ES2300634T3 - Tratamiento de mastitis con una combinacion de prednisolona con cefalosporina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración por vía intramamaria a un mamífero no humano, que comprende una cefalosporina, prednisolona y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la composición comprende al menos 20 mg de prednisolona/dosis unitaria.
Description
Tratamiento de mastitis con una combinación de
prednisolona con cefalosporina.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para administración por vía intramamaria a
un mamífero no humano que comprende una cefalosporina y prednisolona
y su uso para el tratamiento de la mastitis clínica.
La mastitis es uno de los principales problemas
de la producción agraria de leche debido a que causa morbidez,
pérdida de producción de leche y sacrificio de vacas, ovejas y
cabras lecheras. A pesar de los cuidados preventivos mediante
reproducción selectiva, tecnología del ordeño y medidas higiénicas,
con frecuencia en imposible prevenir infecciones, estando causadas
la mayoría por patógenos bacterianos.
La mastitis clínica puede expresarse como la
producción de leche anormal (escamas, coágulos o secreciones
acuosas), mostrando la ubre infectada signos clínicos (hinchazón,
calor y dolor a la palpación). En casos de mastitis clínica aguda,
estos signos pueden combinarse con signos generales (fiebre,
anorexia y estado general de depresión).
El objetivo principal del tratamiento de la
mastitis clínica es disminuir los signos locales y sistémicos de
enfermedad o acortar el periodo con síntomas de enfermedad para
minimizar las pérdidas en la producción de leche, para obtener una
curación bacteriológica del cuarterón infectado de la ubre y para
mantener reducidos los periodos de retirada para la carne y la
leche. El tratamiento con antibióticos es el método principal para
eliminar infecciones existentes. Desgraciadamente, no siempre se
produce una curación bacteriológica verdadera, en la que se
eliminan todos los microorganismos infectantes del cuarterón
afectado, para la mayoría de especies bacterianas. El índice de
curación de un tratamiento de mastitis depende del tratamiento en
sí, de cuánto tiempo haya estado presente la infección, de la edad
de la vaca y del tipo de microorganismo implicado.
Se han incorporado corticosteroides tales como,
por ejemplo, prednisolona, en diversas preparaciones antibióticas
para tratar la mastitis durante la lactación.
En el tratamiento de la mastitis clínica los
corticosteroides ayudan a reducir la hinchazón y el dolor y
potenciar la eliminación de secreciones tóxicas, así como promover
una mejor difusión de las infusiones intramamarias.
Los efectos generales de los corticosteroides
son numerosos y generalizados, e incluyen: efectos metabólicos (por
ejemplo, gluconeogénesis, proteolisis y lipolisis), efectos
hormonales (por ejemplo, supresión de la producción endógena de
cortisol), efectos sobre el balance de agua y electrolitos (efecto
mineralocorticoide), un efecto negativo sobre la división celular y
la síntesis de ADN en diversas células (por ejemplo, linfocitos,
fibroblastos y células de la mucosa), efectos hematológicos
(leucocitosis caracterizada por neutrofilia y linfopenia), efectos
antiinflamatorios y efectos sobre el sistema inmune.
Estos efectos dependen generalmente del tipo de
corticosteroide, de la dosificación, de la formulación y de la vía
de administración.
Un efecto no deseado en particular de los
corticosteroides en la mayoría de las indicaciones es el efecto
supresor del sistema inmune del hospedador. Se sabe que los
corticosteroides disminuyen algunas respuestas humorales y
celulares del sistema inmune del hospedador, por ejemplo,
disminuyendo las respuestas de linfocitos a mitógenos, disminuyendo
la síntesis de mediadores endógenos y disminuyendo el número de
linfocitos circulantes. Se considera que estos efectos son
dependientes de la dosificación (véase, por ejemplo, The Merck
Veterinary Manual, Octava edición, 2002, Capítulo de
esteroides).
Se considera que el uso de prednisolona es
eficaz en el tratamiento de mastitis clínica después de la
administración por vía intramamaria, pero hasta ahora sólo se han
usado en la práctica dosificaciones bajas equivalentes a 10
mg/dosis unitaria de prednisolona debido a las desventajas
conocidas, en particular, en términos de supresión inmune.
