibidor de la PTEC de la forma de dosificación. En general, el disgregante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la composición de inhibidor de la PTEC.
La composición de inhibidor de la PTEC también puede incluir un porosigen. Un "porosigen" es un material que, cuando está presente en la formulación que contiene la dispersión sólida amorfa, conduce a una alta porosidad y alta resistencia después de la compresión de la mezcla en un comprimido. Además, los porosigenes preferidos son solubles en un entorno ácido con solubilidades en agua típicamente mayores que 1 mg/ml a un pH menor que aproximadamente 4. En general, el mecanismo de deformación predominante para los porosigenes bajo compresión es la fractura quebradiza más que el fluido plástico. Entre los ejemplos de porosigenes se incluyen acacia, carbonato cálcico, sulfato cálcico, dihidrato de sulfato cálcico, azúcar comprimible, fosfato cálcico dibásico (anhidro y dihidrato), fosfato cálcico tribásico, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, lactosa, óxido magnésico, carbonato magnésico, dióxido de silicio, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, manitol, metil-celulosa, celulosa microcristalina, sorbitol, sacarosa y xilitol. De éstos, se prefieren la celulosa microcristalina y ambas formas del fosfato cálcico dibásico (anhidro y dihidrato). Como con la selección de disgregante, la cantidad de porosigen incluida en la forma de dosificación dependerá de las propiedades de la dispersión sólida amorfa, el disgregante y el porosigen seleccionados. En general, el porosigen comprenderá de 5 a 70% en peso, y preferiblemente de 10 a 50% en peso de la forma de
dosificación.
Se pueden usar otros excipientes de formulación convencionales en la composición de inhibidor de la PTEC, incluyendo los excipientes conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990). En general, se pueden usar excipientes tales como tensioactivos, modificadores de pH, cargas, materiales matriz, agentes de formación de complejos, solubilizantes, pigmentos, lubricantes, deslizantes, aromas, y similares, para los propósitos habituales, y en las cantidades típicas sin afectar adversamente a las propiedades de las composiciones.
Una clase de excipientes muy útiles son los tensioactivos, presentes preferiblemente de 0 a 10% en peso. Entre los tensioactivos adecuados se incluyen ácidos grasos y alquil-sulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622 de Lonza, Inc. de Fairlawn, New Jersey); dioctil-sulfosuccinato sódico, (DOCUSATE SODIUM de Mallinckrodt Specialty Chemicals de St. Louis, Missouri); ésteres de polioxietilen-sorbitán y ácido graso (TWEEN® de ICI Americas Inc. de Wilmington, Delaware; LIPOSORB® O-20 de Lipochem Inc. de Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0 de Abitec Corp. de Janesville, Wisconsin); tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolípidos y mono y diglicéridos; y polioxietileno-polioxipropileno. Dichos materiales se pueden usar ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, facilitando la humectación, o aumentar de otra forma la velocidad de liberación del inhibidor de la PTEC de la forma de dosificación.
La inclusión de modificadores del pH tales como ácidos, bases, o tampones también puede ser beneficiosa, en una cantidad de 0 a 10% en peso. Los modificadores del pH ácidos (por ejemplo, ácidos tales como ácido cítrico o ácido succínico) retardan la disolución de la dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración.
En una realización preferida, la composición de inhibidor de la PTEC también incluye una base. La inclusión de una base puede subir localmente el pH en las cercanías del polímero ácido potenciador de la concentración, conduciendo a una mejora de la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. El término "base" se usa de forma amplia para incluir no sólo bases fuertes tales como hidróxido sódico, si no también bases débiles y tampones que pueden lograr el aumento de estabilidad química deseado. Entre los ejemplos de bases se incluyen hidróxidos, tales como hidróxido sódico, hidróxido cálcico, hidróxido amónico, e hidróxido de colina; bicarbonatos, tales como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, y bicarbonato amónico; carbonatos, tales como carbonato amónico, carbonato cálcico, y carbonato sódico; aminas, tales como tis(hidroximetil)amino-metano, etanolamina, dietanolamina, N-metil-glucamina, glucosamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, N-bencil-2-fenetilamina, ciclohexilamina, ciclopentilamina, dietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, dodecilamina, y trietilamina; proteínas, tales como gelatina; aminoácidos tales como lisina, arginina, guanina, glicina, y adenina; aminas polímeras, tales como poli(amino-metacrilatos) tales como Eudragit E; bases conjugadas de diferentes ácidos, tales como acetato sódico, benzoato sódico, acetato amónico, fosfato disódico, fosfato trisódico, hidrógeno-fosfato cálcico, fenolato sódico, sulfato sódico, cloruro amónico, y sulfato amónico; sales de EDTA, tales como EDTA tetrasódico; y sales de diferentes polímeros ácidos, tales como almidón-glicolato sódico, carboximetil-celulosa sódica y poli(ácido acrílico) sódico. En una realización, la base neutraliza parcialmente el polímero ácido potenciador de la concentración. Por "neutraliza parcialmente" se entiende que la base hace que al menos una parte de los restos ácidos o sustituyentes ácidos en el polímero ácido potenciador de la concentración existan en su forma desprotonada. Dichos polímeros ácidos neutralizados se describen con más detalle en la solicitud de patente provisional concedida a varios concesionarios, en tramitación junto con la presente, titulada "Dosage Forms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor" solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/435.298 presentada el 20 de Diciembre, 2002, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia. En una realización preferida, la base está presente en una cantidad que está en exceso molar respecto a los sustituyentes ácidos en el polímero de a dispersión.
Entre otros ejemplos de materiales de matriz, cargas, o diluyentes se incluyen dextrosa, azúcar comprimible, lactosa hidratada, almidón de maíz, anhídrido silícico, polisacáridos, dextratos, dextrina, dextrosa, carbonato cálcico, sulfato cálcico, poloxámeros y poli(óxido de etileno).
Otro excipiente opcional es un aglutinante tal como metil-celulosa, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxiporpil-metil-celulosa, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico) o almidón.
Entre los ejemplos de agentes de formación de complejos con fármacos o solubilizantes, se incluyen polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas.
Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato magnésico, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, lauril-sulfato sódico, estearil-fumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
Entre los ejemplos de deslizantes se incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz.
La composición de inhibidor de la PTEC se puede formar de acuerdo con cualquier método convencional. En una realización, la composición se forma mezclando la dispersión sólida amorfa y excipientes opcionales usando procedimientos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18^{th} Edition (1990)). Entre los ejemplos de equipos de mezcla se incluyen mezcladores en V, de lecho fluidizado y mezcladores de tipo "V".
En otra realización, la composición se granula. Métodos de ejemplo son granulación por vía húmeda y granulación por vía seca. La dispersión sólida amorfa se puede granular, con o sin la adición de otros excipientes opcionales. Por ejemplo, la dispersión sólida amorfa, un disgregante, y un porosigen se pueden granular por medios mecánicos, por ejemplo, compactación con rodillo o "preformado" seguido de trituración para formar gránulos. Típicamente, los gránulos tienen mejores propiedades de fluido, manejo, mezcla y compresión respecto a los materiales no granulados. También se pueden usar técnicas de granulación por vía húmeda, con la condición de que los disolventes y el procedimiento seleccionado no alteren las propiedades de la dispersión sólida amorfa. Cuando se usa la granulación por vía húmeda, el líquido de granulación típicamente se elimina de los gránulos durante o después del procedimiento de granulación. Los gránulos así formados típicamente tienen un diámetro medio en el intervalo de 50 \mum a 1000 \mum, preferiblemente de 50 \mum a aproximadamente 800 \mum, aunque se pueden usar gránulos fuera de este intervalo. Se pueden obtener mejores propiedades de humectación, disgregación, dispersión y disolución por inclusión de otros excipientes antes descritos.