Los efectos antiinflamatorios de la prednisolona
en la mastitis clínica después de la administración por vía
intramamaria de una dosificación baja de un máximo de 10 mg/dosis
unitaria con o sin agentes antibacterianos se han descrito, por
ejemplo, por Bywater et al en: Proceedings of 15^{th} World
Buiatrics Congress, (1988, Palma de Mallorca), Lees et al,
Flem. Vet. J., Vol. 62 (supl. 1), págs. 43-54, 1991
y Lohuis et al, J. Dairy Sci., Vol 72, págs.
241-249, 1989.
Se han incorporados corticosteroides en varios
productos antibacterianos que se comercializan para el tratamiento
de la mastitis durante la lactación. Son ejemplos Synolux LC^{TM}
(Pfizer) con los antibacterianos trihidrato de amoxicilina, ácido
clavulánico y 10 mg de prednisolona; Mastijet forte^{TM}
(Intervet) con los antibacterianos neomicina, bacitracina,
tetraciclina y 10 mg de prednisolona; Lincocin forte^{TM}
(Pharmacia & Upjohn) con los antibacterianos lincomicina,
neomicina y 5 mg de metilprednisolona.
En el producto comercial Tetra Delta^{TM}
(Pharmacia & Upjohn), los antibacterianos penicilina procaína,
novobiocina, polimixina B, dihidroestreptomicina y clorobutanol
anhidro se combinan con 32,5 mg de hidrocortisona. Esta
dosificación de hidrocortisona es equivalente a 13 mg de
prednisolona.
No obstante, la hidrocortisona tiene un efecto
mineral corticoide más pronunciado que la prednisolona. Los
compuestos con un profundo efecto mineralocorticoide son menos
adecuados para usar como agentes antiinflamatorios.
Louis et al, J Dairy Science, Vol. 72,
págs. 241-249, describen los efectos mejorados de la
infusión intramamaria de 40 mg/dosis unitaria de prednisolona sobre
los signos inflamatorios locales y sistémicos en la mastitis
clínica no bacteriana inducida por endotoxina de E. coli en
condiciones experimentales.
Los efectos secundarios supresores inmunes
conocidos han impedido hasta ahora la inclusión de una dosificación
más alta de prednisolona, especialmente en productos para el
tratamiento de la mastitis inducida por bacterias. En dichos casos
de mastitis inducida por bacterias, el impacto de la supresión
inmune es más importante, ya que el agente infeccioso todavía es
virulento y un mecanismo de defensa deprimido podría contribuir a la
proliferación bacteriana y, por lo tanto, promover la
enfermedad.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de
la mastitis clínica para administración por vía intramamaria que
presente un efecto antiinflamatorio mejorado, sin los
inconvenientes de la inmunosupresión.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica para administración por vía intramamaria a
un mamífero no humano, que comprende una cefalosporina, prednisolona
y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende al menos
20 mg de prednisolona/dosis unitaria.
Se ha descubierto que una composición de acuerdo
con la invención proporciona, en el tratamiento de la mastitis
clínica, una eficacia antiinflamatoria mejorada sobre los síntomas
de inflamación locales y sistémicos, como se muestra en los
ejemplos 2 y 3, sin los efectos secundarios inmunosupresores
esperados (véanse los ejemplos 4 y 5). El ejemplo 4 demuestra que
la composición de acuerdo con la invención no tiene ninguna
influencia sobre los glóbulos blancos y las células de la leche,
como un indicador del mecanismo de defensa principal del hospedador
y de la ubre durante la inflamación en la mastitis clínica aguda. El
ejemplo 5 demuestra que, en condiciones de campo, una composición
de acuerdo con la invención no mostró un efecto negativo sobre el
índice de curación bacteriológica ni sobre el índice de curación
clínica, en comparación con el tratamiento con una dosificación
inferior, comúnmente usada, de
prednisolona.
prednisolona.
El compuesto prednisolona
(11\beta)-11,17,21-trihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
(\Delta^{1}-dehidro-hidrocortisona)
es un corticosteroide sintético que procede de la hidrocortisona.
La prednisolona es un corticosteroide comúnmente usado en
formulaciones intramamarias. El término "prednisolona", cuando
se usa en este documento, incluye también sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de la misma.
De acuerdo con la presente invención, una
dosificación unitaria de la composición farmacéutica comprende al
menos 20 mg de prednisolona. Una composición farmacéutica típica de
acuerdo con la invención comprende de 20 a 40 mg de
prednisolona/dosis unitaria, como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende de 20 a 30
mg de prednisolona/dosis unitaria, prefiriéndose aún más 20 mg de
prednisolona/dosis unitaria.
El agente antibacteriano que se incluye en la
composición puede ser, en general, un antibacteriano con una
eficacia antibacteriana de suficiente amplio espectro como para
tratar los microorganismos más importantes que causan mastitis.
Dichos agentes antibacterianos se conocen generalmente en la
técnica.
Se prefiere una cefalosporina. Las
cefalosporinas son antibióticos semisintéticos que proceden de la
cefalosporina C, un antibiótico natural producido por el hongo
Cephalosporium acremonium. Las cefalosporinas pertenecen a
la clase de antibióticos \beta-lactámicos y se
clasifican como productos de primera (por ejemplo, cefapirina,
cefalotina, cefaloridina y cefazolina), segunda (cefamandol,
cefuroxima y cefoxitina), tercera (por ejemplo, cefotaxima,
ceftriaxona y cefoperazona) o de cuarta generación (cefepima,
cefpiroma y cefquinoma), de acuerdo con el orden de su introducción
y con la posición y tipo de la cadena lateral que se ha incorporado
en la molécula básica. En la actualidad, las cefalosporinas se usan
mucho para el tratamiento de infecciones. El término
"cefalosporinas", cuando se usa en este documento, incluye
sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Un compuesto de cefalosporina particularmente
preferido es cefapirina. La cefapirina (ácido
3-[(acetoxi)metil]-8-oxo-7[[4-piridiniltio)acetil]amino]-5-tia-1-azabiciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico)
es una cefalosporina de primera generación. Preferiblemente, la sal
farmacéuticamente aceptable de la cefapirina es la sal sódica.
En otra realización preferida de la invención,
se usa la cefalosporina de cuarta generación cefquinoma (INN
-nombre común no internacional). La cefquinoma es una aminatiazolil
cefalosporina semisintética que se parece a la cefotaxima, pero con
un grupo piridinio bicíclico en la posición C-3
(Isert et al, Seibert et al, 29^{th} Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Houston, Texas,
1989). Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable de la
cefquinoma es la sal sulfato.
Una composición farmacéutica típica de acuerdo
con la invención comprende de 10 a 500 mg del agente
antibacteriano/dosis unitaria dependiendo de la potencia del
compuesto. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende
de 200 a 400 mg de cefapirina/dosis unitaria, más preferiblemente,
300 mg.
Como alternativa, la composición farmacéutica
comprende de 50 a 150 mg de cefquinoma/dosis unitaria, más
preferiblemente, de 50 a 100 mg.
El vehículo farmacéuticamente aceptable para los
ingredientes activos (la cefalosporina y la prednisolona) se
selecciona de tal modo que no sea tóxico, que sea veterinariamente
aceptable, compatible con los ingredientes activos y de una
viscosidad que permita la administración, al tiempo que controle las
características de liberación de las partículas de fármaco.
De acuerdo con la práctica común, la composición
farmacéutica de acuerdo con la invención para administración por
vía intramamaria comprende una suspensión o solución del ingrediente
activo en un vehículo adecuado, que puede prepararse a partir de
una base acuosa u oleosa.
Los aceites que pueden usarse para la base
oleosa en composiciones farmacéuticas son, por lo general,
naturales, por ejemplo, monoglicéridos, diglicéridos o
triglicéridos vegetales, semisintéticos o sintéticos. Son aceites
vegetales que pueden usarse, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite
de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de
cacahuete o aceite de coco.
El vehículo farmacéuticamente aceptable en la
composición de acuerdo con la invención comprende preferiblemente
una base oleosa y comprende, opcionalmente, uno o más aditivos tales
como agentes espesantes, desecantes y antioxidantes. Se conocen en
la técnica excipientes farmacéuticos adecuados. Dichos excipientes
farmacéuticos para el vehículo de las formulaciones intramamarias
se describen en, por ejemplo, "Gennaro, Remington: The Science
and Practice of Pharmacy" (20ª Edición, 2000), que se incorpora
en este documento como referencia.