En otra realización, la composición de inhibidor de la PTEC comprende la dispersión sólida amorfa revestida con un revestimiento protector. El revestimiento no es ácido y separa sustancialmente la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Preferiblemente, el material de revestimiento es soluble en agua o dispersable en el entorno de uso. Entre los ejemplos de materiales de revestimiento se incluyen azúcares, tales como glucosa, sacarosa, xilitol, fructosa, lactosa, manitol, sorbitol, y maltitol; polímeros celulósicos, tales como etil-celulosa, metil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, e hidroxipropilmetil-celulosa; polímeros no celulósicos tales como polietilenglicol, poli(óxido de etileno), polipropilenglicol, copolímeros de polietileno-polipropilenglicol (poloxámeros), polivinilpirrolidona, almidón, dextrano, dextrina, polidextrosa, polialquenos, poliéteres, poli(alcohol vinílicos), poli(haluros de vinilo), poli(éteres vinílicos); ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abeja; y glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, mono, di y tribehenatos de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, tripalmitato de glicerilo, triestearato de glicerilo. También se pueden usar mezclas de materiales de revestimiento. Entre los materiales de revestimiento preferidos se incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxil-etil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, e hidroxipropil-metil-celulosa; polímeros no celulósicos tales como polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poloxámeros, y polivinilpirrolidona; y sus mezclas.
La dispersión sólida amorfa se puede revestir usando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo procedimientos de revestimiento en solución y revestimiento con fundido caliente. En los procedimientos de revestimiento en solución, el revestimiento se prepara formando primero una solución o suspensión que comprende el excipiente de revestimiento, un líquido (por ejemplo, un disolvente) y aditivos de revestimiento opcionales. Los materiales de revestimiento pueden estar completamente disueltos en el líquido, o sólo dispersos en el líquido en forma de emulsión o suspensión, o de alguna forma entre éstas. Las dispersiones de látex son un ejemplo específico de una emulsión o suspensión que puede ser útil como solución de revestimiento. El líquido usado para la solución debe ser inerte en el sentido de que no reaccione con o degrade el fármaco, y que sea farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el líquido es volátil. Por "volátil" se entiende que el material tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 150ºC a presión ambiente, aunque se pueden usar pequeñas cantidades de líquidos con puntos de ebullición mayores y obtener todavía resultados aceptables.
Entre los ejemplos de líquidos adecuados para usar en el revestimiento de la dispersión sólida amorfa, se incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isómeros de propanol e isómeros de butanol; cetonas, tales como acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, octano y aceite mineral; éteres tales como metil-terc-butil-éter, éter etílico y monoetil-éter de etilenglicol; clorocarbonos, tales como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidona; acetonitrilo; agua; y sus mezclas.
La formulación de revestimiento con frecuencia incluye aditivos para facilitar la aplicación o mejorar la durabilidad o estabilidad del revestimiento. Preferiblemente, cualquier aditivo de revestimiento usado no es ácido. Entre los ejemplos de aditivos de revestimiento se incluyen plastificantes, tales como aceites minerales, vaselina, alcoholes de lanolina, polietilenglicol, polipropilenglicol, sorbitol, y trietanolamina; formadores de poros, tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), hidroxietil-celulosa e hidroxipropilmetil-celulosa; y deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco y almidón de maíz.
El revestimiento se puede formar sobre la dispersión sólida amorfa poniendo en contacto la dispersión con la formulación de revestimiento usando un equipo de revestimiento patrón, tal como máquinas de revestimiento de lecho fluidizado (por ejemplo, máquinas de revestimiento Würster o máquinas de revestimiento de pulverización superior, disponibles en Glatt Air Technologies, Inc. of Ramsey, New Jersey y en Niro Pharma Systems of Bubendorf, Suiza) y granuladoras rotatorias (por ejemplo, CF-Granulator, disponible en Freund Corp.). En algunos casos, la dispersión sólida amorfa se granula antes de revestir con el revestimiento no ácido.
En un método, se usa un sistema de lecho fluidizado Würster. En este sistema, se pone una división cilíndrica (la columna Würster) dentro de un recipiente de producto cónico en el aparato. El aire pasa por una placa de distribución situada en la parte inferior del recipiente del producto para fluidizar la dispersión sólida amorfa, con la mayor parte del aire que se mueve hacia arriba pasando por la columna Würster. Las partículas de dispersión sólida amorfa son atraídas a la columna Würster, que está equipada con una tobera de atomización que pulveriza la formulación de revestimiento hacia arriba. Las partículas de dispersión sólida amorfa son revestidas cuando pasan por la columna Würster, siendo eliminado el líquido cuando las partículas de dispersión salen de la columna.
Alternativamente, se puede usar un método de pulverización superior para aplicar el revestimiento. En este método, la formulación de revestimiento se pulveriza hacia abajo sobre las partículas de dispersión fluidizada. El líquido se evapora de las partículas de dispersión revestidas, y las partículas de dispersión revestidas son refluidizadas en el aparato. El revestimiento continua hasta que se alcanza el grosor de revestimiento deseado. En general, se prefiere que el revestimiento sea de al menos 1 \mum de grosor, preferiblemente al menos 5 \mum de grosor, y más preferiblemente al menos 10 \mum de grosor.
En otro método, el revestimiento se aplica a la dispersión sólida amorfa usando una técnica de granulación por vía húmeda. En este método, el material de revestimiento se disuelve o suspende primero en un fluido de granulación. Después, esta mezcla de granulación se pulveriza sobre o mezcla con la dispersión sólida amorfa, dando como resultado una capa fina de material de revestimiento en la superficie exterior de los gránulos resultantes. El fluido de granulación se elimina de los gránulos en una etapa de secado posterior.
El revestimiento también se puede aplicar usando una técnica de revestimiento con fundido caliente. En este método, primero se funden los excipientes y aditivos de revestimiento y después se pulverizan sobre las partículas de dispersión. Típicamente, el revestimiento con fundido caliente se aplica en un lecho fluidizado equipado con una disposición de pulverización superior.
Otro método para aplicar un revestimiento con fundido caliente a las partículas de dispersión sólida amorfa, es usar un método de fusión-coagulación modificado. En este método, las partículas de dispersión se suspenden en los excipiente de revestimiento fundidos, siendo el punto de fusión de la dispersión mayor que el punto de fusión de los excipientes de revestimiento. Después esta suspensión forma gotas que comprenden partículas de dispersión sustancialmente rodeadas por los excipientes de revestimiento. Las gotas típicamente se forman por el uso de un atomizador, tal como un atomizador rotatorio o de disco giratorio. Después las gotas se enfrían para coagular los excipientes de revestimiento, formando la dispersión revestida.
El revestimiento también se puede aplicar en un granulador rotatorio. En dichos dispositivos, discos horizontales giran a gran velocidad, formando una "cuerda" rotatoria de partículas de dispersión en las paredes del recipiente. El revestimiento se pulveriza sobre esta cuerda, revistiendo la dispersión sólida amorfa. Esta técnica se puede usar con soluciones de revestimiento basadas en fundido caliente y líquido.
La composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y excipientes opcionales, dependiendo de la forma de dosificación que se va a preparar. La cantidad de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa puede variar de acuerdo con la dosis deseada de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Preferiblemente, el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es cristalino. La composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa preferiblemente estabiliza el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, particularmente de la degradación debido a la presencia de materiales ácidos en la forma de dosificación o entorno de tratamiento, así como protege al inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la descomposición fotoquímica durante el almacenamiento.
En una realización preferida, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende un agente estabilizante. El agente estabilizante estabiliza el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa reduciendo la degradación catalizada por ácido. El agente de estabilización puede ser una sal inorgánica básica farmacéuticamente aceptable. Entre las sales de ejemplo se incluyen: sales de calcio, tales como carbonato cálcico e hidróxido cálcico; sales de magnesio, tales como carbonato magnésico, hidróxido magnésico, óxido magnésico, silicato magnésico, aluminato magnésico e hidróxido de aluminio y magnesio; sales de litio, tales como hidróxido de litio y compuestos de litio similares; u otras sales igualmente adecuadas de metales alcalino-térreos. Las sales básicas inorgánicas de calcio, litio o magnesio se pueden usar en una relación en peso en el intervalo entre aproximadamente 0,1 a 1, y aproximadamente 50 a 1 de compuesto de sal a ingrediente activo.
Un agente estabilizante preferido es el carbonato cálcico. Los autores de la invención han observado que el tamaño de las partículas de carbonato cálcico está relacionado con la eficacia del carbonato cálcico como agente estabilizante, dando como resultado mejor rendimiento el tamaño de partículas más pequeño como agente estabilizante. Las clases de carbonato cálcico preferidas son clases de carbonato cálcico precipitado que tiene un tamaño de partículas menor que aproximadamente diez micrómetros (\mum). Entre los ejemplos de clases de carbonato cálcico precipitado se incluyen Vicality Medium PCC y Vicality Heavy PCC disponibles en Specialty Minerals, Pre-carb 15 disponible en Mutchler, y PCC-250 disponible en Particle Dynamics.
La composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa también puede incluir, además de una sal de metal o metal alcalino-térreo estabilizante, excipientes adicionales que son conocidos como agentes adecuados en la técnica, que comprenden combinaciones y concentraciones como se describe con más detalle a continuación. En una realización preferida, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa contiene materiales adicionales convencionales adecuados para la formación de un comprimido. Entre dichos excipientes se incluyen un diluyente, aglutinante, y disgregante. También se pueden incorporar antioxidantes en la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa para evitar cualquier oxidación del compuesto fármaco. Por ejemplo, antioxidantes que se podrían usar son hidroxianisol butilado, ascorbato sódico, hidroxitolueno butilado, metabisulfito sódico, ácido málico, ácido cítrico y ácido
ascórbico.
En una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, la composición comprende un agente estabilizante, diluyente, disgregante, y tensioactivo. Se ha encontrado que el excipiente básico, el carbonato cálcico, estabiliza químicamente los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, tales como la atorvastatina cálcica. Se aplican celulosa microcristalina y lactosa hidratada como diluyentes adecuados. La croscarmelosa sódica está presente como un disgregante. El detergente no iónico Tween 80 se usa como un tensioactivo. La composición también contiene hidroxipropil-celulosa como aglutinante seleccionado de entre varias sustancias aplicables tales como, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), hidroximetil-celulosa o hidroxipropilmetil-celulosa. Como antioxidantes, se pueden incorporan opcionalmente en la composición reactivos tales como hidroxiansol butilado, ascorbato sódico, ácido ascórbico u otros. Se puede seleccionar estearato magnésico de un grupo que incluye otras sustancias tales como ácido esteárico, ácido palmítico, talco o compuestos lubricantes similares.
Se pueden incluir opcionalmente otros ingredientes posibles y complementarios tales como conservantes, desecantes, deslizantes, o colorantes conocidos como convencionales por los expertos en la técnica, en la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
En un aspecto, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende los siguientes intervalos de concentraciones de los ingredientes en peso: el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%; carbonato cálcico de aproximadamente 5% a aproximadamente 75%; celulosa microcristalina de aproximadamente 5% a aproximadamente 75%; lactosa hidratada de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%; croscarmelosa sódica de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%; hidroxipropil-celulosa de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 6%; Tween 80 de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 4%; estearato magnésico de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2%; y ascorbato sódico de aproximadamente 0,0% a aproximadamente 3%.
Una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa más preferida comprende las siguientes concentraciones aproximadas de los ingredientes en peso: aproximadamente 13,9% en peso del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa el trihidrato de atorvastatina hemicálcica; aproximadamente 42,4% en peso de carbonato cálcico; aproximadamente 17,7% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 19,2% en peso de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2,5% en peso de hidroxipropil-celulosa; y aproximadamente 0,5% en peso de Tween 80.
La composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede formar por cualquier método convencional para combinar el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y los excipientes. Entre los métodos de ejemplo se incluyen granulación por vía húmeda y seca. Si se usa granulación por vía húmeda, preferiblemente se incluye un agente estabilizante tal como carbonato cálcico para mantener la degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en un nivel aceptable.
Un método de ejemplo para formar la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende (a) triturar un exceso del fármaco, (b) disolver al menos un aditivo aglutinante en solución acuosa de tensioactivo; (c) mezclar el fármaco triturado con al menos un aditivo estabilizante del fármaco y al menos un aditivo diluyente, con el aditivo estabilizante del fármaco y la mitad de un aditivo disgregante en un recipiente de mezcla rotatorio equipado con un dispositivo de corte; (d) granular la mezcla de ingredientes de fármaco mezclada de la etapa (c) con la solución de tensioactivo/aglutinante de la etapa (b) en incrementos graduales en el recipiente de mezcla equipado con el dispositivo de corte; (e) secar la mezcla de fármaco granulada toda la noche a aproximadamente 50ºC; (f) tamizar la mezcla de fármaco granulado y seco; (g) mezclar en el tambor giratorio la mezcla de fármaco tamizada con la cantidad restante del aditivo disgregante; (h) mezclar por separado una parte alícuota de la mezcla de fármaco de la etapa (g) con estearato magnésico, tamizarla, y devolverla a la mezcla de fármaco de la etapa (g) y mezclar en el tambor giratorio la mezcla de fármaco entera.
En otra realización, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa revestido con un revestimiento protector. En esta realización, cristales de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa o gránulos que comprenden el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y excipientes opcionales se revisten con un revestimiento protector. Los mismos revestimientos protectores y métodos de revestimiento descritos antes para aplicar un revestimiento protector a la dispersión sólida amorfa, se pueden usar para revestir el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
La forma de dosificación unitaria se forma combinando la composición de inhibidor de la PTEC con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de modo que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa estén sustancialmente separados en la forma de dosificación.
En una realización, la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se mezclan entre sí y después se comprimen para formar la forma de dosificación, tal como comprimidos, comprimidos oblongos o píldoras. Se puede usar prácticamente cualquier procedimiento para mezclar las composiciones, con la condición de que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa permanezcan sustancialmente separados en la forma de dosificación. Por ejemplo, las composiciones se pueden mezclar en mezcladores giratorios, mezcladores inmóviles, mezcladores planetarios, y mezcladores en V, todos conocidas en la técnica.
Las formas de dosificación comprimidas se pueden formar usando cualquiera de una amplia variedad de procedimientos usados en la fabricación de formas de dosificación farmacéutica. Entre los ejemplos se incluyen prensas de monopunzón, prensas de comprimidos rotatorias, y prensas de comprimidos rotatorias de multicapas, todas conocidas en la técnica. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (18^{th} Edition, 1990). La forma de dosificación comprimida puede ser de cualquier forma, incluyendo redonda, ovalada, oblonga, cilíndrica, o triangular. Las superficies superior e inferior de la forma de dosificación comprimida pueden ser planas, redondas, cóncavas o convexas.