Son agentes espesantes convencionales, por
ejemplo, estearato de aluminio, sílice o ésteres de ácidos grasos,
tales como monoestearato de glicerol. Una cantidad adecuada de un
agente espesante está dentro del intervalo del 2 al 30% en peso.
Son desecantes, por ejemplo, silicatos, arcilla activada, gel de
sílice y tamices moleculares. Se prefiere especialmente el silicato
de sodio y aluminio. Una cantidad adecuada de un desecante que puede
usarse está dentro del intervalo del 5 al 15% en peso,
preferiblemente del 5-10%. Son antioxidantes
adecuados, por ejemplo, butilhidroxitolueno o hidroxianisol.
Habitualmente, el antioxidante estará presente dentro del intervalo
del 0,01 al 10% en peso. También pueden estar presentes otros
aditivos en el vehículo oleoso en menores proporciones.
La presente invención proporciona además un
proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con
la invención que comprende las etapas de mezclar un aceite y,
opcionalmente, aditivos y suspender la cefalosporina y la
prednisolona en el vehículo.
Más específicamente, la presente invención
proporciona un proceso de acuerdo con la invención, en el que el
vehículo se forma mediante la mezcla, a una temperatura apropiada,
del aceite y los aditivos para formar un gel. Después de enfriar
este vehículo, se añaden a él la cefalosporina y la prednisolona a
temperatura ambiente, usando un dispositivo de mezcla adecuado para
obtener una dispersión homogénea. Después, la mezcla se carga en el
interior de los tubos o jeringas de dosis unitaria.
Una dosis unitaria individual es el contenido de
un aplicador, por ejemplo, una jeringa o tubo que se administrará
por vía intramamaria a través del canal del pezón hacia el interior
de la glándula mamaria de un animal lactante. Una dosis unitaria
individual de la composición contendrá normalmente de 1 a 20 gramos,
preferiblemente de 2 a 10 gramos de la composición farmacéutica
formulada. Las dosis unitarias típicas pueden contener
6-8 gramos de la composición farmacéutica
formulada.
La formulación seleccionada puede cargarse en el
interior de envases de tubos o jeringas del tipo convencional para
administración intramamaria. Dichas jeringas intramamarias se
proporcionan con una boquilla de cánula para la inserción en el
pezón, para permitir la extrusión directamente en el interior de la
glándula mamaria a través del canal del pezón.
Además, la presente invención proporciona el uso
de una cefalosporina y prednisolona para la fabricación de un
medicamento que comprende al menos 20 mg de prednisolona/dosis
unitaria para el tratamiento de mastitis en mamíferos no
humanos.
En el tratamiento de la mastitis clínica, el
contenido de un inyector intramamario (dosis unitaria) de la
composición de acuerdo con la invención se administra de forma
repetida después del ordeño en el cuarterón infectado de la ubre
hasta que cesen los síntomas de enfermedad (normalmente, la duración
del tratamiento es de 1-10 días).
La invención proporciona además el uso de
prednisolona para la fabricación de un medicamento que comprende al
menos 20 mg de prednisolona/dosis unitaria para el tratamiento de la
mastitis clínica inducida por bacterias en mamíferos no
humanos.
En la composición para el tratamiento de la
mastitis clínica inducida por bacterias puede estar presente,
además, una cefalosporina, como se ha descrito anteriormente.
\newpage
La composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede aplicarse principalmente a todas las especies de
mamíferos no humanos que necesiten un tratamiento de mastitis
clínica, tales como, por ejemplo, vacas, camellos, búfalos, cabras
u ovejas. La mastitis puede afectar a cualquier especie, pero es
especialmente importante en rumiantes que se usan para la
producción de leche para consumo humano, tales como vacas, búfalos,
ovejas y cabras.
Ejemplo
1
Para un lote de 20 kg en un recipiente de
producción (Fryma VME-20 con raspador de pared,
disolvente y molino coloidal interno), se mezclan 17,9 kg de aceite
de cacahuete, 4 g de BHT y 1,2 kg de monoestearato de glicerol. Se
añade agua al 0,1% y la mezcla se calienta a 121ºC durante 1 hora.