Cuando se forma por compresión, la forma de dosificación preferiblemente tiene una "resistencia" de al menos 5 kilopondios (kP)/cm^{2}, y más preferiblemente al menos 7 kP/cm^{2}. Aquí, "resistencia" es la fuerza de rotura, también conocida como "dureza" del comprimido, necesaria para romper un comprimido formado a partir de los materiales, dividido entre el área de la sección transversal máxima del comprimido normal a esta fuerza. La fuerza de rotura se puede medir usando un medidor de dureza de comprimidos Schleuniger, modelo 6D. Para alcanzar la resistencia deseada, la mezcla de la composición de inhibidor de la PTEC y composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, se debe comprimir con suficiente fuerza mientras se forma la forma de dosificación, mientras que se asegura que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa permanecen sustancialmente separados en la forma de dosificación. La fuerza de compresión necesaria para lograr esta resistencia dependerá del tamaño del comprimido, pero en general será mayor que aproximadamente 5 kP/cm^{2}. La friabilidad es una medida conocida de la resistencia de una forma de dosificación a la abrasión superficial, que mide la pérdida de peso en porcentaje después de someter la forma de dosificación a un procedimiento de agitación patrón. Se considera que valores de friabilidad de 0,8 a 1,0% constituyen el límite superior de aceptabilidad. Las formas de dosificación que tienen una resistencia mayor que 5 kP/cm^{2} en general son muy robustas, y tienen una friabilidad menor que 0,5%, preferiblemente menor que
0,1%.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria también comprende una capa de separación que separa físicamente la composición de inhibidor de la PTEC de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. La capa de separación preferiblemente no es ácida. Entre los ejemplos de materiales adecuados para usar en la capa de separación se incluyen los listados antes como adecuados para usar en la formación de un revestimiento protector alrededor de la dispersión sólida amorfa.
En una realización, la forma de dosificación unitaria comprende una primera granulación que comprende la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración mezclado con una segunda granulación que comprende el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, mostrado esquemáticamente como forma de dosificación 50 en la Figura 5. Aquí, la granulación del inhibidor de la PTEC 52 se mezcla con la granulación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa 54 y después se comprime en la forma de dosificación unitaria.
El siguiente procedimiento se puede usar para formar dicha forma de dosificación unitaria comprimida. Primero, se preparan los gránulos de la composición de inhibidor de la PTEC. Por ejemplo, se puede preparar una dispersión sólida amorfa que contiene aproximadamente 25% en peso del inhibidor de la PTEC éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en un polímero potenciador de la concentración, tal como acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMCAS), por un procedimiento de secado por pulverización. Después, se pueden mezclar aproximadamente 60,15% en peso de dispersión sólida amorfa, y aproximadamente 14,79% en peso de celulosa microcristalina, y aproximadamente 10,03% en peso de crospovidona durante 15 minutos, por ejemplo, en un mezclador en V. Después, se añade aproximadamente 0,25% en peso de estearato magnésico y la mezcla se mezcla durante otros 5 minutos. Después la mezcla se puede densificar usando un compactador de rodillo. Después se puede reducir el tamaño de los comprimidos por trituración. Después, se añade aproximadamente 14,78% en peso de fosfato cálcico dibásico anhidro y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos en un mezclador en V, formando los gránulos de la composición de inhibidor de la PTEC con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 140 \mum.
Después, se preparan los gránulos de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Por ejemplo, aproximadamente 13,9% en peso del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa trihidrato de atorvastatina hemicálcica; aproximadamente 42,4% en peso de carbonato cálcico; aproximadamente 17,7% en peso de celulosa microcristalina; y aproximadamente 19,2% en peso de almidón pregelatinizado, se pueden fluidizar en un granulador de lecho fluidizado. Después, se pulveriza una solución acuosa que contiene aproximadamente 2,5% en peso de hidroxipropil-celulosa y aproximadamente 0,5% en peso de Tween 80, en el lecho para formar los gránulos. Después, los gránulos se secan en el lecho para eliminar el agua de granulación. Después se puede reducir el tamaño de los gránulos por trituración para formar gránulos con un tamaño medio de los gránulos de aproximadamente 110 \mum.
Para formar una forma de dosificación unitaria que comprende 60 mgA del inhibidor de la PTEC y 40 mgA del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, se mezclan 399 mg de gránulos del inhibidor de la PTEC y 313 mg de gránulos del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en un mezclador en V durante 10 minutos. Después, se añaden 1,8 mg de lubricante estearato magnésico a la mezcla, y se mezcla durante 5 minutos adicionales. Después se forman los comprimidos que contienen 713,78 mg de material usando un troquel ovalado modificado de 0,8385 cm por 1,6772 cm. La compresión a 20 kN da como resultado un comprimido con una dureza de 8,2 kP. Basándose en el área de la sección transversal de 1,1 cm^{2}, esto corresponde a una resistencia del comprimido de 7,5 kP/cm^{2}.
Alternativamente, la mezcla de las dos composiciones antes descrita se puede cargar en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o blanda o una cápsula hecha de algún otro material, por ejemplo, almidón, para formar la forma de dosificación unitaria.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria se puede formar por el siguiente procedimiento. Primero, se puede mezclar el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa con excipientes y granular usando una técnica de granulación por vía seca o húmeda para formar gránulos de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. Después, los gránulos de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se pueden mezclar con la dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración y excipientes opcionales, y granular la mezcla resultante usando técnicas de granulación por vía seca o húmeda. Después, los gránulos resultantes que comprenden la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la composición de inhibidor de la PTEC, se pueden comprimir en un comprimido, comprimido oblongo o píldora, o los gránulos se pueden cargar en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o blanda.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria se puede formar por el siguiente procedimiento. Primero, la dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de la PTEC y el polímero ácido potenciador de la concentración se puede mezclar con excipientes opcionales y granular usando una técnica de granulación por vía seca o húmeda para formar gránulos de la composición de inhibidor de la PTEC. Después los gránulos de la composición de inhibidor de la PTEC se pueden mezclar con el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y excipientes opcionales y la mezcla resultante granular usando técnicas de granulación por vía seca o húmeda. Después, los gránulos resultantes que comprenden la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la composición de inhibidor de la PTEC se pueden comprimir en un comprimido, comprimido oblongo o píldora, o los gránulos se pueden cargar en una cápsula tal como una cápsula de gelatina dura o blanda.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria se puede formar por el siguiente procedimiento. Primero, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede comprimir en un comprimido, comprimido oblongo o píldora. Después, el comprimido, comprimido oblongo o píldora resultante se puede poner en una cápsula junto con la composición de inhibidor de la PTEC. Alternativamente, se puede comprimir primero la composición de inhibidor de la PTEC en un comprimido, comprimido oblongo o píldora. Después, se puede poner el comprimido, comprimido oblongo o píldora resultante en una cápsula junto con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reduc-
tasa.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria se puede formar por el siguiente procedimiento. Primero, se puede formar la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en multipartículas usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como por esferización por extrusión, peletización criogénica, secado por pulverización o fusión y coagulación. Véase, por ejemplo, Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20^{th} Edition (2000). Después, las micropartículas resultantes se pueden poner en una cápsula junto con la composición de inhibidor de la PTEC. Alternativamente, la composición de inhibidor de la PTEC se puede formar primero en multipartículas y ponerlas en una cápsula junto con la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. En otro método, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se puede formar en multipartículas y la composición de inhibidor de la PTEC se puede formar en multipartículas, que después se mezclan y se ponen en una cápsula.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria está en forma de un kit. El kit comprende dos composiciones separadas: (1) una que contiene la dispersión sólida amorfa que comprenden un inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración, y (2) uno que contiene el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. El kit se diseña de modo que el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados. El kit incluye un medio para contener las composiciones separadas tal como un envase dividido, tal como una botella, saquito, caja, bolsa u otro envase conocido en la técnica, o un sobre dividido con papel; sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un solo envase sin dividir. Un ejemplo de este tipo de kit es un envase blister en el que cada blister individual contiene dos (o más) comprimidos, uno (o más) comprimido(s)
que comprende la composición de inhibidor de la PTEC, y el segundo (o más) comprimido(s) que comprende la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. En una realización, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa está en forma de un comprimido. En otra realización, la composición de inhibidor de la PTEC está en forma de un comprimido. En otra realización, la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa está en forma de multipartículas. En otra realización, la composición de inhibidor de la PTEC está en forma de multipartículas. Típicamente, el kit incluye instrucciones para administrar los componentes por separado.
Por lo tanto, en una realización, la forma de dosificación unitaria comprende un kit, comprendiendo el kit (1) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la PTEC en una composición de inhibidor de la PTEC; (2) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa; y (3) un envase para contener la composición de inhibidor de la PTEC y la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
Un ejemplo de dicho kit, al que se ha aludido antes, es el llamado envase blister. Los envases blister son conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificación farmacéutica unitaria tales como comprimidos, cápsulas y similares. En general, los envases blister constan de una lámina de material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado se forman huecos en la hoja de plástico. Los huecos tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se ponen en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es la contraria a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden sacar del envase blister manualmente aplicando presión sobre los huecos de modo que se forma una abertura en la lámina en el sitio del hueco. El(los) comprimido(s) o cápsula(s) se puede(n) sacar por dicha abertura.
Puede ser conveniente proporcionar una ayuda para recordar en el kit, por ejemplo, en forma de números al lado de los comprimidos o cápsulas de modo que los número se corresponden con los días del régimen durante los cuales se deben ingerir los comprimidos o cápsulas especificados. Otro ejemplo de dicha ayuda para recordar es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera semana, Lunes, Martes, ...etc...Segunda semana, Lunes, Martes, ...", etc. Otras variaciones de ayudas para recordar serán fácilmente evidentes.
Revestimientos
Opcionalmente, la forma de dosificación unitaria se puede revestir con un revestimiento convencional conocido en la técnica. Los revestimientos se pueden usar para enmascarar el sabor, mejorar el aspecto, facilitar el tragar la forma de dosificación, o retrasar, mantener o controlar de otra forma la liberación del fármaco de la forma de dosificación. Dichos revestimientos se pueden fabricar por cualquier medio convencional incluyendo revestimiento en lecho fluidizado, revestimiento por pulverización, revestimiento en cuba y revestimiento de polvo, usando disolvente acuosos u orgánicos. Entre los ejemplos de materiales de revestimiento adecuados se incluyen sacarosa, maltitol, acetato de celulosa, etil-celulosa, metil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, polimetacrilatos, poliacrilatos, poli(alcohol vinílico) polivinilpirrolidona, alcohol cetílico, gelatina, maltodextrina, cera de parafina, cera microcristalina, y cera de carnauba. También se pueden usar mezclas de polímeros. Entre los revestimientos preferidos se incluyen las formulaciones de revestimiento acuoso comercial Surelease® y Opadry® disponibles en Colorcon Inc. (West Point, Pensilvania).
En algunos casos, para evitar baja tolerancia o evitar la degradación, es conveniente que los fármacos en la forma de dosificación unitaria no sean liberados al estómago. En estos casos, la forma de dosificación también se puede revestir con una o más composiciones de revestimiento sensibles al pH, normalmente denominadas en las técnicas farmacéuticas revestimientos "entéricos", por procedimientos convencionales con el fin de retrasar la liberación de fármaco hasta que llegue al duodeno o intestino delgado. Entre los polímeros sensibles al pH adecuados como revestimientos entéricos se incluyen los que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o disgregables o permeables al pH del duodeno e intestino delgado. Entre dichos polímeros sensibles al pH se incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato, tales como ftalato ácido de carbohidratos, acetato-ftalato de amilosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP), otros éster-ftalatos de celulosa, éter-ftalatos de celulosa, ftalato de hidroxipropil-celulosa (HPCP), ftalato de hidroxipropiletil-celulosa (HPECP), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMCP), HPMCAS, ftalato de metil-celulosa (MCP), poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAcP), poli(acetato-hidrógeno-ftalato de vinilo), CAP de sodio, ftalato ácido de almidón, acetato-trimelitato de celulosa (CAT), copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico/poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de poli(ácido acrílico) tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, poli(ácido metacrcílico) y sus ésteres, copolímeros de poli(ácido acrílico y metacrílico), goma de laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
Un grupo preferido de polímeros sensibles al pH incluye CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros de ácido acrílico y al menos un éster de ácido acrílico.
Para aplicar el revestimiento sensible al pH a la forma de dosificación, el polímero sensible al pH primero se disuelve o suspende en un disolvente adecuado para formar una solución de revestimiento. Entre los disolventes útiles para este propósito se incluyen cetonas, tales como acetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, y los diferentes isómeros del butanol; hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno; agua; y mezclas de estos disolventes. El polímero también se puede suspender en un disolvente. La solución de revestimiento también puede comprender un látex de polímero sensible al pH suspendido en una solución acuosa.
La solución de revestimiento también puede contener uno o más plastificantes, tales como polietilenglicoles, citrato de trietilo, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, triacetina y otros conocidos en la técnica. La solución de revestimiento también puede contener uno o más emulsionantes, tales como polisorbato 80. El revestimiento se lleva a cabo de una forma convencional, típicamente por inmersión, revestimiento por pulverización, o revestimiento en cuba.
La solución de revestimiento también puede contener una base o tampón, tal como las discutidas antes. El uso de una base o tampón asegurará que el pH de la solución de revestimiento no sea tan bajo como para aumentar la degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa. También se puede usar una base o tampón para minimizar la reacción de la formulación de revestimiento con otros excipientes en la forma de dosificación.
Las formas de dosificación unitarias de la presente invención se pueden usar para tratar cualquier estado, que está sometido a tratamiento por administración de un inhibidor de la PTEC y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, como se describe en la solicitud de patente de EE.UU. en tramitación junto con la presente nº 2002/0035125A1, concedida a varios concesionarios.
En un aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento antiaterosclerótico.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para retrasar y/o parar el desarrollo de placas ateroscleróticas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para retrasar el desarrollo de placas ateroscleróticas en arterias coronarias.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para retrasar el desarrollo de placas ateroscleróticas en arterias carótidas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para retrasar el desarrollo de placas ateroscleróticas en el sistema arterial periférico.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para tratar la aterosclerosis, y producir la regresión de las placas ateroscleróticas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para la regresión de las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para la regresión de placas ateroscleróticas en las arterias carótidas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para la regresión de placas ateroscleróticas en el sistema arterial periférico.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento de aumento de HDL y tratamiento antihiperlipidémico (incluyendo disminución de LDL).
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento antianginas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el control del riesgo cardiaco.
Otras características y realizaciones de la invención serán evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se dan para ilustrar la invención más que para limitar su alcance pretendido.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se formaron una granulación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa atorvastatina y una granulación de una dispersión sólida amorfa que contenía un inhibidor de la PTEC y un polímero potenciador de la concentración, cada una por separado. Se combinaron las dos granulaciones y se almacenaron a 50ºC y 75% de humedad relativa durante 3 semanas. Se midió la estabilidad de la atorvastatina y se encontró que había mejorado respecto a una composición testigo.