El agua añadida se elimina mediante un calentamiento adicional a
121ºC durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
enfría a 25ºC y se añaden 803,0 g de cefapirina sódica y 50,4 g de
prednisolona mezclando. La mezcla se coloidaliza durante 30 minutos
a temperatura ambiente (por debajo de 30ºC). La suspensión se carga
en los inyectores intramamarios.
Ejemplo
2
Se distribuyeron veinticuatro vacas en cuatro
grupos de 6 vacas cada uno, de acuerdo con su producción de leche y
el número de partos. A todas las vacas se les realizó una infusión
por vía intramamaria en los dos cuarterones homolaterales con 100
\mug de endotoxina de Escherichia coli (lipopolisacárido
purificado (LPS) obtenido de E. coli 0111:B4) en 20 ml de
solución salina.
Las preparaciones de ensayo contenían cefapirina
y prednisolona en un vehículo oleoso. Se ensayaron cuatro niveles
de dosis diferentes de prednisolona: 0 mg (grupo 1), 10 mg (grupo
2), 20 mg (grupo 3) y 40 mg (grupo 4) por inyector (8 g) junto con
200 mg de cefapirina sódica.
Las vacas se trataron con el contenido de un
inyector por cuarterón infundido con endotoxina cuando fueron
evidentes los primeros signos de mastitis clínicas, es decir, 1,5
horas después de la infusión de endotoxina. Los siguientes tres
tratamientos se infundieron inmediatamente después de los ordeños
vespertino o matutino consecutivos (intervalo de 12 horas) durante
2 días. En total, se administraron cuatro tratamientos.
Puntuaciones de las ubres: Se determinó el
estado y la hinchazón de los cuarterones mediante palpación una vez
al día después del ordeño matutino desde el día -7 hasta el día -1,
con respecto a la infusión de endotoxina, y dos veces al día
después de los ordeños desde el día +1 hasta el día +6, con respecto
a la infusión de endotoxina. El día de la infusión de endotoxina,
se evaluó la hinchazón de los cuarterones por palpación
aproximadamente cada media hora durante \pm12,5 horas después de
la infusión. El sistema de puntuación proporciona puntuaciones de 0
a 4. Los valores más altos se refieren a signos de inflamación local
mayores y más graves.
Las puntuaciones medias de las ubres se
presentan en la Figura 1.
Se observó una clara relación
dosis-efecto para la prednisolona y la suma de las
puntuaciones de las ubres; dosificaciones mayores de prednisolona
dieron como resultado una suma de puntuaciones de las ubres menor.
La suma de puntuaciones de las ubres tratadas con 40 mg de
prednisolona fue significativamente menor desde las 8 horas
postinfusión hasta el ordeño vespertino del día 5, en comparación
con las puntuaciones de las ubres de los cuarterones con placebo (0
mg de prednisolona) y de los cuarterones tratados con 10 mg de
prednisolona. Los cuarterones tratados con 20 mg de prednisolona
tenían una suma de puntuaciones de las ubres menor que los
cuarterones con placebo durante el mismo periodo.
Ejemplo
3
Se inocularon por vía intramamaria dieciocho
vacas lactantes en los dos cuarterones izquierdos con
Streptococcus uberis (\pm1000 UFC/cuarterón). A los 2 días
después de la exposición, cuando todas las vacas tenían signos
clínicos de mastitis (es decir, modificación de la primera porción
de leche del cuarterón y/o hinchazón de la ubre), las vacas se
distribuyeron en tres grupos de seis vacas cada uno, para producir
grupos con un número de partos y una producción de leche
similares.
Un grupo se trató con cefapirina sola (grupo 1),
un grupo se trató con cefapirina y 20 mg de prednisolona (grupo 2)
y un grupo no se trató (grupo 3). Las vacas incluidas en el grupo 1
y en el grupo 2 se trataron en los 2 cuarterones izquierdos
inoculados el día 2 después de la exposición. El primer tratamiento
se aplicó después de un ordeño matutino y las siguientes tres
infusiones se realizaron inmediatamente después de los 3 siguientes
ordeños consecutivos. Las vacas del grupo 3 se dejaron sin tratar.