Se usó el siguiente procedimiento para formar una dispersión secada por pulverización que contenía éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (torcetrapib) al 25% en peso y acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa al 75% en peso (clase granular media disponible en Shin Etsu, situado en Japón) (denominado en la presente memoria "HPMCAS-MG"). Primero, se formó una solución de pulverización que contenía 25 g de torcetrapib, 75 g de HPMCAS-MG, y 900 g de acetona. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de alta presión (bomba de engranajes de alta presión Zenith Z-Drive 2000) para secar por pulverización (secadora por pulverización Niro type XP Portable, con un recipiente de procedimiento de alimentación líquida [PSD-1]) equipado con un atomizador de presión (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body (SK 79-16)). La secadora PSD-1 estaba equipada con una extensión de cámara de 22,86 cm. La secadora por pulverización también estaba equipada con una placa difusora que tenía un área abierta de 1%. La tobera asentaba el flujo en la placa difusora durante la operación. La solución de pulverización se bombeó a la secadora por pulverización aproximadamente a 185 g/min, con una presión de atomización de aproximadamente 19,6 kg/cm^{2}. El gas de secado (nitrógeno) se hizo circular por la placa difusora con una temperatura de entrada de aproximadamente 98ºC. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salían de la secadora por pulverización a una temperatura de 31\pm4ºC. La dispersión secada por pulverización formada por este procedimiento se recogió en un ciclón, y tenía un volumen aparente específico de aproximadamente 5 cm^{3}/g. La dispersión sólida amorfa se secó posteriormente usando una secadora de bandejas de convección de un solo paso Gruenberg funcionando a 40ºC durante aproximadamente 16 horas.
La dispersión sólida amorfa secada por pulverización se evaluó en un ensayo de disolución in vitro usando un método de microcentrífuga. En este ensayo, se pusieron 7,2 mg de dispersión sólida amorfa secada por pulverización en un tubo de microcentrífuga. El tubo se puso en una baño de ultrasonidos a 37ºC, y se añadieron 1,8 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5 y se añadieron 290 mOsm/kg, dando como resultado una concentración de torcetrapib de 1000 \mug/ml si se hubiera disuelto todo el fármaco. La muestra se mezcló rápidamente usando un mezclador vortical durante aproximadamente 60 segundos. La muestra se centrifugó a 13.000 G a 37ºC durante 1 minuto. Después, se tomó una muestra de la solución sobrenadante resultante y se diluyó 1:6 (en volumen) con metanol y después se analizó por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). El contenido del tubo se mezcló en el mezclador vortical y se dejó reposar sin alterar a 37ºC hasta que se tomó la siguiente muestra. Se recogieron muestras a los 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se muestran en la Tabla 1, que representan la media de los ensayos por duplicado.
Como testigo, se llevó a cabo un ensayo de disolución in vitro usando los procedimientos descritos antes, excepto que se usaron 1,8 mg de fármaco cristalino. Las concentraciones de fármaco obtenidas en ensayos de disolución in vitro se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1
71
Los resultados de estos ensayos de disolución se resumen en la Tabla 2, que muestra la concentración máxima de torcetrapib en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (CMF_{90}), el área bajo la curva de concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUC_{90}), y la concentración a los 1200 minutos (C_{1200}).
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TABLA 2
72
Los resultados resumidos en la Tabla 2 muestran que la dispersión sólida amorfa proporcionaba potenciación de la concentración respecto al fármaco cristalino. La dispersión sólida amorfa proporcionaba un valor de C_{max,90} que era más de 805 veces el del fármaco cristalino, y un valor de AUC_{90} que era más de 756 veces el del fármaco cristalino.
Se hizo una granulación de la dispersión de torcetrapib anterior con la siguiente composición: dispersión sólida amorfa al 60% en peso; celulosa microcristalina al 14,8% en peso (Avicel PH105, disponible en FMC Corp. Philadephia, Pensilvania); crospovidona al 10,0% en peso (Polyplasdone, disponible en Specialty Products, Wayne, New Jersey); fosfato cálcico dibásico anhidro al 14,8% en peso (A-Tab, disponible en Rodia, Inc., Cranbury, New Jersey); y estearato magnésico al 0,5% en peso. Primero, se añadieron la dispersión sólida amorfa, celulosa microcristalina y crospovidona a un mezclador en V de 7,57 litros y se mezcló durante 15 minutos. Se añadió la mitad del estearato magnésico, y la mezcla se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se compactó con rodillo usando un compactador de mini-rodillo TF con una presión de rodillo de 31,5 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm, y una velocidad de hélice de 25 rpm, y un grosor de cinta objetivo de 1,78 a 2,03 mm. Después la mezcla se trituró usando un molino M5A con un tamiz Conidur de 0,84 mm, a 500 rpm, con la punta de la barra en la dirección de la cuchilla. Después, la granulación se añadió a un mezclador en V de 7,57 litros y se mezcló durante 15 minutos. Se añadió fosfato dicálcico, y la mezcla se mezcló durante 15 minutos. Se añadió la otra mitad de estearato magnésico, y la mezcla se mezcló durante 5 minutos. La granulación resultante formaba la composición de inhibidor de la PTEC.
Se hizo una granulación de atorvastatina cálcica usando el siguiente procedimiento. La granulación contenía sal de atorvastatina hemicálcica trihidrato al 13,9% en peso, carbonato cálcico al 42,4% en peso (Pre-carb 150, disponible en Mutchler Inc., Westwood, NJ), celulosa microcristalina al 17,7% en peso (Avicel PH 101, FMC corp.), croscarmelosa sódica al 3,8% en peso (AcDiSol, FMC Corp.), polisorbato 80 al 0,5% en peso (Crillet 4HP, Croda, Parsippany, NJ), hidroxipropil-celulosa al 2,6% en peso (Klucel EF, Hercules, Wilmington, DE), y almidón pregelatinizado al 19,2% en peso (almidón 1500, disponible en Colorcon, Inc., West Point, PA). Para formar la granulación, se cargaron la atorvastatina cálcica, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, y almidón en un aparato de granulación de lecho fluidizado. Se pulverizó un fluido de granulación que constaba de polisorbato 80 e hidroxipropil-celulosa disueltos en agua, sobre el material fluidizado para formar los gránulos. El peso de agua usado era igual a la mitad del peso de la granulación. Después, la granulación se secó en el lecho fluidizado usando aire con una temperatura de entrada de aproximadamente 45ºC, hasta alcanzar un punto final de menos de 2% de pérdida de agua durante el secado. Después los gránulos se trituraron usando un molino Fitzpatrick M5A. El molino estaba equipado con una placa raspadora de ~0,76 mm y una barra raspadora que funcionaban a aproximadamente 500 rpm en la dirección de las cuchillas (contraria a las agujas del reloj). El tamaño medio de partículas de los gránulos era aproximadamente 105 \mum usando un análisis de cribado. Esta composición comprendía la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
Para formar el Ejemplo 1, se mezclaron juntos 86% en peso de composición de inhibidor de la PTEC y 14% en peso de composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en un mezclador en V, se tamizaron, se mezclaron otra vez, y después se comprimieron en preformas. Después, las preformas se trituraron en un molino usando un mortero y una mano de mortero. El polímero ácido potenciador de la concentración HPMACS comprendía 38,7% en peso del Ejemplo 1, y la atorvastatina cálcica comprendía 1,96% en peso del Ejemplo 1 para una relación de HPMCAS/atorvastatina de 19,7 (peso/peso).
El Testigo 1 constaba una mezcla de atorvastatina cálcica cristalina (2% en peso) y la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC (98% en peso). Se mezclaron juntos la atorvastatina cálcica cristalina y la dispersión sólida amorfa en un mezclador Turbula, se tamizaron, se mezclaron otra vez, y después se comprimieron en preformas. Después las preformas se trituraron usando un mortero y mano de mortero. El polímero ácido potenciador de la concentración HPMCAS comprendía 73,5% en peso del Testigo 1, y la atorvastatina cálcica comprendía 2% en peso del Testigo 1, para una relación de HPMCAS/atorvastatina de 36,8 (peso/peso).
El Testigo 2 constaba de una mezcla de atorvastatina cristalina (1,42% en peso), dispersión de inhibidor de la PTEC (62,50% en peso) y todos los excipientes usados para ambas granulaciones (carbonato cálcico - 4,32% en peso, croscarmelosa sódica - 0,39% en peso, celulosa microcristalina - 3,07% en peso, almidón pregelatinizado - 1,95, polisorbato 80 - 0,05% en peso, hidroxipropil-celulosa - 0,26, crospovidona - 10,42, estearato magnésico - 0,26, fosfato dicálcico - 15,36% en peso). Los materiales se mezclaron en un mezclador Turbula, se tamizaron, se mezclaron otra vez, y después se comprimieron en preformas. Después, las preformas se trituraron usando un mortero y mano de mortero. El polímero ácido potenciador de la concentración HPMCAS comprendía 46,9% en peso del Testigo 2, y la atorvastatina comprendía 1,42% en peso del Testigo 2, para una relación de HPMCAS/atorvastatina de 33,0 (peso/peso).
El Ejemplo 1, y los Testigos 1 y 2, se almacenaron a 50ºC y 75% de humedad relativa durante 3 semanas para aumentar la velocidad de los cambios químicos y físicos que se producían en los materiales con el fin de simular un intervalo de almacenamiento más largo en un entorno de almacenamiento típico.
Después del almacenamiento, se analizó la pureza de la atorvastatina en las muestras usando HPLC. Para analizar las muestras por HPLC, se añadió una muestra de la composición de contenía aproximadamente 0,4 mgA de atorvastatina a un disolvente de disolución. El disolvente de disolución se preparó combinando 150 ml de acetato amónico 50 mM (pH 7,0), 600 ml de acetonitrilo, y 250 ml de metanol. La fase móvil A se preparó añadiendo 3 ml de ácido acético a 530 ml de agua, ajustando a pH 4,0 con hidróxido amónico, y después añadiendo 270 ml de acetonitrilo y 200 ml de tetrahidrofurano. La fase móvil B se preparó añadiendo 1 ml de ácido acético a 100 ml de agua, añadiendo la mitad de la cantidad de hidróxido amónico usado para ajustar la fase móvil A, y después añadiendo 700 ml de acetonitrilo y 200 ml de tetrahidrofurano. Las muestras se analizaron usando una columna Waters Spherisorb ODS2, con un caudal de disolvente de 1,5 ml/min. La Tabla 3 muestra el gradiente de disolventes usado.
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TABLA 3
73
Se midieron la absorbancia UV de la atorvastatina e impurezas de la atorvastatina a una longitud de onda de 244 nm. Se eligió la impureza lactona de la atorvastatina que eluye después de aproximadamente 10,4 minutos, como base para la comparación. Se sumaron todas las áreas de los picos de la impureza y se calculó la impureza lactona como porcentaje del área total de los picos, para dar el grado de degradación. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
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TABLA 4
74
Los resultados de la Tabla 4 muestran que la atorvastatina en la muestra Testigo 1 (atorvastatina mezclada con la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC) contenía 1,55% en peso de la impureza lactona. El Testigo 2 (una mezcla que contenía atorvastatina cristalina, dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC, y los excipientes usados en ambas granulaciones) contenía 2,66% en peso de la impureza lactona. El Ejemplo 1 mostró que la granulación de la atorvastatina con excipientes, y después granulación de la dispersión sólida amorfa con excipientes, seguido de mezcla de las dos granulaciones, proporcionaba una mejor estabilidad de la atorvastatina. Se determinó un grado de mejora relativo de la estabilidad química, considerando la relación del grado de degradación del fármaco en las composiciones testigo y el grado de degradación del fármaco en el Ejemplo 1. Cuando se compara con el Testigo 1, el Ejemplo 1 tenía un grado de mejora relativo de 9,12 (1,55% en peso/0,17% en peso). Cuando se compara con el Testigo 2, el Ejemplo 1 tenía un grado de mejora relativo de 15,6.
Ejemplos 2 y 3
Para formar el Ejemplo 2, se mezclaron pesos iguales de la composición de inhibidor de la PTEC granulada del Ejemplo 1 y de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa granulada del Ejemplo 1, como se describe en el Ejemplo 1, y se formaron comprimidos de 200 mg a partir de la mezcla. El polímero ácido HPMCAS comprendía 22,5% en peso del Ejemplo 2, y la atorvastatina cálcica comprendía 6,95% en peso del Ejemplo 2, para una relación de HPMCAS a atorvastatina de 3,24.
Para formar el Ejemplo 3, se fabricaron comprimidos que contenían capas separadas de la composición de inhibidor de la PTEC del Ejemplo 1 y de la composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa del Ejemplo 1. Cada uno de los comprimidos del Ejemplo 3 contenía 400 mg de la granulación de la dispersión en una capa, y 288 mg de la granulación de la atorvastatina en una segunda capa. El polímero ácido potenciador de la concentración HPMCAS comprendía 26,2% en peso del Ejemplo 3, y la atorvastatina comprendía 5,82% en peso del Ejemplo 3, para una relación de HPMCAS a atorvastatina de 4,5.
Los Ejemplos 2 y 3 se almacenaron a 50ºC y 75% de humedad relativa durante 3 semanas, y se analizaron usando HPLC como se ha descrito antes. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
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TABLA 5
75
El Ejemplo 2 muestra que los comprimidos preparados por formación primero de granulaciones separadas (una que contiene la dispersión sólida amorfa y otra que contiene la atorvastatina), y después mezcla de las granulaciones para formar un comprimido, proporciona una forma de dosificación con mejor estabilidad de la atorvastatina. Comparando el Ejemplo 2 con el Testigo 2 (una mezcla que contiene atorvastatina cristalina, dispersión de inhibidor de la PTEC, y los excipientes usados en ambas granulaciones), el grado de mejora relativo era 29,6. El Ejemplo 3 mostraba que los comprimidos preparados por formación de capas separadas de la granulación de la dispersión sólida amorfa y la granulación de la atorvastatina, proporcionaba una mejora adicional de la estabilidad de la atorvastatina. Comparando el Ejemplo 3 con el Testigo 2, el grado de mejora relativo era 66,5.
Ejemplos 4 a 11
Se prepararon formas de dosificación unitaria por el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, salvo con las excepciones indicadas en la Tabla 6. Las propiedades de los comprimidos se dan en la Tabla 7.
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TABLA 6
76
TABLA 7 
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77 
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Las muestras de los comprimidos de los Ejemplos 6, 7, 10 y 11, se almacenaron durante 6 semanas a 40ºC y 75% de HR. La tabla 8 da la concentración del producto de degradación lactona en el comprimido antes y después de almacenamiento, así como el grado de degradación de la atorvastatina cálcica. Estos datos muestran que la formación de los comprimidos usando las composiciones granuladas da como resultado menores grados de degradación de la atorvastatina cálcica.
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TABLA 8 
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78 
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Ejemplo 12
Se combinaron una granulación del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa atorvastatina y una dispersión sólida amorfa que contenía un inhibidor de la PTEC y un polímero ácido potenciador de la concentración, y se almacenaron a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 6 semanas. La composición mostró cantidades aceptables de degradación química del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
Se formó una dispersión sólida amorfa secada por pulverización que contenía torcetrapib al 40% en peso y acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa al 60% en peso (clase granular elevada, disponible en Shin Etsu, situado en Japón) (denominado en la presente memoria "HPMCAS-HG"), usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 con las siguientes excepciones. La solución de pulverización contenía 20 g de torcetrapib, 30 g de HPMCAS-HG, y 450 g de acetona. La solución de pulverización se bombeó a la secadora por pulverización PSD-1 equipada con un atomizador de presión (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body (SK 80-16)). La secadora PSD-1 estaba equipada con una extensión de cámara de 22,86 cm. La secadora por pulverización también estaba equipada con una placa difusora que tenía un área abierta de 1%. La solución de pulverización se bombeó a la secadora por pulverización aproximadamente a 145 g/min, con una presión de atomización de aproximadamente 17,5 kg/cm^{2}. El gas de secado (nitrógeno) se hizo circular por la placa difusora con una temperatura de entrada de aproximadamente 97ºC. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salían de la secadora por pulverización a una temperatura de 46ºC. La dispersión sólida amorfa se secó posteriormente usando una secadora de bandejas de convección de un solo paso Gruenberg funcionando a 40ºC durante aproximadamente 16 horas.