Sin embargo, debido a la aparición de signos clínicos de mastitis
demasiado graves, tres vacas del grupo de control no tratado
tuvieron que tratarse por razones éticas a los 2 días y medio
después de la exposición. Estas 3 vacas se trataron por vía
intramamaria con cefapirina sódica y 20 mg de prednisolona. Se
administró el contenido de un inyector en cada cuarterón expuesto
en cuatro ordeños consecutivos. Estas 3 vacas se excluyeron del
grupo de control. La temperatura rectal se determinó desde el día
9, antes del primer tratamiento, hasta el día 19 después del primer
tratamiento.
Las temperaturas rectales se presentan en la
Figura 2.
Las temperaturas rectales observadas el día 0
(por la tarde) y el día 1 (la mañana después del primer tratamiento)
en el grupo tratado con cefapirina y 20 mg de prednisolona fueron
significativamente menores que las temperaturas rectales observadas
en otros grupos. Después del tratamiento con cefapirina sola, la
temperatura rectal media disminuyó lentamente. La temperatura
rectal media de las vacas no tratadas fue >39ºC hasta el día 2
(por la tarde). La temperatura rectal media de las 3 vacas tratadas
más tarde con cefapirina + 20 mg de prednisolona volvió a la
temperatura normal (<39ºC) en el ordeño siguiente posterior al
primer tratamiento.
Ejemplo
4
Se distribuyeron quince vacas en tres grupos de
5 vacas cada uno, de acuerdo con la producción de leche y el número
de partos. A las vacas se les realizó una infusión por vía
intramamaria en 2 cuarterones homolaterales con 100 \mug de
endotoxina de Escherichia coli (lipopolisacárido purificado
(LPS) obtenido de E. coli 0111:B4) en 20 ml de solución
salina.
Las vacas se trataron con el contenido de un
inyector por cuarterón infundido con endotoxina cuando fueron
evidentes los primeros signos de mastitis clínica, es decir,
aproximadamente 2 horas después de la infusión de endotoxina. Un
grupo se trató con 300 mg de cefapirina, un grupo con 300 mg de
cefapirina y 20 mg de prednisolona y un grupo fue el de control no
tratado. Las preparaciones de ensayo contenían cefapirina y
prednisolona en un vehículo oleoso.
Los siguientes tres tratamientos se infundieron
inmediatamente después de los ordeños vespertino y matutino
consecutivos (intervalo de 12 horas) durante 2 días.
Se recogieron muestras de sangre de la vena
yugular a las 24 horas antes de la infusión de endotoxina y a las
1,5, 8, 48 y 72 horas después de la infusión de endotoxina.
Se recogió leche de cuarterón de los cuarterones
infundidos con endotoxina 24 h antes de la infusión, 1,5 h después
de la infusión (es decir, 0,5 h antes del primer tratamiento) y 8 h,
48 h y 72 h después de la infusión de endotoxina.
Efecto sobre PMN en sangre: A las 8 h después de
la infusión de endotoxina, los recuentos de leucocitos totales en
sangre son menores en vacas tratadas con cefapirina y prednisolona
(grupo 3) que en vacas tratadas con cefapirina sola, pero no
diferentes de los recuentos de leucocitos totales en sangre de vacas
no tratadas (Tabla 1 y Figura 3). La disminución de leucocitos
circulantes es el resultado de la leucopenia inducida por el LPS,
que es un fenómeno normal implicado en el proceso de la defensa
inmune. En el caso de un efecto negativo de la prednisolona, esta
leucopenia se suprimiría, dando como resultado una disminución menor
en el recuento de leucocitos circulantes.
No se observó ninguna diferencia en la madurez,
el tamaño, la granulación, la fagocitosis y la explosión oxidativa
de PMN en sangre entre el grupo 3 y los grupos 1 y 2.
Durante el proceso de maduración, el tamaño de
los PMN disminuye mientras que la granulación aumenta. La explosión
oxidativa es un indicador de la actividad de PMN. Si la prednisolona
tuviera un efecto negativo sobre PMN, el tamaño de PMN estaría
aumentado, la granulación estaría disminuida y/o la explosión
oxidativa estaría reducida. Sin embargo, no se observó después de
la infusión intramamaria de los 20 mg de prednisolona.
A las 24 h después de la infusión de endotoxina,
la quimiotaxis de PMN en sangre fue mayor en el grupo 3 que en el
grupo 1 ó 2 (Tabla 2 y Figura 4). Parece que 20 mg de prednisolona
aumentan la capacidad de PMN para migrar hacia el interior de la
ubre, puesto que la quimiotaxis de PMN en sangre aumenta después de
la infusión intramamaria de cefapirina y 20 mg de prednisolona.
Efectos sobre PMN de la leche: No se observaron
diferencias en la quimioluminiscencia de PMN aislados de leche
entre los grupos 1, 2 y 3, como se muestra en la Figura 5. La
quimioluminiscencia es un indicador de la actividad de PMN basado
en la medición de los fotones de luz generados por compuestos de
oxígeno reactivos emitidos por la actividad de PMN. La
quimioluminiscencia está firmemente relacionada con la explosión
oxidativa. En el caso de un impacto negativo sobre el mecanismo de
defensa, se habría observado una disminución mayor de la
quimioluminiscencia.
La mayor dosificación de prednisolona (20 mg) no
afectó a la morfología y a las funciones de PMN en sangre y
leche.
Ejemplo
5
Se trataron vacas lactantes con mastitis clínica
en un solo cuarterón (571) por vía intramamaria con una composición
A (n = 260), que comprende 300 mg de cefapirina sódica y 20 mg de
prednisolona cuatro veces con un intervalo de 12 h, o con una
composición B (n = 254), que comprende 200 mg de amoxicilina, 50 mg
de ácido clavulánico y 10 mg de prednisolona tres veces con un
intervalo de 12 h. Estos programas de administración se corresponden
con las dosificaciones recomendadas de los productos. La eficacia
del tratamiento se determinó mediante el índice de curación
bacteriológica (eliminación del patógeno identificado el día 0) el
día 14 y el día 21 y el índice de curación clínica (el cuarterón
afectado produce una leche normal y no hay más signos de mastitis
clínica) a los días 14 y 21.
Curación bacteriológica: Una vaca se consideraba
como bacteriológicamente curada cuando, a los días tanto 14 como
21, la muestra de leche del cuarterón afectado estaba libre del
patógeno o patógenos presentes en el día 0 (en el momento del
ingreso, anterior al tratamiento). Para la mastitis clínica, el
tratamiento se consideró como un fracaso para las vacas que aún no
estaban clínicamente curadas en el primer muestreo postratamiento
(Día 14). Se tuvo que excluir a estas vacas del segundo muestreo
(Día 21). Por lo tanto, se consideró que estas vacas no estaban
bacteriológicamente curadas (definición de acuerdo con las
directrices para la realización de estudios de eficacia para
productos intramamarios para uso en ganado bovino del documento
EMEA/CVMP/344/99).
Curación clínica: Una vaca se consideraba
clínicamente curada cuando, en el momento del primer muestreo
postratamiento, el día 14, la vaca producía una leche normal y no
mostraba signos de mastitis clínica en el cuarterón afectado curado
(definición de acuerdo con las directrices del documento
EMEA/CVMP/344/99).
Los parámetros para determinar la eficacia son
las variables de resultados "curación bacteriológica"
(curación/no curación) y "curación clínica" (curación/no
curación). Los resultados de la Tabla 3 y la Figura 6 se expresan
como números y porcentajes de vacas curadas.
La mayor dosificación de prednisolona (20 mg) no
influyó negativamente en el índice de curación bacteriológica.
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica para
administración por vía intramamaria a un mamífero no humano, que
comprende una cefalosporina, prednisolona y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la
composición comprende al menos 20 mg de prednisolona/dosis
unitaria.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la cefalosporina es
cefapirina.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada porque la cefalosporina es la
sal sódica de cefapirina.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la cefalosporina es
cefquinoma.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizada porque la cefalosporina es la
sal sulfato de cefquinoma.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende
prednisolona en una cantidad de 20 a 40 mg/dosis unitaria.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, caracterizada porque comprende prednisolona
en una cantidad de 20 a 30 mg/dosis unitaria.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende
la cefalosporina en una cantidad de 10 a 500 mg/dosis unitaria.
9. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica, como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de mezclar un
aceite y, opcionalmente, aditivos y suspender la cefalosporina y la
prednisolona en el vehículo.
10. Uso de una cefalosporina y prednisolona para
la fabricación de un medicamento que comprende al menos 20 mg de
prednisolona/dosis unitaria para el tratamiento de mastitis en
mamíferos no humanos.
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