La dispersión sólida amorfa secada por pulverización se evaluó en un ensayo de disolución in vitro usando un método de microcentrífuga. En este ensayo, se pusieron 4,5 mg de dispersión sólida amorfa secada por pulverización en un tubo de microcentrífuga. El tubo se puso en una baño de ultrasonidos a 37ºC, y se añadieron 1,8 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5 y se añadieron 290 mOsm/kg, dando como resultado una concentración de torcetrapib de 1000 \mug/ml si se hubiera disuelto todo el fármaco. La muestra se mezcló rápidamente usando un mezclador vortical durante aproximadamente 60 segundos. La muestra se centrifugó a 13.000 G a 37ºC durante 1 minuto. Después, se tomó una muestra de la solución sobrenadante resultante y se diluyó 1:6 (en volumen) con metanol y después se analizó por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). El contenido del tubo se mezcló en un mezclador vortical y se dejó reposar sin alterar a 37ºC hasta que se tomó la siguiente muestra. Se recogieron muestras a los 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se muestran en la Tabla 9, que representan la media de los ensayos por duplicado. Se incluyen en la Tabla 9 los resultados de los ensayos usando fármaco cristalino para comparar.
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TABLA 9 
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79 
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Los resultados de estos ensayos de disolución se resumen en la Tabla 10, que muestra la concentración máxima de torcetrapib en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (CMF_{90}), el área bajo la curva de concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUC_{90}), y la concentración a los 1200 minutos (C_{1200}).
TABLA 10
80
Los resultados resumidos en la Tabla 10 muestran que la dispersión sólida amorfa proporcionaba potenciación de la concentración respecto al fármaco cristalino. La dispersión sólida amorfa proporcionaba un valor de C_{max,90} que era más de 79 veces el del fármaco cristalino, y un valor de AUC_{90} que era más de 21 veces el del fármaco cristalino.
Para formar el Ejemplo 12, se mezclaron juntos 78% en peso de dispersión sólida amorfa de inhibidor de la PTEC y 22% en peso de composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa del Ejemplo 1, en un mezclador en V, se tamizaron, se mezclaron otra vez, y después se comprimieron en preformas. El polímero ácido potenciador de la concentración HPMCAS-HG comprendía 47% en peso del Ejemplo 12, y la atorvastatina cálcica comprendía 0,93% en peso del Ejemplo 12 para una relación de HPMCAS-HG/atorvastatina de 15 (peso/peso).
El Ejemplo 12 se almacenó a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 6 semanas para aumentar la velocidad de los cambios químicos y físicos que se producen en los materiales, con el fin de simular un intervalo de almacenamiento más largo en un entorno de almacenamiento típico. Después de almacenamiento, se analizó la pureza de la atorvastatina de la muestra usando HPLC como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se resumen en la Tabla 11, y muestran que la muestra tenía un grado de degradación de 0,16% en peso, demostrando que la mezcla de una granulación de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa con una dispersión sólida amorfa da como resultado grados de degradación aceptablemente bajos del inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
TABLA 11
81
Los términos y expresiones que se han usado en la memoria descriptiva precedente, se usan en la presente memoria como términos de descripción y no de limitación, y con el uso de estos términos y expresiones no se pretende excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de ellas, reconociendo que el alcance de la invención está definido y limitado sólo por las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

1. Una forma de dosificación unitaria que comprende:
(a) una composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo, comprendiendo dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y un polímero ácido potenciador de la concentración; y
(b) una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa que comprende un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa;
en la que dicha dispersión sólida amorfa y dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí en dicha forma de dosificación.
2. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación comprende una pluralidad de gránulos de dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y una pluralidad de gránulos de dicha composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
3. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación comprende al menos dos capas, comprendiendo al menos una de dichas capas dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y comprendiendo otra de dichas capas dicha composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
4. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que al menos una de dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y dicha composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, tiene un revestimiento no ácido.
5. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación se selecciona del grupo que consta de un comprimido, comprimido oblongo, píldora, cápsula, polvo, y un kit que comprende uno o más comprimidos, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas, sobres, polvos, o soluciones destinadas a tomarse juntas.
6. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que dicha composición proporciona una mejora de la estabilidad química de dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa respecto a una composición testigo que consta esencialmente de una mezcla mezclada de los componentes individuales de dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y los componentes individuales de dicha composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
7. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, cerivastatina, rivastatina, mevastatina, velostatina, compactina, dalvastatina, fluindostatina, rosuvastatina, pitivastatina, dihidrocompactina, y sus formas farmacéuticamente aceptables.
8. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que dicho polímero ácido potenciador de la concentración se selecciona del grupo que consiste en acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil-celulosa, succinato de hidroxietilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxietil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-succinato de hidroxietilmetil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxietilmetil-celulosa, carboxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, etil-carboximetil-celulosa, carboximetil-etil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de metil-celulosa, acetato-ftalato de etil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropil-celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-ftalato-succinato de hidroxipropil-celulosa, acetato-succinato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, succinato-ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, propionato-ftalato de celulosa, butirato-ftalato de hidroxipropil-celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-trimelitato de metil-celulosa, acetato-trimelitato de etil-celulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropil-celulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-trimelitato-succinato de hidroxipropil-celulosa, propionato-trimelitato de celulosa, butirato-trimelitato de celulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, acetato-piridincarboxilato de celulosa, acetato de (ácido salicílico)-celulosa, acetato de hidroxipropil-(ácido salicílico)-celulosa, acetato de (ácido etilbenzoico)-celulosa, acetato de hidroxipropil-(ácido etilbenzoico)-celulosa, acetato de etil-(ácido ftálico)-celulosa, acetato de etil-(ácido nicotínico)-celulosa, acetato de etil-(ácido picolínico)-celulosa, y sus mezclas.
9. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que al menos uno de dicha composición de inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y dicha composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa comprende además una base.
10. La forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que dicho inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo es torcetrapib, y dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es atorvastatina, o sus formas farmacéuticamente estables.
11. La forma de dosificación unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que dicho polímero ácido potenciador de la concentración se selecciona del grupo que consiste en acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, carboximetiletil-celulosa, y mezclas de los mismos.
12. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 11, en la que dicho polímero es acetato-succinato de hidroxipropilmetil-celulosa.
13. Un método para formar una forma de dosificación unitaria, que comprende:
(a) formar una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo y un polímero potenciador de la concentración; y
(b) combinar dicha dispersión sólida amorfa con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa para formar dicha forma de dosificación unitaria;
en el que dicha dispersión sólida amorfa y dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se combinan de modo que dicha dispersión sólida amorfa y dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa están sustancialmente separados entre sí en dicha forma de dosificación.
14. El método de la reivindicación 13, en el que dicha etapa (b) además comprende la etapa de formar una pluralidad de gránulos que comprenden dicha dispersión sólida amorfa, y que además comprende la etapa de formar una composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y después mezclar dicha composición de inhibidor de la HMG-CoA-reductasa con dicha pluralidad de gránulos.
15. El método de la reivindicación 13, en el que dicha etapa (b) además comprende formar al menos dos capas, comprendiendo al menos una de dichas capas dicha dispersión sólida amorfa, y comprendiendo otra de dichas capas dicho inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.
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